Молекулярно-генетический подход к лечению и диагностике алкогольной и наркотической зависимости
Формула / Реферат
1. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3, при этом ген транспортера серотонина SLC6A4 пациента обладает
(b) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (b)):
i) LL генотипа полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
ii) AG или GG генотипа SNP rs1176719;
iii) GG или AG генотипа SNP rs1672717 (HTR3B) и
iv) AA генотипа SNP rs2276307 (HTR3B);
(c) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (с)):
i) LL генотипа полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
ii) ТТ генотипа rs1042173 (SERT);
iii) GT или GG генотипа rs10160548 (HTR3A);
iv) GA или GG генотипа rs1176746 (HTR3B) и
v) GG генотипа rs12270070 (HTR3B).
(d) генотипом, выбранным из (группы (d)):
i) AG генотипа rs1150226;
ii) AG генотипа rs1150226 и АС генотипа rs17614942;
iii) AG генотипа rs1150226, LL генотипа 5-HTTLPR и ТТ генотипа rs1042173;
iv) AG генотипа rs1150226, AC генотипа rs17614942, LL генотипа 5-HTTLPR и ТТ генотипа rs1042173;
v) AC генотипа rs17614942 или
vi) AC генотипа rs17614942, LL генотипа 5-HTTLPR и ТТ генотипа
rs1042173;
(e) AA генотипом rs1176719;
(f) GG генотипом rs1176713;
(g) AC генотипом rs17614942 и LL генотипом 5-HTTLPR;
(h) AG генотипом rs1150226 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) АС генотипа rs17614942 и
ii) LL генотипа 5-HTTLPR;
(i) AA генотипом rs1176719 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) АС генотипа rs17614942;
ii) LL генотипа 5-HTTLPR и
iii) TT генотипа rs1042173;
(j) AC генотипом rs117614942 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) AA генотипа rs1176719;
ii) LL генотипа 5-HTTLPR и
iii) TT генотипа rs1042173;
(k) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) LL генотипа 5-HTTLPR и
ii) TT генотипа rs1042173;
(l) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) AC генотипа rs17614942 и
ii) LL генотипа 5-HTTLPR;
(m) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) AC генотипа rs17614942 и
ii) TT генотипа rs1042173;
(n) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) AG генотипа rs1150226 и
ii) TT генотипа rs1042173;
(o) TT генотипом rs3758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (i)-(iv):
i) TT генотипа rs1042173;
ii) AA генотипа rs2276307 и LL генотипа 5-HTTLPR;
iii) TT генотипа rs1042173 и LL генотипа 5-HTTLPR или
iv) TT генотипа rs11042173, AA генотипа rs2276307 и LL генотипа 5-HTTLPR; или
(p) ТС генотипом rs3758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (i)-(iv):
i) TT генотипа rs1042173;
ii) АА генотипа rs2276307 и LL генотипа 5-HTTLPR;
iii) TT генотипа rs1042173 и LL генотипа 5-HTTLPR или
iv) TT генотипа rs1042173, AA генотипа rs2276307 и LL генотипа 5-HTTLPR.
2. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает по меньшей мере тремя генотипами (i)-(iv) из группы (b).
3. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает всеми 4 генотипами (i)-(iv) из группы (b).
4. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает по меньшей мере тремя генотипами (i)-(v) из группы (с).
5. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает 4 или 5 генотипами (i)-(v) из группы (с).
6. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает 4 генотипами (i)-(v) из группы (с).
7. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает всеми 5 генотипами (i)-(v) из группы (с).
8. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом из группы (d).
9. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом (i) из группы (d).
10. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом (ii) из группы (d).
11. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом (iii) из группы (d).
12. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом (iv) из группы (d).
13. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом (v) из группы (d).
14. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом (vi) из группы (d).
15. Способ по п.1, где антагонист серотонинового рецептора 5-НТ3 вводят в дозировке, варьирующей от 0,1 до 1000 мкг/кг за прием.
16. Способ по п.15, где антагонист серотонинового рецептора 5-НТ3 представляет собой ондансетрон.
17. Способ по п.16, где ондансетрон вводят при дозировке 3,0 мкг/кг за применение или 4,0 мкг/кг за прием.
18. Способ по п.1, где заболевание или расстройство, связанное с привыканием, выбирают из группы, состоящей из заболеваний и расстройств, связанных с алкоголем, заболеваний и расстройств, связанных с ожирением, расстройств пищевого поведения, расстройств контроля побуждений, расстройств, связанных с никотином, расстройств, связанных с амфетамином, расстройств, связанных с метамфетамином, расстройств, связанных с каннабисом, расстройств, связанных с кокаином, расстройств от применения галлюциногенов, расстройств, связанных с ингаляционными средствами, расстройств, связанных с зависимостью или злоупотреблением бензодиазепина, расстройств, связанных с опиоидами, азартными играми, сексуальных расстройств, расстройств, связанных с использованием компьютера, и расстройств, связанных с использованием электроники.
19. Способ по п.18, где заболевание или расстройство, связанное с привыканием, представляет собой заболевание или расстройство, связанное с алкоголем.
20. Способ по п.19, где заболевание или расстройство, связанное с алкоголем, выбирают из группы, состоящей из раннего начала алкоголизма, позднего начала алкоголизма, алкоголь-индуцированного психотического расстройства с бредом, злоупотребления алкоголем, тяжелого употребления алкоголя, чрезмерного употребления алкоголя, алкогольной интоксикации, алкогольного похмелья, делирия при алкогольной интоксикации, делирия при алкогольном похмелье, алкоголь-индуцированного сохраняющегося слабоумия, алкоголь-индуцированного сохраняющегося амнестического расстройства, алкогольной зависимости, алкоголь-индуцированного психотического расстройства с галлюцинациями, алкоголь-индуцированного расстройства настроения, алкоголь-индуцированного или ассоциированного биполярного расстройства, алкоголь-индуцированного или ассоциированного посттравматического стрессового расстройства, алкоголь-индуцированного тревожного расстройства, алкоголь-индуцированной сексуальной дисфункции, алкоголь-индуцированного расстройства сна, алкоголь-индуцированного или ассоциированного расстройства, связанного с азартными играми, алкоголь-индуцированного или ассоциированного сексуального расстройства, расстройства, связанного с алкоголем, без дополнительных уточнений, алкогольной интоксикации и алкогольного похмелья.
21. Способ по п.1, где ответ на лечение включает уменьшение употребления алкоголя.
22. Способ отбора пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, которые будут восприимчивыми к лечению при помощи антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3, который включает определение того, обладает ли ген транспортера серотонина SLC6A4 у пациента:
(b) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (b)):
i) LL генотипа полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
ii) AG или GG генотипа SNP rs1176719;
iii) GG или AG генотипа SNP rs1672717 (HTR3B) и
iv) AA генотипа SNP rs2276307 (HTR3B);
(c) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (с)):
i) LL генотипа полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
ii) TT генотипа rs1042173 (SERT);
iii) GT или GG генотипа rs10160548 (HTR3A);
iv) GA или GG генотипа rs1176746 (HTR3B) и
v) GG генотипа rs12270070 (HTR3B);
(d) генотипом, выбранным из (группы (d)):
i) AG генотипа rs1150226;
ii) AG генотипа rs1150226 и АС генотипа rs17614942;
iii) AG генотипа rs1150226, LL генотипа 5-HTTLPR и ТТ генотипа rs1042173;
iv) AG генотипа rs1150226, AC генотипа rs17614942, LL генотипа 5-HTTLPR и ТТ генотипа rs1042173;
v) AC генотипа rs17614942;
vi) AC генотипа rs17614942, LL генотипа 5-HTTLPR и ТТ генотипа rs11042173;
(e) AA генотипом rs1176719;
(f) GG генотипом rs1176713;
(g) AC генотипом rs17614942 и LL генотипом 5-HTTLPR;
(h) AG генотипом rs1150226 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) AC генотипа rs17614942 и
ii) LL генотипа 5-HTTLPR;
(i) AA генотипом rs1176719 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) AC генотипа rs17614942;
ii) LL генотипа 5-HTTLPR и
iii) ТТ генотипа rs1042173;
(j) AC генотипом rs17614942 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i). АА генотипа rs1176719;
ii) LL генотипа 5-HTTLPR и
iii) TT генотипа rs1042173;
(k) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) LL генотипа 5-HTTLPR и
ii) TT генотипа rs11042173;
(l) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) АС генотипа rs17614942 и
ii) LL генотипа 5-HTTLPR;
(m) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) АС генотипа rs17614942 и
ii) TT генотипа rs1042173;
(n) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
i) AG генотипа rs1150226 и
ii) TT генотипа rs11042173;
(о) TT генотипом rs3758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (i)-(iv):
i) TT генотипа rs1042173;
ii) АА генотипа rs2276307 и LL генотипа 5-HTTLPR;
iii) TT генотипа rs1042173 и LL генотипа 5-HTTLPR или
iv) TT генотипа rs1042173, AA генотипа rs2276307 и LL генотипа 5-HTTLPR; или
(p) ТС генотипом rs3758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (i)-(iv):
i) TT генотипа rs1042173;
ii) AA генотипа rs2276307 и LL генотипа 5-HTTLPR;
iii) TT генотипа rs1042173 и LL генотипа 5-HTTLPR или
iv) TT генотипа rs1042173, AA генотипа rs2276307 и LL генотипа 5-HTTLPR.
23. Способ по п.22, который дополнительно включает введение антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3 пациенту, если пациент отвечает одному из (b)-(р) критериев.
24. Способ по п.1, где пациент обладает генотипом (f).
25. Способ по п.1, где пациент обладает генотипом (i) из группы (1).
26. Способ по п.1, где пациент обладает генотипом (i) из группы (n).
Текст
В изобретении представлены композиции и способы, которые применимы для диагностики,лечения и мониторинга алкогольной зависимости и расстройств, подверженности алкогольным расстройствам, а также зависимости и расстройств, связанных с наркотиками. Способ включает лечение пациентов с помощью серотонинового рецептора 5-НТ 3 касательно таких расстройств, где ген транспортера серотонина SLC6A4, как известно, обладает определенным генотипом.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЮНИВЕРСИТИ ОФ ВИРДЖИНИЯ ПЭТЕНТ ФАУНДЕЙШН (US) Перекрестная ссылка на родсвтенные заявки Данная заявка обладает правом приоритета в соответствии с 35 U.S.C.119(е) по предварительной патентной заявке на патент США 61/361203, поданной 2 июля 2010 г.; 61/429416, поданной 3 января 2011 г.; и 61/488328, поданной 20 мая 2011 г. Полные раскрытия вышеупомянутых предварительных патентных заявок включены в данный документ посредством ссылки. Заявление, касающееся финансируемого из федерального бюджета исследования или разработки Настоящее изобретение выполнено при государственной поддержке по грантамАА 010522-12, АА 0032903, АА 001016 и АА 012964, присужденным Национальными институтами здравоохранения. Правительство обладает определенными правами на настоящее изобретение. Предпосылки изобретения Злоупотребление алкоголем и алкогольная зависимость широко распространены, и по имеющимся оценкам 14 миллионов взрослых американцев злоупотребляли алкоголем или были зависимы от него в 1992 году и примерно 10% американцев время от времени будут подвержены алкогольной зависимости в течение их жизни. Алкогольная зависимость, характеризуемая пристрастием к употреблению алкоголя, привыканием и похмельем, является хроническим расстройством с генетическими, психосоциальными и обусловленными окружением факторами, оказывающими влияние на его развитие и проявление. Исследования продемонстрировали значимость опиоидов(т.е. бета-эндорфина), допамина (DA), серотонина (5-НТ), -амино-масляной кислоты (ГАМК) и глутамата для развития и сохранения алкогольной зависимости. Для лечения алкогольной зависимости применяли различные лекарственные препараты и поведенческую терапию. Нейрональные цели алкоголя включают много нейромедиаторных систем и молекул, участвовавших в регуляции систем, включая ГАМК, глутамат, DA, опиоиды и серотонин(для обзора см. Johnson, 2004, Expert Opin. Pharmacother., 5:9:1943-1955). Несмотря на ряд проведенных исследований в данной области в США одобрено незначительное количество лекарственных средств от алкогольной зависимости. Одобренными лекарственными средствами являются дисульфирам, налтрексон, Vivitrex/Vivitrol (депо-состав пролонгированного действия налтрексона) и акампросат. Дисульфирам является необратимо действующим ингибитором альдегиддегидрогеназы, что приводит к повышенным уровням ацетальдегида, токсичного промежуточного продукта в метаболизме алкоголя. Пациенты, которые принимают дисульфирам и пьют алкоголь, испытывают повышенную дилатацию артериального и капиллярного тонуса, приводящую к гипотензии, тошноте, рвоте, гиперемии, головной боли и, возможно, к некоторым более тяжелым симптомам. Таким образом, концепция после применения дисульфирама является таковой, что индивидуум с алкогольной зависимостью ассоциирует употребление алкоголя с неприятными побочными явлениями и, в результате, избегает дальнейшего употребления алкоголя. Тем не менее, новейшее исследование показывает, что дисульфирам обладает ограниченной пользой ввиду низкой приверженности к лечению, кроме тех случаев, когда его вводит партнер или один из супругов. Развитию алкоголизма, возможно, способствует серотониновая (5-НТ) дисфункция. Рецепторы серотонина способствуют употреблению алкоголя животными, поскольку алкоголь повышает основные уровни 5-НТ, воздействуя на рецепторы. Из семи отдельных семейств 5-НТ рецепторов три, как известно, способствуют алкогольной зависимости: 5-HT1A рецепторы могут быть связаны с потреблением алкоголя и развитием устойчивости; 5-НТ 2 рецепторы - с подкреплением и 5-НТ 3 рецепторы - с развитием закрепления. На основании такого факта были изучены несколько серотонергических лекарственных средств, но с противоречивыми результатами. В настоящее время только сертралин и ондансетрон (антагонист серотонина-3 (5-НТ 3, как оказалось, показывают некую перспективу с определенными подтипами пациентов-алкоголиков, и флуоксетин с депрессивными алкоголиками (см. Kenna, 2005, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 2:1:71-78 иJohnson, 2000, Alcohol, Clin. Exp. Res., 24:1597-1601). 5-НТ 3 рецептор вовлечен в выражение положительных подкрепляющих эффектов алкоголя. Поведенческие фармакологические исследования показывают, что много положительных подкрепляющих эффектов алкоголя опосредуются взаимодействиями между DA и 5-НТ рецепторами в среднем мозге и коре головного мозга. 5-НТ рецепторы густо размещены в окончаниях мезокортиколимбических DA-содержащих нейронов, где они регулируют высвобождение DA в таких участках головного мозга. Такие пути DA, особенно таковые в NAc, вовлечены в посредничество положительных подкрепляющих эффектов злоупотребляемых веществ, включая алкоголь. Демонстрация того, что экранирование рецепторов 5-НТ 3 снижает DA активность, и, следовательно, положительные подкрепляющие эффекты наркотиков, которыми злоупотребляют (включая алкоголь),исходит по меньшей мере из трех различных парадигм для животных. Антагонисты рецепторов 5 НТ 3: 1) ослабляют гиперлокомоцию у крыс, индуцированную инъекцией DA или этанола в центр подкрепления; 2) ингибируют DiMe-C7 (нейрокинин)-индуцированную гиперлокомоцию, которая также ослабляется антагонистом DA, флуфеназином; и 3) снижают потребление алкоголя в нескольких животных моделях и среди различных видов. Исследования на животных продемонстрировали, что 5-НТ 3 рецептор способствует некоторым из биохимических и поведенческих эффектов алкоголя посредством высвобождения DA в среднем мозге, каждый раз показано, что антагонисты 5-НТ 3 подавляют предпочтение алкоголя в исследованиях на животных, при этом последний опыт позволяет предположить, что 5-НТ 3 А рецепторная субъединица необходима для индуцированных антагонистом 5-НТ 3 снижений потребления алкоголя. Ондансетрон, антагонист 5-НТ 3 рецепторов, обладает функционально противоположными эффектами на SSRI и блокирует агонизм серотонина на 5-НТ 3 рецепторе. Согласно исследованиям ондансетрон может быть эффективен для алкоголиков с ранним началом (ЕОА), но не для алкоголиков с поздним началом (LOA), где возраст начала алкоголизма (моложе по сравнению со старшими 25 лет) является основанием для субтипирования алкоголиков (Johnson, 2000, Alcohol. Clin.Exp. Res., 24:1597-1601). В плацебо-контролируемом испытании 271 участника разделили на ЕОА и LOA подтипы по дозам 1,4 и 16 мкг/кг два раза в сутки ондансетрона по сравнению с плацебо(Johnson, 2000, J. Am. Med. Assoc, 284:963-971). Пациенты с ЕОА, получавшие ондансетрон, показали значительные снижения в употреблении алкоголя (особенно получавшие 4 мкг/кг два раза в сутки) по сравнению с LOA во всех группах. В другом исследовании было показано, что лечение ондансетроном по всей вероятности связано с улучшенными результатами в отношении употребления алкоголя среди ЕОА по сравнению с LOA (Kranzier et al., 2003, Alcohol. Clin. Exp. Res.,27:1150-1155). Ондансетрон продолжает изучаться касательно индивидуумов с алкоголизмом с ранним началом. Причины этих различающихся эффектов неизвестны; однако, одна гипотеза предполагает,что алкоголики с биологической предрасположенностью имеют дисрегуляцию серотонергической функции, связанную в первую очередь с функционированием транспортера серотонина (SERT)(Johnson, 2000, Alcohol. Clin. Exp. Res. 24:1597-1601). Выдвинута гипотеза, что полиморфная вариация SERT (5'-HTTLPR) связана с эффективностью ондансетрона и сертралина у ЕОА и LOA зависимых от алкоголя индивидуумов соответственно. С учетом того, что эпидемиологические исследования демонстрируют, что алкогольная зависимость имеет примерно 50-60% наследуемость, прогноз положительных исходов в отношении лекарственной терапии, по меньшей мере,частично зависимой от генетической предрасположенности, у некоторых алкоголиков является убедительным. Поэтому в недавних исследованиях попытались очертить генетические компоненты, связанные с алкогольной зависимостью. Эти полученные данные освещают роль, которую 5 НТ играет при потреблении алкоголя, хотя испытания лекарственных средств с применением серотонергических средств столкнулись с проблемой разграничений респондеров от нереспондеров. Восприимчивость к алкогольной зависимости является наследуемой, при этом степень варьирует от 0,52 до 0,64 (Kendler, 2001). Несмотря на эту высокую степень наследуемости лишь один маркерный аллель (гены алкоголь-метаболизирующей альдегиддегидрогеназы) был непротиворечиво идентифицирован как ассоциированный с алкоголизмом (Kranzier с соавт., 2002). Было показано, что среди различных нейротрансмиттерных систем, посредством которых алкоголь опосредует свои эффекты, серотонергическая система играет роль в предпочтении и потреблении алкоголя (Johnson, 2004). Синаптическая серотонинергическая нейротрансмиссия прерывается при обратном транспорте серотонина (5-НТ) в пресинаптические нейроны посредством транспортеров 5 НТ (5-НТТ) (Talvenheimo и Rudnick, 1980). Следовательно, основная часть функциональной способности серотонергической системы регулируется посредством 5-НТТ. Серьезное случайное употребление алкоголя связано с многочисленными психиатрическими и соматическими заболеваниями, являющимися причиной основного бремени для общественного здравоохранения (Cargiulo, 2007). В нескольких исследованиях сообщалось о зависимости "доза-ответ" между степенью тяжелого употребления алкоголя и риском заболеваемости и смертности, связанных с алкоголем,среди тяжелых пьяниц (Makela и Mustonen, 2007; Gastfriend с соавт., 2007). Поэтому сокращение тяжелого употребления алкоголя используют в качестве показателя ответа на лечение при клинических испытаниях, нацеленных на лечение алкогольной зависимости. В данной области техники имеет место давно назревшая необходимость в композициях и способах, применимых для диагностики, лечения и мониторинга алкогольных расстройств и подверженности алкогольным расстройствам. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к молекулярно-генетическим методикам, чтобы предопределить, какие субъекты с алкогольной зависимостью или наркотической зависимостью восприимчивы к конкретному лечению, и предопределить тех субъектов, для которых такое лечение может дать побочное явление. Настоящее изобретение также относится к способам и анализам, подходящим для определения того, имеет ли субъект предрасположенность к развитию заболевания или расстройства, свя-2 024450 занного с привыканием, определения, будет ли субъект восприимчивым к конкретным лечениям, и композициям и способам, подходящим для лечения субъекта, нуждающегося в лечении. Настоящее изобретение также относится к композициям и способам, подходящим для лечения субъектов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием (или которые к ним предрасположены) на основании идентификации генетических маркеров, свидетельствующих о том, что субъект предрасположен к такому заболеванию или расстройству или предрасположен к восприимчивости на лечение такого. Настоящее изобретение также относится к молекулярно-генетическим методикам и/или другим способам субтипирования групп по биологическим или психологическим критериям или переменным для определения тех субъектов, которые будут наилучшим образом отвечать на лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием. Эти и другие аспекты, что станут очевидными, основаны на открытии, что молекулярногенетические методики можно применять, чтобы предопределить, какие субъекты с алкогольной зависимостью или наркотической зависимостью восприимчивы к конкретному лечению, и предопределить тех субъектов, для которых такое лечение может дать побочное явление. Ниже дополнительно подробно описаны различные аспекты настоящего изобретения. Краткое описания графических материалов На фиг. 1 приведены данные, показывающие Log порций алкоголя/день употребления алкоголя у rs1042173 SNP (т.е. ТТ по сравнению с TG/GG) среди 278 алкоголиков, которые принимали либо ондансетрон, либо плацебо. Примечание: средние числа значений порций алкоголя/день употребления алкоголя (DDD),представленные посредством "натурального log (X+1)" по оси Y, являются следующими: 1=1,718; 1,5=3,482; 2=6,389; 2,5=11,182: Х - число порций алкоголя/день употребления алкоголя. СредниеDDD у пациентов, получавших ондансетрон (OND), представлены в заштрихованных столбиках, а средние DDD у пациентов, получавших плацебо, представлены в пустых столбиках; синие и черные столбики представляют генотипы TG/GG и ТТ соответственно. Числа субъектов в каждойrs1042173 генотипической группе являются следующими: TG/GG плацебо-92, ТТплацебо-47,TG/GG онд-94 и ТТонд-45. На фиг. 2 показаны положения 2 SNP в гене 5HT3b (верхняя панель), rs4938056 и rs17614942 и 2 SNP в гене 5 НТ 3 а (нижняя панель), rs1150226 и rs1062613. На фиг. 3 показано DDD в генотипической группе rs4938056. На фиг. 4 показано DDD в генотипической группе rs17614942. На фиг. 5 показан уровень удержания на препарате в зависимости от недели исследования вVA/NIDA исследовании 1025-топирамат для лечения метамфетаминовой зависимости. На фиг. 6 показана процентная доля субъектов с отрицательной неделей употребления метамфетамина в течение 6-12 недель (все анализы на наличие наркотиков в моче в отношении метамфетамина отрицательны). На фиг. 7 показана процентная доля субъектов с отрицательной неделей употребления метамфетамина в течение 6-12 недель только для пациентов, недолго употребляющих метамфетамин(18 дней употребления), в исследовании VA/NIDA 1025-топирамат для лечения метамфетаминовой зависимости. На фиг. 8 показана процентная доля субъектов с отрицательной неделей употребления метамфетамина в течение 6-12 недель только для пациентов, тяжело употребляющих метамфетамин(18 дней употребления), в исследовании VA/NIDA 1025-топирамат для лечения метамфетаминовой зависимости. На фиг. 9 показана неделя исследования; группа, подверженная лечению, и последний результат анализа мочи перед разбивкой с рандомизацией касательно процентной доли субъектов с отрицательной неделей употребления метамфетамина в течение 6-12 недель в исследованииVA/NIDA 1025-топирамат для лечения метамфетаминовой зависимости. На фиг. 10 показана вероятность возраста начала употребления метамфетамина для каждого из трех 5'-HTTLPR генотипов. На фиг. 11 А-С приведены данные, демонстрирующие, что LL/t+ носители проявляют эффект по PHDD, DDD и PDA и отвечают на лечение ондансетроном. На фиг. 12 изображены данные касательно пациентов с менее 3 (1/месяц) днями тяжелого употребления алкоголя ("умеренное употребление алкоголя") в течение 12 недель. Подробное описание Аббревиатуры, общие названия и сокращения. 5-НТ - серотонин,5-НТ 3 - подтип серотонинового рецептора, рецептор серотонина-3,5-HTOL - 5-гидрокситриптофол,5-НТТ - транспортер серотонина (также называемый как SERT, 5HTT, НТТ и OCD1),5-HTTLPR - полиморфный участок, связанный с транспортером серотонина,-3 024450ADE - эффект лишения алкоголя,ADI - диагностическое интервью в подростковом возрасте,ASPD - антисоциальное расстройство личности,AUD - расстройство, связанное с употреблением алкоголя,ВВСЕТ - кратковременное поведенческое лечение для повышения комплаентности,BED - компульсивное переедание,b.i.d. - два раза в день,Вмакс - максимальная плотность специфического связывания пароксетина,BRENDA - биопсихосоциальная оценка, отчет, эмпатический подход, потребности пациента,непросредственный совет и оценка,CBI - комбинированное поведенческое вмешательство,СВТ - когнитивно-поведенческая терапия способностей схватывать на лету, также называемая когнитивно-поведенческой терапией,CDT - углевод-дефицитный трансферрин,ChlPS - интервьюирование детей в отношении психиатрического синдрома,CMDA - кортико-мезолимбический допамин,DA - допамин,DDD - порций алкоголя/день употребления алкоголя,DSM - руководство по диагностике и статистике психических расстройств,ЕОА - алкоголик(и) с ранним началом,G2651T - сайт в предполагаемом сигнале полиаденилирования для традиционно применяемого 3' сайта полиаденилирования гена SLC6A4; также имеет справочный идентификационный номер rs1042173 на сайте GenBank Национального центра биотехнологической информации,ГАМК - -аминомасляная кислота (также называемая -аминомасляная кислота и аминомасляная кислота),GGT - -глютамилтрансфераза,ICD - расстройство контроля побуждений,IP - внутрибрюшинный,Kd - константа сродства,Km - константа равновесия,L - длинный,LOA - алкоголик(и) с поздним началом,МЕТ - терапия повышения мотивации,миРНК - микроРНК,ММ - медицинская помощь,NAc - центр подкрепления,налтрексон - антагонистопиоидного рецептора,нкРНК - некодирующая РНК,NMDA - N-метил-D-аспарат,NOS - без дополнительных уточнений,ондансетрон (Zofran) - антагонист серотонинового рецептора,Р - крысы, предпочитающие алкоголь,S - короткий,SERT - транспортер серотонина (также называемый 5-НТТ)SNP- однонуклеотидный полиморфизм,SSRI - избирательный ингибитор повторного поглощения серотонина,топирамат (Topamax) - антиконвульсивное средство,TSF - двенадцатиэтапная терапия содействия (например, анонимные алкоголики),V макс - максимальная скорость поглощения серотонина,VTA - вентральная область покрышки. Определения. В описании и формуле настоящего изобретения будет применяться следующая терминология в соответствии с нижеизложенными определениями. Если не указано иное, все технические и научные выражения, применяемые в данном документе, имеют те же значения, которые обычно понимает рядовой специалист в данной области, к которой относится настоящее изобретение. При практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно применять любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе. Как используется в данном документе, каждый из следующих выражений имеет значение, связанное с ним в данном разделе. Конкретные величины, перечисленные ниже для радикалов, заместителей и диа-4 024450 пазонов, приведены лишь для иллюстрации; они не исключают другие заданные величины или другие величины заданных диапазонах для радикалов и заместителей. Применяемые в данном документе формы единственного числа относятся к одному или нескольким, т.е. по меньшей мере к одному грамматическому объекту в единственном числе. Например, "элемент" означает один элемент или несколько элементов. Выражение "приблизительно", как используется в данном документе, означает примерно, в области ориентировочно или около. Если используют выражение "приблизительно" совместно с числовым диапазоном, это изменяет тот диапазон путем расширения границ выше и ниже приведенных числовых величин. В целом, выражение "приблизительно" используют в данном документе для изменения числовой величины выше или ниже установленной величины путем 20% отклонения. Рядовой специалист в данной области поймет, что вызывающие привыкание расстройства,такие как относящиеся к алкоголю или наркотикам, означают, что субъект зависим, если конкретно не определено как таковое. Выражение "дополнительное терапевтически активное соединение" в контексте настоящего изобретения относится к применению или введению соединения для дополнительного терапевтического применения, отличного от просто конкретного подвергаемого лечению расстройства. Такое соединение, например, может включать соединение, применяемое для лечения несвязанного заболевания или расстройства или заболевания или расстройства, которые могут не отвечать на первичное лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием, которое подвергают лечению. Заболевание и расстройства, подвергаемые лечению путем дополнительного терапевтически активного средства, включают, например, гипертензию и диабет. Как используется в данном документе, выражение "аэрозоль" относится к суспензии в воздухе. В частности, аэрозоль относится к разбитию на частицы или распылению состава настоящего изобретения и его суспензии в воздухе. Клетки или ткань являются "пораженными" заболеванием или расстройством, если клетки или ткань имеют измененный фенотип относительно тех же клеток или ткани у субъекта, не страдающего от заболевания, состояния или расстройства. Как используется в данном документе, "агонист" является композицией предмета обсуждения, которая при введении млекопитающему, такому как человек, усиливает или расширяет биологическую активность, представляющую интерес. Такой эффект может быть прямым или опосредованным. Выражение "злоупотребитель алкоголем", как используется в данном документе, относится к субъекту, который соответствует критерию DSM IV касательно злоупотребления алкоголем (т.е."многократное употребление, несмотря на периодические неблагоприятные последствия"), но не зависит от алкоголя. Как используется в данном документе, "аналог" химического соединения представляет собой соединение, которое, например, имеет сходство с другим по структуре, но не обязательно является изомером (например, 5-фторурацил является аналогом тимина)."Антагонист" представляет собой композицию предмета обсуждения, которая при введении млекопитающему, такому как человек, ингибирует или тормозит биологическую активность, связанную с уровнем или наличием эндогенного соединения у млекопитающего. Такой эффект может быть прямым или опосредованным. Как используется в данном документе, выражение "противоалкогольное средство" относится к любому активному лекарственному средству, составу или способу, что проявляет активность для лечения или предупреждения одного или нескольких симптомов из привыкания к алкоголю, злоупотребления алкоголем, алкогольной интоксикации и/или алкогольного похмелья, включая лекарственные средства, составы и способы, которые значительно снижают, ограничивают или предупреждают потребление алкоголя млекопитающими субъектами. Выражение "подавление аппетита", как используется в данном документе, представляет собой снижение, уменьшение или, в случаях чрезмерного потребления пищи, ослабление аппетита. Такое подавление снижает потребность или желание пищи. Подавление аппетита при желании может привести в результате к потере веса или контролю веса. Выражение "среднее употребление алкоголя", как используется в данном документе, относится к среднему числу порций алкоголя, потребляемому в течение периода одной недели. Выражение "среднее употребление алкоголя" применяют в данном документе взаимозаменяемо с выражением "средний уровень употребления алкоголя"."Биомаркер" представляет собой конкретное биохимическое соединение в организме, которое обладает конкретным молекулярным признаком, что делает его пригодным для измерения прогресса заболевания или эффектов лечения или для измерения процесса, представляющего интерес."Соединение", как используется в данном документе, относится к любому типу вещества или средства, которое обычно считают лекарственным средством или кандидатом для применения в качестве лекарственного средства, а также комбинациям и смесям вышеупомянутого."Контрольный" субъект представляет собой субъект, обладающий теми же характеристиками, что и тестовый субъект, как например, подобный тип зависимости и т. д. Контрольный субъект, например, можно исследовать в точно тот же или приблизительно тот же момент времени,когда подвергают лечению или исследованию тестовый субъект. Контрольный субъект также, например, можно исследовать в момент времени, удаленный от момента времени, когда исследуют тестовый субъект, и результаты исследования контрольного субъекта можно записать так, чтобы записанные результаты можно было сравнить с результатами, полученными при исследовании тестового субъекта."Тестовый" субъект представляет собой подвергаемый лечению субъект. Как используется в данном документе, "производное" соединения относится к химическому соединению, которое можно получить из другого соединения подобной структуры за один или несколько этапов, как при замещении Н на алкил, ацил или аминогруппу. Как используется в данном документе, выражение "диагностика" относится к обнаружению риска или склонности к связанному с привыканием заболеванию или расстройству. В любом способе диагностики существуют ложноположительные результаты и ложноотрицательные результаты. Любой способ диагностики не обеспечивает 100% точность."Заболевание" представляет собой состояние здоровья субъекта, при котором субъект не способен поддерживать гомеостаз и при котором, если заболевание не облегчать, то здоровье субъекта продолжает ухудшаться. Напротив, "расстройство" у субъекта представляет собой состояние здоровья, при котором субъект способен поддерживать гомеостаз, но при котором состояние здоровья субъекта является менее благоприятным, чем было бы при отсутствии расстройства. Однако, определения "заболевания" и "расстройства", как описаны выше, не направлены на то, чтобы заменять определения и обычное употребление, относящиеся к конкретным заболеваниям или расстройствам, связанным с привыканием. Заболевание, состояние или расстройство является "облегченным", если снижается тяжесть симптома заболевания или расстройства, частота, с которой такой симптом испытывается пациентом, или и то, и другое. Как используется в данном документе, "эффективное количество" означает количество, достаточное для получения выбранного эффекта, такого как облегчение симптомов заболевания или расстройства. В контексте введения двух или более соединений количество каждого соединения при введении в комбинации с другим соединением(ями) может отличаться от того, когда такое соединение вводят отдельно. Выражение "более эффективный" означает, что выбранный эффект облегчают до большей степени посредством одного лечения по сравнению со вторым лечением, с которым его сравнивают. Выражение "эликсир", как используется в данном документе, в целом относится к прозрачной, подслащенной содержащей спирт обычно водно-спиртовой жидкости, включающей ароматизирующие вещества и иногда активные медицинские средства. Выражение "чрезмерно пьющий", как используется в данном документе, относится к мужчинам, которые выпивают более 21 алкогольной единицы за неделю, и к женщинам, которые выпивают более 14 алкогольных единиц за неделю. Одна стандартная порция алкоголя составляет 0,5 унции абсолютного спирта, эквивалентной 10 унциям пива, 4 унциям вина или 1 унции спиртного напитка с крепостью 100. Такие индивидуумы не зависимы от алкоголя, но могут соответствовать или не соответствовать критерию DSM IV касательно злоупотребления алкоголем. Как используется в данном документе, "функциональная" молекула представляет собой молекулу в форме, в которой она проявляет свойство или активность, по которым ее характеризуют. Функциональный фермент, например, представляет собой фермент, который проявляет характерную каталитическую активность, по которой фермент характеризуют. Выражение "тяжело пьющий", как используется в данном документе, относится к мужчинам,которые выпивают более 14 алкогольных единиц за неделю, и к женщинам, которые потребляют более 7 алкогольных единиц за неделю. Одна стандартная порция алкоголя составляет 0,5 унции абсолютного спирта, эквивалентной 10 унциям пива, 4 унциям вина или 1 унции спиртного напитка с крепостью 100. Такие личности не зависимы от алкоголя, но могут соответствовать или не соответствовать критерию DSM IV касательно злоупотребления алкоголем. Выражение "тяжелое употребление алкоголя", как используется в отношении зависимой от алкоголя популяции примера 1, относится к употреблению алкоголя, по меньшей мере, приблизительно 21 стандартной порции спиртного/неделю для женщин и по меньшей мере 30 порций алкоголя/неделю для мужчин в течение 90 дней до зачисления в исследовании и полностью описано там."День тяжелого употребления алкоголя", как используется в данном документе, относится к потреблению мужчиной или женщиной приблизительно более пяти или четырех стандартных порций алкоголя за день употребления алкоголя соответственно. Выражение "тяжелое употребление наркотиков", как используется в данном документе, относится к употреблению любого наркотика, которым злоупотребляют, включая, но без ограничения, кокаин, метамфетамин, другие стимуляторы, фенциклидин, другие галлюциногены, марихуану, седативные средства, транквилизаторы, снотворные средства, опиаты с интервалами или в количествах свыше нормы. Интервалы употребления включают интервалы, такие как по меньшей мере один раз в месяц, по меньшей мере один раз в неделю и по меньшей мере один раз в день."Тяжелое употребление наркотиков" определяют как тестирование "положительное" касательно употребления такого наркотика по меньшей мере при 2 событиях в любую заданную неделю по меньшей мере с 2 днями между событиями тестирования. Как используется в данном документе, выражение "ингалятор" относится к устройствам как для назального, так и ингаляционного введения лекарственного средства, например, в растворе,порошка и т.п. Например, выражение "ингалятор" предназначен, чтобы охватить ингалятор, работающий на основе газа-вытеснителя, такой как применяют для введения антигистамина при острых приступах астмы, и пластиковые аэрозольные баллончики, такие как применяют для введения противоотечных средств. Выражение "ингибировать комплекс", как используется в данном документе, относится к ингибированию образования комплекса или взаимодействия двух или более белков, а также к ингибированию функции или активности комплекса. Выражение также охватывает разрушение образованного комплекса. Однако, выражение не подразумевает, что все до одной из этих функций должны быть ингибированы одновременно. Как используется в данном документе, "обучающий материал" включает публикацию, запись, диаграмму или любое другое средство выражения, которое можно применять, чтобы сообщить о применимости соединения настоящего изобретения в наборе для обеспечения облегчения различных заболеваний или расстройств, перечисленных в данном документе. Необязательно, или альтернативно, обучающий материал может описывать один или несколько способов облегчения заболеваний или расстройств у субъекта. Обучающий материал набора настоящего изобретения,например, может быть приложен в емкость, которая содержит установленное соединение настоящего изобретение, или может поставляться вместе с емкостью, которая содержит установленное соединение. Альтернативно, обучающий материал может поставляться отдельно от емкости с намерением, чтобы обучающий материал и соединение совместно применялись получателем."Интенсивность употребления алкоголя" относится к числу порций алкоголя, которое можно оценить с помощью величин, таких как порций алкоголя/день, порций алкоголя/день употребления алкоголя и т. д. Следовательно, большая интенсивность употребления алкоголя означает больше порций алкоголя/день или порций алкоголя/день употребления алкоголя и т. д. Как используется в данном документе, "лиганд" представляет собой соединение, которое специфически связывается с целевым соединением или молекулой. Лиганд "специфически связывается с" или "является специфически реакционноспособным с" соединением, если лиганд функционирует в реакции связывания, что является определяющим наличия соединение в образце с гетерогенными соединениями."Рецептор" представляет собой соединение или молекулу, которая специфически связывается с лигандом. Выражение "измерение уровня экспрессии" или "определение уровня экспрессии", как используется в данном документе, относится к любому измерению или анализу, который можно использовать для установления взаимосвязи результатов анализа с уровнем экспрессии гена или белка, представляющего интерес. Такие анализы включают измерение уровня мРНК, уровней белков и т. д. и их можно осуществлять путем таких анализов, как анализы нозерн-блот и вестернблот, анализы связывания, иммуноблоты и т. д. Уровень экспрессии может включать скорости экспрессии и может быть измерен с точки зрения фактического количества мРНК или присутствующего белка. Выражение "назальное введение" во всех его грамматических формах относится к введению по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения через слизистую оболочку носа в кровоток для системной доставки по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения. Преимущества назального введения для доставки заключаются в том, что оно не требует инъекции с применением шприца и иголки, это исключает некроз, который может сопровождать внутримышечное введение лекарственных средств, и трансмукозальное введение лекарственного средства является весьма управляемым для самостоятельного введения."Ожирением" обычно называют состояние повышенного веса тела из-за избыточного жира. Лекарственные средства для лечения ожирения обычно делятся на три группы: (1) те, которые уменьшают потребление пищи, такие как лекарственные средства, которые затрагивают моноаминовые рецепторы, такие как норадренергические рецепторы, серотониновые рецепторы, допаминовые рецепторы и гистиминовые рецепторы; (2) те, которые повышают метаболизм; и (3) те, ко-7 024450 торые повышают термогенез или уменьшают всасывание жира путем ингибирования панкреатической липазы (Bray, 2000, Nutrition, 16:953-960 и Leonhardt et al., 1999, Eur. J. Nutr., 38:1-13). Ожирение определяли с точки зрения индекса массы тела (BMI). BMI рассчитывают как вес(кг)/[рост (м)]2 согласно рекомендациям Центров США по контролю и профилактике заболеваний(CDC) и Всемирной организации здравоохранения (WHO). Physical status: The use and interpretationSeries), для взрослых старше 20 лет BMI попадает в одну из этих категорий: ниже 18,5 считают пониженной массой, 18,5-24,9 считают нормальной, 25,0-29,9 считают избыточной массой и 30,0 и выше считают ожирением. Выражение "за применение", как используется в данном документе, относится к введению лекарственного средства или соединения субъекту. Как используется в данном документе, выражение "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой из стандартных фармацевтических носителей, таких как фосфатно-буферный солевой раствор, вода, эмульсии, такие как эмульсия масло/вода или вода/масло, и различные типы смачивающих средств. Выражение также охватывает любое из средств, одобренных регуляторным органом федерального правительства США или перечисленных в фармакопее США для применения на животных, включая людей. Как используется в данном документе, выражение "физиологически приемлемый" сложный эфир или соль означает сложноэфирную или солевую форму активного ингредиента, которая совместима с любыми другими ингредиентами фармацевтической композиции и которая не является вредной для субъекта, которому нужно ввести композицию."Предрасположенность" к заболеванию или расстройству, связанному с привыканием, относится к ситуациям, в которых субъект имеет повышенный шанс к злоупотреблению веществом,таким как алкоголь или наркотик, или к тому, чтобы попасть в зависимость от алкоголя или наркотика, или к другим заболеваниям или расстройствам, связанным с привыканием. Выражение "предупреждать", как используется в данном документе, означает не дать чемуто произойти или принять предупредительные меры против того, чтобы не произошло нечто вероятное или возможное. В контексте медицины "предупреждение" в целом относится к мерам, принятым для снижения вероятности получения заболевания или состояния. Выражение "проблемный пьющий", как используется в данном документе, охватывает индивидуумов, которые чрезмерно употребляют алкоголь и которые сообщают, что потребление ими алкоголя является причиной их проблем. Такие проблемы включают, например, управление автомобилем в состоянии опьянения, проблемы на работе, вызванные чрезмерным употреблением алкоголя, и проблемы в отношениях, вызванные чрезмерным употреблением алкоголя субъектом. Выражение "план по психосоциальному лечению", как используется в данном документе,относится к применению различных типов консультирования и методик управления, применяемых для дополнения комбинированного фармакотерапевтического лечения заболеваний и расстройств, связанных с привыканием и алкоголем."Уменьшать" - смотри "ингибировать". Выражение "уменьшение употребления алкоголя", как используется в данном документе, относится к сокращению употребления алкоголя согласно одной или нескольким из мер употребления алкоголя, таким как тяжелое употребление алкоголя, число порций алкоголя/день, число порций алкоголя/день употребления алкоголя и т. д. Выражение "регулировать" относится либо к стимулированию, либо к ингибированию представляющей интерес функции или активности."Образец", как используется в данном документе, относится к биологическому образцу от субъекта, включая, но без ограничения, образцы нормальной ткани, образцы пораженной ткани,биопсии, кровь, слюну, кал, семенную жидкость, слезы и мочу. Образцом также может быть любой другой источник материала, полученный от субъекта, который содержит представляющие интерес клетки, ткани или жидкость, как объяснено в контексте формулы изобретения, и типа анализа, который необходимо провести с применением данного образца. Под "малыми интерферирующими РНК (миРНК)" понимают, в том числе выделенную молекулу дцРНК, включающую как смысловую, так и антисмысловую нить. В одном аспекте она составляет более 10 нуклеотидов в длину. миРНК также относятся к отдельному транскрипту, который имеет как смысловую, так и комплементарную антисмысловую последовательности с целевого гена, например шпильке. миРНК дополнительно включает любую форму дцРНК (протеолитически расщепленные продукты больших дцРНК, частично очищенная РНК, по сути чистая РНК,синтетическая РНК, рекомбинантно полученная РНК), а также измененную РНК, которая отличается от встречающейся в природе РНК добавлением, делецией, заменой и/или изменением одного или нескольких нуклеотидов. Под выражением "специфично связывает", как используется в данном документе, понимают молекулу, которая распознает и связывает специфичную молекулу, но практически не распознает или связывает другие молекулы в образце, или он означает связывание двух или более молекул,как и в части клеточного регуляторного процесса, где молекулы практически не распознают или не связывают другие молекулы в образце. Выражение "стандарт", как используется в данном документе, относится к чему-либо, применяемому для сравнения. Например, им может быть известное стандартное средство или соединение, которое вводят или добавляют и применяют для сравнения результатов при добавлении тестового соединения, или им может быть стандартный параметр или функция, которую измеряют для получения контрольной величины при измерении влияния средства или соединения на параметр или функцию. Стандарт также может относиться к "внутреннему стандарту", такому как средство или соединение, которое добавляют в известных количествах к образцу и которое является применимым при определении таких вещей, как степени очистки или извлечения, когда образец обрабатывают или подвергают процедурам очистки или выделения перед измерением представляющего интерес маркера. Внутренние стандарты часто представляют собой очищенный представляющий интерес маркер, который был помечен, например, с радиоактивным изотопом,делая возможным отличить его от эндогенного маркера. Выражение "одна стандартная порция алкоголя", как используется в данном документе, составляет 0,5 унции абсолютного спирта, эквивалентной 10 унциям пива, 4 унциям вина или 1 унции спиртного напитка с крепостью 100."Субъект" диагностики или лечения представляет собой млекопитающее, в том числе человека. Выражение "субъект имеет предрасположенность к раннему началу алкоголизма", как используется в данном документе, относится к субъекту, который обладает или характеризуется предрасположенностью к раннему началу алкоголизма. Выражение "симптом", как используется в данном документе, относится к любому болезненному явлению или отклонению от нормы в структуре, функции или чувствительности, испытываемому пациентом и свидетельствующему о заболевании. Напротив, признак болезни является объективным доказательством заболевания. Например, кровотечение из носа является признаком болезни. Это очевидно для пациента, доктора, медицинской сестры и других наблюдателей. Как используется в данном документе, выражение "лечение" может включать профилактику конкретного заболевания, расстройства или состояния или облегчение симптомов, связанных с конкретным заболеванием, расстройством или состоянием, и/или предупреждение или устранение симптомов. "Профилактическое" лечение представляет собой лечение, применяемое к субъекту,который не проявляет признаков заболевания или проявляет только ранние признаки заболевания,с целью снижения риска развития патологии, связанной с заболеванием. "Лечение" в данном документе применяют взаимозаменяемо с "лечением"."Терапевтическое" лечение представляет собой лечение, применяемое к субъекту, который проявляет признаки патологии, с целью уменьшения или устранения этих признаков."Терапевтически эффективное количество" соединения представляет собой такое количество соединения, которое является достаточным для обеспечения благоприятного эффекта на субъект,которому вводят соединение. Выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений настоящего изобретения и которые не являются биологически нежелательными или каким-либо другим образом. Во многих случаях соединения настоящего изобретения способны образовать кислые и/или основные соли посредством наличия аминогрупп, и/или карбоксильных групп, или подобных им групп. Варианты осуществления В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ идентификации пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, с благоприятным прогнозом касательно фармакологического лечения, включая идентификацию генетических паттернов, благоприятных для ответа на лечение. Другой аспект обеспечивает способ идентификации пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, с благоприятным прогнозом касательно фармакологического лечения (пациент может быть подвергнут лечению/может положительно отвечать на лечение),который включает а) получение генетических паттернов (генетических вариаций) из двух или более генетических участков (например, генетических участков в генах, которые обуславливают функцию серотонина, включая гены, которые ассоциированы с изменениями в функции транспортера серотонина и экспрессии) пациентов, где генетические паттерны предопределяют заболевания или расстройства, связанные с привыканием; b) стандартизацию при помощи процессора (такого как CPU (центральный процессор)/процессор в компьютере) генетических паттернов для каждого из генетических участков, где стандартизация включает картирование возможного диапазона генетических паттернов к диапазону условных вероятностей, изменяющихся от приблизительно 0 до приблизительно 1; и с) действие при помощи процессора на стандартизированные генети-9 024450 ческие паттерны с применением вычислительной процедуры для превращения стандартизированных генетических паттернов в составной результат, который имеет диагностическую ошибку или ошибку предопределения для идентификации пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, с благоприятным прогнозом касательно фармакологического лечения ниже, чем любой из конкретных генетических участков по отдельности. Полиморфизмы, идентифицированные в данном документе, также включают экспрессию их родственных микроРНК, мРНК, нкРНК или белков, уровни, или состояния функции, или другие биохимические продукты или химические ассоциации, которые могут служить в качестве биомаркеров. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, который включает: введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3, где ген SLC6A4 транспортера серотонина у пациента, как известно, обладает(a) 3 или меньше из генотипов, выбранных из (группы (а:i. LS или SS генотипа полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;ii. TG или GG генотипа однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs1042173;(b) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (b:i. LL генотипа полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;(c) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (с:i. LL генотипа полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;(h) AG генотипом rs1150226 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(i) AA генотипом rs1176719 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(j) AC генотипом rs17614942 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(к) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(1) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(m) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(n) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(о) ТТ генотипом rs3758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (i)-(iv)(p) ТС генотипом rs3758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (i)-(iv)iv. TT генотипа rs1042173, AA генотипа rs2276307 и LL генотипа 5-HTTLPR. В другом аспекте пациент, как известно, обладает 2 или меньше генотипами (i)-(v) из группы(а). В другом аспекте пациент, как известно, обладает 1 или 0 генотипами (i)-(v) из группы (а). В другом аспекте пациент, как известно, обладает 0 генотипами (i)-(v) из группы (а). В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере тремя из генотипов (i)(iv) из группы (b). В другом аспекте пациент, как известно, обладает всеми 4 генотипами (i)-(iv) из группы (b). В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере тремя из генотипов (i)-(v) из группы (с). В другом аспекте пациент, как известно, обладает 4 или 5 генотипами (i)-(v) из группы (с). В другом аспекте пациент, как известно, обладает 4 генотипами (i)-(v) из группы (с). В другом аспекте пациент, как известно, обладает всеми 5 генотипами (i)-(v) из группы (с). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом из группы (d). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (i) из группы (d) В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ii) из группы (d). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (iii) из группы (d). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (iv) из группы (d). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (v) из группы (d). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (vi) из группы (d). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом группы (е). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом группы (f). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом группы (g). В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (h). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (i) из группы (h). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ii) из группы (h). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипами (i)-(ii) из группы (h). В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (i). В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере двумя из генотипов (i)(iii) из группы (i). В другом аспекте пациент, как известно, обладает всеми тремя генотипами (i)-(iii) из группы(i). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (i) из группы (i). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ii) из группы (i). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (iii) из группы (i). В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (j). В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере двумя из генотипов (i)(iii) из группы (j). В другом аспекте пациент, как известно, обладает всеми тремя генотипами (i)-(iii) из группы(j). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (i) из группы (j). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ii) из группы (j). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (iii) из группы (j). В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (k). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (i) из группы (k). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ii) из группы (k). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипами (i)-(ii) из группы (k). В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (l). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (i) из группы (l). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ii) из группы (l). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипами (i)-(ii) из группы (l) В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (m). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (i) из группы (m). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ii) из группы (m). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипами (i)-(ii) из группы (m). В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (n). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (i) из группы (n). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ii) из группы (n). В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипами (i)-(ii) из группы (n). Способ по п.1 формулы изобретения, где пациент, как известно, соответствует генотипу группы (о). В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере двумя из генотипов (i)(iv) из группы (о). В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере тремя из генотипов (i)(iv) из группы (о). В другом аспекте пациент, как известно, обладает всеми четырьмя генотипами (i)-(iv) из группы (о). В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (р). В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере двумя из генотипов (i)(iv) из группы (р). В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере тремя из генотипов (i)(iv) из группы (р). В другом аспекте пациент, как известно, обладает всеми четырьмя генотипами (i)-(iv) из группы (р). В другом аспекте пациент, как известно, обладает LL и ТТ генотипами, и/или AG генотипомrs1150226 и АС генотипом rs17614942. В другом аспекте пациент, как известно, обладает AG генотипом rs1150226 и/или АС генотипом rs17614942. Примеры антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3 включают ондансетрон, трописетрон,гранисетрон, палоносетрон, доласетрон и метоклопромид. В другом аспекте антагонистом серотонинового рецептора 5-НТ 3 является ондансетрон. Примеры дозировки антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3 (например, ондансетрона) включают: (а) приблизительно 0,1-1000 мкг/кг за применение; (b) приблизительно 1 мкг/кг; (с) приблизительно 2 мкг/кг; (d) приблизительно 3 мкг/кг; (е) приблизительно 4 мкг/кг; (f) приблизительно 5 мкг/кг; (g) приблизительно 6 мкг/кг; (h) приблизительно 7 мкг/кг; (i) приблизительно 8 мкг/кг; (j) приблизительно 9 мкг/кг; (к) приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20, приблизительно 21, при- 12024450 близительно 22, приблизительно 23, приблизительно 24, приблизительно 25, приблизительно 26,приблизительно 27, приблизительно 28, приблизительно 29, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 55, приблизительно 60, приблизительно 65, приблизительно 70, приблизительно 75, приблизительно 80, приблизительно 90, до приблизительно 100 мкг/кг; и (1) приблизительно 100, приблизительно 200,приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 700, приблизительно 800, приблизительно 900, до приблизительно 1000 мкг/кг. Примеры периодичности введения включают введение: (а) один раз в день, (b) два раза в день, (с) один раз в неделю, (d) два раза в неделю, (е) один раз в месяц, (f) два раза в месяц, (g) один раз в 3 месяца и (h) один раз в 6 месяцев. В другом аспекте заболевание или расстройство, связанное с привыканием, выбирают из группы, состоящей из заболеваний и расстройств, связанных с алкоголем, заболеваний и расстройств, связанных с ожирением, расстройств пищевого поведения, расстройств контроля над побуждениями, расстройств, связанных с никотином, расстройств, связанных с амфетамином, расстройств, связанных с метамфетамином, расстройств, связанных с каннабисом, расстройств, связанных с кокаином, расстройств от применения галлюциногенов, расстройств, связанных с ингаляционными наркотиками, расстройств, связанных с зависимостью или злоупотреблением бензодиазепина, расстройств, связанных с опиоидами, азартных игр, сексуальных расстройств, расстройств, связанных с использованием компьютера, и расстройств, связанных с использованием электроники. В другом аспекте заболевание или расстройство, связанное с привыканием, представляет собой заболевание или расстройство, связанное с употреблением алкоголя. В другом аспекте заболевание или расстройство, связанное с алкоголем, выбирают из группы, состоящей из раннего начала алкоголизма, позднего начала алкоголизма, алкогольиндуцированного психотического расстройства с бредом, злоупотребления алкоголем, тяжелого употребления алкоголя, чрезмерного употребления алкоголя, проблемного употребления алкоголя, алкогольной интоксикации, алкогольного похмелья, делирия при алкогольной интоксикации,делирия при алкогольном похмелье, алкоголь-индуцированного сохраняющегося слабоумия, алкоголь-индуцированного сохраняющегося амнестического расстройства, алкогольной зависимости,алкоголь-индуцированного психотического расстройства с галлюцинациями, алкогольиндуцированного расстройства настроения, алкоголь-индуцированного или ассоциированного биполярного расстройства, алкоголь-индуцированного или ассоциированного посттравматического стрессового расстройства, алкоголь-индуцированного тревожного расстройства, алкогольиндуцированной сексуальной дисфункции, алкоголь-индуцированного расстройства сна, алкоголь-индуцированного или ассоциированного расстройства, связанного с азартными играми, алкоголь-индуцированного или ассоциированного сексуального расстройства, расстройства, связанного с алкоголем, без дополнительных уточнений, алкогольной интоксикации и алкогольного похмелья. В другом аспекте заболевание или расстройство, связанное с алкоголем, представляет собой раннее начало алкоголизма. В другом аспекте заболевание или расстройство, связанное с алкоголем, представляет собой позднее начало алкоголизма. В другом аспекте ответ на лечение включает уменьшение употребления алкоголя. Примеры уменьшения употребления алкоголя включают, но без ограничения, уменьшение (а) тяжелого употребления алкоголя, (b) чрезмерного употребления алкоголя, (с) порций алкоголя/день, (d) процента субъектов, не пьющих запоем, (е) порций алкоголя/день употребления алкоголя, (f) процента субъектов без тяжелого употребления алкоголя и (g) процента субъектов, которые воздерживаются. В другом аспекте способ уменьшает количество потребляемого алкоголя по сравнению с количеством потребляемого алкоголя до указанного лечения или по сравнению с контрольным субъектом, не получающим указанное лечение. В другом аспекте потребление алкоголя включает тяжелое употребление алкоголя или чрезмерное употребление алкоголя. В другом аспекте способ смягчает физические или психологические последствия, связанные с потреблением алкоголя по сравнению с контрольным субъектом, не получающим указанное лечение. В другом аспекте способ повышает степень воздержания указанного субъекта по сравнению с контрольным субъектом, не получающим указанное лечение. В другом аспекте способ уменьшает средний уровень потребления алкоголя по сравнению с уровнем до указанного лечения или по сравнению с контрольным субъектом, не получающим указанное лечение. В другом аспекте способ снижает потребление алкоголя и повышает воздержание по сравнению с потреблением алкоголя и воздержанием до указанного лечения или по сравнению с контрольным субъектом, не получающим указанное лечение. В другом аспекте субъекта подвергают плану по психосоциальному лечению. В другом аспекте программу по психосоциальному лечению выбирают из группы, состоящей из кратковременного поведенческого лечения для повышения комплаентности; когнитивноповеденческой терапии способностей схватывать на лету; терапии повышения мотивации; двенадцатиэтапной терапии по адаптации; комбинированной поведенческой психотерапии; медицинской помощи; психоанализа; психодинамического лечения; биопсихосоциальной оценки, отчета,эмпатического подхода, потребности пациента, непосредственного совета и оценки и обучения или лечения через компьютер. В другом аспекте субъекта дополнительно подвергают гипнозу или иглоукалыванию. В другом аспекте вводят эффективные количества по меньшей мере двух антагонистов. В другом аспекте вводят эффективные количества по меньшей мере трех антагонистов. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ отбора пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, которые будут восприимчивы к лечению при помощи антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3, который включает определение того, обладает ли ген транспортера серотонина SLC6A4 у пациента:(а) 3 или меньше из генотипов, которые выбраны из (группы (а:i. LS или SS генотипа полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;ii. TG или GG генотипа однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs1042173;(b) 3 или более из генотипов, выбранных из (группы (b:(c) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (с:i. LL генотипа полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;(h) AG генотипом rs1150226 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(i) AA генотипом rs1176719 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(j) AC генотипом rs17614942 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(k) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(1) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(m) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(n) GG генотипом rs1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из(o) TT генотипом rs3758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (i)-(iv);(p) ТС генотипом rs3758987 и меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (i)-(iv);viii. TT генотипа rs1042173, АА генотипа rs2276307 и LL генотипа 5-HTTLPR. В другом аспекте способ отбора дополнительно включает введение антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3 пациенту, если пациент соответствует одному из (а)-(р) критериев. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения пациента с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, который включает:a. определение того, соответствует ли пациент, в гене транспортера серотонина SLC6A4 у пациента, одному из (а)-(р) критериев; иb. введение антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3 пациенту, если пациент соответствует одному из (I)-(IV) критериев. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ прогнозирования ответа на лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием, у субъекта который включает определение того, соответствует ли пациент в гене транспортера серотонина SLC6A4 у пациента одному из (а)-(р) критериев. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества второго терапевтического средства(например, топирамата и/или налтрексона). Настоящее изобретение, кроме того, охватывает применение дополнительных лечений и терапии, таких как схемы психосоциального лечения, гипноз и иглоукалывание. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, с применением фармацевтических композиций, включающих эффективное количество ондансетрона, топирамата и/или налтрексона. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, который включает: введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3, где пациент в гене транспортера серотонина SLC6A4 у пациента, как известно, обладает TG генотипом однонуклеотидного полиморфизма rs10421173. В другом аспекте пациент, как известно, дополнительно обладает LL генотипом полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина SLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ прогнозирования ответа на лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием, у пациента, который включает определение того, обладает ли пациент TG генотипом однонуклеотидного полиморфизмаrs1042173 гена транспортера серотонина SLC6A4. Наличие TG генотипа является показателем того, что пациент будет отвечать на лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно LL генотипом полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонинаSLC6A4. В другом аспекте способ прогнозирует ответ на лечение с помощью по меньшей мере одного антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3 (например, ондансетрона). В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ отбора пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, которые будут восприимчивыми к лечению с помощью антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3, который включает определение того, обладает ли пациент TG генотипом однонуклеотидного полиморфизма rs1042173 гена транспортера серотонина SLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно LL генотипом полиморфного участка 5-HTTLPR,- 15024450 связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина SLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения пациента с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, который включаетa) определение того, обладает ли пациент TG генотипом однонуклеотидного полиморфизмаrs1042173 гена транспортера серотонина SLC6A4; иb) введение по меньшей мере одного антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3 пациенту,обладающему TG генотипом. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно LL генотипом полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонинаSLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3, где пациент в гене транспортера серотонина SLC6A4 у пациента, как известно, обладает АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма rs17614942 (5HT3b). В другом аспекте пациент, как известно, дополнительно обладает LL генотипом полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонинаSLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ прогнозирования ответа на лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием, у пациента, который включает определение того, обладает ли пациент АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизмаrs17614942 (5HT3b) гена транспортера серотонина SLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно LL генотипом полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина SLC6A4. В другом аспекте способ прогнозирует ответ на лечение при помощи по меньшей мере одного антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3 (например, ондансетрона). В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ отбора пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, которые будут восприимчивы к лечению при помощи антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3, который включает определение того, обладает ли пациент АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма rs17614942 (5HT3b) гена транспортера серотонина SLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно LL генотипом полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом,гена транспортера серотонина SLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения пациента с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, который включает:a) определение того, обладает ли пациент АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма rs17614942 (5HT3b) гена транспортера серотонина SLC6A4; иb) введение по меньшей мере одного антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3 пациенту,обладающему TG генотипом. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно LL генотипом полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонинаSLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3, где пациент в гене транспортера серотонина SLC6A4 у пациента, как известно, обладает АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма rs4938056 (5HT3b). В другом аспекте пациент, как известно, дополнительно обладает LL генотипом полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонинаSLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ прогнозирования ответа на лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием, у пациента, который включает определение того, обладает ли пациент АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизмаrs4938056 (5HT3b) гена транспортера серотонина SLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно LL генотипом полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина SLC6A4. В другом аспекте способ прогнозирует ответ на лечение при помощи по меньшей мере одного антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3 (например, ондансетрона). В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ отбора пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, которые будут восприимчивыми к лечению при помощи антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3, который включает определение того,обладает ли пациент АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма rs4938056 (5HT3b) гена транспортера серотонина SLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно LL генотипом полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом,гена транспортера серотонина SLC6A4. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения пациента с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, который включает:a) определение того, обладает ли пациент АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма rs4938056 (5HT3b) гена транспортера серотонина SLC6A4; иb) введение по меньшей мере одного антагониста серотонинового рецептора 5-НТ 3 пациенту,обладающему TG генотипом. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно LL генотипом полиморфного участка 5-HTTLPR, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонинаSLC6A4. Рядовой специалист в данной области учтет, что в некоторых случаях пациент, подвергаемый лечению расстройства, связанного с привыканием, не обязательно является зависимым. Такие пациенты включают, например, пациентов, которые злоупотребляют алкоголем, тяжело употребляют алкоголь, чрезмерно употребляют алкоголь, являются проблемными пьющими или тяжело употребляющими наркотики. Настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для лечения или предупреждения таких поступков у независимых пациентов. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для смягчения физических или психологических последствий, связанных с потреблением алкоголя, по сравнению с контрольным субъектом, не получающим лечение. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы увеличения степени воздержания субъекта по сравнению с контрольным субъектом, не получающим лечение. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для уменьшения среднего уровня потребления алкоголя у субъекта по сравнению с уровнем потребления алкоголя до лечения или по сравнению с уровнем потребления алкоголя контрольным субъектом, не получающим лечение. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для уменьшения потребления алкоголя и повышения воздержания по сравнению с потреблением алкоголя субъектом до лечения или контрольным субъектом, не получающим лечение. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для лечения субъекта с предрасположенностью к раннему началу алкоголизма. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для лечения субъекта с предрасположенностью к позднему началу алкоголизма. Рядовой специалист в данной области примет во внимание, что имеют место несколько параметров или характеристик потребления алкоголя, которые могут характеризовать субъекта,страдающего заболеванием или расстройством, связанным с алкоголем. Стоит также принимать во внимание, что комбинированные терапии могут быть эффективными при лечении более одного параметра, и что существует несколько путей для анализа эффективности лечения. Анализируемые параметры при измерении потребления алкоголя или частоты потребления алкоголя включают, но без ограничения, дни тяжелого употребления алкоголя, количество дней тяжелого употребления алкоголя, дни среднего употребления алкоголя, количество порций алкоголя в день, дни воздержания, количество не тяжело употребляющих алкоголь или воздержанных индивидуумов за определенный период времени и пристрастившихся. Для анализа эффективности лечения можно применять как субъективные, так и объективные мерки. Например, субъект может давать отчет по себе согласно рекомендациям и процедурам, установленными для такого отчета. Процедуры можно выполнять в разное время до, во время и после лечения. Кроме того, доступны анализы для оценки потребления алкоголя. Эти анализы включают показания алкотестера, измерение уровнейCDT и GOT сыворотки и измерение уровней 5-HTOL мочи. Когда применяют комбинированную терапию, периодичность введения комбинации может отличаться. Первый пример, первое соединение и второе соединение можно вводить почти одновременно. Другие примеры включают (а) первое соединение вводят перед вторым соединением,(b) первое соединение вводят после второго соединения и (с) если вводят три или более соединений, то рядовой специалист в данной области поймет, что три или более соединений могут быть введены одновременно или в различном порядке. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, включающий введение по меньшей мере двух соединений, выбранных из группы, состоящей из топирамата, ондансетрона и налтрексона. В одном аспекте применяют топирамат и ондансетрон. Поскольку система серотонина имеет близкие связи и является модулируемой в головном мозге другими нейротрансмиттерами, в частности допамином, ГАМК, глутаматом, опиоидами и каннабиноидами, настоящее изобретения также охватывает применение лекарственных препаратов и лекарственных средств, которые влияют на структуру и функцию этих других нейротрансмиттеров при комбинации с любым серотонергическим средством (включая ондансетрон). В одном аспекте комбинация является эффективной для индивидуумов с полиморфизмами, описанными в данном документе. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции, соединения и способы, которые ассоциированы с такими совместно модулирующими нейротрансмиттерами (т.е. допамином, ГАМК, глутаматом, опиоидами и каннабиноидами), включая, но без ограничения, топирамат, баклофен, габапентин, налтрексон, налмефен и римонабант в комбинации с любым серотонергическим средством (включая, но без ограничения, ондансетрон, селективные блокаторы обратного захвата серотонина и другие агонисты или антагонисты других серотониновых рецепторов или фрагментов), могут давать терапевтический эффект для смягчения клинических последствий на индивидуумов, которые употребляют, злоупотребляют, неправильно употребляют или являются зависимыми от алкоголя. Поскольку наркотические вещества по прогнозам работают по аналогичному механизму, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает комбинации таких совместно модулирующих лекарственных средств с любым другим серотонергическим средством, подлежащим применению для проведения лечения индивидуумов с употреблением каких-либо веществ, злоупотреблением, неправильным употреблением зависимости или поведением, вызывающим привыкание, с полиморфизмами, описанными в данном документе или где-либо еще, в серотонергических системах или системах совместно модулирующих нейромедиаторов (т.е. допамина, ГАМК, глутамата, опиоидов и каннабиноидов), либо отдельно, либо в комбинации. В дополнительном аспекте комбинированное фармакотерапевтическое лечение применяют совместно с поведенческой модификацией или терапией. Вводимая дозировка активного соединения(ий) будет зависеть от состояния, подлежащего лечению, конкретного соединения и других клинических факторов, таких как возраст, пол, вес и состояние здоровья подлежащего лечению субъекта, способа введения соединения(ий) и типа вводимой композиции (таблетка, желатиновая капсула, капсула, раствор, суспензия, ингалятор, аэрозоль, эликсир, пастилка, инъекция, пластырь, мазь, крем и т. д.). Следует понимать, что настоящее изобретение находит применение как для людей, так и в ветеринарии. Лекарственные средства можно вводить в составах, которые содержат все применяемые лекарственные средства, или лекарственные средства можно вводить раздельно. В некоторых случаях ожидается, что применимыми будут многократные дозы/периоды введений. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает изменение длительности периода лечения. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую антагонист серотонинового рецептора 5-НТ 3. В другом аспекте композиция дополнительно включает второе терапевтическое средство. В другом аспекте композиция дополнительно включает третье терапевтическое средство. Топирамат (C12H21NO8S; ИЮПАК название: 2,3,4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-бета-Dфруктопиранозы сульфамат; регистрационный CAS97240-79-4) в данном документе описывается как лекарственное средство, применимое в комбинированной терапии лекарственными средствами. Примеры дозировок топирамата включают: (а) приблизительно 15, приблизительно 25,приблизительно 35, приблизительно 35, приблизительно 55, приблизительно 65, приблизительно 75, приблизительно 85, приблизительно 95, приблизительно 100, приблизительно 200, приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 700,приблизительно 800, приблизительно 900, приблизительно 1000, приблизительно 1100, приблизительно 1200, приблизительно 1300, приблизительно 1400, приблизительно 1500, приблизительно 1600, приблизительно 1700, приблизительно 1800, приблизительно 1900, приблизительно 2000,приблизительно 2100, приблизительно 2200, приблизительно 2300, приблизительно 2400, до приблизительно 2500 мг/день, (b) приблизительно 25-1000 мг/день, (с) приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 100, приблизительно 200, приблизительно 300, приблизительно 400, до приблизительно 500 мг/день, (f) приблизительно 275 мг/день, (g) приблизительно 1 мг/день, (h) приблизительно 1 мг/кг, (ш) приблизительно 10 мг/кг, (j) приблизительно 100 мг/кг и (k) приблизительно 0,1, приблизительно 0,2,приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5, приблизительно 0,6, приблизительно 0,7, приблизительно 0,8, приблизительно 0,9, приблизительно 1,0, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизи- 18024450 тельно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 20, приблизительно 30, приблизительно 40, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, до приблизительно 100 мг/кг/день. Аспектом психотропных средств является то, что они вызывают увеличение веса. Эти повышения в увеличении веса могут вызывать ряд метаболических проблем, включая ненормальный обмен сахара, жиров и углеводов. Поскольку топирамат может вызывать потерю веса и улучшать эндокринную функцию, в данном документе предложено, что топирамат можно применять для сокращения увеличения веса, вызванного другими психотропными средствами, с которыми его комбинируют, а также алкоголем и любыми другими наркотическими веществами. Побочным эффектом топирамата является нарушение когнитивной функции. В общей популяции об этом сообщают 2,4% индивидуумов, которые принимают топирамат (JohnsonJohnsoned.; December 2005). В области злоупотребления веществами встречаемость нарушения когнитивной функции составляет приблизительно 18,7% (Johnson В.A., Ait-Daoud N., Bowden C.L. et al. Oraltopiromate for treatment of alcohol dependence: a randomized controlled trial. Lancet 2003, 361:16771685). Топиромат-ассоциированные когнитивные эффекты происходят вследствие его антиглутаминергических свойств. Таким образом, не очевидно, что ондансетрон, антагонист рецептора серотонина-3, будет облегчать такие недостатки нарушения когнитивных функций. Ондансетрон,как оказывается, обладает холинергическими эффектами, возможно, вследствие взаимодействий с системой ГАМК, которая, кажется, ослабляет топиромат-ассоциированное нарушение когнитивной функции. Следовательно, степень нарушения когнитивной функции по данным этой тройной комбинации должна быть меньше, чем для топирамата самого по себе. Ондансетрон (C18H19N3O; регистрационный CAS99614-02-5; название IUPAC: 9-метил-3[(2-метил-1H-имидазол-1 -ил)метил]-1,2,3,9-тетрагидрокарбазол-4-он) описывается в данном документе как лекарственное средство, эффективное отдельно или как часть комбинированной терапии лекарственными средствами. Ондансетрон является антагонистом рецептора 5-НТ 3, обладает функционально противоположными эффектами к SSRI и блокирует агонизм серотонина в рецепторе 5-НТ 3. Дозировку и схему лечения для введения ондансетрона при его применении в качестве одного соединения комбинированной терапии можно изменять на основании другого лекарственного средства или лекарственных средств, с которыми его вводят, или на основе других критериев, таких как возраст, пол, состояние здоровья и вес субъекта. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивается для применения других лекарственных средств, таких как налтрексон (C20H23NO4; 17-(циклопропилметил)-4,5 а-эпокси-3,14 дигидроксиморфинан-6-она гидрохлорид; регистрационный CAS16590-41-3), как часть комбинированной терапии лекарственными средствами, раскрытой в данном документе. Примеры дозировок налтрексона включают: (а) 10 мг/день, (b) 50 мг/день, (с) 100 мг/день, (d) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9,10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, до 300 мг за применение, (е) 10-50 мг за применение и (f) 25 мг за применение. Налтрексон также обладает побочными эффектами - тошнота и рвота - что уменьшает комплаентность к нему. Действительно, приблизительно 15% индивидуумов в испытаниях, связанных с алкоголем, не способны переносить дозу налтрексона 50 мг/день. Это привело к разработке составов-депо, которые медленно высвобождают налтрексон для уменьшения частоты возникновения тошноты и рвоты. Тем не менее, этот состав(ы)-депо, как оказывается, имеет схожие степени комплаентности для пероральной формы лекарственного препарата. Ондансетрон снижает тошноту и уменьшает рвоту путем замедления перистальтики кишечника. Следовательно, комбинация, которая добавляет ондансетрон к налтрексону, ослабит тошноту и рвоту, вызванную налтрексоном. Это представляет собой терапевтическое улучшение, так как гораздо больше людей будут способны переносить лечение в связи с повышенной комплаентностью, и для улучшения терапевтического ответа можно давать более высокую дозу, чем обычно вводимая доза налтрексона 50 мг/день. Настоящее изобретение обеспечивает многочисленные способы доставки соединений настоящего изобретения. Соединения могут быть обеспечены, например, как фармацевтические композиции в многочисленных форматах, равным образом включая, но без ограничения, таблетки,капсулы, драже, пастилки, сиропы, мази, кремы, эликсиры, суппозитории, суспензии, средства для ингаляции, инъекции (включая препараты-депо) и жидкости. Настоящее изобретение также охватывает лечение и предупреждение ожирения, т.е. для влияния на потерю веса и предупреждение увеличения веса. Ожирение представляет собой расстройство, характеризуемое накоплением излишка жира в организме. Ожирение общепризнано как одна из основных причин заболевания и становится глобальной проблемой. Возрастающие случаи осложнений, таких как гипертензия, инсулиннезависимый сахарный диабет, артериосклероз, дислипидемия, определенные формы рака, апное во время сна и остеоартрит, были связаны с возрастающими случаями ожирения в общей популяции. В одном аспекте настоящее изобретение охва- 19024450 тывает назначение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинированной терапии для индукции снижения веса. Например, субъектов, имеющих BMI более чем приблизительно 25 (25,0-29,9 считается избыточным весом) определяют на лечение. В одном аспекте индивидуумы имеют BMI более чем 30 (30 и выше считается ожирением). В другом аспекте субъект может быть нацелен на лечение для предупреждения увеличения веса. В одном варианте осуществления индивидуума инструктируют для приема по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения по меньшей мере один раз в день и по меньшей мере второго соединения настоящего изобретения по меньшей мере один раз в день. Соединение может быть в форме, например, таблетки, пастилки,жидкости и т.д. В одном аспекте третье соединение также принимают ежедневно. В одном варианте осуществления соединения можно принимать более чем один раз в день. В другом варианте осуществления соединения принимают менее чем один раз в день. Дозировки могут быть установлены на основании того, что известно в данной области или что установлено наиболее полезным для субъекта с его возрастом, полом, состоянием здоровья, весом и т.д. Соединения, подходящие для лечения ожирения в соответствии со способами настоящего изобретения, включают, но без ограничения, топирамат, налтрексон и ондансетрон. Смотри Weber (публикация патента США 20070275970) и McElroy (патент США 6323236) для дополнительной информации и методик введения лекарственных средств, подходящих для лечения ожирения, расстройств, связанных с привыканием, и расстройств контроля над побуждениями, а также для определения схем дозирования. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получить из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают,только в качестве примера, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, например алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенные алкил)амины, три(замещенные алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенные алкенил)амины,три(замещенные алкенил)амины,циклоалкиламины,ди(циклоалкил)амины,три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины,циклоалкениламины,ди(циклоалкенил)амины,три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины,тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где по меньшей мере два заместителя на амине различаются и их выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила,замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила и подобных. Также включены амины, где два или три заместителя вместе с аминным азотом образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Примеры подходящих аминов включают, только в качестве примера,изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и подобные. Также следует понимать, что другие производные карбоновых кислот могут быть применимы при практическом осуществлении настоящего изобретения, например амиды карбоновых кислот, включая карбоксамиды, низшие алкилкарбоксамиды, диалкилкарбоксамиды и подобные. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть получены из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные. Соли, полученные из органических кислот, включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту,винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, р-толуол-сульфоновую кислоту, салициловую кислоту и подобные. Психосоциальное воздействие и помощь. Комбинированные лечения лекарственными средствами настоящего изобретения можно также дополнить обеспечением субъектам формы психосоциального воздействия и/или помощи,такой как кратковременное поведенческое лечение для повышения комплаентности (ВВСЕТ). ВВСЕТ - стандартизированная направляемая вручную кратковременная (т.е. продолжающаяся приблизительно 15 мин) психосоциальная процедура улучшения соблюдения режима делает особое ударение, что комплаентность лекарственного препарата является решающей для изменения характера употребления алкоголя участниками (Johnson et al., Brief Behavioral Compliance En- 20024450hancement Treatment(BBCET) manual. In: Johnson B.A., Ruiz P., Galanter M., eds. Handbook of clinical alcoholism treatment. Baltimore, MD: Lippincott WilliamsWilkins; 2003, 282-301). Кратковременные вмешательства (Edwards et al., J. Stud. Alcohol. 1977, 38:1004-1031), такие как ВВСЕТ, как было показано, оказывают благоприятное воздействие на лечение алкогольной зависимости. ВВСЕТ была смоделирована по условию клинического применения в совместном испытании депрессии при Национальном институте психиатрии, что применяли в качестве дополнения к условию медикаментозного лечения для такого исследования (Fawcett et al. Psychopharmacol Bull. 1987,23:309-324). ВВСЕТ успешно применяли как платформу психосоциального лечения в испытаниях эффективности топирамата в одном месте или нескольких местах для лечения алкогольной зависимости (Johnson et al., Lancet. 2003, 361:1677-1685; Johnson et al., JAMA, 2007, 298:1641-1651). Ее предоставляют квалифицированные врачи, включая медицинских сестер, допущенных к самостоятельной практике, и других неспециалистов. Единообразие и последовательность предоставления ВВСЕТ обеспечивают непрерывной тренировкой и наблюдением. ВВСЕТ является материалом,охраняемым авторским правом (Johnson et al., Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment(BBCET) manual. B: Johnson B.A., Ruiz P., Gaianter M., eds. Handbook of clinical alcoholism treatment. Baltimore, MD: Lippincott WilliamsWilkins; 2003, 282-301). Настоящее изобретение дополнительно охватывает применение схем психосоциальной помощи, отличных от ВВСЕТ, включая, но без ограничения, когнитивно-поведенческую терапию способностей схватывать на лету (СВТ) (Project MATCH Research Group. Matching AlcoholismTreatments to Client Heterogeneity: Project MATCH posttreatment drinking outcomes. J Stud Alcohol. 1997; 58:7-29), терапию повышения мотивации (MET) (Project MATCH Research Group. MatchingStud. Alcohol. 1997, 58:7-29), двенадцатиэтапную терапию содействия (TSF) (Project MATCH Research Group. Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity: Project MATCH posttreatment(CBI), (Anton et al., JAMA, 2006, 295:2003-2017), медицинскую помощь (MM) (Anton et al., JAMA,2006, 295:2003-2017) или модель (BRENDA), включающую биопсихосоциальную оценку, отчет,эмпатический подход, потребности пациента, непросредственный совет и оценку (Biopsychosociai,Report, Empathy, Needs, Direct advice, and Assessment (BRENDA) model) (Garbutt et al., JAMA,2005, 293:1617-1625). Настоящее изобретение также охватывает применение альтернативных воздействий, таких как гипноз или иглоукалывание, для содействия при лечении заболевания или расстройства, связанного с привыканием. Программы по психосоциальной помощи можно применять до, во время и после лечения субъекта при помощи комбинированной терапии лекарственными средствами по настоящему изобретению. Рядовой специалист в данной области примет во внимание, что процедуры психосоциальной помощи, а также альтернативные вмешательства, такие как гипноз или иглотерапия, также можно применять совместно с комбинированной терапией лекарственными средствами для лечения расстройств, связанных с привыканием и побуждениями, отличных от заболеваний и расстройств,связанных с алкоголем. Настоящее изобретение дополнительно охватывает применение комбинированных фармакотерапевтических и поведенческих (психосоциальных) вмешательств или тренировок для лечения других расстройств, связанных с привыканием и/или контролем над побуждениями. Например, расстройство компульсивного переедания (BED) характеризуют дискретными периодами компульсивного переедания, во время которого съедают большие количества еды в дискретный период времени, и отсутствием чувства контроля на потреблением пищи. Сообщалось,что личности с нейрогенной булимией имеют электроэнцефалографные аномалии и демонстрируют сниженное компульсивное переедание в ответ на противоэпилептическое лекарственное средство фенитоин. Кроме того, в контролируемых испытаниях у пациентов с эпилепсией топирамат был ассоциирован с подавлением аппетита и потерей веса, не связанными с компульсивным перееданием. Было показано, что ондансетрон уменьшает компульсивное переедание.BED представляет собой подкласс большей классификации психических расстройств, получивших широкое определение как расстройства контроля побуждений (ICD), характеризующихся вредными поведениями, совершаемыми в ответ на непреодолимые побуждения. Предположили,что ICD могут быть связаны с обсессивно-компульсивным расстройством или подобными, возможно, формами обсессивно-компульсивных расстройств. Выдвинута также гипотеза, что ICD могут быть связаны с расстройством настроения или могут быть формами спектра аффективного расстройства, гипотетическое семейство расстройств, разделяющих по меньшей мере одну общую физиологическую аномалию с большой депрессией. В руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV) существенным признаком ICD является неспособность противостоять побуждению, стремлению или искушению к выполнению действия, которое является вредным для личности или других лиц. Для большинства ICD индивидуум испытывает повыше- 21024450 ние чувства напряжения или возбуждения перед совершением действия, а затем переживает удовольствие, удовлетворение или облегчение в момент совершения действия. После того, как действие выполнено, может иметь или не иметь место сожаление или чувство вины. ICD перечислены в оставшейся категории, нигде больше не классифицированные ICD, которая включает интермиттирующее эксплозивное расстройство (IED), клептоманию, патологическое пристрастие к азартным играм, пироманию, трихотилломанию и без дополнительных уточнений ICD (NOS). ПримерамиNOS ICD являются компульсивное совершение покупок или шоппинг, повторяющееся самоповреждение, непарафилические сексуальные аддикции, сильное кусание ногтей, компульсивная дерматилломания, расстройства личности с импульсными признаками, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства питания, характеризующиеся компульсивным перееданием, и расстройства, связанные с употреблением наркотиков. Многие наркотики могут вызвать физическое и/или психологическое привыкание. Такие наиболее широко известные наркотики включают опиаты, такие как героин, опиум и морфин; симпатомиметики, включая кокаин и амфетамины; седативно-гипнотические средства, включая алкоголь, бензодиазепины и барбитураты; и никотин, который обладает схожими эффектами с опиоидами и симпатомиметиками. Наркотическое привыкание характеризируют страстным желанием или компульсивным побуждением приема наркотика и неспособностью ограничить его потребление. Кроме того, наркотическая зависимость ассоциируется с устойчивостью к наркотикам,потерей эффекта от наркотика при следующем повторном введении и ломкой, проявлением физических и поведенческих симптомов, если наркотики не употребляют. Сенсибилизация происходит,если повторное введение наркотика приводит к увеличенному ответу на каждую дозу. Устойчивость, сенсибилизация и ломка представляют собой явления, свидетельствующие об изменении в центральной нервной системе в результате продолжительного использования наркотика. Это изменение мотивирует индивидуума с привыканием к продолжению употребления наркотика, несмотря на серьезные социальные, правовые, физические и/или профессиональные последствия. Расстройства, связанные с дефицитом внимания, включают, но без ограничения, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, преимущественно невнимательный тип; расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, преимущественно гиперактивный-импульсивный тип; расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, смешанный тип; расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, без дополнительных уточнений (NOS); кондуктивное расстройство; оппозиционно-вызывающее расстройство; и расстройство, связанное с деструктивным поведением, без дополнительных уточнений (NOS). Депрессивные расстройства включают, но без ограничения, большое депрессивное расстройство, рецидивирующее; дистимическое расстройство; депрессивное расстройство без дополнительных уточнений (NOS) и большое депрессивное расстройство, единичный случай. Болезнь Паркинсона включает, но без ограничения, нейролептически-индуцированный паркинсонизм. Расстройства, связанные с привыканием, включают, но без ограничения, расстройства питания, расстройства контроля над побуждениями, расстройства, связанные с алкоголем, расстройства, связанные с никотином, расстройства, связанные с амфетамином, расстройства, связанные с каннабисом, расстройства, связанные с кокаином, азартные игры, сексуальные расстройства, расстройства от применения галлюциногенов, расстройства, связанные с ингаляционными наркотиками, и расстройства, связанные с опиоидами, все из которых дополнительно разделены на подклассы, как изложено ниже. Расстройства питания включают, но без ограничения, нейрогенную булимию, не слабительный тип, нейрогенную булимию, слабительный тип; и расстройство питания без дополнительных уточнений (NOS). Расстройства контроля над побуждениями включают, но без ограничения, интермиттирующее эксплозивное расстройство, клептоманию, пироманию, патологическое пристрастие к азартным играм, трихотилломанию и расстройство контроля над побуждениями без дополнительных уточнений (NOS). Расстройства, связанные с никотином, включают, но без ограничения, никотиновую зависимость, никотиновую ломку и связанное с никотином расстройство без дополнительных уточнений(NOS). Расстройства, связанные с амфетамином, включают, но без ограничения, амфетаминовую зависимость, злоупотребление амфетамином, амфетаминовую интоксикацию, амфетаминовую ломку, делирий, спровоцированный амфетаминовой интоксикацией, амфетамин-индуцированное психотическое расстройство с бредом, амфетамин-индуцированные психотические расстройства с галлюцинациями,амфетамин-индуцированное расстройство настроения,амфетамининдуцированное тревожное расстройство, амфетамин-индуцированную сексуальную дисфункцию,амфетамин-индуцированное расстройство сна, расстройство, связанное с амфетамином, без дополнительных уточнений (NOS), амфетаминовую интоксикацию и амфетаминовую ломку. Расстройства, связанные с каннабисом, включают, но без ограничения, зависимость от каннабиса; злоупотребление каннабисом; интоксикацию каннабисом; делирий, спровоцированный интоксикацией каннабисом; каннабис-индуцированное психотическое расстройство с бредом; каннабис-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями; каннабисиндуцированное тревожное расстройство; расстройство, связанное с каннабисом, без дополнительных уточнений (NOS); и интоксикацию каннабисом. Расстройства, связанные с кокаином, включают, но без ограничения, кокаиновую зависимость, злоупотребление кокаином, кокаиновую интоксикацию, кокаиновую ломку, делирий, спровоцированный кокаиновой интоксикацией, кокаин-индуцированное психотическое расстройство с бредом, кокаин-индуцированные психотические расстройства с галлюцинациями, кокаининдуцированное расстройство настроения, кокаин-индуцированное тревожное расстройство, кокаин-индуцированнук сексуальную дисфункцию, кокаин-индуцированное расстройство сна, расстройство, связанное с кокаином, без дополнительных уточнений (NOS), кокаиновую интоксикацию и кокаиновую ломку. Расстройства, связанные с галлюциногенами, включают, но без ограничения, галлюциногеновую зависимость, злоупотребление галлюциногенами, галлюциногенную интоксикацию, галлюциногенную ломку, делирий, спровоцированный галлюциногенной интоксикацией, галлюциногениндуцированное психотическое расстройство с бредом, галлюциноген-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями, галлюциноген-индуцированное расстройство настроения,галлюциноген-индуцированное тревожное расстройство, галлюциноген-индуцированную сексуальную дисфункцию, галлюциноген-индуцированное расстройство сна, расстройство, связанное с галлюциногенами, без дополнительных уточнений (NOS), галлюциногенную интоксикацию и сохраняющееся расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами ("обратная вспышка"). Расстройства, связанные с ингаляционными наркотиками, включают, но без ограничения, зависимость от ингаляционного наркотика; злоупотребление ингаляционным наркотиком; интоксикацию ингаляционным наркотиком; делирий, спровоцированный интоксикацией ингаляционным наркотиком; индуцированное ингаляционным наркотиком психотическое расстройство с бредом; индуцированное ингаляционным наркотиком психотическое расстройство с галлюцинациями; индуцированное ингаляционным наркотиком тревожное расстройство; расстройство, связанное с ингаляционным наркотиком, без дополнительных уточнений (NOS); и интоксикацию ингаляционным наркотиком. Расстройства, связанные с опиоидами, включают, но без ограничения, опиоидную зависимость, злоупотребление опиоидами, опиоидную интоксикацию, делирий, спровоцированный опиодной интоксикацией, опиоид-индуцированное психотическое расстройство с бредом, опиоидиндуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями, опиоид-индуцированное тревожное расстройство, расстройство, связанное с опиоидами, без дополнительных уточнений(NOS), опиоидную интоксикацию и опиоидную ломку. Тикозные расстройства включают, но без ограничения, синдром Туретта, хроническое моторное или вокальное тикозное расстройство, транзиторное тикозное расстройство, тикозное расстройство без дополнительных уточнений (NOS), заикание, аутистическое расстройство и соматизированное расстройство. Настоящее изобретение дополнительно охватывает лечение по меньшей мере двух заболеваний или расстройств, связанных с привыканием, или расстройств контроля над побуждениями одновременно. Например, настоящее изобретение обеспечивается для одновременного лечения расстройств, связанных с алкоголем и контролем веса (см. примеры). Настоящее изобретение также охватывает применение соединений и комбинированных терапий настоящего изобретения в тех случаях, когда может быть применено принудительное лечение. Например, суд может затребовать, чтобы субъект был подвергнут лечению или принял участие в лечебной программе с применением соединений или комбинированных терапий настоящего изобретения как части принудительной терапии, связанной со злоупотреблением алкоголем, чрезмерным употреблением алкоголя, употреблением наркотиков и т.д. Конкретнее, настоящее изобретение охватывает судебные применения там, где суд затребует от субъекта, который был осужден за управление автомобилем в состоянии опьянения, быть подвергнутым способам настоящего изобретения как части условия залога, испытательного срока, лечения и т.д. Настоящее изобретение также охватывает применение фармацевтических композиций,включающих соединения настоящего изобретения, для осуществления на практике способов настоящего изобретения, при этом композиции включают по меньшей мере одно подходящее соединение и фармацевтически приемлемый носитель. Другие способы, пригодные для применения на практике настоящего изобретения, можно найти, например, в публикации патента США 2006/0173064 (Lippa с соавт.), патента США 6323236 (McElroy), публикации патента США 2007/0275970, РСТ заявке PCT/US/2008/052628Tiouririne), поданной 19 декабря 2007 г. Фармацевтические композиции, пригодные для практического применения настоящего изобретения, можно, например, вводить для доставки дозы от 1 нг/кг/день до 100 мг/кг/день. Фармацевтические композиции, которые являются применимыми в способах настоящего изобретения, могут быть введены, например, системно в пероральных твердых составах или как офтальмический состав, суппозиторий, аэрозольный, наружный или другие подобные составы. Вдобавок к соответствующим соединениям такие фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые носители и другие ингредиенты, известные для улучшения и облегчения введение лекарственного средства. Другие возможные составы, такие как наночастицы, липосомы, "вторично запечатанные" эритроциты и системы на иммунологической основе, также можно применять для введения соответствующего соединения или аналога, модификации или его производного согласно способам настоящего изобретения. Соединения, которые установлены с применением любого из способов, описанных в данном документе, могут быть составлены и введены субъекту для лечения заболеваний, раскрытых в данном документе. Рядовой специалист в данной области примет во внимание, что данные способы будут пригодны также для других заболеваний, расстройств и состояний. Настоящее изобретение охватывает подготовку и применение фармацевтических композиций, включающих соединение, пригодное для лечения заболеваний, раскрытых в данном документе, в качестве активного ингредиента. Такая фармацевтическая композиция может состоять только из активного ингредиента в форме, подходящей для введения субъекту, или фармацевтическая композиция может включать активный ингредиент и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, один или несколько дополнительных ингредиентов или некую комбинацию из них. Активный ингредиент может присутствовать в фармацевтической композиции в форме физиологически приемлемого сложного эфира или соли, например, в комбинации с физиологически приемлемым катионом или анионом, как хорошо известно в данной области. Составы фармацевтических композиций, описанных в данном документе, могут быть подготовлены любым известным способом или позднее разработанным в области фармакологии. В целом, такие способы подготовки включают этап приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем или одним или несколькими другими вспомогательными ингредиентами, а затем, если требуется, придания формы или упаковки продукта в необходимую единицу с одной или многократной дозой. Несмотря на то что описания фармацевтических композиций, предоставленные в данном документе, главным образом направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для рецептурного введения людям, квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что такие композиции в целом подходят для введения животным всех видов. Хорошо понятна модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, для того чтобы привести композиции в состояние, пригодное для введения различным животным, и рядовой специалист в ветеринарной фармакологии может спланировать и выполнить такую модификацию с помощью всего-навсего простого, при необходимости, опыта. Субъекты, для которых предполагается введение фармацевтических композиций настоящего изобретения, включают, но без ограничения, людей и других приматов, млекопитающих, включающих коммерчески важных млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, кошки и собаки, и птиц, включающих коммерчески важных птиц, таких как цыплята, утки, гуси и индейки. Один тип введения, охватываемый способами настоящего изобретения, представляет собой парентеральное введение, которое включает, но без ограничения, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции путем нанесения композиции по хирургическому разрезу, путем нанесения композиции по проникающей в ткань нехирургической ране и т.п. В частности, предполагают, что парентеральное введение включает, но без ограничения, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную и интрастернальную инъекцию и методики инфузии при почечном диализе. Фармацевтические композиции, которые пригодны в способах настоящего изобретения, могут быть подготовлены, упакованы или проданы в составах, подходящих для перорального, ректального, вагинального, парентерального, наружного, пульмонального, интраназального, ингаляционного, трансбуккального, офтальмического, интератекального или другого пути введения. Другие предполагаемые составы включают спроектированные наночастицы, липосомные препараты, "вторично запечатанные" эритроциты, содержащие активный ингредиент, и составы на иммунологической основе. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в большом объеме как однократная доза или как множество однократных доз. Как используется в данном документе, "разовая доза" представляет собой отдельное количество фармацевтической композиции, что включает заранее определенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента обычно является равным дозировке активного ингредиента,- 24024450 которая будет введена субъекту, или подходящей доле такой дозировки, такой как, например, половина или треть такой дозировки. Относительные количества активного ингредиента, фармацевтически приемлемого носителя и любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции настоящего изобретения будут варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей, размера и состояния субъекта,подвергаемого лечению, и также в зависимости от пути, по которому вводят композицию. В качестве примера композиция может включать от 0,1 до 100% (вес./вес.) активного ингредиента. Кроме активного ингредиента фармацевтическая композиция настоящего изобретения может дополнительно включать один или несколько дополнительных фармацевтически активных средств. В частности, предполагаемые дополнительные средства включают противорвотные средства и скевинжеры, такие как цианидные и цианатные скевинжеры. Составы с контролируемым или с замедленным высвобождением фармацевтической композиции настоящего изобретения можно получить с применением обычной технологии. Состав фармацевтической композиции настоящего изобретения, подходящей для перорального введения, может быть получен, упакован или продан в форме отдельной твердой единицы дозы, включая, но без ограничения, таблетку, твердую или мягкую капсулу, саше, лепешку или пастилку, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента. Другие составы, подходящие для перорального введения, включают, но без ограничения, порошкообразный или гранулированный состав, водную или масляную суспензию, водный или масляный раствор или эмульсию. Как используется в данном документе, "масляная" жидкость представляет собой жидкость,которая включает углеродсодержащую молекулу жидкости и которая проявляет менее полярный характер, чем вода. Таблетка, включающая активный ингредиент, может, например, быть получена прессованием или формовкой активного ингредиента, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнотекущей форме, такой как порошкообразный или гранулированный препарат, необязательно смешанный с одним или несколькими из связующего,смазывающего вещества, наполнителя, поверхностно-активного вещества и диспергирующего средства. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящем устройстве смеси активного ингредиента, фармацевтически приемлемого носителя и по меньшей мере достаточного количества жидкости для увлажнения смеси. Фармацевтически приемлемые наполнители,применяемые в производстве таблеток, включают, но без ограничения, инертные разбавители,гранулирующие средства и средства, способствующие распадаемости, связующие средства и смазывающие средства. Известные диспергирующие средства включают, но без ограничения, картофельный крахмал и натрия крахмалгликолят. Известные поверхностно-активные вещества включают, но без ограничения, лаурилсульфат натрия. Известные разбавители включают, но без ограничения, карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, гидрофосфат кальция и фосфат натрия. Известные гранулирующие средства и средства,способствующие распадаемости, включают, но без ограничения, кукурузный крахмал и альгиновую кислоту. Известные связующие средства включают, но без ограничения, желатин, камедь,предварительно клейстеризированный кукурузный крахмал, поливинипирролидон и гидроксипропилметилцеллюлозу. Известные смазывающие средства включают, но без ограничения, стеарат магния, стеариновую кислоту, диоксид кремния и тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрытыми с применением известных способовдля достижения замедленной распадаемости в желудочно-кишечном тракте субъекта,таким образом, обеспечивая продолжительное высвобождение и всасывание активного ингредиента. В качестве примера для покрытия таблеток можно применять такой материал, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Дополнительно, в качестве примера таблетки могут быть покрыты с применением способов, описанных в патентах США 4256108; 4160452 и 4265874,для образования таблеток с осмотически контролируемым высвобождением. Таблетки могут дополнительно включать подслащивающее вещество, вкусовую добавку, окрашивающее средство,консервант или некоторую комбинацию из них, для того чтобы обеспечить фармацевтически привлекательный и приятный препарат. Твердые капсулы, включающие активный ингредиент, могут быть получены с применением физиологически разлагаемой композиции, такой как желатин. Такие твердые капсулы включают активный ингредиент и могут также включать дополнительные ингредиенты, включая, например,инертный твердый разбавитель, такой как карбонат кальция, фосфат кальция или каолин. Мягкие желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент, могут быть получены с применением физиологически разлагаемой композиции, такой как желатин. Такие мягкие капсулы включают активный ингредиент, который может быть смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло. Также можно применять лактулозу в качестве легко разрушаемого наполнителя, и она является пригодной при получении соединений настоящего изобретения в форме капсулы. Жидкие составы фармацевтической композиции настоящего изобретения, которые являются подходящими для перорального введения, могут быть получены, упакованы и проданы либо в жидкой форме, либо в форме сухого продукта, предназначенного для воссоздания с помощью воды или другой подходящей среды перед употреблением. Жидкие суспензии могут быть получены с применением традиционных способов с получением суспензии активного ингредиента в водной или масляной среде. Водные среды включают,например, воду и изотонический раствор. Масляные среды включают, например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт, растительные масла, такие как арахисовое, оливковое, кунжутное или кокосовое масло, фракционированные растительные масла и минеральные масла, такие как жидкий парафин. Жидкие суспензии могут также включать один или несколько дополнительных ингредиентов, включая, но без ограничения, суспендирующие средства, диспергирующие или смачивающее средства, эмульгирующие средства, смягчающие средства, консерванты, буферы, соли, ароматизирующие средства, красители и подслащающие средства. Масляные суспензии могут дополнительно включать загуститель. Известные суспендирующие средства включают, но без ограничения, сорбитный сироп, гидрогенизированные пищевые жиры, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагант, аравийскую камедь и целлюлозные производные, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Известные диспергирующие или смачивающие средства включают, но без ограничения, встречающиеся в природе фосфатиды, такие как лецитин, продукты конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, с алифатическим спиртом с длинной цепью, с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гексита, или с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленстеарат, гептадекаэтиленоксицетанол, полиоксиэтиленсорбит моноолеат и полиоксиэтиленсорбитан моноолеат соответственно). Известные эмульгирующие средства включают, но без ограничения, лецитин и гуммиарабик. Известные консерванты включают, но без ограничения, метил, этил или н-пропил парагидроксибензоаты, аскорбиновую кислоту и сорбиновую кислоту. Известные подслащающие средства включают, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит, сахарозу и сахарин. Известные загустители для масляных суспензий включают, например, пчелиный воск, твердый парафин и цетиловый спирт. В одном аспекте препарат в форме сиропа, или эликсира, или для введения в форме капель может включать активные ингредиенты вместе с подсластителем, что может не содержать калорий, и что может также включать метилпарабен или пропилпарабен в качестве антисептиков, ароматизирующее вещество и подходящего цвета. Жидкие растворы активного ингредиента в водных или масляных растворителях могут быть получены, главным образом, тем же образом, что и жидкие суспензии, при этом главным различием является то, что активный ингредиент растворен, а не суспендирован в растворителе. Жидкие растворы фармацевтической композиции настоящего изобретения могут включать каждый из компонентов, описанных в отношении жидких суспензий, при этом понятно, что суспендирующие средства не обязательно будут способствовать растворению активного ингредиента в растворителе. Водные растворители включают, например, воду и изотонический раствор. Масляные растворители включают, например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт, растительные масла, такие как арахисовое, оливковое, кунжутное или кокосовое масло, фракционированные растительные масла и минеральные масла, такие как жидкий парафин. Порошкообразные и гранулированные составы фармацевтического препарата настоящего изобретения могут быть получены с применением известных способов. Такие составы могут быть непосредственно введены субъекту, использованы, например, для образования таблеток, для наполнения капсул или для получения водной или масляной суспензии или раствора путем добавления к ним водной или масляной среды. Каждый из этих составов может дополнительно включать одно или несколько из диспергирующего или смачивающего средства, суспендирующего средства и консерванта. Дополнительные наполнители, такие как заполнители и подсластители, ароматизирующие средства или красители, также могут быть включены в эти составы. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может также быть получена, упакована и продана в форме эмульсии типа масло в воде или эмульсии типа вода в масле. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое или арахисовое масло,минеральное масло, такое как жидкий парафин, или их комбинацию. Такие композиции могут также включать одно или несколько эмульгирующих средств, включая встречающиеся в природе камеди, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, такие как соевый или лецитиновый фосфатид, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из комбинаций жирных кислот и ангидридов гексита, таких как сорбитан моноолеат, и продуктов конденсации таких неполных сложных эфиров с этиленоксидом, таким как полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Такие эмульсии могут также содержать дополнительные ин- 26024450 гредиенты, включая, например, подслащающие или ароматизирующие средства. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в составе, подходящем для ректального введения. Такая композиция может быть в форме, например, суппозитория, препарата удерживающей клизмы и раствора для промывания прямой или толстой кишки. Составы суппозитория могут быть получены объединением активного ингредиента с не вызывающим раздражение фармацевтически приемлемым наполнителем, который является твердым при обычной комнатной температуре (т.е. приблизительно 20 С) и который является жидким при температуре в прямой кишке субъекта (т.е. приблизительно 37 С у здорового человека) Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают, но без ограничения, кокосовое масло,полиэтиленгликоли и различные глицериды. Составы суппозитория могут также содержать различные дополнительные ингредиенты, включая, но без ограничения, антиоксиданты и консерванты. Препараты удерживающей клизмы или растворы для промывания прямой или толстой кишки могут быть получены объединением активного ингредиента с фармацевтически приемлемым жидким носителем. Как хорошо известно в данной области, препараты клизмы могут быть введены с применением и могут быть упакованы внутри устройства для доставки, адаптированного к анатомии прямой кишки субъекта. Препараты клизмы могут также содержать различные дополнительные ингредиенты, включая, но без ограничения, антиоксиданты и консерванты. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в составе, подходящем для вагинального введения. Такая композиция может быть в форме, например, суппозитория, пропитанного или покрытого вагинально вводимого материала,такого как тампон, препарата для спринцевания или геля, или крема, или раствора для вагинального промывания. Способы пропитывания или покрытия материала химической композицией известны в данной области и включают, но без ограничения, способы осаждения или связывания химической композиции на поверхности, способы включения химической композиции в структуру материала в ходе синтеза материала (т.е. как, например, с физиологически разлагаемым материалом) и способы поглощения водного или масляного раствора или суспензии в поглощающий материал с последующим высушиванием или без него. Препараты для спринцевания или растворы для вагинального промывания могут быть получены объединением активного ингредиента с фармацевтически приемлемым жидким носителем. Как хорошо известно в данной области, препараты для спринцевания могут быть введены с применением и могут быть упакованы внутри устройства для доставки, адаптированного к анатомии влагалища субъекта. Препараты для спринцевания могут также содержать различные дополнительные ингредиенты, включая, но без ограничения, антиоксиданты, антибиотики, противогрибковые средства и консерванты. Как используется в данном документе, "парентеральное введение" фармацевтической композиции включает любой путь введения, характеризирующийся физическим проделыванием отверстия в ткани субъекта и введением фармацевтической композиции через брешь в ткани. Парентеральное введение, таким образом, включает, но без ограничения, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, нанесения композиции через хирургический разрез,нанесения композиции по проникающей в ткань нехирургической ране и т.п. В частности, предполагают, что парентеральное введение включает, но без ограничения, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную и интрастернальную инъекцию и методики почечной диалитической инфузии. Составы фармацевтической композиции, подходящие для парентерального введения, включают активный ингредиент, объединенный с фармацевтически приемлемым носителем, таким как стерильная вода или стерильный изотонический раствор. Такие составы могут быть получены,упакованы или проданы в форме, подходящей для струйного введения или для продолжительного введения. Инъекцируемые составы могут быть получены, упакованы или проданы в единичной лекарственной форме, такой как в ампулах, или в контейнерах многократных доз, содержащих консервант. Составы для парентерального введения включают, но без ограничения, суспензии,растворы, эмульсии в масляной или водной средах, пасты и вживляемые замедленного высвобождения или биоразлагаемые составы. Такие составы могут также содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, включая, но без ограничения, суспендирующие, стабилизирующие или диспергирующие средства. В одном варианте осуществления состава для парентерального введения активный ингредиент обеспечивают в сухой (т.е. порошкообразной или гранулированной) форме для воссоздания с помощью подходящей среды (например, стерильной апирогенной воды) перед парентеральным введением воссозданной композиции. Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы или проданы в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии или раствора. Эта суспензия или раствор могут быть составлены согласно известному уровню техники и могут включать, кроме активного ингредиента, дополнительные ингредиенты, такие как диспергирующие средства, смачивающее средства или суспендирующие средства, описанные в данном документе. Такие стерильные инъецируемые составы могут быть получены с применением нетоксичного парентерально приемлемого разбавителя или растворителя, такого как, например, вода или 1,3-бутандиол. Другие приемлемые разбавители и растворители включают, но без ограничения, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия и нелетучие масла, такие как синтетические моно- или диглицериды. Другие парентерально вводимые составы, которые являются применимыми, включают такие, которые включают активный ингредиент в микрокристаллической форме, в липосомальном препарате или в качестве компонента биоразлагаемых полимерных систем. Композиции для замедленного высвобождения или вживления могут включать фармацевтически приемлемые полимерные или гидрофобные материалы, такие как эмульсию, ионообменную смолу, умеренно растворимый полимер или умеренно растворимую соль. Составы, подходящие для наружного введения включают, но без ограничения, жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, эмульсии по типу масло в воде или вода в масле, такие как кремы, мази или пасты, и растворы или суспензии. Наружно вводимые составы могут, например, включать приблизительно от 1 до приблизительно 10% (вес./вес.) активного ингредиента, хотя концентрация активного ингредиента может достигать предела растворимости активного ингредиента в растворителе. Составы для наружного введения могут также включать один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в составе, подходящем для ингаляционного введения через полость рта. Такой состав может включать сухие частицы, которые включают активный ингредиент и которые имеют диаметр в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 7 нм и от приблизительно 1 до приблизительно 6 нм. Такие композиции находятся для удобства в форме сухих порошков для введения с применением устройства, включающего резервуар для сухого порошка, к которому может быть направлен поток газа-вытеснителя для распыления порошка, или с применением самовытесняющего растворителя/распыляющего порошок контейнера, такого как устройство, включающее активный ингредиент, растворенный или суспендированный в низкокипящем газе-вытеснителе в герметичном контейнере. Такие порошки могут включать частицы, где по меньшей мере 98 вес.% частиц имеют диаметр более 0,5 нм и по меньшей мере 95% частиц по количеству имеют диаметр менее 7 нм. В одном варианте осуществления по меньшей мере 95 вес.% частиц имеют диаметр больше 1 нм и по меньшей мере 90% частиц по количеству имеют диаметр менее 6 нм. Сухие порошковые композиции могут включать твердый мелкодисперсный порошковый разбавитель, такой как сахар, и для удобства обеспечены в форме единичной дозы. Низкокипящие газы-вытеснители обычно включают сжиженные газы-вытеснители, имеющие точку кипения ниже 65F при атмосферном давлении. Обычно, газ-вытеснитель может составлять от приблизительно 50 до приблизительно 99,9% (вес./вес.) композиции, а активный ингредиент может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 20% (вес./вес.) композиции. Газвытеснитель может также включать дополнительные ингредиенты, такие как жидкое неионогенное или твердое анионное поверхностно-активное вещество или твердый разбавитель (включая те,которые имеют размер частиц такого же порядка, как и частицы, включающие активный ингредиент). Фармацевтические композиции настоящего изобретения, составленные для пульмональной доставки, могут также обеспечить активный ингредиент в форме капель раствора или суспензии. Такие составы могут быть получены, упакованы или проданы как водные или разбавленные спиртовые растворы или суспензии, необязательно стерильные, включающие активный ингредиент, и для удобства могут быть введены с применением любого устройства пульверизации или распыления. Такие составы могут также содержать один или несколько дополнительных ингредиентов,включая, но без ограничения, ароматизирующее средство, такое как сахарин натрия, эфирное масло, буферное средство, поверхностно-активное вещество или консервант, такой как метилгидроксибензоат. Капли, обеспеченные этим путем введения, могут иметь средний диаметр в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 нм. Составы, описанные в данном документе, будучи пригодными для пульмональной доставки,являются также пригодными для интраназальной доставки фармацевтической композиции настоящего изобретения. Другой состав, подходящий для интраназального введения, представляет собой крупный порошок, включающий активный ингредиент и имеющий среднюю частицу от приблизительно 0,2 до приблизительно 500 мкм. Такой состав вводят способом, при котором принимают лекарственный порошок для вдыхания через нос, т.е. путем быстрого вдыхания через носовой ход из контейнера порошка, удерживаемого близко к ноздрям. Составы, подходящие для назального введения, могут, например, включать от приблизительно всего 0,1% (вес./вес.) вплоть до приблизительно 100% (вес./вес.) активного ингредиента, и могут также включать один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в составе, подходящем для транскубального введения. Такие составы могут, например, быть в форме таблеток или пастилок, полученных с применением традиционных способов, и могут, например, включать от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% (вес./вес.) активного ингредиента, остаток, включающий перорально растворяемую или биоразлагаемую композицию и, необязательно, один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. С другой стороны, составы, подходящие для транскубального введения, могут включать порошок, или аэрозольный или распыляемый раствор, или суспензию, включающую активный ингредиент. Такие порошковые, аэрозольные или распыляемые составы при распылении могут иметь средний размер частицы или капли в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 нм и могут также включать один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в составе, подходящем для офтальмического введения. Такие составы могут, например, быть в форме глазных капель, включая, например, от 0,1 до 1,0% (вес./вес.) раствора или суспензию активного ингредиента в водном или масляном жидком носителе. Такие капли могут также включать буферные средства, соли или один или несколько других дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. Другие офтальмически вводимые составы, которые являются пригодными, включают такие, которые содержат активный ингредиент в микрокристаллической форме или в липосомальном препарате. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в составе, подходящем для внутрислизистого введения. Настоящее изобретение обеспечивается для внутрислизистого введения соединений, чтобы сделать возможным прохождение или всасывание соединений через слизистую оболочку. Такой тип введения пригоден для всасывания перорально (десенным путем, подъязычно, транскубально и т. д.), ректально, вагинально,пульмонально, назально и т. д. В некоторых аспектах подъязычное введение имеет преимущество касательно активных ингредиентов, которые в некоторых случаях при назначении перорально подпадают под действие существенного эффекта первого прохождения и ферментативного расщепления посредством печени, что приводит к быстрому усвоению организмом и потере терапевтической активности, связанной с активностью ферментов печени, которые превращают молекулу в неактивные метаболиты, или активность которых снижается из-за данного биопревращения. В некоторых случаях подъязычный путь введения способен вызвать быстрое начало действия в связи с существенной проницаемостью и васкуляризацией слизистой оболочки щеки. Кроме того, подъязычное введение может также позволить введение активных ингредиентов, которые в норме не всасываются на уровне слизистой оболочки желудка или слизистой, связанной с пищеварением, после перорального введения, или, альтернативно, которые частично или полностью расщепляются в кислотной среде после проглатывания, например, таблетки. Методики получения подъязычных таблеток, известные из уровня техники, обычно получают прямым прессованием смеси порошков, включающей активный ингредиент и наполнители для прессования, такие как разбавители, связующие, средства, способствующие распадаемости, и вспомогательные вещества. В альтернативном способе получения активный ингредиент и наполнители для прессования могут быть предварительно гранулированы сухим или влажным способом. В одном аспекте активный ингредиент распределяют по всей массе таблетки. В WO 00/16750 описана таблетка для подъязычного применения, которая быстро распадается и включает предписанную смесь, где активный ингредиент находится в форме микрочастиц, которые приклеиваются к поверхности водорастворимых частиц, что значительно больше по размерам, образуя основу для активных микрочастиц, при этом композиция также включает мукоадгезивное средство. В WO 00/57858 описана таблетка для подъязычного применения, включающая активный ингредиент,объединенный с шипучей системой, предназначенной для того чтобы способствовать всасыванию,а также рН-модификатор. Соединения настоящего изобретения могут быть получены в составе или фармацевтической композиции, предназначенной для введения, что делает возможным или усиливает всасывание через слизистую оболочку. Усилители всасывания слизистой оболочкой включают, но без ограничения, соль желчной кислоты, жирную кислоту, поверхностно-активное вещество или спирт. В конкретных вариантах осуществления усилителем проникновения может быть холат натрия, додецилсульфат натрия, дезоксихолат натрия, тауродезоксихолат, гликохолат натрия, диметилсульфоксид или этанол. В дополнительном варианте осуществления соединение настоящего изобрете- 29
МПК / Метки
МПК: C12Q 1/68
Метки: лечению, молекулярно-генетический, подход, наркотической, зависимости, диагностике, алкогольной
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-24450-molekulyarno-geneticheskijj-podhod-k-lecheniyu-i-diagnostike-alkogolnojj-i-narkoticheskojj-zavisimosti.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Молекулярно-генетический подход к лечению и диагностике алкогольной и наркотической зависимости</a>
Способ лечения наркотической и/или алкогольной зависимости
Номер патента: 13528
Опубликовано: 30.06.2010
Автор: Борисевич Ирина Ивановна
МПК: A61M 21/00
Метки: способ, алкогольной, зависимости, наркотической, лечения
Формула / Реферат:
1. Способ лечения наркотической и/или алкогольной зависимости, включающий сбор анамнеза, определение степени мотивации пациента на выздоровление, определение программы воздействия, включающей, по меньшей мере, психотерапевтическое воздействие, и постадийное, по меньшей мере, психотерапевтическое воздействие в соответствии с определенной программой на пациента, страдающего наркотической и/или алкогольной зависимостью, отличающийся тем, что до...
Способ лечения алкогольной зависимости
Номер патента: 20328
Опубликовано: 30.10.2014
Авторы: Иващенко Андрей Александрович, Иващенко Александр Васильевич, Савчук Николай Филиппович
МПК: A61K 31/4192, A61K 31/4164, A61K 31/4245...
Метки: алкогольной, зависимости, лечения, способ
Формула / Реферат:
1. Применение замещенных 1Н-бензимидазолов общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов в качестве действующего вещества, снижающего влечение к алкоголюгде W представляет собой атом серы или группу S=O;R1 представляет собой один или более заместителей, выбранных из водорода, галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 алкилокси, азагетероциклила, необязательно замещенного C1-C12 алкилом или гидрокси;R2 представляет собой водород или...
Производные спиротиенопиранпиперидина в качестве антагонистов рецептора orl-1 для применения для лечения алкогольной зависимости и злоупотребления алкоголем
Номер патента: 22874
Опубликовано: 31.03.2016
Автор: Кен Линда Рорик
МПК: A61P 25/32, A61K 31/435
Метки: производные, рецептора, orl-1, спиротиенопиранпиперидина, лечения, алкоголем, качестве, антагонистов, применения, злоупотребления, зависимости, алкогольной
Формула / Реферат:
1. Способ лечения нарушения, связанного с употреблением алкоголя, у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения формулыили его фармацевтически приемлемой соли;где А представляет собойилиR1 представляет собой фтор или хлор;каждый из R2a и R2b представляет собой водород или каждый из R2a и R2b представляет собой фтор;R3 представляет собой водород, метил, гидроксиметил или (C1-С3)...
Способ получения полимера, обладающего бимодальным молекулярно-массовым распределением, способ модификации молекулярно-массового распределения статистического сополимера изобутилена, полимерный продукт и полимерная композиция на его основе
Номер патента: 1222
Опубликовано: 25.12.2000
Автор: Уайт Дональд Эндрю
МПК: C08F 8/00
Метки: распределением, статистического, сополимера, распределения, продукт, модификации, бимодальным, основе, обладающего, полимера, получения, полимерный, изобутилена, полимерная, способ, композиция, молекулярно-массовым, молекулярно-массового
Формула / Реферат:
1. Способ получения полимера, обладающего бимодальным молекулярно-массовым распределением, из полимера, обладающего мономодальным молекулярно-массовым распределением, молекулярная масса которого уменьшается при перемешивании с высокой сдвиговой деформацией необязательно в присутствии инициатора свободнорадикальной полимеризации, характеризующийся тем, что исходный полимер выбирают из группы, включающей полипропилен, сополимеры пропилена и...
Способы лечения алкогольной абстиненции
Номер патента: 19935
Опубликовано: 30.07.2014
Авторы: Тваймэн Рой Е., Плата-Саламан Карлос Р., Жао Бою
МПК: A61K 31/325
Метки: алкогольной, лечения, способы, абстиненции
Формула / Реферат:
1. Способ профилактики, лечения или смягчения алкогольной абстиненции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (Ib)или его фармацевтически пригодных солей.2. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы (Ib) или его фармацевтически пригодную соль вводят в комбинации с одним или более соединениями, для которых известно, что они лечат алкогольную абстиненцию.3....
Предыдущий патент: Электромагнитная муфта для передачи крутящего момента и привод, содержащий такую электромагнитную муфту
Следующий патент: Система и способ управления топливной системой высокого давления c общей топливной магистралью
Случайный патент: Функциональная разделительная промежуточная вставка для картриджей в многополюсном распределительном устройстве и прерывателе цепи