Способы лечения заболеваний глаз

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ Изобретение относится к композициям и способам ингибирования гибели ганглиозных клеток сетчатки у субъекта, включающим неинвазивное нанесение на поверхность глаза указанного субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК, которая подавляет экспрессию целевого гена, связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки, тем самым ингибируя гибель указанных ганглиозных клеток сетчатки у указанного субъекта. Согласно изобретению способы также относятся к применению химически модифицированных соединений миРНК, содержащих структурные мотивы, которые подавляют экспрессию генов человека, экспрессируемых в ткани сетчатки глаза млекопитающих. 022418 Родственная заявка Настоящее изобретение испрашивает приоритет согласно предварительным патентным заявкам США 61/196995, поданной 22 октября 2008 г., и 61/198931, поданной 11 ноября 2008 г., и международной патентной заявке PCT/IL2009/000179, поданной 15 февраля 2009 г., которые полностью включены в настоящее изобретение посредством ссылки. Ссылка на перечень последовательностей Последовательности, охарактеризованные в настоящем описании (SEQ ID NOS: 1-33,596), поданы вместе с настоящим изобретением с использованием электронной системы подачи (ЭСП) ведомства США по патентам и товарным знакам в текстовом файле под названием "188-PCT2.ST25.txt", созданном 20 октября 2009 г., размером 5952 КБ, и они полностью включены в настоящее изобретение посредством ссылки. Область техники Настоящее изобретение относится к неинвазивному способу лечения заболевания глаз у нуждающегося в этом субъекта, включающему этап местного введения на поверхность глаза субъекта фармацевтической композиции, содержащей терапевтический олигонуклеотид, мишенью которого является ген,связанный с гибелью ганглиозных клеток сетчатки указанного субъекта. Кроме того, настоящее изобретение относится к неинвазивному способу повышения выживаемости ганглиозных клеток сетчатки у субъектов, страдающих заболеванием глаз, у субъектов с нарушением функции глаз или травмой глаз. Уровень техники Доставка соединений нуклеиновых кислот в ткань сетчатки глаза и в особенности к ганглиозным клеткам сетчатки представляет собой сложную задачу. До настоящего времени считалось, что глазные капли подходят, прежде всего, для лечения заболеваний переднего отдела глаза, так как было показано,что нуклеиновые кислоты не проникают сквозь роговую оболочку и недостаточные концентрации препарата достигают тканей задней части глаза (см. обзоры del Amo and Urtti, 2008. Drug Discov Today,13(3/4):135-143; Fattal and Bochot, 2006. Adv Drug Del Rev, 56:1203-1223). Ганглиозные клетки сетчатки (ГКС) представляют собой разновидность нейронов, находящихся около внутренней поверхности сетчатки глаза. Ганглиозные клетки сетчатки получают зрительную информацию от фоторецепторов и совместно передают зрительную информацию от сетчатки в несколько участков мозга. Кроме того, сохраняется потребность в неинвазивном способе ингибирования гибели ганглиозных клеток сетчатки у нуждающегося в этом субъекта. Ряд глазных заболеваний и нарушений характеризуется гибелью ганглиозных клеток сетчатки (ГКС). Соответственно сохраняется потребность в неинвазивном способе ингибирования гибели ганглиозных клеток сетчатки у субъектов, страдающих заболеванием глаз, нарушением функции глаз или травмой глаз, или подвергающихся риску развития заболевания глаз,нарушения функции глаз или травмы глаз, характеризующихся и/или опосредованных дегенерацией или гибелью ганглиозных клеток сетчатки (ГКС). Краткое описание изобретения Настоящее изобретение касается неинвазивных способов лечения заболеваний глаз, нарушений функции глаз и травм глаз, которые связаны с деградацией или гибелью ганглиозных клеток сетчатки(ГКС), и композиций, пригодных для этих способов. Способы согласно настоящему изобретению включают местное введение на поверхность глаза субъекта композиции терапевтических олигонуклеотидов,пригодной для повышения выживаемости ганглиозных клеток сетчатки у субъекта. До настоящего времени олигонуклеотиды доставляли к ткани сетчатки глаза путем системной доставки или интравитреальной инъекции - методов, связанных соответственно с вредными побочными эффектами и низкой совместимостью. Согласно настоящему изобретению предложены глазные композиции местного действия, содержащие олигонуклеотид, и неинвазивные способы их применения для подавления экспрессии генамишени, связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки субъекта, предотвращения апоптоза в ганглиозных клетках сетчатки и лечения заболеваний глаз. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложен способ неинвазивной доставки олигонуклеотида к ткани сетчатки субъекта, страдающего заболеванием глаз, нарушением функции глаз или травмой глаз, включающий местное нанесение глазной композиции, содержащей олигонуклеотид, на поверхность глаза субъекта. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ неинвазивной доставки олигонуклеотида к ганглиозным клеткам сетчатки субъекта, страдающего заболеванием глаз, включающий местное нанесение глазной композиции, содержащей олигонуклеотид, на поверхность глаза субъекта. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ снижения экспрессии гена-мишени, связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки субъекта, страдающего заболеванием глаз, нарушением функции глаз или травмой глаз, который включает местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере один олигонуклеотид, мишенью которого является мРНК-продукт целевого гена, в количестве и в течение времени,достаточного для уменьшения экспрессии гена в сетчатке субъекта. Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения субъектов,-1 022418 страдающих гибелью или повреждением ганглиозных клеток сетчатки, и обеспечения нейропротекции глаз у субъектов, страдающих или подверженных риску развития заболевания, нарушения или травмы глаз. Данный способ включает местное введение на поверхность глаза субъекта глазной фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере один олигонуклеотид, мишенью которого является целевой ген в сетчатке субъекта, в количестве и в течение времени, достаточного для ингибирования гибели или повреждения ганглиозных клеток сетчатки субъекта. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения глазная фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме крема, пены, пасты, мази, эмульсии, жидкого раствора,включая глазные капли, гели, спреи, суспензии, микроэмульсии, микросферы, микрокапсулы, наносферы, наночастицы, липидные везикулы, липосомы, полимерные везикулы, пластыри или контактные линзы. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция изготовливаеется в форме глазных капель. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения глазная композиция вводится в глаз, например, с помощью глазных капель или аэрозоля. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения выбрана по крайней мере одна мРНК-мишень глаза из полинуклеотидов мРНК, описанных в любом из SEQ ID NOS: 1-58. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения выбран по крайней мере один целевой ген из генов, транскрибируемых в полинуклеотиды мРНК, описанные в любом из SEQ ID NOS: 1-58. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения выбран по крайней мере один олигонуклеотид из химически модифицированных малых интерферирующих РНК (ммиРНК), немодифицированных миРНК, антисмысловых РНК, рибозимов, микроРНК и малых шпилечных РНК (мшРНК). Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере один олигонуклеотид представляет собой химически модифицированную миРНК. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидных пар, приведенных в табл. В 1-В 36 и описанных в SEQ ID NOS: 59-33,596. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения заболевание, нарушение или травма глаз выбраны из глаукомы, сухого кератита, диабетической ретинопатии (ДР), диабетического макулярного отека (ДМО) или возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения заболевание, нарушение или травма глаз представляют собой неврит зрительного нерва, окклюзию центральной вены сетчатки, окклюзию ветки вены сетчатки (ОВВС). Согласно следующим вариантам реализации настоящего изобретения заболевание, нарушение или травма глаз представляют собой пигментную дистрофию сетчатки (ПДС), ишемическую оптическую нейропатию или повреждение зрительного нерва. Согласно следующим вариантам реализации настоящего изобретения заболевание, нарушение или травма глаз представляют собой ретинопатию недоношенных(РН), дегенерацию ганглиозных клеток сетчатки, макулярную дегенерацию, наследственную оптическую нейропатию, метаболическую оптическую нейропатию, оптическую нейропатию вследствие действия токсичного агента или нейропатию, вызванную побочным действием лекарственного средства или дефицитом витаминов. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения нарушение представляет собой гибель зрения вследствие опухоли. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одно соединение миРНК доставляется в глаз субъекта в виде жидкого раствора, включая глазные капли. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения предложен способ снижения экспрессии глазного целевого гена, связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки у субъектов, страдающих заболеванием глаз, нарушением функции глаз или травмой глаз, включающий местное нанесение на поверхность глаза субъекта глазной фармацевтической композиции, приготовленной в форме глазных капель. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения экспрессия глазной мРНКмишени снижается в клетках сетчатки глаза субъекта, страдающего заболеванием глаз, нарушением функции глаз или травмой глаз. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения клетки глаза включают ацинарные клетки слезной железы, клетки протока слезной железы, ганглиозные клетки сетчатки (ГКС), клетки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), хориоидальные клетки, клетки роговицы, клетки ресничного отростка, клетки трабекулярной сети или их комбинацию, но не ограничиваются ими. Согласно настоящему изобретению предложен способ ингибирования гибели ганглиозных клеток сетчатки субъекта, включающий неинвазивное введение на поверхность глаза субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК, которая подавляет экспрессию целевого гена, связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки субъекта, тем самым ингибируя гибель ганглиозных клеток сетчатки. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения экспрессия двух или более генов-мишеней подавляется описанным в настоящем изобретении методом. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения снижение экспрессии по крайней мере одного целевого гена (глазной мРНК), связанного с гибелью ганглиозных-2 022418 клеток сетчатки субъекта, придает глазам нейропротективные свойства. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере один глазной целевой ген выбран из списка в табл. А 1-А 4, описанного в SEQ ID NO: 1-58. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения заболевание глаз представляет собой глаукому. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ ингибирования гибели ганглиозных клеток сетчатки у субъекта, страдающего глаукомой, включающий местное (неинвазивное) нанесение на поверхность глаза субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК, которая подавляет экспрессию целевого гена(глазной мРНК-мишени), связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки субъекта, тем самым ингибируя гибель ганглиозных клеток сетчатки глаза субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации миРНК химически модифицирована. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения химически модифицированная миРНК снижает экспрессию гена (глазной мРНК-мишени) в сетчатке глаза субъекта. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения химически модифицированная миРНК снижает экспрессию глазной мРНК-мишени в зрительном нерве глаза субъекта. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения снижение экспрессии по крайней мере одного целевого гена (глазной мРНК), связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки субъекта, эффективно в лечении глаукомы. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере один целевой ген выбран из списка в табл. А 1, описанного в SEQ ID NO: 135. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген выбран из CASP2 (SEQ ID NO: 1-2), ASPP1 (SEQ ID NO: 4), ТР 53 ВР 2 (SEQ ID NO: 6-7), BNIP3 (SEQ(SEQ ID NO: 28-29). Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения ген описан вSEQ ID NOS: 1-2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из пар олигонуклеотидных последовательностей, приведенных вSEQ ID NOS: 8515-9516. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения заболевание глаз представляет собой сухой кератит. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ ингибирования гибели ганглиозных клеток сетчатки у субъекта, страдающего сухим кератитом. Данный способ включает местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК, которая снижает экспрессию целевого гена (глазной мРНК-мишени), связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки субъекта,таким образом ингибируя гибель ганглиозных клеток сетчатки глаза субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения миРНК химически модифицирована. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения снижение экспрессии по крайней мере одной глазной мРНК-мишени эффективно в лечении сухого кератита. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения снижение экспрессии по крайней мере одного целевого гена, связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки, эффективно для уменьшения симптомов сухого кератита. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере один целевой ген (глазная мРНК-мишень) экспрессируется в ганглиозных клетках сетчатки глаза субъекта. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере один целевой ген (глазная мРНК-мишень) экспрессируется в слезной железе глаза субъекта. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере один целевой ген выбран из табл. А 2 и описан в любом из SEQ ID NO: 5 (р 53), SEQ ID NO: 8-10 (LRDD), SEQ ID NO: 26-27 (SHC1) и SEQ ID NO: 30-44(FAS и лиганд FAS). Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген выбран из FAS, лиганда FAS (FASL), p53, LRDD, PARP1, AIF (фактора, индуцирующего апоптоз), NOS1,NOS2A, XIAP и SHC1-SHC. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в любом из SEQ ID NO: 36-SEQ, ID NO: 43 или SEQ ID NO: 44. Согласно некоторым вариантам реализации смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из пар олигонуклеотидных последовательностей, приведенных в SEQ ID NOS: 13,225-15,224. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения заболевание глаз представляет собой ВМД, ДР или ДМО. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ ингибирования гибели ганглиозных клеток сетчатки у субъекта, страдающего от ВМД, ДР или ДМО. Данный способ включает местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта глазной композиции,содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК, которая подавляет экспрессию целевого гена (глазной мРНК-мишени), связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки субъекта, тем самым ингибируя гибель ганглиозных клеток сетчатки глаза субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации миРНК химически модифицирована. Согласно определенным вариантам реализации снижение экспрессии по крайней мере одного целевого гена, связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки, эффективно в лечении ВМД, ДР или ДМО. Согласно определенным вариантам реализации снижение экспрессии по крайней мере одного целевого гена, связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки, эффективно для уменьшения симптомов ВМД, ДР или ДМО. Согласно определенным вариантам реализации введение по крайней мере одной миРНК снижает экспрессию по крайней ме-3 022418 ре одного целевого гена (глазной мРНК) в ганглиозных клетках сетчатки глаза субъекта. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения введение по крайней мере одной миРНК снижает экспрессию по крайней мере одного целевого гена (глазной мРНК-мишени) в сосудистой оболочке глаза субъекта. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере один целевой ген приведен в табл. A3 и описан в любом из SEQ ID NOS: 1-2, 3, 5, 6-7, 8-10, 12, 13, 24-25,26-27, 30-35, 45-53. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения мишенями миРНК являются CTSD, RTP801 и BNIP3. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения заболевание представляет собой ДР, а мишенями миРНК являются мРНК, приведенные в SEQ ID NOS: 48-53. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из любой из последовательностей, приведенных в SEQ ID NOS: 24575-29594. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения заболевание представляет собой ВМД, мишенью миРНК является ген, приведенный в SEQ ID NO: 3, а смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из любой из последовательностей, приведенных в SEQ ID NOS: 11285-12224. Согласно некоторым вариантам реализации смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из пар олигонуклеотидных последовательностей, приведенных в SEQ ID NOS: 24575-29594. Согласно следующему варианту реализации настоящего изобретения заболевание глаз представляет собой пигментную дистрофию сетчатки (ПДС). Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ ингибирования гибели ганглиозных клеток сетчатки у субъекта, страдающего ПДС. Данный способ включает местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК, которая подавляет экспрессию целевого гена (глазной мРНК-мишени), связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки субъекта, тем самым ингибируя гибель ганглиозных клеток сетчатки глаза субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения миРНК химически модифицирована. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения снижение экспрессии по крайней мере одного целевого гена, связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки, эффективно в лечении ПДС. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения снижение экспрессии по крайней мере одного целевого гена, связанного с гибелью ганглиозных клеток сетчатки, эффективно для уменьшения симптомов ПДС. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна глазная мРНК-мишень является продуктом гена, который выбран из списка генов, представленного в табл. А 4, в результате транскрипции которого образуется мРНК, приведенная в любом из SEQ ID NOS: 3, 14, 26-35, 54-57. Согласно некоторым вариантам реализации глазная мРНКмишень является продуктом гена, выбранного из группы, состоящей из CASP1, CASP3, CASP12,RTP801, RTP801L, CAPNS1, PARP1, AIF, NOS1, NOS2, XIAP и SHC1-SHC. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения мишенью миРНК является мРНК,приведенная в SEQ ID NOS: 56-57. Согласно другому аспекту настоящего изобретения представлен способ предотвращения апоптоза в ганглиозных клетках сетчатки субъекта, включающий неинвазивное нанесение на поверхность глаза субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену сетчатки субъекта и тем самым предотвращающей апоптоз в ганглиозных клетках сетчатки субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в любом из SEQ ID NO: 1-58. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидов, приведенных в табл. В 1 В 36 и описанных в SEQ ID NOS: 59-33,596. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ повышения выживаемости ганглиозных клеток сетчатки у субъекта, демонстрирующего признаки или симптомы зрительной нейропатии, включающий неинвазивное введение на поверхность глаза субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену в сетчатке субъекта и тем самым способствующей выживанию ганглиозных клеток сетчатки субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно определенным вариантам реализации признаки или симптомы зрительной нейропатии опосредованы апоптозом. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в любом из SEQ ID NO: 1-58. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидов, приведенных в SEQ ID NOS: 59-33,596. Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение касается способа предотвращения, лечения или облегчения эффектов глазных заболеваний, связанных с гибелью ганглиозных клеток сетчатки субъекта, включающего неинвазивное нанесение на поверхность глаза субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену в сетчатке субъекта и тем самым предотвращающей, лечащей или облегчающей эффекты глазных заболева-4 022418 ний, связанных с гибелью ганглиозных клеток сетчатки субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в любом из SEQID NO: 1-58. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидных пар, приведенных в табл. В 1-В 36 и описанных в SEQ ID NOS: 59-33,596. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения гибели ганглиозных клеток сетчатки субъекта, включающий неинвазивное нанесение на поверхность глаза субъекта глазной фармацевтической композиции, которая содержит (а) терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену в сетчатке субъекта и (б) фармацевтически приемлемый наполнитель, или носитель, или их смесь, и таким образом осуществляет лечение или предотвращение гибели ганглиозных клеток сетчатки субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в любой из SEQ IDNO: 1-58. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидов, приведенных в SEQ ID NOS: 59-33,596. Согласно другому аспекту настоящее изобретение касается способа предотвращения гибели ганглиозных клеток сетчатки, опосредованной повышенным внутриглазным давлением (ВГД) в глазах субъекта, включающего неинвазивное введение на поверхность глаза субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену в сетчатке субъекта и таким образом предотвращающей гибель ганглиозных клеток сетчатки субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно конкретному варианту реализации настоящего изобретения в соответствии с данным способом субъект страдает глаукомой. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в любой из SEQ ID NO: 1-58. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидов, приведенных в SEQ ID NOS: 59-33,596. Согласно настоящему изобретению также предложен способ отсрочки, предупреждения или предотвращения гибели клеток сетчатки у субъекта, страдающего повышенным ВГД, включающий неинвазивное нанесение на поверхность глаза субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену, связанному с гибелью ГКС в сетчатке субъекта, и таким образом осуществляющей отсрочку, предупредление или предотвращение повреждения и гибель клеток сетчатки, при этом внутриглазное давление (ВГД) остается существенно повышенным. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно конкретному варианту реализации настоящего изобретения в соответствии с данным способом субъект страдает глаукомой. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в любой из SEQ ID NO: 1-58. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидов, приведенных в SEQ ID NOS: 59-33,596. Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения субъекта, страдающего гибелью или повреждением ганглиозных клеток сетчатки, включающий неинвазивное введение на поверхность глаза субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену в сетчатке субъекта и таким образом осуществляющей лечение субъекта или снижающей смертность ганглиозных клеток сетчатки субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в любой из SEQ ID NO: 1-58. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидов, приведенных в SEQ ID NOS: 59-33,596. Согласно настоящему изобретению также предложен способ снижения потерь ганглиозных клеток сетчатки и обеспечения нейропротекции глаз у нуждающихся в этом субъектов, включающий неинвазивное нанесение на поверхность глаза субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену в сетчатке субъекта и таким образом снижающей гибель ганглиозных клеток сетчатки и обеспечивающей нейропротекцию глаз у субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в любой из SEQ ID NO: 1-58. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидных пар, приведенных в табл. В 1-В 36 и описанных вSEQ ID NOS: 59-33,596. Согласно настоящему изобретению также предложен способ предотвращения сужения границ поля зрения, связанной с гибелью ганглиозных клеток сетчатки у субъекта, включающий неинвазивное введение на поверхность глаза субъекта глазной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену в сетчатке субъекта и таким образом предотвращающей гибель поля зрения у субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в любой из SEQ ID NO: 1-58. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидных пар, приведенных в табл. В 1-В 36 и описанных в SEQ ID NOS: 59-33,596. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена глазная композиция для неинвазивного лечения заболеваний глаз, связанных с гибелью ганглиозных клеток сетчатки субъекта, включающая (а) терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену в сетчатке субъекта и (б) фармацевтически приемлемый наполнитель, или носитель, или их смесь. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в любой из SEQ ID NO: 1-58. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидных пар, приведенных в табл. В 1-В 36 и описанных в SEQ IDNOS: 59-33,596. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена глазная фармацевтическая композиция местного действия для неинвазивного лечения заболеваний глаз, связанных с патологическими отклонениями/изменениями в тканях зрительной системы, включающая (а) терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену в сетчатке субъекта, при этом целевой ген приведен в любой из SEQ ID NO: 1-58, и (б) фармацевтически приемлемый наполнитель, или носитель,или их смесь. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидных пар, приведенных в табл. В 1-В 36 и описанных в SEQ IDNOS: 59-33,596. Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение касается глазной фармацевтической композиции местного действия для использования в лечении субъектов, страдающих заболеванием глаз, связанным с гибелью ганглиозных клеток сетчатки, которая включает (а) терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену в сетчатке субъекта, при этом целевой ген приведен в любом из SEQ ID NO: 1-58, (б) фармацевтически приемлемый наполнитель, или носитель, или их смесь. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидных пар, приведенных в табл. В 1-В 36 и описанных в SEQ ID NOS: 59-33,596. Согласно различным вариантам реализации заболевание глаз выбрано из группы, включающей глаукому, сухой кератит, диабетическую ретинопатию (ДР), диабетический макулярный отек (ДМО), возрастную макулярную дегенерацию (ВМД), неврит зрительного нерва, окклюзию центральной вены сетчатки, окклюзию ветки вены сетчатки (ОВВС), ишемическую оптическую нейропатию, повреждение зрительного нерва, ретинопатию недоношенных (РН) или пигментную дистрофию сетчатки (ПДС), дегенерацию ганглиозных клеток сетчатки, макулярную дегенерацию, наследственную оптическую нейропатию, метаболическую оптическую нейропатию, оптическую нейропатию вследствие действия токсичного агента или нейропатию, вызванную побочным действием лекарственного средства или дефицитом витаминов; композиция может быть приготовлена в форме крема, пены, пасты, мази, эмульсии, жидкого раствора, глазных капель, геля, спрея, суспензии, микроэмульсии, микросфер, микрокапсул, наносфер,наночастиц, липидных везикул, липосом, полимерных везикул, пластыря, биовставки. Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения композиция приготовлена в форме глазных капель. Согласно другому аспекту настоящее изобретение касается упакованного фармацевтического препарата, включающего (а) фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению в контейнере и (б) инструкции по применению указанной композиции для лечения заболеваний глаз. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену в сетчатке субъекта, страдающего заболеванием глаз. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в лю-6 022418 бой из SEQ ID NO: 1-58. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидов, приведенных в SEQ ID NOS: 59-33,596. Согласно одному конкретному варианту реализации в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для неинвазивного лечения заболеваний глаз, связанных с гибелью ганглиозных клеток сетчатки у субъекта. Согласно другому конкретному варианту реализации в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для неинвазивного лечения заболеваний глаз, связанных с патологическими отклонениями/изменениями в тканях зрительной системы. Согласно еще одному конкретному варианту реализации в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения субъекта, страдающего заболеваниями глаз, связанными с гибелью ганглиозных клеток сетчатки. Согласно другому аспекту настоящее изобретение касается использования фармацевтической композиции с целью изготовления лекарства для повышения выживаемости ганглиозных клеток сетчатки у субъекта. Согласно различным вариантам реализации фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит терапевтически эффективное количество по крайней мере одной миРНК к целевому гену в сетчатке субъекта, страдающего заболеванием глаз. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген приведен в любой из SEQ ID NO: 1-58. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые олигонуклеотиды миРНК выбраны из смысловых и соответствующих антисмысловых олигонуклеотидных пар, приведенных в табл. В 1-В 36 и описанных в SEQ ID NOS: 59-33,5%. Согласно одному конкретному варианту реализации в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для неинвазивного лечения заболеваний глаз, связанных с гибелью ганглиозных клеток сетчатки у субъекта. Согласно другому конкретному варианту реализации в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для неинвазивного лечения заболеваний глаз, связанных с патологическими отклонениями/изменениями в тканях зрительной системы. Согласно еще одному конкретному варианту реализации в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения субъекта, страдающего заболеваниями глаз, связанными с гибелью ганглиозных клеток сетчатки. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения композиция содержит агент,повышающий вязкость. Агент, повышающий вязкость, может быть выбран, например, из числа гидрофильных полимеров, включая целлюлозу и производные целлюлозы, метилцеллюлозу и производные метилцеллюлозы. В число таких агентов входят метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, их производные, сочетания и соли. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения повышающий вязкость агент представляет собой метилцеллюлозу. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения повышающий вязкость агент присутствует в концентрации приблизительно от 0,01 до 4%, согласно другим вариантам реализации повышающий вязкость агент присутствует в концентрации приблизительно от 0,1 до 3% или в концентрации приблизительно от 0,5 до 2%. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения композиция содержит агент,обеспечивающий осмотический баланс, или сурфактант. В число таких агентов входят глицерин, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, сорбитол, маннитол, моносахарид, дисахариды и олигосахариды. Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения глаукомы у нуждающихся в этом субъектов, включающий местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта терапевтически эффективного количества по крайней мере одной миРНК к целевому гену глаза субъекта в количестве, эффективном для лечения глаукомы. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения миРНК химически модифицирована. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК ингибирует экспрессию по крайней мере одного гена, экспрессирующегося в сетчатке глаза субъекта. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения ингибирование по крайней мере одного гена придает глазам нейропротективные свойства. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере один ген выбран из списка в табл. А 1, и в результате его транскрипции образуется мРНК,приведенная в SEQ ID NO: 1-35. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения ген выбран из числа CASP2 (SEQ ID NO: 1-2), ASPP1 (SEQ ID NO: 4), TP53BP2(SEQ ID NO: 6-7), BNIP3 (SEQ ID NO: 12), RTP801L (SEQ ID NO: 14), ACHE (SEQ ID NO: 19-20),ADRB1 (SEQ ID NO: 21) и CAPNS1 (SEQ ID NO: 28-29). Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения ген приведен в SEQ ID NOS: 1-2. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из числа последовательностей, приведенных в SEQ ID NOS: 8515-9516. Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения сухого кератита у нуждающихся в этом субъектов, который включает местное (неинвазивное) нанесение на поверхность глаза-7 022418 субъекта терапевтически эффективного количества по крайней мере одной миРНК, которая ингибирует экспрессию по крайней мере одного гена, экспрессирующегося в глазах субъекта, в степени, эффективной для уменьшения симптомов сухого кератита. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения миРНК химически модифицирована. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере один ген экспрессируется в слезной железе субъекта. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере один ген выбран из табл. А 2 и описан в любой из SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 8-10, SEQ ID NO: 26-27 и SEQ IDNO: 30-44. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения ген выбран из FAS, лиганда FAS (FASL), р 53, LRDD, PARP1, AEF (фактора, индуцирующего апоптоз), NOS1, NOS2A, XLAP иSHC1-SHC. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения в результате транскрипции гена образуется мРНК, приведенная в любой из SEQ ID NO: 36-44. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из числа последовательностей, приведенных в табл. 16, 17 и описанных в SEQ ID NOS: 13,22515,224. Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения ВМД, ДР или ДМО у нуждающегося в этом субъекта, который включает местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта терапевтически эффективного количества по крайней мере одной миРНК, которая ингибирует экспрессию по крайней мере одного гена, экспрессирующегося в глазах субъекта, в степени, эффективной для уменьшения симптомов ВМД, ДР или ДМО. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения миРНК химически модифицирована. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК ингибирует экспрессию по крайней мере одного гена, экспрессирующегося в сосудистой оболочке глаза субъекта. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна глазная мРНК-мишень приведена в табл. A3 и описана в любой из SEQ ID NOS: 1-2, 3, 5, 6-7, 8-10, 12, 13, 24-25, 26-27, 30-35,45-53. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации мишенью миРНК являетсяCTSD, RTP801 и BNIP3. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации заболевание представляет собой ДР, а мишенью миРНК является мРНК из числа приведенных в SEQ ID NOS: 48-53. Согласно дальнейшему варианту реализации настоящего изобретения заболевание глаз представляет собой пигментную дистрофию сетчатки (ПДС). Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ снижения экспресии глазной целевой мРНК в глазах субъекта, страдающего ПДС. Данный способ включает местное (неинвазивное) нанесение на поверхность глаза субъекта терапевтически эффективного количества по крайней мере одной миРНК к целевому гену в глазах субъекта. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения миРНК химически модифицирована. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения снижение экспрессии по крайней мере одного целевого гена (глазной целевой мРНК) эффективно для лечения ПДС. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения снижение экспрессии по крайней мере одной глазной целевой мРНК эффективно для ослабления симптомов ПДС. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна глазная целевая мРНК является продуктом гена, выбранного из списка, приведенного в табл. А 4, при транскрипции которого образуется мРНК, приведенная в любой из SEQ ID NOS: 3, 14, 26-35, 54-57. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения глазная целевая мРНК является продуктом гена, выбранного из группы, включающей CASP1, CASP3, CASP12, RTP801, RTP801L, CAPNS1, PARP1, AIF, NOS1, NOS2,XIAP и SHC1-SHC. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения мишенью миРНК является мРНК, приведенная в SEQ ID NOS: 56-57. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК химически модифицирована. Согласно различным вариантам реализации по крайней мере одна миРНК содержит достаточное число последовательных нуклеотидов, образующих последовательность достаточной степени гомологии по отношению к последовательности целевой нуклеиновой кислоты мРНК,для гибридизации с указанной мРНК и ослабления экспрессии указанной мРНК в глазах субъекта. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна миРНК содержит достаточное число последовательных нуклеотидов, образующих последовательность достаточной степени гомологии по отношению к последовательности нуклеиновой кислоты гена, для гибридизации с указанным геном и ослабления или ингибирования экспрессии указанного гена в глазах субъекта. Краткое описание чертежей Фиг. 1 А, 1 В - характерные изображения меченых Су 3 миРНК DDIT4, включенных в сетчатку крысы после введения с помощью глазных капель; фиг. 2 А-2 С - характерные изображения меченых Су 3 миРНК DDIT4, включенных в клетки протока и ацинарные клетки слезной железы крысы после введения с помощью глазных капель; фиг. 3 А-3 С - динамика накопления Су 3-миРНК в сосудистой оболочке крысы после введения с помощью глазных капель, спустя 1 и 4 ч после введения; фиг. 4 - доставка Су 3-миРНК к трабекулярной сети и ресничному телу спустя 1 ч после введения в-8 022418 глаз с помощью глазных капель; фиг. 5 А, 5 В - конфокальная микроскопия (увеличение х 60) сетчатки спустя 1 ч после введения с помощью глазных капель QM5 - миРНК, мишенью которой является ген р 53. МиРНК в сетчатке (в клетках пигментного эпителия сетчатки, ганглиозных клетках сетчатки) визуализирована с помощью флюоресценции Су 3; фиг. 6 А, 6 В представляют собой характерные изображения меченой Су 3 миРНК DDIT4, включенной в сетчатку мышей. Фиг. 6 В демонстрирует накопление Су 3-миРНК DDIT4 1 спустя 1 ч после введения с помощью глазных капель. Сосудистая оболочка, наружный ядерный слой, ПЭС и слой наружных сегментов фоторецепторных клеток демонстрируют окрашивание Су 3; фиг. 7 демонстрирует накопление Dy-649/С 6-миРНК DDIT4 1 в клетках ГКС спустя 1 ч после введения с помощью глазных капель путем окрашивания Dy-649/С 6; фиг. 8 А-8 С демонстрируют доставку контрольных миРНК FITC-CNL 1RD/CNL 1FD иscarmbled3'cy3-CNL1 к тканям сетчатки различными методами окрашивания; фиг. 9 А, 9 В демонстрируют доставку различных структур Casp2 к тканям сетчатки мыши; фиг. 10 А, 10 В демонстрируют доставку TGASEII-FAM и HNOEL-FAM; фиг. 11 демонстрирует доставку в сетчатку миРНК против р 53 в PBS в качестве группы положительного контроля; фиг. 12 А, 12 В демонстрируют, что у необработанных животных или при введении ГК без миРНК флюоресцентный сигнал в сетчатке не наблюдался; фиг. 13A-13D демонстрируют результаты эксперимента по нокдауну р 53 в сетчатке. Фиг. 13 А, 13 В демонстрируют стандартные кривые измерения уровня белка р 53. Фиг. 13C, 13D демонстрируют "нокдаун" р 53 в сетчатке после применения глазных капель. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению предложены олигонуклеотидные композиции местного действия и неинвазивные способы их применения для лечения ряда заболеваний и нарушений глаз. В частности, согласно настоящему изобретению предложены способы лечения ряда заболеваний и нарушений глаз, связанных с экспрессией генов в глазах субъекта, страдающего заболеванием глаз или нарушением функции глаз. Настоящее изобретение частично базируется на неожиданном открытии, согласно которому местное неинвазивное введение композиций миРНК достигает определенных тканей и типов клеток глаза и проявляет активность в этих тканях и клетках при местной доставке на поверхность глаза. Это открытие удивительно ввиду известных препятствий для доставки миРНК и предлагает неинвазивные способы как реальную альтернативу интравитреальной или системной доставке. Чтобы молекулы миРНК были эффективны в подавлении мРНК целевого гена, требуется три уровня направления миРНК: в целевую ткань, в целевой тип клеток и в целевой клеточный компартмент. В настоящем описании раскрываются неинвазивные способы лечения заболеваний глаз и нарушений функции глаз. Настоящее изобретение относится в широком смысле к соединениям, которые подавляют экспрессию генов, экспрессируемых в клетках глаза, в частности к новым малым интерферирующим РНК(миРНК) и к применению этих новых миРНК для лечения субъектов, страдающих заболеваниями, связанными с экспрессией этих генов в тканях и клетках глаза. В настоящем описании подробно обсуждаются способы снижения экспресии глазных целевых мРНК, а также способы лечения заболеваний глаз, и любую из упомянутых молекул и/или композиций можно продуктивно использовать при лечении субъектов, страдающих любым из упомянутых заболеваний. Согласно настоящему изобретению миРНК обладают структурами и несут модификации, которые могут увеличить активность, стабильность, и/или минимизировать токсичность; новые модификации миРНК согласно настоящему изобретению могут быть продуктивно использованы с двухцепочечными последовательностями РНК, применяемыми для предотвращения или снижения экспрессии целевых генов, в частности целевых генов, обсуждаемых в настоящем описании. Ниже представлены подробные неограничивающие рамки настоящего изобретения примеров целевых генов для соответствующих заболеваний в табл. А 1-А 4.-9 022418 Таблица А 1 Целевые гены для лечения глаукомы- 10022418 Таблица А 2 Целевые гены для лечения сухого кератита Таблица A3 Целевые гены для лечения ДР, ДМО, ВМД Таблица А 4 Примеры целевых генов для лечения пигментной дистрофии сетчатки (ПДС)"Variant" или "v" означает вариант транскрипта. В табл. А 1-А 4 приводятся gi (Genelnfo identifier) и номера доступа (accession numbers), соответствующие примерам полинуклеотидных последовательностей мРНК человека, которые согласно настоящему изобретению являются мишенями олигонуклеотидных ингибиторов ("v" означает вариант транскрипта). Ингибирование генов в табл. А 1-А 4 применимо для лечения, среди прочего, глаукомы, сухого кератита, диабетической ретинопатии (ДР), диабетического макулярного отека (ДМО), возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и пигментной дистрофии сетчатки (ПДС) соответственно. Определения. Для удобства ниже описаны некоторые термины, используемые в описании, примерах и формуле изобретения. Необходимо отметить, что в настоящем изобретении формы единственного числа включают и формы множественного числа, если содержание явно не указывает иное. В том случае, когда аспекты или варианты реализации настоящего изобретения описаны с точки зрения групп Маркуша или других методов группировки альтернативных вариантов, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что настоящее изобретение, таким образом, описано и с точки зрения любого отдельного члена или подгруппы членов группы."Ингибитор" представляет собой соединение, способное снижать экспрессию гена или активность продукта этого гена до степени, достаточной для достижения желаемого биологического или физиологического эффекта. В настоящем изобретении термин "ингибитор" относится к одному или нескольким олигонуклеотидным ингибиторам, включая миРНК, антисмысловую РНК, мшРНК, микроРНК и рибозимы. Ингибирование может также иметься в виду при упоминании ослабления экспрессии мРНК, подавления или для РНК-интерференции (РНКи), сайленсинга. Описанные в настоящем изобретении ингибиторы представляют собой химически модифицированные соединения миРНК, которые несут модификации, такие как изменения сахара, и/или азотистого основания, и/или связей между нуклеотидами в составе олигонуклеотида. В настоящем изобретении термин "ингибировать" или "ослаблять" относится к снижению экспрессии гена, его варианта или продукта, или активности продукта этого гена до степени, достаточной для достижения желаемого биологического или физиологического эффекта. Ингибирование может быть полным или частичным. Например, "ингибирование" гена CASP2 означает ингибирование экспрессии гена (транскрипции или трансляции) или активности полипептида одного или нескольких вариантов,описанных в любой из табл. А 1 или A3, или ОНП (однонуклеотидного полиморфизма), или других его- 13022418 вариантов. Термин "глазная ткань" относится к любой ткани, связанной со структурой глаза, и включает склеру, роговую оболочку, сосудистую оболочку, сетчатку, слезную железу и зрительный нерв, но не ограничивается ими. Термин "клетка глаза" относится к любой клетке, связанной со структурами глаза и слезным аппаратом, и включает ганглиозные клетки сетчатки, клетки пигментного эпителия сетчатки, клетки роговицы, конъюнктиву, переднюю камеру глаза, радужную оболочку, ресничный отросток, сетчатку, сосудистую оболочку и хориоидальные клетки, трабекулярную сеть и т.п., но не ограничивается ими. Например, трабекулярная сеть включает внутреннюю увеальную сеть, корнеосклеральную сеть и юкстаканаликулярную ткань. Слезная железа включает собственно слезную железу, нижнюю и верхнюю слезные точки, нижний и верхний слезные каналы, слезный мешок и т.п. В настоящем изобретении термины "полинуклеотид" и "нуклеиновая кислота" могут быть взаимозаменяемы и относятся к нуклеотидным последовательностям, включающим дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) и рибонуклеиновую кислоту (РНК). Следует также понимать, что эти термины включают в качестве эквивалентов аналоги РНК или ДНК, состоящие из аналогов нуклеотидов. В пределах настоящего изобретения последовательности мРНК представляют соответствующие гены. Термины "полинуклеотидная последовательность мРНК" и "мРНК" используются взаимозаменяемо. Термины "олигонуклеотид", "олигорибонуклеотид" или "олигомер" относятся к дезоксирибонуклеотидной или рибонуклеотидной последовательности приблизительно от 2 до 50 нуклеотидов. Каждый ДНК или РНК нуклеотид последовательности может быть независимо натуральным или синтетическим и/или модифицированным или немодифицированным. Модификации включают изменения сахара, азотистого основания и/или связей между нуклеотидами в составе олигонуклеотида. Согласно настоящему изобретению соединения охватывают молекулы, включающие дезоксирибонуклеотиды, рибонуклеотиды, модифицированные дезоксирибонуклеотиды, модифицированные рибонуклеотиды и их комбинации. Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для ингибирования экспрессии целевого гена in vivo. В целом, способ включает местное введение олигорибонуклеотидов, в частности коротких интерферирующих РНК (миРНК) или материалов нуклеиновых кислот, способных произвести миРНК в клетке, мишенями которых являются мРНК генов, приведенных в табл. А 1-А 4, в количестве, достаточном для подавления экспрессии целевых генов с помощью механизма РНКинтерференции. В частности, способ можно применять с целью ингибирования экспрессии генов для лечения субъектов, страдающих заболеваниями глаз или заболеваниями, связанными с экспрессией этих генов в тканях или клетках глаза. В соответствии с настоящим изобретением молекулы миРНК или ингибиторы целевого гена используются в качестве лекарственных препаратов для лечения различных патологий глаз. Термин "нуклеотид" охватывает дезоксирибонуклеотиды и рибонуклеотиды, который могут иметь естественную или синтетическую природу, и/или быть модифицированными или немодифицированными. Модификации включают изменения и замены в функциональных группах сахара, азотистого основания и/или связей между нуклеотидами. В настоящем изобретении термин "неспаривающийся аналог нуклеотида" означает аналог нуклеотида, который включает функциональную группу, не образующую комплементарные связи с азотистыми основаниями, включая 6-дезаминоаденозин (Небуларин), 4-метилиндол, 3-нитропиррол, 5-нитроиндол,Ds, Pa, N3-метилрибо-U, N3-метилрибоТ, N3-метил-dC, N3-метил-dT, N1-метил-dG, N1-метил-dA, N3 этил-dC, но не ограничиваясь ими. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения неспаривающийся аналог нуклеотида представляет собой рибонуклеотид. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения он представляет собой дезоксирибонуклеотид. Любые аналоги или модификации нуклеотида/олигонуклеотида могут использоваться с данным изобретением при условии, что указанные аналоги или модификации не оказывают существенное негативное влияние на стабильность и функцию нуклеотида/олигонуклеотида. Приемлемые модификации включают модификации функциональной группы сахара, модификации функциональной группы азотистого основания, модификации связей между нуклеотидами и их комбинации. Иногда упоминаемый в настоящем изобретении "нуклеотид без азотистого основания" или "аналог нуклеотида без азотистого основания" более правильно называть псевдонуклеотидом или нестандартной группой. Нуклеотид является мономерной единицей нуклеиновой кислоты, состоящей из сахара рибозы или дезоксирибозы, фосфата и основания (аденина, гуанина, тимина или цитозина в ДНК; аденина, гуанина, урацила или цитозина в РНК). Модифицированный нуклеотид включает модификацию в одной или нескольких из функциональных групп сахара, фосфата и/или азотистого основания. В псевдонуклеотиде без азотистого основания последнее отсутствует, и таким образом он не является нуклеотидом в строгом смысле. В настоящем изобретении термин "кэппирующая группа" включает рибозную группу без азотистого основания, дезоксирибозную группу без азотистого основания, модификации рибозной и дезоксирибозной групп без азотистого основания, включая 2'-O-алкилированные модификации; инвертированные рибозную и дезоксирибозную группы без азотистого основания и их модификации; С 6-аминофосфат;- 14022418 зеркальные нуклеотиды, включая L-ДНК и L-PHK; 5'-O-метилнуклеотиды; и аналоги нуклеотидов,включая 4',5'-метиленнуклеотиды; 1-(-D-эритрофуранозил)нуклеотиды; 4'-тионуклеотиды, карбоциклические нуклеотиды; 5'-аминоалкилфосфат; 1,3-диамино-2-пропилфосфат, 3-аминопропилфосфат; 6 аминогексилфосфат; 12-аминододецилфосфат; гидроксипропилфосфат; 1,5-ангидрогекситолнуклеотиды; альфа-нуклеотиды; треопентафуранозилнуклеотиды; ациклические 3',4'-секонуклеотиды; 3,4 дигидроксибутилнуклеотиды; 3,5-дигидроксипентилнуклеотиды, 5'-5'-инвертированные группы без азотистого основания; 1,4-бутандиолфосфат; 5'-аминопроизводные; и мостиковые или не мостиковые метилфосфонатные и 5'-меркаптопроизводные. Рибонуклеотид, содержащий модифицированный 2'-Ометил сахар, также называется 2'-ОМе модифицированным по сахару или 2'-ОМе модифицированным рибонуклеотидом. Определенными предпочтительными кэппирующими группами являются рибозные или дезоксирибозные группы без азотистого основания; инвертированные рибозные или дезоксирибозные группы без азотистого основания; С 6-аминофосфат; зеркальные нуклеотиды, включая L-ДНК и L-PHK. В настоящем изобретении термин "нестандартная группа" относится к рибозным группам без азотистого основания, дезоксирибозным группам без азотистого основания, дезоксирибонуклеотидам, модифицированным дезоксирибонуклеотидам, зеркальным нуклеотидам, неспаривающимся аналогам нуклеотидов и нуклеотидам, соединенным с соседним нуклеотидом 2'-5' межнуклеотидной фосфатной связью; мостиковым нуклеиновым кислотам, включая "закрытые" (locked) РНК (ЗНК) и этилен-мостиковые нуклеиновые кислоты. Дезоксирибозные группы без азотистого основания включают, например, дезоксирибозу-3'-фосфат без азотистого основания; 1,2-дидезокси-D-рибофуранозу-3-фосфат; 1,4-ангидро-2-дезокси-D-рибитол-3 фосфат. Инвертированные дезоксирибозные группы без азотистого основания включают 3',5'инвертированные дезоксирибо-5'-фосфаты без азотистого основания. В контексте настоящего изобретения "зеркальный" нуклеотид (также называемый "шпигельмер") представляет собой аналог нуклеотида с обратной хиральностью относительно природного или обычно используемого нуклеотида, то есть зеркальное отражение природного или обычно используемого нуклеотида. Зеркальный нуклеотид представляет собой рибонуклеотид (L-PHK) или дезоксирибонуклеотид(L-ДНК) и может также содержать по крайней мере одну модификацию сахара или азотистого основания и/или модификацию остова, такую как фосфотиоатную или фосфонатную группы. Патент США 6602858 описывает нуклеиновые кислоты-катализаторы, содержащие по крайней мере одну замену(зеркальный dG); L-дезоксириботимидин-3'-фосфат (зеркальный dT и L-РНК (L-рибоаденозин-3'фосфат (зеркальный rA); L-рибоцитидин-3'-фосфат (зеркальный rC); L-рибогуанозин-3'-фосфат (зеркальный rG); L-рибоурацил-3'-фосфат (зеркальный rU. К модифицированным дезоксирибонуклеотидам относится, например, 5'ОМе ДНК (5-метилдезоксирибогуанозин-3'-фосфат), который может использоваться в 5' терминальном положении (положение номер 1); РАСЕ (дезоксирибоаденин 3'-фосфоноацетат, дезоксирибоцитидин 3'-фосфоноацетат, дезоксирибогуанозин 3'-фосфоноацетат, дезоксириботимидин 3'-фосфоноацетат). Мостиковые нуклеиновые кислоты включают ЗНК (2'-O,4'-С-метилен-мостиковую нуклеиновую кислоту с аденозин-3'-монофосфатом, 2'-O,4'-С-метилен-мостиковую нуклеиновую кислоту с 5 метилцитидин-3'-монофосфатом, 2'-O,4'-С-метилен-мостиковую нуклеиновую кислоту с гуанозин-3'монофосфатом, 5-метилуридин(или тимидин)-3'-монофосфат) и ENA (2'-O,4'-С-этилен-мостиковую нуклеиновую кислоту с аденозин-3'-монофосфатом, 2'-O,4'-С-этилен-мостиковую нуклеиновую кислоту с 5 метилцитидин-3'-монофосфатом, 2'-O,4'-С-этилен-мостиковую нуклеиновую кислоту с гуанозин-3'монофосфатом, 5-метилуридин(или тимидин)-3'-монофосфат). Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предпочтительной нестандартной группой является рибозная группа без азотистого основания, дезоксирибозная группа без азотистого основания, дезоксирибонуклеотид, зеркальный нуклеотид и нуклеотид, соединенный с соседним нуклеотидом 2'-5' межнуклеотидной фосфатной связью. Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены ингибиторные олигонуклеотидные соединения, включающие немодифицированные и модифицированные нуклеотиды. Данные соединения содержат по крайней мере один модифицированный нуклеотид, выбранный из группы, состоящей из модификации сахара, модификации азотистого основания и модификации межнуклеотидной связи, и может содержать ДНК и модифицированные нуклеотиды, такие как ЗНК ("закрытая" нуклеиновая кислота), включая ENA (этилен-мостиковая нуклеиновая кислота); ПНК (пептид-нуклеиновая кислота); арабинозид; РАСЕ (фосфоноацетат и его производные), зеркальный нуклеотид или нуклеотиды на основе сахаров, содержащих 6 атомов углерода. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединение содержит 2'модификацию сахарной группы по крайней мере одного рибонуклеотида ("2'-модификация сахара"). Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения соединение содержит 2'О-алкил,или 2'-фтор, или 2'О-аллил, или любую другую 2'-модификацию сахара, возможно в других положениях.- 15022418 Возможны также и другие стабилизирующие модификации (например, добавление модифицированных нуклеотидов на 3'- или 5'-конец олигомера). Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения остов олигонуклеотидов модифицирован и содержит фосфат-D-рибозные компоненты,но может также содержать тиофосфат-D-рибозные компоненты, триэфир, тионат, 2'-5' мостиковый остов(также может называться 5'-2'), модифицированные с помощью РАСЕ межнуклеотидные связи или любой другой тип модификации. Другие модификации включают добавления к 5'- и/или 3'-концевым позициям олигонуклеотидов. Такими концевыми модификациями могут быть липиды, пептиды, сахара или другие молекулы. Возможные модификации остатка сахара многочисленны и включают 2'-O-алкилирование, закрытые нуклеиновые кислоты (ЗНК), гликоль-нуклеиновые кислоты (GNA), треозонуклеиновые кислоты(ТНК), арабинозид; альтрит (ANA) и другие 6-членные сахара, включая морфолино- и циклогексинилы. Соединения ЗНК описаны в публикации международной патентной заявкиWO 00/47599, WO 99/14226, и WO 98/39352. Примеры соединений миРНК, содержащих нуклеотиды ЗНК, описаны в Elmenet al., (NAR 2005. 33(1):439-447) и в публкации международной патентной заявкиWO 2004/083430. Аналоги нуклеотидов, содержащие шестичленные кольца, описаны в Allart, et al. (NucleosidesNucleotides, 1998, 17:1523-1526) и Perez-Perez, et al., 1996 (Bioorg. and Medicinal Chem Letters 6:1457-1460). Олигонуклеотиды, содержащие аналоги нуклеотидов с 6-членным кольцом, в том числе нуклеотидные мономеры гексит и альтрит, описаны в публикации международной патентной заявкиWO 2006/047842. Модификации остова, такие как этил (в результате чего образуется фосфоэтилтриэфир), пропил (в результате чего образуется фосфопропилтриэфир) и бутил (в результате чего образуется фосфобутилтриэфир), также возможны. Другие модификации остова включают полимерные остовы, циклические остовы, ациклические остовы, тиофосфат-D-рибозные остовы, амидаты и фосфоноацетатные производные. Определенные структуры включают соединения миРНК, содержащие одну или несколько 2'-5' межнуклеотидных связей (мостиковых или в составе остова). Настоящее изобретение также касается соединений, которые подавляют экспрессию различных генов, в частности новых соединений малых интерферирующих РНК (миРНК) и применения этих новых миРНК при лечении различных глазных заболеваниях и нарушений. Каждому гену соответствует отдельный список олигомерных последовательностей из 19 мономеров, которые ранжированы в соответствии с оценкой, полученной с помощью алгоритма собственного изготовления по выявлению лучших последовательностей, мишенью для которых является экспрессия гена человека. 21- или 23-мерные последовательности миРНК могут быть получены путем наращивания с 5'- и/или 3'-конца 19-мерных последовательностей, описанных в настоящем изобретении. Предпочтительными являются удлинения, комплементарные соответствующей последовательности мРНК. С помощью этого метода были получены определенные 23-мерные олигомеры, порядок ранжирования которых по оценкам совпадает с порядком ранжирования соответствующих 19-мерных последовательностей. В табл. В 1-В 36 описаны смысловые и соответствующие антисмысловые олигонуклеотиды человека, пригодные для получения миРНК. Использованы следующие межвидовые сокращения: Мш: мышь, Кк: кролик, Шмп: шимпанзе, Об: обезьяна, Шнш: шиншилла, МС: морская свинка, Кс: крыса, Сб: собака, Св: свинья, Хм: хомяк. Заболевания глаз. Местная доставка терапевтических олигонуклеотидных соединений применима при лечении широкого спектра заболеваний глаз и нарушений функции глаз. Определенные соединения согласно настоящему изобретению применимы при лечении субъектов, страдающих заболеваниями глаз и нарушениями функции глаз, при которых нейропротекция зрительного нерва была бы полезна, например: 1) первичная/вторичная открытоугольная глаукома,2) рассеянный склероз (неврит зрительного нерва),3) окклюзия центральной вены сетчатки или ветки вены сетчатки,4) ишемическая оптическая нейропатия (в эпилептическом статусе, у инфицированных ВИЧ-1),5) повреждение зрительного нерва,6) опухоли, распространяющиеся в супраселлярный участок (над турецким седлом),7) околохиазмальные опухоли (потеря зрения, связанная со сдавливанием зрительного перекреста опухолями гипофиза, может быть временной или постоянной, что может быть связано со степенью необратимой ретроградной дегенерации ганглиозных клеток сетчатки),8) ретинобластома. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ). Большинство случаев глаукомы встречается в форме, известной как первичная открытоугольная глаукома ПОУГ, также называемой хронической открытоугольной глаукомой. ПОУГ является результатом накопления внутриглазной жидкости в передней камере глаза, что приводит к повышению внутриглазного давления (ВГД). Повышенное ВГД, которое может быть измерено с помощью "тонометрического" теста, является результатом притока жидкости в глаз при недостаточном ее оттоке из глаза. Обычно жидкость попадает в глаз, просачиваясь из кровеносных сосудов в ресничном теле. Эта жидкость в конечном счете проходит через хрусталик, зрачок (центральное отверстие в радужной оболочке) и попадает в радужно-роговичный угол, анатомический угол, образующийся в месте- 16022418 ет в радужно-роговичный угол, анатомический угол, образующийся в месте соединения радужной оболочки и роговицы. Затем жидкость проходит через трабекулярную сеть в углу и покидает глаз через канал Шлемма. Если в глаз попадает избыточное количество жидкости или если "сток" трабекулярной сети оказывается закупорен (например, органическими остатками или клетками) и недостаточное количество жидкости покидает глаз, давление растет, приводя к заболеванию, известному как "открытоугольная глаукома." Открытоугольная глаукома также может быть вызвана прилипанием задней части радужной оболочки к передней поверхности хрусталика, что создает "зрачковый блок" и препятствует току внутриглазной жидкости через зрачок в переднюю камеру глаза. Если угол между радужной оболочкой и роговицей является слишком узким или даже закрытым, то жидкость скапливается, вызывая повышенное давление и приводя к заболеванию, известному как "закрытоугольная глаукома". Нелеченная глаукома в конечном счете приводит к атрофии зрительного нерва и слепоте. Глаукома с нормальным давлением. Приблизительно в 25-30% случаев глаукомы в США внутриглазное давление нормальное (между 12-22 мм рт. ст.), и это заболевание известно как глаукома с нормальным давлением (в Японии доля этого заболевания может достигать 70%.) Присутствуют и другие факторы, которые вызывают повреждение зрительного нерва, но не влияют на ВГД. Закрытоугольная глаукома. Закрытоугольная глаукома составляет 15% всех случаев глаукомы. Она менее распространена, чем ПОУГ в США, но при этом составляет приблизительно половину случаев глаукомы в мире из-за ее более высокой распространенности среди азиатов. Радужная оболочка прижата к хрусталику, иногда прилипает к нему, закрывая угол стока. Это может произойти внезапно, приводя к немедленному повышению давления. Часто это происходит у генетически предрасположенных людей при внезапном сжатии зрачка. Закрытоугольная глаукома также может быть хронической и постепенной, что встречается реже. Врожденная глаукома. Врожденная глаукома, при которой сточные каналы глаза не развиваются правильно, присутствует с рождения. Это очень редкое заболевание, встречающееся приблизительно у 1 из 10000 новорожденных. Это заболевание может иметь наследственную природу и часто может быть исправлено с помощью микрохирургии. Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ снижения экспрессии целевой глазной мРНК в глазах субъекта, страдающего глаукомой, включающий местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта эффективного количества по крайней мере одной химически модифицированной миРНК и фармацевтически приемлемого носителя. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна целевая глазная мРНК является продуктом гена,выбранного из списка в табл. А 1, описанного в SEQ ID NOS: 1-35. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения целевая глазная мРНК является продуктом гена,выбранного из CASP2, ASPP1, ТР 53 ВР 2, BNIP3, RTP801L, ACHE, ADRB1 и CAPNS1. Согласно предпочтительному на настоящий момент варианту реализации настоящего изобретения миРНК предназначена для доставки в форме глазных капель. Согласно различным вариантам реализации целевая глазная мРНК приведена в SEQ ID NOS: 1-2. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения глаукомы у нуждающегося в этом субъекта, включающий местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта терапевтически эффективного количества по крайней мере одной химически модифицированной миРНК, которая ингибирует экспрессию целевого гена в глазах субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения указанный ген представляет собой ген человека, выбранный из списка в табл. А 1, в результате транскрипции которого образуется мРНК, приведенная в любой из SEQID NOS: 1-35. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации ген выбран из CASP2,ASPP1, ТР 53 ВР 2, ВМР 3, RTP801L, ACHE, ADRB1 и CAPNS1. Согласно предпочтительному на настоящий момент варианту реализации миРНК предназначена для доставки в форме глазных капель. Согласно различным вариантам реализации глазная мРНК-мишень приведена в SEQ ID NOS: 1-2. Неврит зрительного нерва. Неврит зрительного нерва представляет собой воспаление зрительного нерва, которое может затрагивать часть нерва и диска глазного яблока (папиллит) или части позади глазного яблока (ретробульбарный неврит зрительного нерва). Неврит зрительного нерва может быть вызван любой из следующих причин: демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз или постинфекционный энцефаломиелит; системные вирусные или бактериальные инфекции, включая осложнения воспалительных заболеваний (например, синусита, менингита, туберкулеза, сифилиса, хориоретинита, орбитального воспаления); нарушения питания и метаболические нарушения (например, диабет, пернициозная анемия, гипертиреоз); наследственная оптическая нейропатия Лебера, редкая форма наследственной оптической нейропатии, которая, главным образом, поражает молодых людей; токсины (табак, метанол, хинин, мышьяк, салицилаты, свинец) и травма.- 17022418 Атрофия зрительного нерва. Атрофия зрительного нерва представляет собой нарушение, связанное с наследственной или приобретенной потерей зрения, которое является результатом дегенерации зрительного нерва и нервных волокон зрительного тракта. Оно может возникнуть вследствие окклюзии центральной вены или артерии сетчатки, артериосклеротических изменений, может являться вторичным по отношению к дегенеративному заболеванию сетчатки, может являться результатом давления на зрительный нерв или может быть связано с нарушениями обмена веществ (например, диабет), травмой, глаукомой или токсичностью (алкоголя,табака или других ядовитых веществ). Дегенерация и атрофия волокон зрительного нерва необратимы,хотя было замечено, что внутривенные инъекции стероидов в некоторых случаях замедляли эти процессы. Отек зрительного нерва. Отек диска (соска) зрительного нерва чаще всего из-за увеличения внутричерепного давления (вызванного опухолью), злокачественной гипертензии или тромбоза центральной вены сетчатки. Данное нарушение обычно является двусторонним, диск зрительного нерва значительно приподнят и раздут, а реакция зрачка, как правило, нормальная. Первоначально зрение не затронуто и боль при движении глаз отсутствует. При не вылеченной первичной причине отека зрительного нерва возможна вторичная атрофия зрительного нерва и постоянная потеря зрения. Ишемическая оптическая нейропатия (ИОН). Приводящее к тяжелым формам слепоты заболевание, являющееся результатом снижения артериального кровоснабжения зрительного нерва (обычно в одном глазу) из-за окклюзий питающих артерий. Оптическая нейропатия может быть передней, вызывающей бледный отек зрительного диска, или задней, при которой отек зрительного диска не наблюдается и нарушение локализуется между глазным яблоком и оптическим перекрестом. Передняя ишемическая оптическая нейропатия обычно вызывает потерю зрения, которая может иметь внезапный характер или произойти в течение нескольких дней. Задняя ишемическая оптическая нейропатия редка, и диагноз зависит в значительной степени от исключения других причин, главным образом инсульта и опухоли мозга. Другие заболевания и нарушения включают сухой кератит, диабетическую ретинопатию, диабетический макулярный отек и пигментную дистрофию сетчатки. Сухой кератит. Сухой кератит, также известный как сухой кератоконъюнктивит или синдром сухого глаза, представляет собой частое заболевание, обычно возникающее из-за уменьшения выработки увлажняющей глаза слезной пленки. Большинство субъектов, страдающих сухим кератитом, испытывают дискомфорт,не приводящий к потере зрения, хотя в тяжелых случаях роговая оболочка может быть повреждена или инфицирована. Сухой кератит представляет собой многофакторное заболевание слезного аппарата и глазной поверхности, симптомами которого являются дискомфорт, расстройство зрения и неустойчивость слезной пленки с возможным повреждением глазной поверхности. Оно сопровождается повышенной осмолярностью слезной пленки и воспалением глазной поверхности. Слезная железа представляет собой дольчатую ткань, состоящую из ацинарных клеток, клеток протоков и миоэпителиальных клеток. Ацинарные клетки составляют 80% клеток слезной железы и являются местом синтеза, хранения и секреции белков. Некоторые из этих белков обладают антибактериальными свойствами (лизоцим, лактоферрин) или свойствами факторов роста (эпидермальный фактор роста,трансформирующий фактор роста , фактор роста кератоцитов), которые крайне важны для здоровья глазной поверхности. Основной функцией клеток протоков является модификация первичного секрета ацинарных клеток и секреция воды и электролитов. Миоэпителиальные клетки имеют многочисленные отростки, которые окружают базальную область ацинарных клеток и клеток протоков, и, как полагают,вызывают сокращения и выталкивание жидкости из протоков на глазную поверхность. Механизмы дисфункции слезной железы. Апоптоз, дисбаланс гормонов, выработка аутоиммунных антител, изменения сигнальных молекул,дисфункции нервной системы и повышенные уровни провоспалительных цитокинов, как предполагают,являются возможными факторами недостаточности слезной железы. Одним из основных симптомов синдрома Шегрена является сухой кератит. Апоптоз ацинарных клеток и эпителиальных клеток протоков слезных желез был предложен в качестве возможного механизма нарушения секреторной функции (Manganelli and Fietta, Semin ArthritisRheum., 2003, 33(1):49-65). He желая быть связанным теорией, отметим, что апоптотическая смерть эпителиальной клетки может быть результатом активации нескольких сигнальных путей апоптоза, включающих Fas (Apo-1/CD95), FasL (FasL/CD95L), Вах, каспазы, перфорин и гранзим В. Цитотоксические Тклетки посредством секреции протеаз, таких как перфорин и гранзим В, или взаимодействия FasL, экспрессируемого Т-клетками, с Fas на поверхности эпителиальных клеток могут вызывать апоптоз ацинарных клеток. На настоящий момент методы лечения сухого кератита являются в основном местными и симптоматическими, такими как дополнение слез смазками; удерживание слез терапевтическими методами,- 18022418 такими как окклюзия слезного канальца, герметизирующие очки или контактные линзы; стимуляция слезоотделения, например, с помощью секретагогов; биологические заменители слез; противовоспалительная терапия (циклоспорин, кортикостероиды, тетрациклины) и диетически незаменимые жирные кислоты. Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ снижения экспрессии целевой глазной мРНК в глазах субъекта, страдающего сухим кератитом, включающий местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта эффективного количества по крайней мере одной химически модифицированной миРНК и фармацевтически приемлемого носителя. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевая глазная мРНК является продуктом гена человека, выбранного из табл. А 2 и описанного в SEQ ID NOS: 5, 8-10, 26-27, 30-44. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевая глазная мРНК выбрана из FAS, лиганда FAS (FASL), р 53,LRDD, PARP1, AIF (фактора, индуцирующего апоптоз), NOS1, NOS2A, XLAP и SHC1-SHC. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения целевая глазная мРНК приведена в любой из SEQ ID NOS: 36-44. Согласно предпочтительному на настоящий момент варианту реализации настоящего изобретения миРНК предназначена для доставки в форме глазных капель. Согласно различным вариантам реализации субъект страдает синдромом Шегрена. Согласно некоторым вариантам реализации смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из последовательностей в табл. 16-17, описанных в SEQ ID NOS: 13225-15224. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения сухого кератита у нуждающегося в этом субъекта, включающий местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта терапевтически эффективного количества по крайней мере одной химически модифицированной миРНК, которая ингибирует экспрессию целевого гена в глазах субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации целевой ген представляет собой ген человека, выбранный из табл. А 2, мРНК которого приведена в любом из SEQ ID NOS: 5, 8-10, 26-27 или 30-44. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген выбран из FAS, лиганда FAS (FASL), р 53, LRDD, PARP1, AIF (фактора, индуцирующего апоптоз), NOS1, NOS2A, XIAP и SHC1-SHC. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения мРНК целевого гена приведена в любой из SEQID NOS: 36-44. Согласно предпочтительному на настоящий момент варианту реализации настоящего изобретения миРНК предназначена для доставки в форме глазных капель. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения субъект страдает синдромом Шегрена. Согласно некоторым вариантам реализации смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из последовательностей в табл. 16-17, описанных в SEQ ID NOS: 13225-15224. Пигментная дистрофия сетчатки. Пигментная дистрофия сетчатки (НДС) представляет собой группу наследственных заболеваний,характеризующихся прогрессирующей потерей периферического зрения и никталопией, которая может привести к потере центрального зрения. В настоящее время не существует методов лечения пигментной дистрофии сетчатки, хотя развитие болезни может быть ослаблено добавлением витамина А в рацион. Апоптоз палочковидных и колбочковидных фоторецепторных клеток является критическим процессом дегенерации сетчатки в ходе ПДС и представляет собой главную причину слепоты у взрослых. Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ снижения экспрессии целевой мРНК в глазах субъекта, страдающего пигментной дистрофией сетчатки (ПДС), включающий местное(неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта эффективного количества по крайней мере одной химически модифицированной миРНК и фармацевтически приемлемого носителя. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевая глазная мРНК является продуктом гена, выбранного из списка в табл. А 4, в результате транскрипции которого образуется мРНК, приведенная в любой из SEQ ID NOS: 3, 14, 26-35, 54-57. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевая глазная мРНК является продуктом гена, выбранного из CASP1, CASP3, CASP12, RTP801,RTP801L, Кальпаина S1, PARP1, AIF NOS1, NOS2, XIAP и SHC1-SHC. Согласно предпочтительному на настоящий момент варианту реализации миРНК предназначена для доставки в форме глазных капель. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения мишенью миРНК является мРНК, приведенная в SEQ ID NOS: 56-57. Согласно некоторым вариантам реализации смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из последовательностей в табл. 11, описанных в SEQID NOS: 9517-10516. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения пигментной дистрофии сетчатки (ПДС) у нуждающегося в этом субъекта, включающий местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта терапевтически эффективного количества по крайней мере одной химически модифицированной миРНК, которая ингибирует экспрессию целевого гена в глазах субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации целевой ген представляет собой ген человека, приведенный в табл. А 4,в результате транскрипции которого образуется мРНК, описанная в любой из SEQ ID NOS: 3, 14, 26-35,54-57. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения этот ген представляет собой ген человека, выбранный из группы, состоящей из CASP1, CASP3, CASP12, RTP801, RTP801L, Кальпаина S1, PARP1, AIF, NOS1, NOS2, XIAP и SHC1-SHC. Согласно предпочтительному на настоящий момент- 19022418 варианту реализации настоящего изобретения миРНК предназначена для доставки в форме глазных капель. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения мРНК,приведенная в SEQ ID NOS: 56-57, является мишенью миРНК и подвергается ингибированию. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из последовательностей в табл. 11, описанных в SEQ ID NOS: 9517-10516. Диабетическая ретинопатия. Диабетическая ретинопатия является осложнением диабета и основной причиной слепоты. Это заболевание возникает, когда вследствие диабета происходит повреждение микроскопических кровеносных сосудов сетчатки. Выделяют четыре стадии диабетической ретинопатии: легкая непролиферативная ретинопатия: микроаневризмы в кровеносных сосудах сетчатки; умеренная непролиферативная ретинопатия. По мере прогрессирования заболевания блокируются некоторые кровеносные сосуды, снабжающие сетчатку; тяжелая непролиферативная ретинопатия. Значительное количество кровеносных сосудов заблокированы, лишая кровоснабжения несколько областей сетчатки, что компенсируется ростом новых кровеносных сосудов; пролиферативная ретинопатия. Новые кровеносные сосуды растут вдоль сетчатки и поверхности стекловидного тела. Кровотечение из этих сосудов может приводить к тяжелым формам потери зрения и даже слепоте. Во время беременности диабетическая ретинопатия может проявляться у женщин, страдающих диабетом. Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ снижения экспрессии мРНКмишени в глазах субъекта, страдающего диабетической ретинопатией, включающий местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта эффективного количества по крайней мере одной химически модифицированной миРНК и фармацевтически приемлемого носителя. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевая глазная мРНК является продуктом гена человека,приведенного в табл. A3, мРНК которого описана в любой из SEQ ID NOS: 1-2, 3, 5, 6-7, 8-10, 12, 13, 2425, 26-27, 30-35, 45-53. Согласно предпочтительному на настоящий момент варианту реализации настоящего изобретения миРНК предназначена для доставки в форме глазных капель. Согласно определенному предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения целевая глазная мРНК приведена в любой из SEQ ID NOS: 48-53. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из последовательностей в табл. 4, 28-32 и описаны в SEQ ID NOS: 2669-3648 и 25575-29594. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения диабетической ретинопатии у нуждающегося в этом субъекта, включающий местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта терапевтически эффективного количества по крайней мере одной химически модифицированной миРНК, которая ингибирует экспрессию целевого гена в глазах субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген представляет собой ген человека,приведенный в табл. A3, мРНК которого описана в любой из SEQ ID NOS: 1-2, 3, 5, 6-7, 8-10, 12, 13, 2425, 26-27, 30-35, 45-53. Согласно предпочтительному на настоящий момент варианту реализации настоящего изобретения миРНК предназначена для доставки в форме глазных капель. Согласно определенному предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения целевая глазная мРНК приведена в любой из SEQ ID NOS: 48-53. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения смысловые и антисмысловые цепи миРНК выбраны из последовательностей в табл. 4, 28-32 и описаны в SEQ ID NOS: 2669-3648 и 25575-29594. Не желая быть связанным теорией, отметим, что кровеносные сосуды, поврежденные в результате диабетической ретинопатии, могут вызывать потерю зрения двумя путями. Могут образовываться хрупкие, аномальные кровеносные сосуды, и кровотечение из них в центральную область глаза может вызывать снижение остроты зрения. Это явление представляет собой пролиферативную ретинопатию и соответствует четвертой и наиболее поздней стадии болезни. Жидкость может проникать в центр пятна сетчатки, приводя к снижению остроты зрения. Это нарушение называется макулярным отеком. Оно может возникнуть на любой стадии диабетической ретинопатии, хотя более вероятно его возникновение по мере прогрессирования болезни, что известно как диабетический макулярный отек (ДМО). Возрастная макулярная дегенерация (ВМД). Наиболее распространенной причиной снижения наилучшим образом корригированной остроты зрения у людей старше 65 лет в Соединенных Штатах является заболевание сетчатки, известное как возрастная макулярная дегенерация (ВМД). Областью глаза, которую затрагивает ВМД, является пятно сетчатки, небольшая площадь в центре сетчатки, состоящая в основном из фоторецепторных клеток. По мере прогрессирования ВМД заболевание характеризуется потерей острого центрального зрения. Так называемая "сухая" ВМД встречается приблизительно у 85-90% субъектов с ВМД и подразумевает изменения в распределении глазного пигмента, гибель фоторецепторов и сниженную функцию сетчатки из-за общей атрофии клеток. "Влажная" ВМД подразумевает пролиферацию аномальных хориоидальных сосудов, приводящую к тромбам или шрамам в подсетчаточном пространстве. Таким образом, начало"влажной" формы ВМД связано с формированием аномальной хориоидальной неоваскулярной сети (хориоидальной неоваскуляризацией, ХНВ) под нейронной частью сетчатки. Новообразованные кровеносные сосуды обладают чрезмерной проницаемостью. Это приводит к накоплению подсетчаточной жидкости и крови, вызывающему потерю остроты зрения. В конечном счете наблюдается полная потеря функциональной сетчатки в затронутом участке в виде большого дисковидного шрама, включающего формы сосудистой оболочки и сетчатки. В то время как у субъектов, страдающих сухой формой ВМД, может сохраняться зрение с понижением его качества, результатом влажной формы ВМД часто является слепота (HamdiKenney, Frontiers in Bioscience, e305-314, May 2003). Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ снижения экспрессии целевой мРНК в глазах субъекта, страдающего ВМД или ДМО, включающий местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта эффективного количества по крайней мере одной химически модифицированной миРНК и фармацевтически приемлемого носителя. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевая глазная мРНК является продуктом гена человека, приведенного в табл.A3, мРНК которого описана в любой из SEQ ID NOS: 1-2, 3, 5, 6-7, 8-10, 12, 13, 24-25, 26-27, 30-35, 45-53. Согласно предпочтительному на настоящий момент варианту реализации настоящего изобретения миРНК предназначена для доставки в форме глазных капель. Согласно определенному предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения целевая глазная мРНК является продуктом CTSD,RTP801 или BNIP3 человека. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВМД или ДМО у нуждающегося в этом субъекта, включающий местное (неинвазивное) введение на поверхность глаза субъекта терапевтически эффективного количества по крайней мере одной химически модифицированной миРНК, которая ингибирует экспрессию гена-мишени в глазах субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения целевой ген представляет собой ген человека, приведенный в табл. A3, мРНК которого описана в любом из SEQ ID NOS: 1-2, 3, 5, 6-7, 8-10, 12, 13, 24-25, 26-27, 30-35,45-53. Согласно предпочтительному на настоящий момент варианту реализации настоящего изобретения миРНК предназначена для доставки в форме глазных капель. Согласно определенному предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения целевой ген человека представляет собой CTSD,RTP801 или ВМР 3 человека. Другие заболевания глаз, для лечения которых предназначены соединения согласно настоящему изобретению Вирусные и бактериальные заболевания. Лечение вирусных и бактериальных заболеваний, затрагивающих глазные ткани, можно проводить с помощью соединений настоящего изобретения. Конъюнктивит и другие заболевания или нарушения век можно лечить, в частности, согласно способам настоящего изобретения путем введения олигонуклеотидов, таких как миРНК, мишенями которых являются гены, которые необходимы для воспроизведения и/или выживания организмов, вызывающих данные заболевания. Потеря зрения, связанная с опухолями. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения потери зрения, связанной с опухолью, у нуждающегося в этом субъекта, включающий местное и неинвазивное введение на поверхность глаза субъекта терапевтически эффективного количества по крайней мере одной химически модифицированной миРНК, которая ингибирует экспрессию по крайней мере одного гена, связанного с опухолью у субъекта, в степени, эффективной для лечения потери зрения. Опухоли, которые вызывают потерю зрения, согласно настоящему изобретению включают как злокачественные опухоли (раковые образования), так и доброкачественные опухоли. Опухоли включают опухоли любой глазной ткани или любого типа клеток глаза, включая хориоидальные опухоли, конъюнктивальные опухоли, опухоли века, инфильтративные внутриглазные опухоли, опухоли радужной оболочки, метастатические глазные опухоли, опухоли зрительного нерва, орбитальные опухоли и опухоли сетчатки, но не ограничиваясь ими. Более конкретно, неисчерпывающий список опухолей и раковых заболеваний, лечение которых является целью настоящего изобретения, включает хориоидальные опухоли, такие как хориоидальная гемангиома, хориоидальная меланома, хориоидальный метастаз, хориоидальный невус, хориоидальная остеома, меланома ресничного тела и невус Ота; конъюнктивальные опухоли, такие как конъюнктивальная саркома Капоши, эпибульбарный дермоид, лимфома конъюнктивы,меланома и ППМ с атипией, пигментированные конъюнктивальные опухоли, пингвекула, птеригиум,плоскоклеточная карцинома и внутриэпителиальная неоплазия конъюнктивы; опухоли века, такие как базальноклеточная карцинома, капиллярная гемангиома, гидроцистома, невус на краю века, себорейный кератоз, злокачественная меланома века, сальная карцинома века и плоскоклеточная карцинома века; инфильтративные внутриглазные опухоли, такие как хронический лимфоцитарный лейкоз, инфильтративная хориоидопатия и внутриглазная лимфома; опухоли радужной оболочки, такие как метастаз переднего отдела сосудистой оболочки, кисты радужной оболочки, меланоцитома радужной оболочки, меланома радужной оболочки и жемчужная киста радужной оболочки; метастатические глазные опухоли,такие как метастатическая хориоидальная меланома; опухоли зрительного нерва, такие как хориоидальная меланома, затрагивающая зрительный нерв, околопапиллярный метастаз с оптической нейропатией,- 21022418 меланоцитома зрительного нерва и менингиома оболочки зрительного нерва; орбитальные опухоли, такие как аденокистозная карцинома слезной железы, кавернозная гемангиома глазницы, лимфангиома глазницы, мукоцеле глазницы, псевдоопухоль глазницы, рабдомиосаркома глазницы, детская периокулярная гемангиома и склерозирующая псевдоопухоль глазницы; опухоли сетчатки, такие как гипертрофия пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), опухоли пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), ретинобластома и ангиома фон Гиппеля. Фармацевтические композиции. В то время как олигонуклеотидные соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в виде исходных веществ, предпочтительным является их введение в виде фармацевтических композиций. Соответственно согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция,включающая одно или несколько соединений настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый носитель. Данная композиция может содержать смесь двух и более различных олигонуклеотидов/миРНК. Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одно соединение настоящего изобретения, ковалентно или нековалентно связанное с одним или несколькими соединениями настоящего изобретения, в количестве, эффективном для ингибирования одного или нескольких генов, как описано выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Соединение может быть процессировано внутри клетки с помощью эндогенных клеточных комплексов с образованием одного или нескольких олигонуклеотидов согласно настоящему изобретению. Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и одно или несколько соединений настоящего изобретения в количестве, эффективном для подавления экспрессии гена человека в глазах субъекта, страдающего заболеваниями или нарушениями глаз. Согласно настоящему изобретению также предложен способ приготовления фармацевтической композиции, который включает добавление одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению; смешивание указанных соединений с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтически приемлемый носитель предпочтительно выбран специалистом в области введения офтальмологических препаратов. Согласно различным вариантам реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит по крайней мере одно соединение миРНК согласно настоящему изобретению или его соль, до 99 вес.%, в смеси с физиологически приемлемой средой офтальмологического носителя, такой как вода,хлорид натрия, буфер, солевой раствор (например, фосфатно-солевой буферный раствор (phosphate buffered saline, PBS, маннитол и т.п. и их комбинации, образующей водную, стерильную офтальмологическую суспензию или раствор. Фармацевтическая композиция также, возможно, содержит по крайней мере один офтальмологически приемлемый консервант, такой как, например, хлорид бензалкония. Кроме того, офтальмологическая фармацевтическая композиция может содержать офтальмологически приемлемый сурфактант для облегчения растворения миРНК. Офтальмологическую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно приготовить, растворяя или смешивая одну или несколько интерферирующих РНК с офтальмологически приемлемым носителем, таким как, например, физиологически приемлемый изотонический водный буфер. Согласно предпочтительному варианту реализации соединение миРНК, используемое для приготовления офтальмологической композиции, смешивают с офтальмологически приемлемым носителем в фармацевтически эффективной дозе. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения офтальмологически приемлемым носителем является PBS. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения фармацевтические офтальмологические композиции также содержат дополнительные фармацевтически активные агенты или комбинации фармацевтически активного агента, такие как нестероидные противовоспалительные препараты,кортикостероиды, антибиотики и т.п. Дополнительно, согласно настоящему изобретению предложен способ ингибирования экспрессии гена согласно настоящему изобретению по крайней мере на 20% по сравнению с контролем, включающий взаимодействие мРНК-транскрипта гена согласно настоящему изобретению с одним или несколькими соединениями согласно настоящему изобретению. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения активное соединение миРНК ингибирует экспрессию гена на уровне по крайней мере 20, 30, 40, 50, 60 или 70% по сравнению с контролем. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения ингибирование находится на уровне по крайней мере 75,80 или 90% по сравнению с контролем. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения олигорибонуклеотид ингибирует один или несколько генов согласно настоящему изобретению, при этом ингибирование выбрано из группы, включающей ингибирование функции гена, ингибирование полипептида и ингибирование экспрес- 22022418 сии мРНК. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединение ингибирует полипептид, при этом ингибирование выбрано из группы, включающей ингибирование функции (которое можно проверить, среди прочего, с помощью ферментативного анализа или анализа связывания с известным партнером нативного гена/полипептида), ингибирование белка (которое можно проверить, среди прочего, с помощью вестерн-блоттинга, ИФА или иммунопреципитации) и ингибирование экспрессии мРНК(которое можно проверить, среди прочего, с помощью нозерн-блоттинга, количественной ОТ-ПЦР, гибридизации in situ или гибридизации на микрочипах). Комбинированная терапия. Согласно настоящему изобретению соединения можно вводить сами по себе или в комбинации с другим терапевтическим агентом, применимым для лечения заболевания или нарушения глаз. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения фармацевтические офтальмологические композиции далее включают дополнительные фармацевтически активные агенты или комбинацию фармацевтически активного агента, такие как олигонуклеотид, например миРНК, нестероидный противовоспалительный препарат, кортикостероид, антибиотик и т.п. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения совместное введение двух и более терапевтических агентов обладает синергическим эффектом, то есть терапевтическим эффектом, превосходящим сумму терапевтических эффектов отдельных компонентов. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения совместное введение двух и более терапевтических агентов обладает аддитивным эффектом. Активные ингредиенты, которые составляют комбинированную терапию, можно вводить вместе в форме единой дозировки или путем отдельного введения каждого активного агента. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения первые и вторые терапевтические агенты вводятся в форме единой дозировки. Эти агенты могут быть приготовлены в форме единого раствора для местного введения. В качестве альтернативы первый терапевтический агент и вторые терапевтические агенты можно вводить в форме отдельных композиций. Первый активный агент можно вводить в то же самое время, как и второй активный агент, или между введением первого активного агента и второго активного агента может быть перерыв. Отрезок времени между введением первого и второго терапевтического агента может быть скорректирован для достижения желаемого терапевтического эффекта. Например,второй терапевтический агент можно вводить спустя всего лишь несколько минут (например, 1, 2, 5, 10,30 или 60 мин) или несколько часов (например, 2, 4, 6, 10, 12, 24 или 36 ч) после введения первого терапевтического агента. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения может быть предпочтительно вводить более одной дозировки одного из терапевтических агентов между введениями второго терапевтического агента. Например, второй терапевтический агент можно вводить в 2 ч и затем еще раз в 10 ч после введения первого терапевтического агента. В качестве альтернативы может быть предпочтительно вводить более одной дозировки первого терапевтического агента между введениями второго терапевтического агента. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения предпочтительно, чтобы терапевтические эффекты каждого активного ингредиента перекрывались, по крайней мере частично, в области времени действия каждого терапевтического агента так, чтобы полный терапевтический эффект комбинированной терапии частично объяснялся объединенными или синергическими эффектами комбинированной терапии. Доставка. Как описано в настоящем изобретении, молекулы миРНК доставляются к целевой ткани глаза прямым нанесением молекул, приготовленных вместе с носителем или разбавителем. Термин "чистая миРНК" относится к молекулам миРНК, которые лишены какого-либо носителя или состава, который помогает, способствует или облегчает проникновение в клетку, включая вирусные последовательности, вирусные частицы, составы с липосомами, липофектин или осаждающие агенты и т.п. Например, миРНК в PBS или в приемлемой офтальмологической лекарственной форме представляет собой "чистую миРНК". Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения миРНК доставляется в форме чистой миРНК. Для определенных применений может быть желательна лекарственная форма, которая увеличивает время пребывания миРНК в глазу или носовом проходе, например,путем добавления полимера или повышающего вязкость агента. Были разработаны системы доставки, направленные именно на повышение и улучшение доставки миРНК в клетки млекопитающих (см., например, Shen et al FEBS Let., 2003, 539:111-114; Xia et al., Nat.Biotech., 2002, 20:1006-1010; Reich et al., Mol. Vision, 2003, 9:210-216; Sorensen et al., J. Mol. Biol., 2003. 327:761-766; Lewis et al., Nat. Gen., 2002, 32:107-108 и Simeoni et al., NAR 2003, 31, 11:2717-2724). Фармацевтически приемлемые носители, растворители, разбавители, наполнители, добавки и вспомогательные средства, как и имплантные носители, в целом относятся к инертным, нетоксичным твердым или жидким наполнителям, разбавителям или инкапсулирующему материалу, не реагирующим с активными ингредиентами изобретения, и включают липосомы и микросферы. Примеры систем доставки, применимых для настоящего изобретения, включают системы, описанные в патентах США 5225182; 5169383; 5167616; 4959217; 4925678; 4487603; 4486194; 4447233; 4447224; 4439196 и 44751.- 23022418 Множество других подобных имплантов, систем доставки и модулей известны специалистам в данной области техники. Обзор соображений, которые следует принять во внимание при подготовке фармацевтической композиции для местной глазной доставки или интраназальной доставки, можно найти в Bar-Ilan and Neumann, в Textbook of Ocular Pharmacology, Zimmerman et al. eds., Lippencott-Raven 1997. Местные пути введения предпочтительно используются для обеспечения субъекту эффективной дозировки терапевтических соединений миРНК. Формы дозировки могут включать дисперсии, суспензии,растворы, мази и т.п. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одну миРНК, доставляется в форме глазных капель. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одну миРНК, доставляется в форме спрея или аэрозоля. Например, патент США 4052985 описывает аппликаторы глазного спрея. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения миРНК достигает своих целевых клеток локально, например посредством прямого контакта или путем диффузии через клетки, ткань или внутриклеточную жидкость. Согласно настоящему изобретению миРНК или фармацевтические композиции вводят и дозируют в соответствии с надлежащей медицинской практикой, принимая во внимание клиническое состояние конкретного субъекта, болезнь, подлежащую лечению, график введения препарата, возраст, пол, массу тела субъекта и другие известные врачам факторы."Терапевтически эффективная доза" для целей настоящего изобретения определена принятым в данной области техники образом. Доза должна быть эффективной, чтобы вызвать улучшение, включая улучшение течения болезни, ускоренное выздоровление, улучшение симптомов, устранение симптомов и другие показатели, выбранные в качестве соответствующих критериев специалистами в данной области техники, но не ограничиваясь ими. Согласно настоящему изобретению миРНК можно вводить в составе одной дозы или нескольких доз. В целом, активная доза соединения для человека находится в диапазоне от 1 нг/кг до приблизительно 20-100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 2-10 мг/кг массы тела в день, в режиме одной дозы в день или двух, трех или более раз в день для однократного или многократного дозового режима. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения соединения миРНК приготовлены для местного введения в глаза в форме глазных капель и включают приблизительно от 5 до 60 мкг/мкл объема композиции, приблизительно 6,6 мкг/мкл объема композиции, приблизительно 25 мкг/мкл объема композиции, приблизительно 33,3 мкг/мкл объема композиции, приблизительно 50 мкг/мкл объема композиции. Показатель рН состава находится в области приблизительно от 5 до 8, или приблизительно от 5 до 7, или приблизительно от 5 до 6. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения показатель рН имеет значение около 5,9, около 6,15, около 6,25, около 6,3, около 6,5, около 7,25. Согласно настоящему изобретению соединения можно вводить местно на поверхность глаза. Следует отметить,что соединение предпочтительно наносят в качестве собственно соединения или фармацевтически приемлемого активного ингредиента соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями, разбавителями, наполнителями, добавками и/или вспомогательными средствами. Как описано в настоящем изобретении, предпочтительным методом доставки является местное внесение офтальмологической композиции в глаза. Жидкие формы могут быть приготовлены в виде капель или спрея. Жидкие композиции включают водные растворы с органическими сорастворителями и без них,водные или масляные суспензии, эмульсии с пищевыми маслами и прочие подобные фармацевтические носители. Эти соединения можно вводить человеку и другим животным в терапевтических целях, используя любой подходящий путь введения в глаза, как, например, спрей или капли, и местно, например с помощью мазей или капель. Методы лечения. Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, который нуждается в лечении заболевания или нарушения глаз, связанного с экспрессией гена, приведенного в табл. А 1-А 4, в глазах субъекта, включающему местное и неинвазивное введение субъекту того количества химически модифицированной миРНК, которое ингибирует экспрессию по крайней мере одного из этих генов. Согласно определенным предпочтительным вариантам реализации вводят несколько соединений миРНК к одному или нескольким целевым генам. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения лечению подвергается теплокровное животное и, в частности, млекопитающие, включая человека. Согласно настоящему изобретению эти способы включают местное и неинвазивное введение в глаза субъекта одного или нескольких ингибиторных соединений, которые подавляют экспрессию генов из табл. А 1-А 4; и, в частности, миРНК в терапевтически эффективных дозах для лечения субъекта. Термин "лечение" относится и к терапевтическому лечению, и к профилактическим или предупредительным мерам, целью которых является предупреждение или замедление, ослабление заболевания глаз, как описано выше. Нуждающиеся в лечении включают тех, кто уже заболел или состояние тех, кто- 24022418 имеет предрасположенность к указанному заболеванию или состоянию, и тех, у кого необходимо предотвратить указанное заболевание или состояние. Согласно настоящему изобретению соединения можно вводить до, во время или после начала заболевания глаз или состояния или симптомов, связанных с ним. В тех случаях, когда целью лечения является предупреждение, настоящее изобретение относится к способу задержки начала или предупреждения развития заболевания или состояния. Заболевания глаз включают острую зональную оккультную наружную ретинопатию, синдром Эйди,возрастную макулярную дегенерацию, амблиопию, аниридию, анизокорию, анофтальм, афакию, блефарит, блефароптоз, блефароспазм, слепоту, катаракту, халазион, хориоретинит, хороидеремию, колобому,конъюнктивальные заболевания, конъюнктивит, заболевания роговицы, дистрофии роговицы, отек роговицы, язву роговицы, диабетический макулярный отек, диабетическую ретинопатию, двойное видение,дистихиаз, синдром сухого глаза, ретракционный синдром дуэйна, эктропион, эндофтальмит, заворот века, эзотропию, эксфолиативный синдром, экзотропию, глазные отклонения, злокачественные опухоли глаз, общий фиброзный синдром, глаукомы, гиратную атрофию, гемианопсию, синдром ХерманскогоПудляка, ячмень, синдром Горнера, дальнозоркость, гифему, воспаление радужной оболочки, синдром Кирнса-Сейра, кератит, кератоконус, заболевания слезного аппарата, обструкцию слезного канала, заболевания хрусталика, макулярную дегенерацию, нистагм, патологические нарушения движения глазного яблока, заболевания глазодвигательного нерва, офтальмоплегию, атрофию зрительного нерва, наследственные заболевания зрительного нерва, неврит зрительного нерва, ишемическую оптическую нейропатию, глазничный целлюлит, отек зрительного нерва, пресбиопию, птеригиум, нарушения зрачка, рефракционные аномалии, отслоение сетчатки, заболевания сетчатки, окклюзию вены сетчатки, ретинобластому, пигментную дистрофию сетчатки, ретинопатию недоношенных, ретиношизис, склерит, скотому, косоглазие, синдром Шегрена, поверхностный точечный кератит Тайджесона, трахому, увеит. Олигонуклеотиды. Олигонуклеотиды, пригодные для способов, описанных в настоящем изобретении, предпочтительно являются двухцепочечными олигонуклеотидами и соединениями миРНК и включают немодифицированные и химически и/или структурно модифицированные соединения. Методики выбора и синтеза миРНК, соответствующих известным генам, широко описаны; см., например, Ui-Tei et al., J. Biomed Biotechnol., 2006; 65052; Chalk et al., BBRC. 2004, 319(l):264-74; SioudLeirdal, Met. Mol Biol., 2004, 252:457-69; Levenkova et al., Bioinform., 2004, 20(3):430-2; Ui-Tei et al., NAR,2004, 32(3):936-48. Примеры использования и получения модифицированных миРНК можно найти, например, в Braasch et al., Biochem., 2003, 42(26):7967-75; Chiu et al., RNA, 2003, 9(9):1034-48; публикацияхPCTWO 2004/015107 и WO 02/44321 и патентах США 5898031 и 6107094. Согласно настоящему изобретению предложены двухцепочечные олигонуклеотиды (например,миРНК), которые подавляют экспрессию желаемого гена. Согласно настоящему изобретению миРНК представляет собой двухцепочечный олигорибонуклеотид, в котором смысловая цепь получена из последовательности мРНК желаемого гена, а антисмысловая цепь является комплементарной по отношению к смысловой цепи. В целом некоторое отклонение от последовательности целевой мРНК без ослабления активности миРНК допустимо (см., например, Czauderna et al., NAR, 2003, 31(11):2705-2716). Согласно настоящему изобретению миРНК ингибирует экспрессию гена на посттранскрипционном уровне с гидролизом мРНК или без него. Не желая быть связанным теорией, отметим, что миРНК может направлять мРНК на путь специфического разрезания и деградации и/или может ингибировать трансляцию целевой мРНК. Согласно некоторым вариантам реализации миРНК имеет тупые концы (один или оба), то есть Z иZ' отсутствуют. Более конкретно, миРНК может иметь тупой конец, соответствующий 5'-концу первой цепи и 3'-концу второй цепи, и/или конец, соответствующий 3'-концу первой цепи и 5'-концу второй цепи. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения по крайней мере одна из двух цепей может иметь липкий конец длиной по крайней мере в один нуклеотид на 5'-конце; липкий конец может состоять по крайней мере из одного дезоксирибонуклеотида. По крайней мере одна из цепей также может иметь липкий конец длиной по крайней мере в один нуклеотид на 3'-конце. Липкий конец может иметь длину приблизительно от 1 до 5 нуклеотидов. Длина дуплекса РНК составляет приблизительно от 18 до 40 рибонуклеотидов, предпочтительно 19,21 или 23 рибонуклеотида. Более того, длина каждой цепи может быть независимо выбрана из группы,включающей длины приблизительно от 15 до 40 оснований, предпочтительно от 18 до 23 оснований и более предпочтительно 19, 21 или 23 рибонуклеотида. Согласно некоторым вариантам реализации могут быть предложены 20 или 22-мерные молекулы. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения соблюдается полная(100%) комплементарность между указанной первой цепью и нуклеиновой кислотой-мишенью. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения цепи существенно комплементарны, то есть присутствует одна, две или до трех ошибочных пар оснований между указанной первой цепью и нуклеиновой кислотой-мишенью. Существенно комплементарный относится к комплементарности по отношению к другой последовательности выше приблизительно 84%. Например, в двухцепочечном участке,- 25022418 состоящем из 19 пар оснований, одна ошибочная пара оснований приводит к комплементарности на 94,7%, две ошибочные пары оснований приводят к комплементарности приблизительно на 89,5% и 3 ошибочные пары оснований приводят к комплементарности приблизительно на 84,2%, придавая двухцепочечному участку существенную комплементарность. Соответственно существенно идентичный относится к идентичности по отношению к другой последовательности выше приблизительно 84%. Первая и вторая цепи могут быть связаны петлевой структурой, которая может состоять из полимера, не относящегося к нуклеиновым кислотам, такого как, среди прочего, полиэтиленгликоль. Альтернативно, петлевая структура может состоять из нуклеиновой кислоты, включая модифицированные и немодифицированные рибонуклеотиды и модифицированные и немодифицированные дезоксирибонуклеотиды. Кроме того, 5'-конец первой цепи миРНК может быть связан с 3'-концом второй цепи или 3'-конец первой цепи миРНК может быть связан с 5'-концом второй цепи, причем указанная связь осуществляется с помощью линкера-нуклеиновой кислоты, обычно имеющего длину 2-100 оснований, предпочтительно приблизительно от 2 до 30 оснований. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения у соединений с чередующимися рибонуклеотидами, модифицированными по крайней мере в одной из антисмысловой и смысловой цепей соединения, являющихся олигомерами из 19 и 23 мономеров, рибонуклеотиды на 5'- и 3'-концах антисмысловой цепи модифицированы по остаткам сахара, а рибонуклеотиды на 5'- и 3'-концах смысловой цепи немодифицированы по остаткам сахара. У олигомеров из 21 мономера рибонуклеотиды на 5'- и 3'-концах смысловой цепи модифицированы по остаткам сахара, а рибонуклеотиды на 5'- и 3'концах антисмысловой цепи немодифицированы по остаткам сахара или могут иметь дополнительную модификацию на 3'-конце. Как упомянуто выше, предпочтительно, чтобы средний нуклеотид антисмысловой цепи был немодифицирован. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена миРНК, включающая двухцепочечную молекулу нуклеиновой кислоты, в которой имеются замены 1, 2, или 3 нуклеотидов в одной цепи или обеих цепях, таким образом обеспечивая по крайней мере одну ошибочную пару оснований. Замены нуклеотидов в каждой цепи находятся предпочтительно в концевом участке одной или обеих цепей. Согласно одному предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения антисмысловая и смысловая цепи олигонуклеотида/миРНК фосфорилированы только на 3'-концах, но не на 5'-концах. Согласно другому предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения антисмысловая и смысловая цепи не фосфорилированы. Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения 5'-концевой рибонуклеотид смысловой цепи модифицирован таким образом,чтобы исключить любую возможность 5'-фосфорилирования in vivo. Любую последовательность миРНК, описанную в настоящем изобретении, можно получить с любыми модификациями/структурами, описанными в настоящем изобретении. Комбинация последовательности и структуры является новой и может использоваться в лечении описанных в настоящем изобретении нарушений. Структуры миРНК. Выбор и синтез миРНК, соответствующих известным генам, описаны в различных источниках (см. например, Ui-Tei et al., J. Biomed Biotech., 2006; 2006: 65052; Chalk et al., BBRC, 2004, 319(1): 264-74;al., NAR, 2004, 32(3):936-48). Примеры использования и получения модифицированных миРНК описаны, например, в Braasch etal., Biochem., 2003, 42(26):7967-75; Chiu et al., RNA, 2003, 9(9):1034-48; публикациях PCT WO 2004/015107 (atugen AG) и WO 02/44321 (Tuschl et al). Патенты США 5898031 и 6107094 описывают химически модифицированные олигомеры. Публикации патентов США 2005/0080246 и 2005/0042647 касаются соответственно олигомерных соединений, содержащих чередующиеся мотивы, и соединений дцРНК, содержащих химически модифицированные межнуклеозидные связи. Описаны и другие модификации. Включение 5'-фосфатной группы, как было показано, увеличивает активность миРНК в эмбрионах Drosophila (Boutla, et al., Curr. Biol., 2001, 11:1776-1780) и необходимо для функционирования миРНК в клетках HeLa человека (Schwarz et al., Mol. Cell, 2002, 10:537-48). Amarzguioui et al. (NAR, 2003, 31(2):589-95) показали, что активность миРНК зависит от расположения модификаций 2'-О-метил (2'-ОМе). Holen et al (NAR, 2003, 31(9):2401-07) сообщают, что миРНК, имеющая небольшое число 2'-ОМе модифицированных нуклеозидов, демонстрирует значительную активность по сравнению с молекулами дикого типа, но при этом активность снижается по мере увеличения числа 2'ОМе модифицированных нуклеозидов. Chiu and Rana (RNA. 2003, 9:1034-48) утвержают, что включение 2'-ОМе модифицированных нуклеозидов в смысловую или антисмысловую цепи (полностью модифицированные цепи) существенно снижает активность миРНК по сравнению с немодифицированной миРНК. Помещение 2'-ОМе-группы на 5'-конце антисмысловой цепи, как сообщалось, существенно ограничивает активность, тогда как помещение на 3'-конец антисмысловой и на оба конца смысловой цепи допустимо(Czauderna et al., NAR, 2003, 31(11):2705-16; WO 2004/015107). Согласно настоящему изобретению описанные молекулы предоставляют преимущество, заключающееся в отсутствии у них токсичности и в- 26022418 возможности их приготовления в форме фармацевтических композиций для лечения различных заболеваний. Нуклеотиды могут быть выбраны из природных или синтетических модифицированных оснований. Природные основания включают аденин, гуанин, цитозин, тимин и урацил. Модифицированные основания нуклеотидов включают инозин, ксантин, гипоксантин, 2-аминоаденин, 6-метил-, 2-пропил- и другие алкилированные аденины, 5-галогенурацил, 5-галогенцитозин, 6-азацитозин и 6-азатимин, псевдоурацил,4-тиоурацил, 8-галогенаденин, 8-аминоаденин, 8-тиоаденин, 8-тиоалкиладенины, 8-гидроксиаденин и другие замещенные по 8-му положению аденины, 8-галогенгуанины, 8-аминогуанин, 8-тиогуанин, 8 тиоалкилгуанины, 8-гидроксигуанин и другие замещенные гуанины, другие аза- и деазааденины, другие аза- и деазагуанины, 5-трифторметилурацил и 5-трифторцитозин. Настоящее изобретение охватывает молекулы, включающие одну или более групп без азотистого основания (нестандартный или псевдонуклеотид), как и молекулы, включающие чередующиеся нуклеотиды РНК и ДНК. Кроме того, можно получить аналоги полинуклеотидов, в которых структура одного или нескольких нуклеотидов коренным образом изменена и лучше подходит для использования в качестве терапевтических или экспериментальных реагентов. Примером аналога нуклеотида является пептиднуклеиновая кислота (ПНК), в которой дезоксирибозо(или рибозо)фосфатный остов ДНК (или РНК) заменен полиамидным остовом, сходным с остовом пептидов. Было показано, что аналоги ПНК устойчивы к ферментативной деградации и имеют более длительный период жизни in vivo и in vitro. Возможные модификации остатка сахара многочисленны и включают 2'-О алкилирование, закрытую нуклеиновую кислоту (ЗНК), гликоль-нуклеиновую кислоту (GNA), треозонуклеиновую кислоту(ТНК), арабинозид, альтрит (ANA) и другие 6-членные сахара, включая морфолино и циклогексинилы. Более того, указанные молекулы могут дополнительно содержать модификации сахара, такие как 2'алкил, 2'-фтор, 2'O-аллил, 2'-амин и 2'-алкокси. Дополнительные модификации сахара обсуждаются в настоящем изобретении. Соединения ЗНК описаны в публикации международной патентной заявкиWO 00/47599, WO 99/14226 и WO 98/39352. Примеры соединений миРНК, содержащих нуклеотиды ЗНК, описаны в Elmenet al. (NAR, 2005. 33(1):439-447) и в публикации патентной заявки РСТWO 2004/083430. Согласно настоящему изобретению соединения можно синтезировать с использованием одного или нескольких инвертированных нуклеотидов, например инвертированного тимидина или инвертированного аденина (например, см. Takei, et al., 2002, JBC, 277(26):23800-06). Модификации остова, такие как этил (в результате чего образуется фосфоэтилтриэфир); пропил (в результате чего образуется фосфопропилтриэфир) и бутил (в результате чего образуется фосфобутилтриэфир), также возможны. Другие модификации остова включают полимерные остовы, циклические остовы, ациклические остовы, тиофосфат-D-рибозные остовы, амидаты и фосфоноацетатные производные. Определенные структуры включают соединения миРНК, содержащие одну или несколько 2'-5' межнуклеотидных связей (мостиковых или в составе остова). Более того, согласно настоящему изобретению ингибиторные молекулы нуклеиновой кислоты могут содержать один или несколько пропусков, и/или один или несколько однонитевых разрывов, и/или одну или несколько ошибочных пар оснований. Не желая быть связанным теорией, отметим, что пропуски, однонитевые разрывы и ошибочные пары оснований имеют преимущество, заключающееся в том,что они частично дестабилизируют нуклеиновую кислоту/миРНК, что облегчает ее процессирование эндогенными комплексами клетки, такими как DICER, DROSHA или RISC, с образованием ингибиторных компонентов. Согласно настоящему изобретению молекулы могут включать миРНК, синтетические миРНК,мшРНК и синтетические мшРНК в дополнение к другим последовательностям или молекулам нуклеиновых кислот, которые кодируют такие молекулы или другие ингибиторные нуклеотидные молекулы. Согласно настоящему изобретению соединения могут также содержать концевую модификацию. Биотиновая группа может быть присоединена к 5'- или 3'-концевому нуклеотиду первой и/или второй цепи или к обоим концам. Согласно более предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения биотиновая группа связана с полипептидом или белком. В объем настоящего изобретения также входит возможность присоединения полипептида или белка посредством любой из прочих вышеупомянутых модификаций. Как описано в настоящем изобретении, различные концевые модификации предпочтительно локализуются на нуклеотидном остатке рибозы нуклеиновой кислоты. Более конкретно, концевая модификация может присоединяться или заменять любую из ОН-групп остатка рибозы, включая, но не ограничиваясь, положения 2'-ОН, 3'-ОН и 5'-ОН, при условии, что модифицированный таким образом нуклеотид является концевым нуклеотидом. Инвертированные нуклеотиды без азотистого основания представляют собой нуклеотиды, дезоксирибонуклеотиды или рибонуклеотиды, у которых отсутствует группа азотистого основания. Этот класс соединений, среди прочего, описан в Sternberger, et al. (Antisense NucleicAcid Drug Dev, 2002, 12, 131-43). В контексте настоящего изобретения пропуск в нуклеиновой кислоте относится к отсутствию одного или более нукпеотидов внутри одной цепи, тогда как однонитевой разрыв в нуклеиновой кислоте от- 27022418 носится к отсутствию межнуклеотидной связи между двумя смежными нуклеотидами в одной цепи. Согласно настоящему изобретению любая из молекул может содержать один или более пропусков и/или один или несколько однонитевых разрывов. Согласно настоящему изобретению также предложена миРНК, кодируемая любой из описанных в настоящем изобретении молекул, вектор, кодирующий любую из описанных в настоящем изобретении молекул, и фармацевтическая композиция, включающая любую из описанных в настоящем изобретении молекул или кодирующие их векторы; и фармацевтически приемлемый носитель. Конкретные молекулы, предназначенные для введения согласно способам настоящего изобретения,описаны ниже под заголовком "структурные мотивы". Для ясности, любую из этих молекул можно вводить согласно любому из способов настоящего изобретения. Структурные мотивы. Как описано в настоящем изобретении, соединения миРНК, которые химически и/или структурно модифицированы согласно одной из следующих модификаций, описанных ниже в разделе структуры или в качестве тандемных миРНК или RNAstar (см. ниже), пригодны для способов настоящего изобретения. В табл. 1-36 приведены смысловые и антисмысловые олигонуклеотидные пары, описанные в SEQ IDNOS: 59-33596, пригодном для получения соответствующих соединений миРНК. Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение, обозначенное как структура (А) где каждый из N и N' представляет собой нуклеотид, выбранный из группы, включающей немодифицированный рибонуклеотид, модифицированный рибонуклеотид, немодифицированный дезоксирибонуклеотид и модифицированный дезоксирибонуклеотид; где каждый из (N)x и (N')y представляет собой олигонуклеотид, в котором каждый последовательный N или N' связан со следующим N или N' ковалентной связью; где каждый из х и у представляет собой целое число между 18 и 40; где каждый из Z и Z' может присутствовать или отсутствовать, но в случае присутствия представляет собой 1-5 последовательных нуклеотидов, ковалентно связанных с 3'-концом цепи, в которой они находятся; где последовательность (N)x включает антисмысловую последовательность, существенно комплементарную участку приблизительно от 18 до 40 последовательных рибонуклеотидов в мРНК гена, экспрессируемого в сетчатке и связанного с заболеванием или нарушением глаз. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения мРНК описана в любой из SEQ ID NOS: 1-58. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения предложено соединение,имеющее структуру (В) где каждый из (N)x и (N')y представляет собой олигомер, в котором каждый последовательный N или N' представляет собой немодифицированный рибонуклеотид или модифицированный рибонуклеотид, связанный со следующим N или N' ковалентной связью; где каждый из х и у=19, 21 или 23 и (N)x и (N')y полностью комплементарны; где чередующиеся рибонуклеотиды в каждом из (N)x и (N')y содержат 2'-ОМе модифицированные по сахару рибонуклеотиды; где последовательность (N')y комплементарна (N)x и где последовательность (N)x включает антисмысловую последовательность, существенно комплементарную участку приблизительно от 18 до 40 последовательных рибонуклеотидов в мРНК, описанной в любом из SEQ ID NOS: 1-58. Согласно некоторым вариантам реализации каждый из (N)x и (N')y независимо фосфорилирован или нефосфорилирован на 3'- и 5'-конце. Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения чередующиеся рибонуклеотиды модифицированы по антисмысловой и смысловой цепям соединения. Согласно определенным вариантам реализации, в которых каждый из х и у=19 или 23, каждый N на 5'- и 3'-концах (N)x модифицирован и каждый N' на 5'- и 3'-концах (N')y не модифицирован. Согласно определенным вариантам реализации, в которых каждый из х и у=21, каждый N на 5'- и 3'-концах (N)x не модифицирован; каждый N' на 5'- и 3'-концах (N')y модифицирован. Согласно конкретным вариантам реализации, в которых х и у=19, миРНК состоит из 2'-OMe модифицированных по сахару рибонуклеотидов в первом, третьем, пятом, седьмом, девятом, одиннадцатом,тринадцатом, пятнадцатом, семнадцатом и девятнадцатом положениях антисмысловой цепи (N)x и 2'OMe модифицированных по сахару рибонуклеотидов во втором, четвертом, шестом, восьмом, десятом,двенадцатом, четырнадцатом, шестнадцатом и восемнадцатом положениях смысловой цепи (N')y. Со- 28022418 гласно различным вариантам реализации настоящего изобретения оба конца этих конкретных соединений миРНК тупые. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложено соединение, имеющее структуру (С) где каждый из N и N' представляет собой нуклеотид, независимо выбранный из немодифицированного рибонуклеотида, модифицированного рибонуклеотида, немодифицированного дезоксирибонуклеотида и модифицированного дезоксирибонуклеотида; где каждый из (N)x и (N')y представляет собой олигомер, в котором каждый последовательный нуклеотид связан со следующим нуклеотидом ковалентной связью и каждый из х и у представляет собой целое число между 18 и 40; где в (N)x нуклеотиды не модифицированы или (N)x включает чередующиеся 2'-ОМе модифицированные по сахару рибонуклеотиды и немодифицированные рибонуклеотиды и где рибонуклеотид, расположенный в среднем положении (N)x 2'-ОМе модифицирован или не модифицирован по сахару, причем последнее предпочтительно; где (N')y включает немодифицированные рибонуклеотиды, далее включающие один модифицированный нуклеотид в концевом или предпоследнем положении, причем модифицированный нуклеотид выбран из группы, состоящей из зеркального нуклеотида, бициклического нуклеотида, нуклеотида, модифицированного по сахару в положении 2', альтритного нуклеотида или нуклеотида, связанного со смежным нуклеотидом межнуклеотидной связью, выбранной из группы, включающей 2'-5' фосфодиэфирную связь, Р-алкокси-связь или РАСЕ-связь; где в случае, когда более чем один нуклеотид модифицирован в (N')y, модифицированные нуклеотиды могут быть последовательными; где каждый из Z и Z' может присутствовать или отсутствовать, но в случае присутствия представляет собой 1-5 дезоксирибонуклеотидов, ковалентно связанных с 3'-концом любого олигомера, в котором они находятся; где последовательность (N')y содержит последовательность, существенно комплементарную (N)x; и где последовательность (N)x содержит антисмысловую последовательность, существенно комплементарную участку приблизительно от 18 до 40 последовательных рибонуклеотидов мРНК, описанной в любом из SEQ ID NOS: 1-58. Согласно конкретным вариантам реализации настоящего изобретения х=у=19 и в (N)x каждый модифицированный рибонуклеотид 2'-ОМе модифицирован по сахару и рибонуклеотид, расположенный в середине (N)x, не модифицирован. Соответственно в соединении, где х=19, (N)x содержит 2'-О-метил модифицированные по сахару рибонуклеотиды в положениях 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 и 19. Согласно другим вариантам реализации (N)x содержит 2'-О-Ме модифицированные по сахару рибонуклеотиды в положениях 2, 4, 6, 8, 11, 13, 15, 17 и 19 и может также содержать по крайней мере один псевдонуклеотид без азотистого основания или инвертированный псевдонуклеотид без азотистого основания, например, в положении 5. Согласно другим вариантам реализации (N)x включает 2'-ОМе модифицированные по сахару рибонуклеотиды в положениях 2, 4, 8, 11, 13, 15, 17 и 19 и может также содержать по крайней мере один псевдонуклеотид без азотистого основания или инвертированный псевдонуклеотид без азотистого основания, например, в положении 6. Согласно другим вариантам реализации (N)x содержит 2'-ОМе модифицированные по сахару рибонуклеотиды в положениях 2, 4, 6, 8, 11, 13, 17 и 19 и может также содержать по крайней мере один псевдонуклеотид без азотистого основания или инвертированный псевдонуклеотид без азотистого основания, например, в положении 15. Согласно другим вариантам реализации(N)x содержит 2'-ОМе модифицированные рибонуклеотиды в положениях 2, 4, 6, 8, 11, 13, 15, 17 и 19 и может также содержать по крайней мере один псевдонуклеотид без азотистого основания или инвертированный псевдонуклеотид без азотистого основания, например, в положении 14. Согласно другим вариантам реализации (N)x включает 2'-ОМе модифицированные рибонуклеотиды в положениях 1, 2, 3, 7, 9,11, 13, 15, 17 и 19 и может также содержать по крайней мере один псевдонуклеотид без азотистого основания или инвертированный псевдонуклеотид без азотистого основания, например, в положении 5. Согласно другим вариантам реализации (N)x содержит 2'-ОМе модифицированные рибонуклеотиды в положениях 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 и 19 и может также содержать по крайней мере один псевдонуклеотид без азотистого основания или инвертированный псевдонуклеотид без азотистого основания, например, в положении 6. Согласно другим вариантам реализации (N)x содержит 2'-O-Ме модифицированные рибонуклеотиды в положениях 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 17 и 19 и может также содержать по крайней мере один псевдонуклеотид без азотистого основания или инвертированный псевдонуклеотид без азотистого основания, например, в положении 15. Согласно другим вариантам реализации (N)x содержит 2'-ОМе модифицированные рибонуклеотиды в положениях 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 и 19 и может также содержать по крайней мере один псевдо- 29