Антитела к остеопротегерин лиганду (опгл)
Номер патента: 21242
Опубликовано: 29.05.2015
Авторы: Бойль Уилльям Дж., Дэвис Джеффри С., Корвалан Хосе Р., Мартин Фрэнсис Х.
Формула / Реферат
1. Выделенное антитело, содержащее легкую цепь и тяжелую цепь, причем легкая цепь содержит:
(а) вариабельную область и константную область аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4 или
(б) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14;
при этом антитело взаимодействует с остеопротегерин лигандом (ОПГЛ).
2. Антитело по п.1, содержащее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14.
3. Антитело по п.1, содержащее легкую цепь, содержащую вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4.
4. Антитело по п.1, содержащее легкую цепь, состоящую из вариабельной области и константной области последовательности SEQ ID NO: 4.
5. Выделенное антитело, содержащее легкую цепь и тяжелую цепь, причем тяжелая цепь содержит:
(а) вариабельную область и константную область аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2 или
(б) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13;
при этом антитело взаимодействует с остеопротегерин лигандом.
6. Антитело по п.5, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13.
7. Антитело по п.5, содержащее тяжелую цепь, содержащую вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2.
8. Антитело по п.5, содержащее тяжелую цепь, состоящую из вариабельной области и константной области последовательности SEQ ID NO: 2.
9. Антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем:
(а) тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, а легкая цепь содержит вариабельную область и константную область аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4; или
(б) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, а легкая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14;
при этом антитело взаимодействует с остеопротегерин лигандом.
10. Антитело по п.9, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13.
11. Антитело по п.9, содержащее тяжелую цепь, содержащую вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2.
12. Антитело по п.9, содержащее тяжелую цепь, состоящую из вариабельной области и константной области последовательности SEQ ID NO: 2.
13. Антитело по любому из пп.9-12, содержащее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14.
14. Антитело по любому из пп.9-12, содержащее легкую цепь, содержащую вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4.
15. Антитело по любому из пп.9-12, содержащее легкую цепь, состоящую из вариабельной области и константной области последовательности SEQ ID NO: 4.
16. Антитело по п.9, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14.
17. Антитело по п.9, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, и при этом легкая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4.
18. Антитело по п.9, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем тяжелая цепь состоит из вариабельной области и константной области последовательности SEQ ID NO: 2, и при этом легкая цепь состоит из вариабельной области и константной области последовательности SEQ ID NO: 4.
19. Выделенное антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей одну или более делеций, дополнений и/или замещений аминокислот, и при этом тяжелая цепь содержит три гипервариабельные области (CDR) последовательности SEQ ID NO: 2, и где легкая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4, имеющей одну или более делеций, дополнений и/или замещений аминокислот, и при этом легкая цепь содержит три гипервариабельные области (CDR) последовательности SEQ ID NO: 4, при этом антитело связывается с остеопротегерин лигандом человека и ингибирует связывание ОПГЛ с рецептором дифференцирования и активации остеокластов (ODAR).
20. Антитело по п.19, в котором тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей делецию, дополнение и/или замещение одной аминокислоты, и при этом легкая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4, имеющей делецию, дополнение и/или замещение одной аминокислоты.
21. Антитело по п.19, в котором тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей одну или более карбоксиконцевые делеции аминокислот, и при этом легкая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4, имеющей одну или более карбоксиконцевые делеции аминокислот.
22. Антитело по п.19, причем тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей карбоксиконцевую делецию одной аминокислоты, и при этом легкая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4, имеющей карбоксиконцевую делецию одной аминокислоты.
23. Выделенное антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей одну или более делеций, дополнений и/или замещений аминокислот, и при этом тяжелая цепь содержит три гипервариабельные области (CDR) последовательности SEQ ID NO: 2, и где легкая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4, при этом антитело связывается с остеопротегерин лигандом человека и ингибирует связывание ОПГЛ с рецептором дифференцирования и активации остеокластов (ODAR).
24. Антитело по п.23, в котором тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей делецию, дополнение и/или замещение одной аминокислоты.
25. Антитело по п.23, в котором тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей одну или более карбоксиконцевые делеции аминокислот.
26. Антитело по п.23, в котором тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей карбоксиконцевую делецию одной аминокислоты.
27. Выделенное антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей одну или более делеций, дополнений и/или замещений аминокислот, и при этом легкая цепь содержит вариабельную область и константную область аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4, имеющей одну или более делеций, дополнений и/или замещений аминокислот, и при этом антитело связывается с остеопротегерин лигандом при константе диссоциации меньше или равной 0,29 нМ и ингибирует связывание ОПГЛ с рецептором дифференцирования и активации остеокласта (ODAR).
28. Антитело по п.27, в котором тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей делецию, дополнение и/или замещение одной аминокислоты, и при этом легкая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4, имеющей делецию, дополнение и/или замещение одной аминокислоты.
29. Антитело по п.27, в котором тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей одну или более карбоксиконцевые делеции аминокислот; и при этом легкая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4, имеющей одну или более карбоксиконцевые делеции аминокислот.
30. Антитело по п.27, в котором тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей карбоксиконцевую делецию одной аминокислоты, и при этом легкая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4, имеющей карбоксиконцевую делецию одной аминокислоты.
31. Выделенное антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей одну или более делеций, дополнений и/или замещений аминокислот, и при этом легкая цепь содержит вариабельную область и константную область аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4, при этом антитело связывается с остеопротегерин лигандом при константе диссоциации меньшей или равной 0,29 нМ и ингибирует связывание ОПГЛ с рецептором дифференцирования и активации остеокласта (ODAR).
32. Антитело по п.31, причем тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей делецию, дополнение и/или замещение одной аминокислоты.
33. Антитело по п.31, в котором тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей одну или более карбоксиконцевые делеции аминокислот.
34. Антитело по п.31, в котором тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, имеющей карбоксиконцевую делецию одной аминокислоты.
35. Выделенное антитело, полученное выращиванием клетки-хозяина, содержащей первый полинуклеотид и второй полинуклеотид, отличающееся тем, что первый полинуклеотид кодирует тяжелую цепь, а второй полинуклеотид кодирует легкую цепь и при этом
тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, а легкая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14; и
антитело связывается с остеопротегерин лигандом человека и ингибирует связывание ОПГЛ с рецептором дифференцирования и активации остеокласта (ODAR).
36. Антитело по п.35, причем первый полинуклеотид кодирует тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, а второй полинуклеотид кодирует легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
37. Антитело по п.35, причем первый полинуклеотид кодирует тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, а второй полинуклеотид кодирует легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.
38. Антитело по п.35, причем первый полинуклеотид кодирует тяжелую цепь, содержащую вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, и при этом второй полинуклеотид кодирует легкую цепь, содержащую вариабельную область и константную область аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.
39. Антитело по п.35, причем первый полинуклеотид кодирует тяжелую цепь, состоящую из вариабельной области и константной области последовательности SEQ ID NO: 2, и при этом второй полинуклеотид кодирует легкую цепь, состоящую из вариабельной области и константной области последовательности SEQ ID NO: 4.
40. Антитело по любому из пп.35-39, причем первый и второй полинуклеотиды являются частью отдельных молекул нуклеиновой кислоты.
41. Антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем:
(а) тяжелая цепь содержит три гипервариабельные области (CDR) последовательности SEQ ID NO: 13,
(б) легкая цепь содержит три гипервариабельные области (CDR) последовательности SEQ ID NO: 14,
при этом антитело связывается с остеопротегерин лигандом человека и ингибирует связывание ОПГЛ с рецептором дифференцирования и активации остеокласта (ODAR).
42. Антитело по п.41, в котором первая вариабельная область имеет по крайней мере 90%-ную идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13 и вторая вариабельная область имеет по крайней мере 90%-ную идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 14.
43. Антитело по п.41, в котором первая вариабельная область имеет по крайней мере 95%-ную идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13 и вторая вариабельная область имеет по крайней мере 95%-ную идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 14.
44. Антитело по п.41, в котором первая вариабельная область имеет по крайней мере 99%-ную идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13 и вторая вариабельная область имеет по крайней мере 99%-ную идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 14.
45. Антитело по любому из пп.41-44, которое связывается с остеопротегерин лигандом при константе диссоциации меньше или равной 0,29 нМ.
46. Антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем:
(а) тяжелая цепь содержит первую вариабельную область, имеющую по крайней мере 90%-ную идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13, и
(б) легкая цепь содержит вторую вариабельную область, имеющую по крайней мере 90%-ную идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 14,
при этом антитело связывается с остеопротегерин лигандом человека при константе диссоциации меньше или равной 0,29 нМ и ингибирует связывание ОПГЛ с рецептором дифференцирования и активации остеокласта (ODAR).
47. Антитело по п.46, в котором первая вариабельная область имеет по крайней мере 95%-ную идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13 и вторая вариабельная область имеет по крайней мере 95%-ную идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 14.
48. Антитело по п.46, в котором первая вариабельная область имеет по крайней мере 99%-ную идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 13 и вторая вариабельная область имеет по крайней мере 99%-ную идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 14.
49. Антитело по любому из пп.1, 5, 9-14, 16, 17 и 19-48, являющееся одноцепочечным антителом.
50. Антитело по п.49, представляющее собой антитело Fv.
51. Антитело по любому из пп.1, 5, 9-14, 16, 17 и 19-48, которое является Fab, Fab' или (Fab')2.
52. Антитело по любому из пп.1-48, которое является полностью человеческим.
53. Антитело по любому из пп.1-18, которое ингибирует связывание остеопротегерин лиганда с рецептором дифференцирования и активации остеокласта.
54. Фармацевтический состав, содержащий антитело по любому из пп.1-53.
55. Способ определения содержания остеопротегерин лиганда в биологическом образце, включающий контактирование образца с антителом по любому из пп.1-53.
56. Способ лечения потери костной ткани у пациента, содержащий введение пациенту антитела по любому из пп.1-53 или фармацевтического состава по п.54.
57. Способ по п.56, причем потеря костной ткани связана по крайней мере с одним состоянием, выбранным из остеопороза, болезни Паджета, остеомиелита, гиперкальцемии, остеопении, остеонекроза, воспалительного состояния, аутоиммунного состояния, ревматоидного артрита и рака.
58. Способ по п.57, причем рак выбран из рака молочной железы, простаты, щитовидной железы, почки, легких, пищевода, прямой кишки, мочевого пузыря, шейки матки, яичников, печени, желудочно-кишечного тракта, множественной миеломы, лимфомы и болезни Ходжкина.
59. Способ по п.56, далее включающий введение по крайней мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, включающей морфогенный фактор костной ткани, трансформирующий фактор роста β (TGF-β), гормон паращитовидной железы, аналог гормона паращитовидной железы, белок, родственный гормону паращитовидной железы, аналог белка, родственного гормону паращитовидной железы, простагландин, бисфосфонат, алендронат, фторид, кальций, фактор роста фибробластов (FGF), модулятор FGF.
60. Способ по п.57, причем потеря костной ткани связана с раком, и при этом способ далее включает введение связанного с TNF полипептида (TRAIL).
61. Способ по п.57, причем потеря костной ткани связана с воспалительным состоянием, и при этом способ далее включает введение по крайней мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из ингибитора интерлейкина-1 (IL-1), например IL-1ra или анакинры KineretÔ, ингибитора TNFα, например растворимого рецептора TNFα или этанерсепта EnbrelÔ, антитела к анти-TNFα, например инфликсимаба RemicadeÔ или антитела D2E7, нестероидного противовоспалительного средства (NSAID), ингибитора СОХ-2, например селекосиба CelebrexÔ, рофекоксиба VioxxÔ или лефлуномида.
62. Способ по п.57, причем потеря костной ткани связана с аутоиммунным состоянием, при этом способ далее включает введение по крайней мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из ингибитора интерлейкина-1 (IL-1), например IL-1ra или анакинры KineretÔ, ингибитора TNFα, например растворимого рецептора TNFα или этанерсепта EnbrelÔ, антитела к анти-TNFα, например инфликсимаба RemicadeÔ или антитела D2E7, метотрексата, растворимой формы CTLA4 и модулятора рецептора глюкокортикоида.
63. Способ по п.57, причем потеря костной ткани связана с ревматоидным артритом, и при этом способ далее включает введение по крайней мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из ингибитора интерлейкина-1 (IL-1), например IL-1ra или анакинры KineretÔ, ингибитора TNFα, например растворимого рецептора TNFα или этанерсепта EnbrelÔ, антитела к анти-TNFα, например инфликсимаба RemicadeÔ или антитела D2E7, нестероидного противовоспалительного средства (NSAID), ингибитора СОХ-2, например селекосиба CelebrexÔ, рофекоксиба VioxxÔ или лефлуномида, метотрексата, растворимой формы CTLA4 и модулятора рецептора глюкокортикоида.
64. Способ по п.57, причем потеря костной ткани связана с раком, и при этом способ далее включает введение по крайней мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из фактора роста кератиноцита (KGF), родственной KGF молекулы, модулятора KGF, антитела против Her2, антитела против CDC20, антитела против EGFR, антагониста PAF.
65. Способ по п.57, причем потеря костной ткани связана с раком, и при этом способ далее включает проведение по крайней мере одного способа, выбранного из лучевой терапии или химиотерапии.
66. Способ по п.65, причем химиотерапия включает в себя лечение по крайней мере одним из агентов, выбранных из антрациклина, таксола, тамоксифена, доксорубицина, 5-фтороурацила и антагониста рилизинг-лютеинизирующего гормона (LHRH).
67. Способ по любому из пп.64-66, причем рак выбран из рака молочной железы, простаты, щитовидной железы, почки, легких, пищевода, прямой кишки, мочевого пузыря, шейки матки, яичников, печени, желудочно-кишечного тракта, множественной миеломы, лимфомы и болезни Ходжкина.
68. Способ по п.56, причем он включает введение антитела, содержащего тяжелую цепь и легкую цепь, при этом тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, а легкая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14.
69. Способ по п.56, причем он включает введение антитела, содержащего тяжелую цепь и легкую цепь, при этом тяжелая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, а легкая цепь содержит вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4.
70. Способ по п.56, причем он включает введение антитела, содержащего тяжелую цепь и легкую цепь, при этом тяжелая цепь состоит из вариабельной области и константной области последовательности SEQ ID NO: 2, а легкая цепь состоит из вариабельной области и константной области последовательности SEQ ID NO: 4.
71. Выделенный полинуклеотид, который кодирует легкую цепь антитела по любому из пп.1-4.
72. Выделенный полинуклеотид по п.71, содержащий нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 3.
73. Выделенный полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь антитела по любому из пп.5-8.
74. Выделенный полинуклеотид по п.73, содержащий нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 1.
75. Выделенная клетка-хозяин, содержащая первый полинуклеотид и второй полинуклеотид, причем первый полинуклеотид кодирует тяжелую цепь антитела, а второй полинуклеотид кодирует легкую цепь антитела, и при этом первый и второй полинуклеотиды кодируют антитело по любому из пп.1-53.
76. Выделенная клетка-хозяин, содержащая первый полинуклеотид и второй полинуклеотид, в которой первый полинуклеотид кодирует тяжелую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, а второй полинуклеотид кодирует легкую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, причем антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, взаимодействует с остеопротегерин лигандом.
77. Клетка-хозяин по п.76, в которой первый полинуклеотид кодирует тяжелую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, а второй полинуклеотид кодирует легкую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
78. Клетка-хозяин по п.76, в которой первый полинуклеотид кодирует тяжелую цепь антитела, состоящую из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, а второй полинуклеотид кодирует легкую цепь антитела, состоящую из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.
79. Клетка-хозяин по п.76, причем первый полинуклеотид кодирует тяжелую цепь антитела, содержащую вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 2, а второй полинуклеотид кодирует легкую цепь, содержащую вариабельную область и константную область последовательности SEQ ID NO: 4.
80. Клетка-хозяин по п.76, причем первый полинуклеотид кодирует тяжелую цепь антитела, состоящую из вариабельной области и константной области последовательности SEQ ID NO: 2, а второй полинуклеотид кодирует легкую цепь, состоящую из вариабельной области и константной области последовательности SEQ ID NO: 4.
81. Клетка-хозяин по п.76, в которой первый полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 1, а второй полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 3.
82. Клетка-хозяин по любому из пп.75-81, причем первый и второй полинуклеотиды являются частью одной молекулы нуклеиновой кислоты.
83. Клетка-хозяин по любому из пп.75-81, в которой первый и второй полинуклеотиды являются частью разных молекул нуклеиновой кислоты.
84. Клетка-хозяин по п.82, в которой молекула нуклеиновой кислоты является вектором.
85. Клетка-хозяин по п.83, в которой первый полинуклеотид является частью первого вектора, а второй полинуклеотид является частью второго вектора.
86. Клетка-хозяин по п.84, причем вектор является вирусным вектором.
87. Клетка-хозяин по п.85, причем по крайней мере один из первого вектора и второго вектора является вирусным вектором.
88. Клетка-хозяин по любому из пп.75-87, которая является прокариотической клеткой-хозяином или эукариотической клеткой-хозяином.
89. Клетка-хозяин по п.88, которая является клеткой-хозяином млекопитающего.
90. Клетка-хозяин по п.89, причем клетка-хозяин выбрана из овариальной клетки китайского хомячка, клетки HeLa, почечной клетки детеныша хомячка, почечной клетки обезьяны и человеческой гепатоцеллюлярной клетки карциномы.
91. Способ получения антитела, взаимодействующего с остеопротегерин лигандом, включающий культивирование клетки-хозяина по любому из пп.75-90 и выделение антитела.
92. Антитело, полученное способом по п.91.
Текст
Описаны антитела, которые взаимодействуют с ОПГ лигандом. Описаны способы лечения остеопении путем введения фармацевтически эффективного количества антител к ОПГ лиганду. Описаны способы определения количества ОПГ лиганда в образце с использованием антител к ОПГ лиганду. 021242 В этом изобретении испрашивается приоритет по предшествующей заявке на патент США 60/301172, поданной 26 июня 2001 г., которая включена в данном случае в качестве ссылки с любой целью. Область техники изобретения Настоящее изобретение относится к антителам, которые связывают остеопротегерин лиганд (далее ОПГ лиганд). Описаны также составы и способы лечения костных болезней, таких как остеопороз, потеря костной ткани из-за артрита, болезнь Паджета и остеопения. Предпосылки создания изобретения Костная ткань обеспечивает поддержку тела и включает минералы (включая кальций и фосфор),матрицу коллагеновых и неколлагеновых белков и клеток. Для живой костной ткани характерно динамическое равновесие между образованием костной ткани, которое называют депонированием, и разрушением костной ткани, которое называют резорбцией. В это равновесие вовлечены три типа клеток, обнаруженных в костной ткани: остеоциты, остеобласты и остеокласты. Остеобласты поддерживают формирование костной ткани, тогда как остеокласты связаны с резорбцией. Резорбция, или растворение матрицы костной ткани и минерала, является быстрым и эффективным процессом по сравнению с остеогенезом и может высвободить из костной ткани большие количества минерала. Остеокласты вовлечены в регуляцию нормального процесса повторного построения ткани скелета и в резорбцию, вызываемую гормонами. Например, резорбция стимулируется секрецией гормона околощитовидной железы в ответ на снижение концентрации ионов кальция во внеклеточных жидкостях. Напротив, ингибирование резорбции является функцией кальцитонина. Кроме того, метаболиты витамина D изменяют чувствительность костной ткани к гормону околощитовидной железы и кальцитонину. ОПГ лиганд, который относится к семейству цитокинов TNF, поддерживает формирование остеокластов через образование связи с рецептором активатором NF-kB (сокращенно RANK, называемый также рецептором дифференцирования и активации остеокласта, сокращено - ODAR). С другой стороны,остеопротегерин (ОПГ) замедляет формирование остеокластов, изолируя ОПГ лиганд и предотвращая связывание ОПГ лиганда с ODAR. Таким образом, количество ОПГ лиганда, связанного с ODAR, коррелирует с равновесием между депонированием костной ткани и резорбцией. После созревания скелета количество костной ткани в скелете отражает баланс (или дисбаланс) между формированием и резорбцией костной ткани. Масса костной ткани максимальна после созревания скелета перед четвертым десятилетием. Между четвертым и пятым десятилетиями равновесие сдвигается и доминирует резорбция костной ткани. Неизбежное уменьшение костной массы с годами начинается раньше у женщин, чем у мужчин, и отчетливо ускоряется после менопаузы у некоторых женщин (особенно кавказского и азиатского происхождения). Остеопения является состоянием, относящимся, вообще, к любому уменьшению массы костной ткани до уровней ниже нормальных. Такое состояние может явиться результатом уменьшения скорости синтеза костной ткани или увеличения скорости разрушения костной ткани или того и другого. Часто встречающейся формой нарушения остеогенеза является первичный остеопороз, также называемый постменопаузным и сенильным остеопорозом. Эта форма остеопороза является последствием всеобщей потери костной ткани с возрастом и часто является результатом увеличения резорбции костной ткани при нормальной скорости формирования костной ткани. У многих белых женщин в США развивается симптоматический остеопороз. Существует прямая зависимость между остеопорозом и частотой перелома бедра, шейки бедра и внутривертельным переломом у женщин 45 лет и старше. У пожилых мужчин остеопороз может развиваться в возрасте от 50 до 70 лет. В некоторых случаях остеопороз может быть причиной повышенного содержания или активности ОПГ лиганда. Таким образом, было бы полезно иметь молекулы, которые могут регулировать активность ОПГ лиганда в остеокластогенезисе. Было идентифицировано несколько факторов, которые могут внести вклад в постменопаузный и сенильный остеопороз. Они включают изменение содержания гормонов с возрастом и неадекватный расход кальция в результате снижения кишечного поглощения кальция и других минералов. В попытке замедлить процесс некоторые виды лечения включают гормональную терапию или пищевые добавки. Совсем недавно для профилактики и лечения сниженной массы костной ткани появились антирезорбенты такие, как бисфосфонаты и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs). Таким образом,может быть полезно совмещать эти виды лечения с приемом молекул, которые могут регулировать активность ОПГ лиганда при лечении некоторых нарушений остеогенеза. Краткое изложение сущности изобретения В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается антитело, в состав которого входит тяжелая цепь и легкая цепь, причем в состав тяжелой цепи входит аминокислотная последовательность, соответствующая последовательности 2, или ее фрагмент, а в состав легкой цепи входит аминокислотная последовательность, соответствующая последовательности 4, или ее фрагмент. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается антитело, в состав которого входит тяжелая цепь и легкая цепь, причем в состав тяжелой цепи входит вариабельная область, включающая аминокислотную последовательность, соответствующую последовательности 13, или ее фрагмент, а в состав легкой цепи входит вариабельная область, включающая аминокислотную последова-1 021242 тельность, соответствующую последовательности 14, или ее фрагмент. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается антитело, в состав которого входит тяжелая цепь и легкая цепь, причем в состав тяжелой цепи входит аминокислотная последовательность, соответствующая последовательности 2, или ее фрагмент. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается антитело, в состав которого входит тяжелая цепь и легкая цепь, причем в состав тяжелой цепи входит вариабельная область, включающая аминокислотную последовательность, соответствующую последовательности 13, или ее фрагмент. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается антитело, в состав которого входит тяжелая цепь и легкая цепь, причем в состав легкой цепи входит аминокислотная последовательность, соответствующая последовательности 4, или ее фрагмент. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается антитело, в состав которого входит тяжелая цепь и легкая цепь, причем в состав легкой цепи входит вариабельная область, включающая аминокислотную последовательность, соответствующую последовательности 14, или ее фрагмент. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается антитело, в состав которого входит тяжелая цепь и легкая цепь, причем (а) в состав тяжелой цепи входит первая вариабельная область, и первая вариабельная область включает последовательность, которая по крайней мере на 90% идентична аминокислотной последовательности, соответствующей последовательности 13, (b) в состав легкой цепи входит вторая вариабельная область, и вторая вариабельная область включает последовательность,которая по крайней мере на 90% идентична аминокислотной последовательности, соответствующей последовательности : 14, (с) антитело, причем антитело взаимодействует с ОПГ лигандом. В некоторых воплощениях настоящего изобретения первая вариабельная область включает последовательность, которая по крайней мере на 95% идентична аминокислотной последовательности, соответствующей последовательности 13, и вторая вариабельная область включает последовательность,которая по крайней мере на 95% идентична аминокислотной последовательности, соответствующей последовательности 14. В некоторых воплощениях настоящего изобретения первая вариабельная область включает последовательность, которая по крайней мере на 99% идентична аминокислотной последовательности, соответствующей последовательности 13, и вторая вариабельная область включает последовательность,которая по крайней мере на 99% идентична аминокислотной последовательности, соответствующей последовательности 14. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается тяжелая цепь, в состав которой входит аминокислотная последовательность, соответствующая последовательности 2, или ее фрагмент. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается тяжелая цепь, в состав которой входит вариабельная область и постоянный участок, причем вариабельная область включает аминокислотную последовательность, соответствующую последовательности 13, или ее фрагмент. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается легкая цепь, в состав которой входит аминокислотная последовательность, соответствующая последовательности 4, или ее фрагмент. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается легкая цепь, в состав которой входит аминокислотная последовательность, соответствующая последовательности 14, или ее фрагмент. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаются антитела, состоящие из одной цепи. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаются антитела, состоящие из единственной цепи Fv. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаются Fab антитела. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаются Fab' антитела. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаются (Fab')2 антитела. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается фармацевтический состав, включающий антитело по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается фармацевтический состав, включающий терапевтически эффективное количество антитела к ОПГ лиганду. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается фармацевтический состав, включающий антитело к ОПГ лиганду и по крайней мере одно терапевтическое средство, выбираемое из группы средств, в состав которой входит морфогенный фактор костной ткани, трансформирующий фактор роста(TGF-), ингибитор интерлейкина-1 (IL-1), IL-1ra, анакинра Kineret, ингибитор TNF, растворимый рецептор TNF, этанерсепт Enbrel, антитело к TNF, инфликсимаб Remicade, антителоD2E7, гормон паращитовидной железы, аналог гормона паращитовидной железы, белок, родственный гормону паращитовидной железы, аналог белка, родственного гормону паращитовидной железы, простагландин, бисфосфонат, алендронат, фторид, кальций, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), ингибитор СОХ-2, селекоксиб Celebrex, рофекоксиб Vioxx; иммунодепрессант, метотрексат, лефлуномид, ингибитор сериновой протеазы, секреторный ингибитор лейкоцитарной протеазы (SLPI), ингибитор IL-6, антитело к IL-6, ингибитор IL-8, антитело к IL-8, ингибитор IL-2 021242 18, IL-18-связывающий белок, антитело к IL-18, модулятор интерлейкин-1-конвертирующего энзима(ICE), фактор роста фибробластов (FGF), модулятор FGF, антагонист PAF, фактор роста кератиноцитов(KGF), родственная KGF молекула, модулятор KGF; модулятор матриксной металлопротеиназы (ММР),модулятор синтазы оксида азота (NOS), модулятор рецептора глюкокортикоида, модулятор глутаматного рецептора, модулятор уровней липополисахарида (ЛПС), норадреналин, миметик норадреналина, и модулятор норадреналина. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается способ лечения нарушения остеогенеза, включающий введение фармацевтически эффективного количества антитела. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается способ лечения нарушения остеогенеза, включающий применение фармацевтического состава. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается способ лечения воспалительного состояния, сопровождающегося потерей костной ткани у пациента, включающий применение фармацевтического состава. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается способ лечения аутоиммунного состояния, сопровождающегося потерей костной ткани у пациента, включающий применение фармацевтического состава. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается способ лечения ревматоидного артрита у пациента, включающий применение фармацевтического состава по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается способ определения содержания ОПГ лиганда в биологическом образце, включающий контактирование образца с антителом. Краткое описание фигур На фиг. 1 показана последовательность кДНК, кодирующая тяжелую цепь антитела к ОПГ лиганду-1 с (последовательность 1). На фиг. 2 показана аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела к ОПГ лиганду-1(последовательность 2). На фиг. 3 показана последовательность кДНК, кодирующая легкую цепь антитела к ОПГ лиганду 1 (последовательность 3). На фиг. 4 показана аминокислотная последовательность легкой цепи антитела к ОПГ лиганду-1(последовательность 4). На фиг. 5 показана схема плазмида экспрессии легкой каппа-цепи ОПГ лиганда-1- ОПГ лиганд 1-каппа/pDSRa19. На фиг. 6 показана схема плазмида экспрессии тяжелой цепи IgG2 ОПГ лиганда-1, ОПГ лиганд 1-IgG2/pDSRa19. На фиг. 7 показано зависимое от дозы связывание ОПГ лиганда-1 с планшетами EIA, покрытыми ОПГ лигандом. На фиг. 8 показано специфическое связывание ОПГ лиганда-1 с мембраносвязанным ОПГ лигандом. На фиг. 9 показано ингибирование связывания ОПГ лиганда-1 с планшетами EIA, покрытыми ОПГ лигандом, с помощью растворимого ОПГ лиганда. На фиг. 10 показано специфическое связывание ОПГ лиганда-1 с планшетами EIA, покрытыми ОПГ лигандом. На фиг. 11 показано зависимое от дозы ингибирование образования остеокластов с помощью ОПГ лиганда-1. На фиг. 12 показано зависимое от дозы ингибирование связывания ОПГ лиганда с ODAR с помощью ОПГ лиганда-1. На фиг. 13 показаны временные зависимости средних сывороточных концентраций после введения единичной дозы ОПГ лиганда-1 обезьянам Cynomolgus. На фиг. 14 показаны средние относительные изменения концентрации N-Tx в сыворотке после введения единичной дозы ОПГ лиганда-1 обезьянам Cynomolgus. На фиг. 15 показаны средние относительные изменения концентрации N-Tx в урине после введения единичной дозы ОПГ лиганда-1 обезьянам Cynomolgus. На фиг. 16 показаны временные зависимости положительных и отрицательных концентраций антител в сыворотке после введения единичной дозы ОПГ лиганда-1 обезьянам Cynomolgus. На фиг. 17 показана аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи антитела к ОПГ лиганду-1 (последовательность 13). На фиг. 18 показана аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи антитела к ОПГ лиганду-1 (последовательность 14). На фиг. 19 показана схема обработки клеточной культуры для получения ОПГ лиганда-1. На фиг. 20 показаны относительные изменения концентрации кальция в сыворотке после введения единичной дозы ОПГ лиганда-1 обезьянам Cynomolgus.-3 021242 На фиг. 21 показаны средние изменения концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке после введения единичной дозы ОПГ лиганда-1 обезьянам Cynomolgus. Детальное описание некоторых предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения Заголовки частей используются здесь только в организационных целях и не должны рассматриваться как ограничение описываемого предмета. Все библиографические ссылки, приводимые в данном изобретении, могут использоваться с любой целью. Определения. Для синтеза рекомбинантной ДНК, олигонуклеотидов, и культуры клеток тканей и трансформации могут применяться стандартные методики (например, электропорация, липофекция). Ферментативные реакции и способы очистки могут применяться согласно техническим требованиям изготовителя, или обычными способами, или так, как описано в данной работе. Упомянутые выше методики и процедуры могут применяться в соответствии с известными способами и в соответствии с описаниями в различной общей и более специальной литературе, которая приводится в данном случае в виде ссылок. См., например, работу авторов Самбрука (Sambrook) и др. "Молекулярное клонирование: Лабораторное Руководство" (2-я редакция, Колд Спринг Харбор Лаборатори Пресс, Колд Спринг Харбор, Нью-Йорк, США(1989), которая включена в данном случае в качестве ссылки и может использоваться в любых целях. Если не даны специальные определения, это означает, что применяемая здесь терминология и упоминаемые здесь лабораторные процедуры и методики по аналитической химии, синтетической органической химии и лекарственной и фармацевтической химии хорошо известны. Для химического синтеза, химических исследований, приготовления фармацевтических препаратов, составов, доставки и лечения пациентов могут использоваться стандартные методики. Если не определено иначе, то в соответствии с настоящим описанием следующие термины должны пониматься следующим образом. В соответствии с настоящим описанием под термином "выделенный полинуклеотид" следует понимать полинуклеотид геномных кДНК, или синтетического происхождения или их комбинацию, при этом по своему происхождению "выделенный полинуклеотид" (1) не ассоциируется со всем полинуклеотидом или его частью, в которой "выделенный" полинуклеотид" обнаружен в природе, (2) связан с полинуклеотидом, который не связан с ним в природе, или (3) не встречается в природе как часть более длинной последовательности. Под термином "выделенный белок" следует понимать белок, кодированный кДНК, рекомбинантной РНК, или синтетического происхождения или их комбинацию, который (1) не содержит, по крайней мере, некоторые белки, с которыми он обычно обнаруживается, (2) по существу, не содержит другие белки из того же самого источника, например от тех же самых видов, (3) экспрессируется клеткой от различных видов или (4) не встречается в природе. Термин "полипептид" используется здесь как родовой для обозначения природных белков (т.е. белков естественного происхождения), или последовательностей, в которых имеются делеции, дополнения,и/или замещения одной или большего числа аминокислот природной последовательности. Термин "полипептид" также охватывает ОПГ лиганд-1 (что описано ниже, последовательность 2 и последовательность 4), или последовательности, которые имеют делеции, дополнения, и/или замещения одной или большего числа аминокислот ОПГ лиганда-1. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение включает молекулу иммуноглобулина тяжелой цепи человека, представленную на фиг. 2 (последовательность 2), и молекулу иммуноглобулина легкой цепи человека, представленную на фиг. 4 (последовательность 4), или их фрагменты или аналоги. Термин "естественного происхождения" в данном контексте применительно к объекту следует относить к тому факту, что объект может быть обнаружен в природе. Например, полипептид или полинуклеотидная последовательность, которая присутствует в организме (включая вирусы), который может быть выделен из источника в природе и который не был преднамеренно изменен человеком в лаборатории или другим способом является объектом природного происхождения. Термин "оперативно связанный" в данном контексте относится к компонентам, с которыми имеется какое-то взаимодействие, обеспечивающее их функционирование должным образом. Например, управляющая последовательность, "оперативно связанная" с кодирующей последовательностью, сшита таким образом, что экспрессия кодирующей последовательности достигается при условиях, совместимых с условиями управляющих последовательностей. Термин "управляющая последовательность" в данном контексте относится к последовательностям полинуклеотида, которые могут влиять на экспрессию и обработку кодирующих последовательностей, с которыми они сшиты. Такие управляющие последовательности могут иметь разную природу в зависимости от организма-хозяина. В соответствии с некоторыми воплощениями настоящего изобретения управляющие последовательности для прокариотов могут включить промотор, рибосомный сайт связывания и последовательность завершения считывания генетического кода. В соответствии с некоторыми воплощениями настоящего изобретения управляющие последовательности для эукариотов могут включать-4 021242 промоторы и последовательность завершения считывания генетического кода. В некоторых воплощениях настоящего изобретения "управляющие последовательности" могут включать последовательности лидера и/или последовательности партнера слияния. Под термином "полинуклеотид" в данном контексте следует понимать полимерную форму нуклеотидов по крайней мере 10 оснований по длине. В некоторых воплощениях настоящего изобретения основания могут быть рибонуклеотидами, или деоксирибонуклеотидами, или модифицированной формой любого типа нуклеотида. Под данным термином понимаются одноцепочечные формы ДНК и ДНК с двойной цепью. Под термином "олигонуклеотиды" в данном контексте следует понимать модифицированные нуклеотиды природного происхождения, связанные вместе олигонуклеотидными связями природного происхождения, и/или искусственного происхождения. Олигонуклеотиды являются полинуклеотидной субпопуляцией, длина которой в общем случае составляет 200 оснований или меньше. В некоторых воплощениях настоящего изобретения длина олигонуклеотида составляет от 10 до 60 оснований. В некоторых воплощениях настоящего изобретения длина олигонуклеотида составляет 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,или 20-40 оснований. Олигонуклеотиды могут быть одноцепочечные или с двойной цепью, например для использования в построении мутанта гена. Олигонуклеотиды по настоящему изобретению могут быть восприимчивыми или невосприимчивыми. Под термином "нуклеотиды природного происхождения" следует понимать деоксирибонуклеотиды и рибонуклеотиды. Под термином "модифицированные нуклеотиды" следует понимать нуклеотиды с модифицированными или замещенными сахарными группами и подобные им. Под термином "олигонуклеотидные связи" следует понимать олигонуклеотидные связи типа фосфоротиоат, фосфородитиоат,фосфороселеноат, фосфородиселеноат, фосфороанилотиоат, фосфороаниладат, фосфороамидат и т.п. См., например, ЛаПланше (LaPlanche) и др. "Исследования нуклеиновых кислот" (Nucl. Acids Res.),14:9081 (1986); Стек (Stec) и др. "Журнал американского химического общества" (J. Chem. Soc.),106:6077 (1984); Штейн (Stein) и др. "Исследования нуклеиновых кислот" (Nucl. Acids Res.), 16:3209Analogues: A Practical Approach, с. 87-108 (под ред. Экштейна Ф. (F. Eckstein), Оксфорд Юниверсити Пресс, Оксфорд, Англия (1991; Стек (Stec) и др. Патент США 5151510; Химические Обзоры Улмана и Пеймана (Uhlmann и Peyman Chemical Reviews) 90:543 (1990), которые приводятся в данном случае в качестве ссылок и могут использоваться в любых целях. Олигонуклеотид может содержать меченый атом для обнаружения. Идентичность и подобие соответствующих соединений и полипептидов могут быть рассчитаны известными способами. К числу таких способов, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся способы, описанные в Вычислительной Молекулярной БиологииProjects), под ред. Шмита Д.У. (Smith D.W.), Академик Пресс, Нью-Йорк (1993); Компьютерный Анализ Данных Последовательности (Computer Analysis of Sequence Data), ч. 1, под ред. Гриффина A.M. и Гриффина Х.Г. (Griffin A.M, Griffin H.G.), Хьюмана Пресс, Нью-Джерси (1994); Анализ Последовательности в Молекулярной Биологии (Sequence Analysis in Molecular Biology), фон Хайнье Г. (von Heinje, G.),Академик Пресс (1987); Праймер анализа последовательности (Sequence Analysis Праймер), под ред. Грибскова М. и Девере Дж. (Gribskov M, Devereux J.). Стоктон Пресс, Нью-Йорк (1991); и Карилло и др.(Carill), СИАМ, Журнал прикладной математики (J. Applied Math.), 48:1073(1988). Для обеспечения наилучшего согласования испытываемых последовательностей разработаны предпочтительные способы определения идентичности последовательностей. Способы определения идентичности представлены в доступных для широкой публики компьютерных программах. К числу предпочтительных способов компьютерных программ по определению идентичности двух последовательностей,которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относится пакет программ GCG, включая GAP (Девере (Devereux) и др. "Исследования нуклеиновых кислот" (Nucl. Acid.Res.), 12:387 (1984); Компьютерная Группа по Генетике, Университет Висконсина, Мадисона, шт. Висконсин, США, BLASTP, BLASTN и FASTA (Альтшул и др. (Altschul), "Журнал молекулярной биологии"(J. Mol. Biol.), 215:403-410 (1990. Программа BLASTX доступна для широкой публики из Национального Центра Информации по Биотехнологии (NCBI) и из других источников (BLAST Руководство, Альтшул и др. (Altschul). NCB/NLM/NIH Bethesda, MD 20894; Альтшул и др. (Altschul), тот же источник, что и выше (1990. Для определения идентичности последовательностей может применяться известный алгоритм Смита Ватермана. При использовании некоторых схем выравнивания двух аминокислотных последовательностей можно получить совпадение только коротких участков этих двух последовательностей, при этом идентичность, полученная при таком выравнивании небольших участков, может быть очень высокой даже при том, что нет никакого сколько-нибудь существенного сродства между двумя полномерными последовательностями. Соответственно, в некоторых воплощениях настоящего изобретения выбранный спо-5 021242 соб выравнивания (программа GAP) приводит к выравниванию, которое охватывает по крайней мере 50 соседних аминокислот целевого полипептида. Например, используя компьютерный алгоритм GAP (Компьютерная Группа по Генетике, Университет Висконсина, Мадисон, шт. Висконсин, США), два полипептида, для которых должна определяться относительная идентичность, совмещались для оптимального совпадения их соответствующих аминокислот ("совпавший участок", определенный по алгоритму). В некоторых воплощениях настоящего изобретения вместе с алгоритмом используется санкция за открытие делеции (который рассчитывается как 3 Х средняя диагональ; "средняя диагональ" является усредненным значением диагонали используемой матрицы сравнения; "диагональ" - число баллов или просто число, присваиваемое специфической матрицей сравнения каждому безупречному совпадению аминокислот) и санкция за удлинение делеции (который составляет обычно 1/10 санкции за открытие делеции), а также матрица сравнения типа РАМ 250 или BLOSUM 62. В некоторых воплощениях настоящего изобретения алгоритмом используется также стандартная матрица сравнения (см. Дайхофф и др. (Dayhoff), Атлас Последовательности Белка и Структуры (Atlas of Protein sequence and Srtucture), 5 (3) (1978) для матрицы сравнения РАМ 250; Хеникофф и др. (Henikoff), Труды Академии естественных наук США, 89:10915-10919 (1992) для матрицы сравненияBLOSUM 62). В некоторых воплощениях настоящего изобретения приняты следующие параметры для сравнения полипептидной последовательности: Алгоритм: Нидлман (Needleman) и др., Журнал молекулярной биологии (J. Mol. Biol.), 48:443-453(1970); Матрица сравнения: BLOSUM 62 авторов Хеникоф (Henikoff) и др., см. тот же источник, что и выше (1992); Санкция за делецию: 12; Санкция за длину делеции: 4; Порог сходства: 0. Программа GAP может применяться с описанными выше параметрами. В некоторых воплощениях настоящего изобретения вышеупомянутые параметры являются параметрами, используемыми по умолчанию при сравнении полипептидов (безо всякой санкции за конечные делеции) с использованием алгоритма GAP. В данном контексте двадцать обычных аминокислот и их сокращения используются обычным образом. См. книгу Иммунология - Синтез (Immunology - A Synthesis) (2-е издание, под ред. Е.С. Голуба и Д.Р. Грена (E.S. Golub и D.R. Gren), Сина Ассошиэйтс (Sinauer Associates), Сандерленд, шт. Массачусетс,США (1991, которая включена в данном случае в качестве ссылки и может использоваться в любых целях. В качестве компонентов для полипептидов по настоящему изобретению также могут подходить стереоизомеры (например, D-аминокислоты) двадцати обычных аминокислот, аминокислоты неприродного происхождения такие, как -, -двузамещенные аминокислоты, N-алкиламинокислоты, молочная кислота и другие нетрадиционные аминокислоты. Примеры нетрадиционных аминокислот включают 4 гидроксипролин, -карбоксиглутамат, -N,N,N-триметилизин, -N-ацетилизин, О-фосфосерин, Nацетилсерин, N-формилметионин, 3-метилгистидин, 5-гидроксилизин, -N-метиларгинин и другие подобные аминокислоты и иминокислоты (например, 4-гидроксипролин). В соответствии с принятыми обозначениями в используемых здесь обозначениях полипептида влево идет аминоконцевое направление, а вправо - карбоксиконцевое направление. Точно так же, если не определено иначе, левый конец однонитевых полинуклеотидных последовательностей является концом 5'; левое направление двунитевых полинуклеотидных последовательностей называется направлением 5'. Направление 5'3' наращивания начинающихся генетических кодов РНК называется направлением считывания генетических кодов; области последовательности на нити ДНК,имеющей ту же самую последовательность, что и РНК, и которые являются 5'-5' концом генетического кода РНК, называются "вышерасположенными последовательностями"; области последовательности на нити ДНК, имеющей ту же самую последовательность, что и РНК, и которые являются 3'-3' концом генетического кода РНК, называются "нижерасположенными последовательностями". Консервативные замещения аминокислот могут охватывать аминокислотные остатки неприродного происхождения, которые обычно внедряются путем химического синтеза пептида, а не синтезом в биологических системах. Они включают пептидомиметики и другие реверсивные или инвертированные формы аминокислотных областей. Остатки природного происхождения могут быть объединены в классы на основе общих свойств боковой цепи: 1) гидрофобные: норлейцин, Met, Ala, Val, Leu, Ile; 2) нейтральные гидрофильные: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; 3) кислые: Asp, Glu; 4) основные: His, Lys, Arg; 5) остатки, которые влияют на ориентацию цепи: Gly, Pro;-6 021242 6) ароматические: Trp, Tyr, Phe. Например, неконсервативные замещения могут включать замену звена одного из этих классов на звено другого класса. Такие замещенные остатки могут внедряться в участки антитела человека, которые гомологичны антителам нечеловека, или в негомологичные области молекулы. При выполнении таких замен в соответствии с некоторыми воплощениями настоящего изобретения можно учитывать показатель гидропатии аминокислот. Каждой аминокислоте на основе ее гидрофобности и характеристик заряда был приписан показатель гидропатии. К ним относятся: изолейцин (+4,5); валин (+4,2); лейцин (+3,8); фенилаланин (+2,8); цистеин/цистин (+2,5); метионин (+1,9); аланин (+1,8); глицин (-0,4); треонин (-0,7); серин (-0,8); триптофан (-0,9); тирозин (-1,3); пролин (-1,6); гистидин (-3,2); глутамат (-3,5); глутамин (-3,5); аспартат (-3,5); аспарагин (-3,5); лизин (-3,9); аргинин (-4,5). Понятна важность индекса гидропатии аминокислот при обсуждении интерактивного биологического воздействия на белок. Кайт (Kyte) и др., Журнал молекулярной биологии (J. Mol. Biol.), 157:105131 (1982). Известно, что некоторые аминокислоты могут замещаться на другие аминокислоты со сходным показателем гидропатии или баллом и все еще удерживают такую же биологическую активность. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения при замещениях на основе показателя гидропатии включено замещение аминокислот, показатели гидропатии которых находятся в пределах 2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения включены те из них, показатели гидропатии которых находятся в пределах 1, и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения включены те из них, показатели гидропатии которых находятся в пределах 0,5. Понятно также, что замещение подобных аминокислот может быть выполнено эффективно на основе гидрофильности, особенно тогда, когда биологически функциональный белок или пептид, полученный таким образом, предназначены для использования в иммунологических воплощениях настоящего изобретения, как и в настоящем случае. В некоторых воплощениях настоящего изобретения самая большая локальная средняя гидрофильность белка, контролируемая гидрофильностью его соседних аминокислот, коррелирует с его иммуногенностью и антигенностью, т.е. с биологическим свойством белка. Этим аминокислотным остаткам были приписаны следующие значения гидрофильности: аргинин(+3,0); лизин (+3,0); аспартат (+3,01); глутамат (+3,01); серин (+0,3); аспарагин (+0,2); глутамин (+0,2); глицин (0); треонин (-0,4); пролин (-0,51); аланин (-0,5); гистидин (-0,5); цистеин (-1,0); метионин (-1,3); валин (-1,5); лейцин (-1,8); изолейцин (-1,8); тирозин (-2,3); фенилаланин (-2,5) и триптофан (-3,4). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения при замещениях на основе подобных значений гидрофильности включено замещение аминокислот, значения гидрофильности которых находятся в пределах 2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения включены те из них, значения гидрофильности которых находятся в пределах 1, и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения включены те из них, значения гидрофильности которых находятся в пределах 0,5. На основе гидрофильности можно также идентифицировать эпитопы из первичных аминокислотных последовательностей. Эти области называются также"эпитопными центральными областями". В табл. 1 представлены типичные замещения аминокислот. С использованием известных способов квалифицированный специалист в состоянии определить рассмотренные здесь подходящие варианты полипептида. В некоторых воплощениях настоящего изобретения квалифицированный специалист может идентифицировать подходящие области молекулы, которые могут быть замещены без нарушения активности целевыми участками, кажущимися не важными для активности. В некоторых воплощениях настоящего изобретения можно идентифицировать остатки и части молекул, которые сохранены у подобных полипептидов. В некоторых воплощениях настоящего изобретения даже области, которые могут быть важны для биологической активности или для структуры,могут подвергаться консервативным замещениям аминокислот без нарушения биологической активности или без неблагоприятного влияния на структуру полипептида. Кроме того, квалифицированный специалист может провести структурно-функциональное исследование, идентифицирующее остатки подобных полипептидов, которые важны для активности или структуры. При таком сравнении можно предсказать значимость аминокислотных остатков белка, которые соответствуют аминокислотным остаткам, которые важны для активности или структуры в подобных белках. Для таких предсказанных важных аминокислотных остатков квалифицированный специалист может подобрать химически подобные замещения для аминокислот. Квалифицированный специалист может также анализировать пространственную структуру и аминокислотную последовательность относительно структуры сходных полипептидов. Обладая такой информацией, квалифицированный специалист может предсказывать выравнивание аминокислотных остатков антитела по его трехмерной структуре. В некоторых воплощениях настоящего изобретения квалифицированный специалист может не делать радикальных замещений в аминокислотных остатках, которые по предсказаниям находятся на поверхности белка, так как такие остатки могут вовлекаться в важные взаимодействия с другими молекулами. Кроме того, квалифицированный специалист может выполнять тестовые варианты, включающие одно замещение аминокислоты в каждом необходимом аминокислотном остатке. Затем эти варианты могут пройти отбор с помощью хорошо известной пробы на активность. Такие варианты могут использоваться для сбора информации о подходящих вариантах. Например, если будет обнаружено, что замещение на определенный аминокислотный остаток привело к нарушению, нежелательному снижению активности или вызвало неподходящий вид активности, то варианты с таким замещением могут быть исключены. Другими словами, на основе информации, получен-8 021242 ной в таких экспериментах, квалифицированный специалист может с легкостью обнаружить аминокислоты, замещения в которых необходимо исключить либо сами по себе, либо в комбинации с другими мутациями. Предсказанию вторичной структуры посвящено множество научных публикаций. См. Моулт Дж.(Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol), 47:45-148 (1978); Чоу (Chou) и др., Ежегодное обозрение по биохимии (Ann. Rev. Biochem.), 47:251-276 и Чоу (Chou) и др., Биофизический журнал (Biophys. J.), 26:367384 (1979). Кроме того, в настоящее время для оказания помощи в предсказании вторичных структур существуют компьютерные программы. Один способ предсказания вторичной структуры основан на моделировании гомологии. Например, два полипептида или белка, последовательности которых идентичны более чем на 30%, или подобны более чем на 40%, часто имеют сходную структурную топологию. Рост структурной базы данных по белкам (PDB) в последнее время обеспечил увеличенную предсказуемость вторичной структуры, включая потенциальное количество укладок в пределах структуры полипептида или белка. См. Холм (Holm)и др., Исследования нуклеиновых кислот (Nucl. Кислота. Res.), 27 (1):244-247(1999). Высказывалось предположение (Бреннер (Brenner) и др., Расчет оптических структур в биологии(Curr. Op. Struct. Biol), 7 (3):369-376, 1997 г., что в данном полипептиде или белке существует ограниченное число укладок и что, после пептизации критического количества структур структурное предсказание становится значительно более точным. К числу дополнительных способов предсказания вторичной структуры относится "сшивка" (Джонс Д. (Jones, D.), Расчет оптических структур в биологии (Curr. Opin. Struct. Biol, 7 (3):377-87 (1997); Сиппл и др. (Sippl), Структура (Structure), 4 (1):15-19 (1996, "профильный анализ" (Бови (Bowie) и др., Наука(Science), 253:164-170 (1991); Грибсков (Gribskov) и др., Ферменты (Meth. Enzym), 183:146-159 (1990); Грибсков (Gribskov) и др., Труды академии естественных наук США (Proc. Nat. Acad. Sci.), 84 (13):43554358 (1987, и "эволюционное сцепление" (см. Холм (Holm) и др., тот же источник, что и выше (1999), и Бреннер (Brenner), тот же источник, что и выше (1997. В некоторых воплощениях настоящего изобретения варианты антитела включают варианты гликозилирования, в которых количество сайтов гликозилирования и/или их тип были изменены по сравнению с аминокислотной последовательностью материнского полипептида. В некоторых воплощениях настоящего изобретения варианты белка включают большее или меньшее количество сайтов гликозилирования в N-концевой части, чем природный белок. Сайт гликозилирования в N-концевой части характеризуется наличием последовательности: Asn-X-Ser или Asn-X-Thr, в которой аминокислотный остаток, обозначенный как X, может быть любым аминокислотным остатком кроме пролина. Замещение аминокислотных остатков для создания этой последовательности обеспечивает потенциально новый сайт для присоединения углеводородной цепи в N-концевой части. В другом случае при замещении, при котором эта последовательность выделяется, удаляется существующая углеводородная цепь в N-концевой части. Кроме того, предусмотрена перегруппировка углеводородных цепей в N-концевой части, где выделен один сайт или большее число сайтов гликозилирования (обычно природного происхождения), и в Nконцевой части создан один сайт или большее число новых сайтов. Дополнительные предпочтительные варианты антитела включают варианты цистеина, в котором один или большее число цистеиновых остатков удаляются или замещаются другой аминокислотой (например, серином) по сравнению с материнской аминокислотной последовательностью. Варианты цистеина могут использоваться тогда, когда антитела должны быть повторно уложены в биологически активную конформацию также как и после выделения нерастворимых тел включения. Вообще варианты цистеина имеют меньше цистеиновых остатков, чем природный белок, и обычно их число четно, что обеспечивает минимизацию взаимодействия по причине наличия непарных цистеинов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения замещениями аминокислот считаются такие замещения, которые (1) снижают восприимчивость к протеолизу, (2) снижают восприимчивость к окислению, (3) изменяют связывающее сродство для формирования белковых комплексов, (4) изменяют связывающее сродство и/или (4) придают другие физико-химические или функциональные свойства таким полипептидам или изменяют эти свойства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения в последовательности природного происхождения (в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения - в части полипептида вне домена(ов), формирующего межмолекулярные контакты) могут быть выполнены одиночные или многократные замещения аминокислот (в некоторых воплощениях настоящего изобретения - консервативные замещения аминокислот). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения консервативное замещение аминокислоты обычно не может, по существу, изменить структурные характеристики материнской последовательности (например, аминокислота замещения не должна иметь тенденцию к нарушению спирали, которая встречается в материнской последовательности, или нарушать другие типы вторичной структуры, характерной для материнской последовательности). В работах (Белки, структуры и молекулярные принципы (Proteins, Structures and MolecularTooze), Гарланд Паблишинг, Нью-Йорк, США (1991; и Торнтон (Tornton) и др., Природа (Nature) 354:105 (1991, которые приводятся в данном случае в качестве ссылок, описаны примеры известных вторичных и третичных полипептидных структур. Термин "фрагмент полипептида" в данном контексте относится к полипептиду, который имеет аминоконцевую и/или карбоксиконцевую делецию. В некоторых воплощениях настоящего изобретения длина фрагментов составляет по крайней мере от 5 до 467 аминокислот. Следует учитывать, что в некоторых воплощениях настоящего изобретения длина фрагментов составляет по крайней мере 56, 8, 10, 14,20, 50, 70, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400 или 450 аминокислот. Часто аналоги пептида используются в фармацевтический промышленности как непептидные препараты со свойствами, аналогичными свойствам матричного пептида. Такие типы непептидного состава называются "пептидомиметиками". См. работы авторов - Фуше (Fauchere), Журнал исследований перспективных лекарственных средств (J. Adv. Dr мкг Res.) 15:29 (1986); Вебер и Фрайдингер (Veber иFreidinger) TINS c.392 (1985); и Эванс (Evans) и др., Журнал медицинской химии (J. Med. Chem.) 30:1229(1987), которые приводятся в данном случае в качестве ссылок и могут использоваться в любых целях. Такие составы часто разрабатываются с помощью автоматизированного молекулярного моделирования. Пептидомиметики, структура которых подобна структуре пептидов, имеющих терапевтическое применение, могут использоваться для того, чтобы оказывать сходное терапевтическое или профилактическое воздействие. Вообще, структура пептидомиметиков подобна структуре образцового полипептида (т.е. структуре полипептида, который обладает биохимическим свойством или фармакологической активностью) типа антитела человека, но имеет одну или большее число пептидных связей, произвольно замененных хорошо известными способами связью, выбираемой из группы, в состав которой входят-CH2NH-, -CH2S-, -CH2-CH2-, -СН=СН-(цис и транс), -СОСН 2-, -СН(ОН)СН 2- и -CH2SO-. Для получения более стабильных пептидов в определенных воплощениях настоящего изобретения может использоваться систематическое замещение одной аминокислоты или большего числа аминокислот согласованной последовательности D-аминокислотой того же самого типа (например, D-лизин замещается L-лизином). Кроме того, хорошо известными способами могут быть получены ограниченные пептиды, включающие согласованную последовательность или в значительной степени идентичную согласованную вариацию последовательности (работа авторов Ризо и Гираш (Rizo и Gierasch) Ежегодное обозрение по биохимии(Ann. Rev. Biochem.) 61:387 (1992), которая приводится в данном случае в качестве ссылки); например,путем добавления внутренних цистеиновых остатков, способных образовывать внутримолекулярные дисульфидные мостики, которые формируют циклическую структуру пептида."Антитело" или "пептид(ы) антитела" называется целым антителом или его связывающим фрагментом, который конкурирует с целым антителом за специфическое связывание. В некоторых воплощениях настоящего изобретения связывающие фрагменты получены с использованием способов производства рекомбинантных ДНК. В некоторых воплощениях настоящего изобретения связывающие фрагменты получены путем ферментативного или химического гидролиза целых антител. К числу связывающих фрагментов, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения относятся фрагменты Fab, Fab', F(ab')2, Fv и одноцепочечные антитела. Под термином "тяжелая цепь" подразумевается любой полипептид, имеющий достаточную последовательность с вариабельной областью, чтобы придать специфичность ОПГ лиганду. Под термином"легкая цепь" подразумевается любой полипептид, имеющий достаточную последовательность с вариабельной областью, чтобы придать специфичность ОПГ лиганду. Тяжелая полномерная цепь включает домен с вариабельной областью, VH, и три домена с постоянными областями, CH1, CH2, и CH3. Домен VH находится в аминоконцевой области полипептида, а домен CH3 - в карбоксиконцевой области. Термин"тяжелая цепь" в данном контексте охватывает полномерную тяжелую цепь и ее фрагменты. Полномерная легкая цепь включает домен с вариабельной областью VL и домен с постоянной областью CL. Как и в случае с тяжелой цепью, домен с вариабельной областью легкой цепи находится на аминоконцевом участке полипептида. Термином "легкая цепь" в данном контексте охватывает полномерную легкую цепь и ее фрагменты. Фрагмент Fab состоит из одной легкой цепи и CH1 и вариабельных областей одной тяжелой цепи. Тяжелая цепь молекулы Fab не может образовывать дисульфидную связь с другой молекулой тяжелой цепи. Фрагмент Fab' содержит одну легкую цепь и одну тяжелую цепь, которая содержит большую часть постоянного участка между CH1 и CH2 доменами так, что для образования молекулы F(ab')2 между двумя тяжелыми цепями может образовываться дисульфидная связь. Участок Fv включает вариабельные области как тяжелых, так и легких цепей, но отсутствуют постоянные участки. Молекулы Fv, в которых вариабельные области тяжелых и легких цепей были соединены гибкими связями с образованием цепи, состоящей из одного полипептида, которая образует антиген-связывающий участок, являются одноцепочечными антителами. Одноцепочечные антитела подробно рассмотрены в WO 88/01649 и патентах США 4946778 и 5260203. Обычно в некоторых воплощениях настоящего изобретения термин двухвалентное антитело в отличие от "мультиспецифичного" или "многофункционального" антитела, понимают как антитело, все- 10021242 связывающие сайты которого идентичны. Антитело в существенной степени замедляет сцепление лиганда с рецептором, когда избыток антитела уменьшает количество рецептора, связанного с противорецептором по крайней мере приблизительно на 20, 40, 60, 80, 85% или больше (что измеряется методом конкурентного связывания in vitro). Под термином "эпитоп" понимается любая полипептидная детерминанта, способная к специфическому связыванию с иммуноглобулином или Т-клеточным рецептором. В некоторых воплощениях настоящего изобретения детерминанты эпитопа включают химически активное поверхностное группирование молекул типа аминокислот, боковых цепей сахаров, фосфорила или сульфонила и в некоторых воплощениях настоящего изобретения могут иметь специфические трехмерные структурные характеристики, и/или специфические характеристики заряда. Эпитоп - это участок антигена, который связан антителом. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело, как говорят, специфически связывает антиген, когда он преференционно распознает его целевой антиген в сложной смеси белков и/или макромолекул. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело, как говорят, специфически связывает антиген, когда константа диссоциации 1 мкМ, в некоторых воплощениях настоящего изобретения, когда константа диссоциации 100 нМ, и в некоторых воплощениях настоящего изобретения, когда константа диссоциации 10 нМ. Под термином "средство" следует понимать химический состав, смесь химических составов, биологическую макромолекулу или экстракт из биологических материалов. В данном контексте термин "метка" или "меченый" относится к включению обнаруживаемого маркера, например, при включении меченной радиоактивным изотопом аминокислоты или прикреплении к полипептиду частей биотина, которые могут быть обнаружены меченым авидином (например, стрептавидином, содержащим флуоресцентный маркер или обладающим ферментативной активностью, которая может быть обнаружена оптическими или колориметрическими способами). В некоторых воплощениях настоящего изобретения метка или маркер могут быть также терапевтическими. Известны и могут использоваться различные способы мечения полипептидов и гликопротеинов. К числу примеров меток для полипептидов, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся: радиоизотопы или радионуклиды (например, 3 Н, 14 С, 15N, 35S, 90Y, 99 Тс, 111In, 125I, 131I), флуоресцентные метки (например, FITC, родамин, лантанидные люминофоры), ферментативные метки (например, пероксидаза хрена, (-галактозидаза, люцифераза, щелочная фосфатаза), хемилюминесцентные,биотинильные группы, заданные полипептидные эпитопы, распознаваемые вторичным репортером (например, последовательностями пары "застежки-молнии" лейцина, связывающими сайтами для вторичных антител, металлсвязывающими доменами, эпитопными метками). В некоторых воплощениях настоящего изобретения метки присоединяются плечами спейсерной области различной длины, что уменьшает возможность появления стерических несоответствий. Под термином "биологический образец" в данном контексте следует понимать (хотя и не только это) любое количество вещества живого существа или бывшего живого существа. К числу таких живых существ, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся люди, мыши, обезьяны, крысы, кролики и другие животные. К числу таких веществ, которыми, однако,не ограничивается область применения настоящего изобретения, относится кровь, сыворотка, моча,клетки, органы, ткани, кость, костный мозг, лимфатические узлы и кожа. Термин "нарушения остеогенеза" включает (хотя не только это) остеопороз, остеопению, болезнь Паджета, литические метастазы костной ткани, периодонтит, ревматоидный артрит и потерю костной ткани вследствие фиксации. Известно также, что помимо этих расстройств костной ткани, некоторые виды рака увеличивают активность остеокласта и вызывают резорбцию костной ткани, к ним относится рак груди, простаты и множественная миелома. Известно, что эти виды рака продуцируют факторы, которые приводят к сверхэкспрессии ОПГ лиганда в костной ткани, и приводят к увеличению количества остеокласта и активности. Термин "фармацевтическое средство или лекарственное средство" в данном контексте относится к химическому составу или составу, способному стимулировать желательный терапевтичесий эффект при правильном введении пациенту. Под термином "модулятор" в данном контексте следует понимать состав, который изменяет активность или функцию молекулы или меняет ее на другую активность или функцию. Например, модулятор может вызвать увеличение или уменьшение величины некоторой активности или функции молекулы по сравнению с величиной активности или функции, наблюдаемой в отсутствии модулятора. В некоторых воплощениях настоящего изобретения модулятор является ингибитором, который уменьшает величину по крайней мере одного вида активности или функции молекулы. К числу некоторых типичных видов активности и функций молекулы, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся связывающее сродство, ферментативная активность и трансдукция сигнала. К числу некоторых типичных ингибиторов, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся, белки, пептиды, антитела, пептидные тела, углеводороды или малые органические молекулы. Пептидные тела описаны, например, в работе WO 01/83525.- 11021242 В данном контексте выражение "в значительной степени чистый" означает, что целевой вид является преобладающим видом (т.е. на молярной основе его содержание превышает содержание любого другого отдельного вида в составе). В некоторых воплощениях настоящего изобретения в значительной степени очищенная фракция является составом, в котором целевой вид составляет по крайней мере приблизительно 50% (на молярной основе) всех имеющихся видов макромолекул. В некоторых воплощениях настоящего изобретения в значительной степени чистый состав будет составлять приблизительно больше чем 80, 85, 90, 95 или 99% от всех видов макромолекул, имеющихся в составе. В некоторых воплощениях настоящего изобретения целевой вид очищается до существенной гомогенности (примесные виды не могут быть обнаружены в составе обычными способами обнаружения), причем состав состоит, по существу, из одного вида макромолекул. Под термином "пациент" следует понимать как человека, так и животное. В данном изобретении единственное число включает и множественное, если специально не оговорено иначе. В данном изобретении использование "или" означает "и/или", если специально не оговорено иначе. Кроме того, использование слова "включающий", а также других его форм, таких как "включает" и "включено", не ограничивается. Кроме того, такие термины, как "элемент" или "компонент", охватывают как элементы, так и компоненты, включающие одну единицу, и элементы и компоненты, которые включают больше чем одну подъединицу, если специально не оговорено иначе. В формировании остеокластов принимает участие ОПГ лиганд - член семейства фактора некроза опухоли (TNF) цитокинов. Увеличение активности остеокласта коррелирует с рядом нарушений остеогенеза, включая постменопаузный остеопороз, болезнь Паджета, литические метастазы костной ткани, и ревматоидный артрит. Поэтому сокращение активности ОПГ лиганда может привести к уменьшению активности остеокласта и может снизить тяжесть нарушений остеогенеза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения антитела, направляемые к ОПГ лиганду, могут использоваться для лечения нарушений остеогенеза, включая упомянутые выше, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения. В соответствии с некоторыми воплощения настоящего изобретения предлагается полностью человеческое моноклональное антитело против ОПГ лиганда человека. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаются нуклеотидные последовательности кодирующие, и аминокислотные последовательности, включающие молекулы тяжелых и легких цепей иммуноглобулина, в частности, последовательности, соответствующие вариабельным участкам. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаются последовательности, соответствующие гипервариабельной области (CDR), особенно от CDR1 до CDR3. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения предлагается линия клеток гибридомы, экспрессирующая такую молекулу иммуноглобулина и моноклональное антитело. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается очищенное моноклональное антитело человека против ОПГ лиганда человека. Способность клонировать и реконструировать генные локусы человека в искусственных хромосомах дрожжей (YAC) и вводить их в зародышевую линию мыши обеспечивает подход к объяснению функциональных составляющих очень больших или грубо картрированных локусов, а также к получению полезных моделей болезни человека. Кроме того, использование такой технологии для замещения локусов мыши эквивалентными локусами человека могло бы обеспечить уникальное проникновение в суть экспрессии и регуляции генетических продуктов человека во время развития, в их коммуникацию с другими системами, и их участие в индукции и развитии болезни. Важное практическое применение такой стратегии состоит в "гуманизации" гуморальной иммунной системы мыши. Введение локуса иммуноглобулина (Ig) человека мышам, у которых эндогенные гены Ig были инактивированы, дает возможность изучения механизмов, лежащих в основе запрограммированной экспрессии и сборки антител, а также их роли в развитии В-клеток. Кроме того, такая стратегия могла бы обеспечить источник продуцирования полностью человеческих моноклональных антител (MAb). Как ожидается, в некоторых воплощениях настоящего изобретения полностью человеческие антитела минимизируют иммуногенные и аллергические реакции, свойственные мышам или антителам (Mab), полученным у мыши, и таким образом, в некоторых воплощениях настоящего изобретения увеличивается эффективность и безопасность вводимых антител. В некоторых воплощениях настоящего изобретения полностью человеческие антитела могут использоваться для лечения хронических и рецидивирующих болезней человека, таких как остеопороз, воспаление, автоиммунитет и рак, что может приводить к повторному введению антител. С помощью генной инженерии можно создать штаммы мыши с дефицитом продуцирования антител мыши с большими фрагментами локуса Ig человека, ожидая при этом, что такие мыши будут вырабатывать антитела человека в отсутствии антител мыши. Большие фрагменты Ig человека могут сохранять большое изменчивое генное многообразие, а также соответствующую регуляцию продуцирования антител и экспрессии. При использовании аппарата мыши для диверсификации и выбора антител, и отсутствие иммунологической толерантности к белкам человека, воспроизведенный спектр антител человека в этих штаммах мыши может привести к получению антител против любого антигена, включая антигены человека, обладающие высоким сродством. При использовании технологии гибридомы можно продуци- 12021242 ровать и отбирать антиген-специфические человеческие антитела (Mab) с заданной специфичностью. В некоторых воплощениях настоящего изобретения наряду с вариабельной(ыми) областью(ями) человека можно использовать постоянные области из видов, отличных от видов человека. Структура антитела природного происхождения. Структурные единицы антитела природного происхождения обычно включают тетрамер. Каждый такой тетрамер обычно составлен из двух идентичных пар полипептидных цепей, при этом каждая пара имеет одну полномерную "легкую" (в некоторых воплощениях настоящего изобретения массой приблизительно 25 кДа) и одну полномерную "тяжелую" цепь (в некоторых воплощениях настоящего изобретения массой приблизительно 50-70 кДа). Аминоконцевая часть каждой цепи обычно включает вариабельную область длиной приблизительно 100-110 или больше аминокислот, который обычно отвечает за распознавание антигена. Карбоксиконцевая часть каждой цепи обычно задает постоянный участок, который может отвечать за функцию эффектора. Легкие цепи человека обычно классифицируются как каппа- и лямбда- легкие цепи. Тяжелые цепи обычно классифицируются как мю-, дельта-, гамма-, альфа- или эпсилон- и задают изотип антитела как IgM, IgD, IgG, IgA, и IgE соответственно. IgG имеет несколько подклассов, включая IgG1, IgG2, IgG3, и IgG4, которыми, однако, число подклассов не ограничивается. IgM имеет подклассы, включая IgM1 и IgM2, которыми, однако, число подклассов не ограничивается. IgA также включает подклассы IgA1 и IgA2, которыми, однако, число подклассов не ограничивается. Обычно в пределах полномерных легкой и тяжелой цепей вариабельные и постоянные участки соединены участком "J", состоящим приблизительно из 12 аминокислот или большего числа аминокислот с тяжелой цепью, также включающей участок "D", состоящий приблизительно из 10 аминокислот. См., например,Фундаментальную иммунологию, Гл. 7 (под ред. Пауль У. (Poul W.), 2-е издание, Равен Пресс, НьюЙорк, США (1989, которая приводится в данном случае в качестве ссылки и может использоваться в любых целях. Вариабельные области каждой легкой/тяжелой пары цепей обычно образуют антигенсвязывающий сайт. Вариабельные области обычно показывают ту же самую общую структуру относительно сохранившихся участков каркаса (FR), соединенных тремя гиперпеременными участками, также называемыми гипервариабельными областями или CDR. CDR двух цепей каждой пары обычно выравниваются по участкам каркаса, которые могут обеспечить связывание со специфическим эпитопом. От N-концевого участка до С-концевого участка вариабельные области как легкой, так и тяжелой цепи обычно включают домены FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4. Присваивание аминокислот каждому домену обычно происходит в соответствии с определениями Кабата, представленными в работе Последовательности белков для иммунологии (Национальные Институты Здоровья, Бетесда, (1987 и 1991 гг., или Хотя и Леск (Chothia и Lesk), Журнал молекулярной биологии (J. Mol. Biol.),196:901-917 (1987); Хотя и др. (Chothia). Природа (Nature), 342:878-883 (1989). Биспецифичные или бифункциональные антитела. Биспецифичное или бифункциональное антитело обычно является искусственным гибридным антителом с двумя различными парами тяжелых/легких цепей и двумя различными связывающими сайтами. Биспецифичные антитела могут быть получены рядом способов, включая следующие, которыми, однако не ограничивается список применяемых способов: слияние гибридом или связывание фрагментов Fab'. См., например, работу авторов Сонгсивилай и Лачманна (Songsivilai и Lachmann), Клиническая и экспериментальная иммунология (Clin. Exp. Immunol.),79: 315-321 (1990), Костельни и др. (Kostelny), Журнал по иммунологии (J. Immunol.) 148:1547-1553 (1992). Приготовление антител. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения представлены некоторые антитела, специфически связанные с ОПГ лигандом. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела могут быть получены путем иммунизации полномерным ОПГ лигандом, растворимыми формами ОПГ лиганда или его фрагментом. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела могут быть поликлональными или моноклональными и/или могут быть рекомбинантными антителами. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антителами являются антитела человека,приготовленные, например, путем иммунизации трансгенных животных, способных к продуцированию антител человека (см., например, заявку РСТWO 93/12227). В некоторых воплощениях настоящего изобретения гипервариабельные области (CDR) вариабельных областей легких и тяжелых цепей ОПГ лиганда-1 могут прививаться участкам каркаса (FR) от того же самого или другого вида. В некоторых воплощениях настоящего изобретения CDR вариабельных областей легких и тяжелых цепей ОПГ лиганда-1 могут прививаться согласованным FR человека. В некоторых воплощениях настоящего изобретения для создания согласованных участков FR человека участкиFR нескольких аминокислотных последовательностей тяжелой цепи или легкой цепи человека выравниваются с целью проведения идентифицикации согласованной аминокислотной последовательности. В некоторых воплощениях настоящего изобретения участки FR тяжелой цепи или легкой цепи ОПГ лиганда-1 замещаются участками FR другой тяжелой цепи или легкой цепи. В некоторых воплощениях настоящего изобретения редкие аминокислоты на участках FR тяжелых и легких цепей ОПГ лиганда-1- 13021242 не замещаются, в то время как остальные аминокислоты FR замещены. Редкие аминокислоты являются специфическими аминокислотами, которые находятся на таких позициях, на которых они обычно не встречаются на участках FR. В некоторых воплощениях настоящего изобретения привитые вариабельные области ОПГ лиганда-1 могут использоваться с постоянным участком, который отличается от постоянного участка ОПГ лиганда-1. В некоторых воплощениях настоящего изобретения привитые вариабельные области являются фрагментом Fv одноцепочечного антитела. Прививка CDR описана, например, в патентах США 6180370, 5693762, 5693761, 5585089 и 5530101, которые приводятся в данном случае в качестве ссылок и могут использоваться в любых целях. В соответствии с некоторыми воплощениями настоящего изобретения антитела готовятся путем использования трансгенной мыши, у которой имеется существенная часть антител человека, обеспечивающих встраивание генома, но это создает дефицит продуцирования эндогенных антител мыши. Затем такие мыши могут продуцировать молекулы иммуноглобулина и антитела человека и испытывают дефицит продуцирования молекул иммуноглобулина и антител мыши. Технологии, используемые для достижения этого результата, описаны в патенте, заявках и библиографии, приводимых в данном описании. В некоторых воплощениях настоящего изобретения можно использовать способы, описанные в заявке РСТWO 98/24893, которая приводится в данном случае в качестве ссылки и может использоваться в любых целях. См. также работу авторов Мендез и др. (Mendez). Природная генетика (Nature Genetics), 15:146156 (1997), которая приводится в данном случае в качестве ссылки и может использоваться в любых целях. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения полностью человеческие моноклональные антитела, специфические для ОПГ лиганда, получают следующим образом. Трансгенные мыши, содержащие гены иммуноглобулина человека, иммунизируются нужным антигеном. Получают лимфатические клетки (такие как В-клетки) мышей, которые экспрессируют антитела. Такие восстановленные клетки сливаются с линией клеток миелоидного типа для приготовления бессмертных клеточных линий гибридомы, и такие клеточные линии гибридомы сортируются и отбираются с целью идентификации клеточных линий гибридомы, которые продуцируют антитела, специфичные к нужному антигену. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается получение клеточных линий гибридомы, которые продуцируют антитела, специфичные к ОПГ лиганду. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела продуцируются линиями гибридомыAMG 6.1, AMG 6.4, AMG 6.5, AMG 7.1 и AMG 7.2. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела продуцируются линиями гибридомы AMG 6.1, AMG 6.4 и AMG 6.5. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела связываются с ОПГ лигандом при константе диссоциации (Kd), равной приблизительно 0,23-0,29 нМ. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела связываются с ОПГ лигандом при Kd меньше 0,23 нМ. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела имеют изотип IgG2. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела включают легкую каппа цепь человека и тяжелую цепьIgG2 человека. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела клонировались для экспрессии в клетках млекопитающих. В некоторых воплощениях настоящего изобретения вариабельные области антител сшиваются с постоянным участком, который, однако, не является постоянным участком для изотипа IgG2. В некоторых воплощениях настоящего изобретения консервативные модификации тяжелых и легких цепей ОПГ лиганда-1 (и соответствующие модификации кодирующих нуклеотидов) продуцируют антитела к ОПГ лиганду с функциональными и химическими характеристиками, подобными характеристикам ОПГ лиганда-1. Напротив, существенные модификации функциональных и/или химических характеристик ОПГ лиганда-1 могут достигаться путем подбора замещений в аминокислотной последовательности тяжелых и легких цепей, которые отличаются значительно по их влиянию на сохранение(а) структуры молекулярной основы в области замещения, например, в виде пластовой или спиральной структуры, (b) заряда или гидрофобности молекулы на целевом сайте, или (с) основной массы боковой цепи. Например, "консервативное замещение аминокислоты" может включать замену природного аминокислотного остатка неприродным остатком таким образом, чтобы не было никакого влияния на полярность или заряд аминокислотного остатка на этой позиции или чтобы это влияние было небольшим. Кроме того, любой природный остаток в полипептиде может также замещаться аланином, что было описано ранее для "аланин-сканирующего мутагенеза". Требуемые замещения аминокислоты (либо консервативные, либо неконсервативные) могут определяться специалистами тогда, когда такие замещения необходимы. В некоторых воплощениях настоящего изобретения замещения аминокислоты могут использоваться с целью идентификации важных остатков ОПГ лиганда-1 или для увеличения или уменьшения сродства антител с описанным здесь ОПГ лигандом. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела могут экспрессироваться в клеточных линиях отличных от клеточных линий гибридомы. В некоторых воплощениях настоящего изобретения- 14021242 последовательности, кодирующие определенные антитела, могут использоваться для трансформации подходящей клетки-хозяина млекопитающего. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, трансформация может выполняться любым известным способом с целью введения полинуклеотидов в клетку хозяина, включая, например, упаковку полинуклеотида в вирус (или в вирусный вектор) и трансдукцию клетки хозяина вирусом (или вектором) или с помощью известных способов трансфекции, примеры которых приводятся в патентах США 4399216, 4912040, 4740461 и 4959455, которые приводятся в данном случае в качестве ссылок и могут использоваться в любых целях. В некоторых воплощениях настоящего изобретения используемая процедура трансформации может зависеть от подлежащего трансформации хозяина. Известны следующие способы введения гетерологичных полинуклеотидов в клетки млекопитающих, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: опосредованная декстраном трансфекция, осаждение фосфорно-кислого кальция, опосредованная полибреном трансфекция, протопластное слияние, электропорация, инкапсуляция полинуклеотида (полинуклеотидов) в липосомах и направленная микроинъекция ДНК в ядра. Известны клеточные линии млекопитающих, доступные в качестве хозяев, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: многие иммортализованные клеточные линии можно получить из Американской коллекции тканевых культур (АТТС), включая клетки яичника китайского хомяка (СНО), клетки HeLa, клетки почек детеныша хомяка (ВНК), клетки почек обезьяны(COS), клетки гепатоцеллюлярной карциномы человека (например, Hep G2) и множество других клеточных линий. В некоторых воплощениях настоящего изобретения клеточные линии могут отбираться с помощью определения клеточных линий, имеющих высокие уровни экспрессии и продуцирующих антитела с существенными связывающими свойствами ОПГ лиганда. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения антитела используются для обнаружения ОПГ лиганда в биологических образцах. В некоторых воплощениях настоящего изобретения это позволяет выполнить идентификацию клеток или тканей, которые продуцируют белок. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела, которые образуют связи с ОПГ лигандом и блокируют взаимодействие с другими связывающими составами, могут иметь терапевтическое применение при модуляции дифференцирования (видоизменения) остеокласта и резорбции костной ткани. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела к ОПГ лиганду могут блокировать ОПГ лиганд, образующий связь с ODAR, что может привести к образованию блока в каскаде трансдукции сигнала и потере активации считывания генетического кода, стимулируемой NF-kB. Известны, например, анализы для измерения активации считывания генетического кода, стимулируемойNF-kB, где используется, например, анализ репортера люциферазы. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаются способы лечения заболеваний костной ткани, включая введение терапевтически эффективного количества антител к ОПГ лиганду. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается лечение заболеваний костной ткани,включая введение терапевтически эффективного количества антител к ОПГ лиганду и другого терапевтического средства. В некоторых воплощениях настоящего изобретения вводится дополнительное терапевтическое средство в терапевтически эффективном количестве. В некоторых воплощениях настоящего изобретения заболевание костной ткани является заболеванием, характеризующимся чистой потерей костной ткани, и включает остеопению, остеолиз и другие заболевания. В некоторых воплощениях настоящего изобретения обработка антителом к ОПГ лиганду используется для подавления темпа резорбции костной ткани. Поэтому в некоторых воплощениях настоящего изобретения лечение может использоваться для уменьшения темпа резорбции костной ткани, если темп резорбции выше нормы, или для уменьшения резорбция костной ткани до уровней ниже нормы с целью компенсации уровней остеогенеза, значение которых ниже нормы. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитела могут быть проверены на образование связи с ОПГ лигандом при отсутствии или наличии ОПГ и исследованы на их способность замедлять остекластогенезис, стимулированный ОПГ лигандом, и/или резорбцию костной ткани. К числу состояний, которые можно лечить в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения и которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся: остеопороз, включая следующие его разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: первичный остеопороз, эндокринный остеопороз (включая следующие его разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: гипертиреоз, гиперпаратиреоз, синдром Кушинга и акромегалия), наследственные и врожденные формы остеопороза (включая следующие его разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: несовершенное костеобразование, гомоцистинурия, синдром Менкеса, Синдром Райли-Дея) и остеопороз вследствие неподвижности конечностей; болезнь Паджета (деформирующий остит) у взрослых и подростков; остеомиелит, т.е. инфекционное поражение костной ткани, ведущее к потере костной ткани; гиперкальцемия, включая следующие ее разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: гиперкальцемия в результате солидных опухолей (включая- 15021242 следующие их разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: груди, легкого и почек) и гематологические злокачественные образования (включая следующие их разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: множественная миелома, лимфома и лейкемия), идиопатическая гиперкальцемия и гиперкальцемия, связанная с гипертиреозом и почечными функциональными расстройствами; остеопения, включая следующие ее разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: остеопения, возникающая после хирургической операции, остеопения, вызванная введением стероида, остеопения, связанная с заболеваниями тонкой и толстой кишки, и остеопения, связанная с хроническими заболеваниями печени и почек; остеонекроз, т.е. гибель клеток костной ткани, включая следующие его разновидности, которыми,однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: остеонекроз, связанный с травматическим повреждением, остеонекроз, связанный с Болезнью Гоше, остеонекроз, связанный с анемией серповидных клеток, остеонекроз, связанный с системной красной волчанкой, остеонекроз, связанный с ревматоидным артритом, остеонекроз, связанный с периодонтальным заболеванием, остеонекроз, связанный с остеолитическим метастазом, и остеонекроз, связанный с другим состоянием; потеря хрящевой ткани и эрозия сустава, связанная с ревматоидным артритом. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду может использоваться само по себе или по крайней мере с одним дополнительным терапевтическим средством для лечения заболеваний костной ткани. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду используется вместе с терапевтически эффективным количеством дополнительного терапевтического средства. К числу типичных терапевтических средств, которые могут применяться с антителом к ОПГ лиганду и которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся морфогенные факторы костной ткани, обозначаемые как ВМР-1 - ВМР-12; трансформирующий фактор роста(TGF-) и члены семейства TGF-; ингибиторы на основе интерлейкина-1 (IL-1), включая следующие их разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: IL-1ra и его производные и анакинру Kineret; ингибитор TNF, включая следующие его разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: растворимый рецептор TNF, этанерсепт Enbrel, антитела к TNF, инфликсимаб Remicade, и антителаD2E7; гормон паращитовидной железы и его аналоги; белок, родственный гормону паращитовидной железы, и его аналоги; простагландины серии Е; бисфосфонаты (такие, как алендронат и другие); усиливающие костную ткань минералы такие, как фторид и кальций; нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs), включая следующие их разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: ингибиторы на основе СОХ-2, такие как селекоксиб Celebrex и рофекоксиб Vioxx; иммунодепрессанты, такие как метотрексат или лефлуномид; ингибиторы на основе сериновой протеазы, включая следующие их разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: секреторный ингибитор лекоцитарной протеазы(SLPI); IL-6 ингибиторы (включая антитела к IL-6, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения:), IL-8 ингибиторы (включая антитела к IL-8, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения:); IL-18 ингибиторы (включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: IL-18 связывающий белок и антитела к IL-18); модуляторы интерлейкин-1-конвертирующего энзима (ICE); факторы роста фибробласта FGF-1 - FGF-10 и модуляторы FGF; PAF антагонисты; кератиноцитный фактор роста (KGF), молекулы, относящиеся к KGF, и модуляторы KGF; модуляторы матричной металлопротеиназы (ММР); модуляторы синтазы оксида азота (NOS), включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: модуляторы индуцибельных NOS; модуляторы рецептора глюкокортикоида; модуляторы глутаматного рецептора; модуляторы уровней липополисахарида (ЛПС); и норадреналин и его модуляторы и миметики. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду используется с определенными терапевтическими средствами с целью лечения различных воспалительных состояний, аутоиммунных состояний или других состояний, сопровождаемых потерей костной ткани. В некоторых воплощениях настоящего изобретения, принимая во внимание состояние и уровень необходимого лечения,может применяться два, три или большее число лекарственных средств. В некоторых воплощениях настоящего изобретения такие лекарственные средства могут применяться вместе путем включения в один и тот же состав. В некоторых воплощениях настоящего изобретения такие лекарственные средства и антитело к ОПГ лиганду могут применяться вместе путем включения в один и тот же состав. В некоторых воплощениях настоящего изобретения такие лекарственные средства могут применяться вместе путем включения в набор для лечения. В некоторых воплощениях настоящего изобретения такие лекарственные средства и антитело к ОПГ лиганду могут применяться вместе путем включения в набор для лечения. В некоторых воплощениях настоящего изобретения такие лекарственные средства могут применяться отдельно. В некоторых воплощениях настоящего изобретения, когда лекарственные средства вводятся путем генной терапии, гены, кодирующие средства на основе белка и/или антитело к ОПГ лиганду,- 16021242 могут быть включены в один и тот же вектор. В некоторых воплощениях настоящего изобретения гены,кодирующие лекарственные средства на основе белка и/или антитело к ОПГ лиганду, могут контролироваться одинаковой областью промотора. В некоторых воплощениях настоящего изобретения лекарственные средства на основе белка, кодирующего гены, и/или антитело к ОПГ лиганду могут находиться в отдельных векторах. В некоторых воплощениях настоящего изобретения рассматриваются терапевтические методы,включающие применение антитела к ОПГ лиганду и по крайней мере одного ингибитора на основе интерлейкиа-1 (IL-1), и способы лечения с использованием таких терапевтических методов. В некоторых воплощениях настоящего изобретения терапевтический метод включает применение антитела к ОПГ лиганду и ингибитора IL-1 и по крайней мере одну дополнительную рассматриваемую здесь молекулу. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаются способы лечения с использованием ингибиторов IL-1 и/или TNF ингибиторы в соединении с антителом к ОПГ лиганду. В некоторых воплощениях настоящего изобретения для лечения таких состояний как астма, ревматоидный артрит и множественный склероз может использоваться антитело к ОПГ лиганду в сочетании с ингибиторами IL-1 и/или ингибиторами TNF. Интерлейкин-1 (IL-1) является противовоспалительным цитокином. Согласно некоторым примерамIL-1 является посредником при многих заболеваниях и болезненных состояниях. Согласно некоторым примерам IL-1 вырабатывается клеточной линией макрофага/моноцита. Согласно некоторым примерамIL-1 вырабатывается двух видов: альфа IL-1 (IL-1) и бета IL-1 (IL-1). Как полагают, болезнь или болезненное состояние является "заболеванием, стимулированным интерлейкином-1", если спонтанно или в экспериментах болезнь или болезненное состояние связаны с повышенными уровнями EL-1 в жидкостях или тканях тела и/или если клетки или ткани, взятые из тела,продуцируют повышенные уровни IL-1 в культуре. В некоторых воплощениях настоящего изобретения такое заболевание, стимулированное интерлейкином-1, также распознается по следующим двум дополнительным условиям: (1) данные патологических исследований, связанные с болезнью или болезненным состоянием, могут быть имитированы экспериментально на животных путем введения IL-1 или увеличением экспрессии IL-1; и (2) патология, вызванная в экспериментах на животных с помощью модельных болезней или болезненных состояний, может замедляться или прекращаться путем лечения с помощью лекарственных средств, которые замедляют действие IL-1. В некоторых воплощениях настоящего изобретения один или большее число описанных выше состояний встречаются при заболеваниях, стимулированных IL-1. В некоторых воплощениях настоящего изобретения все три состояния встречаются при заболеваниях, стимулированных IL-1. К числу острых и хронических заболеваний, стимулированных интерлейкином-1 (IL-1), которыми,однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся острый панкреатит; амиотрофический боковой склероз (ALS, или болезнь Лу Джехрига); болезнь Алжеймера; кахексия/анорексия, включая кахексию, вызванную СПИДом, которой, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения; астма и другие легочные болезни; атеросклероз; аутоиммунный васкулит; хронический синдром усталости; болезни, связанные с Clostridium, включая понос, связанный с Clostridium, которым, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения; коронарные состояния и признаки, включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: застойная сердечная недостаточность, коронарный рестеноз, инфаркт миокарда, миокардиальная дисфункция (например, связанная с сепсисом), и шунтирование трансплантатом коронарной артерии; рак, включая следующие его разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: лейкозы, включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: множественная миеловидная лейкемия и миелогенез (например, АМЛ и СМЛ), и метастаз опухоли; диабет (включая инсулин-зависимый диабет, которым, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения); эндометриоз; лихорадка; фибромиальгия; гломерулонефрит; реакция - трансплантат против реципиента и/или отторжение трансплантата; геморрагический удар; гипералгезия; воспалительное заболевание кишки; воспалительные состояния сустава, включая следующие разновидности, которыми, однако,не ограничивается область применения настоящего изобретения: остеоартрит, псориатический артрит и ревматоидный артрит; воспалительное заболевание глаз, включая связанное, например, с трансплантацией роговицы, которым, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения; ишемия,включая ишемию головного мозга (включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: повреждение головного мозга в результате, например, травмы, эпилепсии, кровотечения или удара, каждый из которых может приводить к нейродегенерации), которой, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения; болезнь Кавасаки; ухудшение обучаемости; болезни легких (включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: синдром острого респираторного заболевания, или ОРЗ); множественный склероз; миопатии (например, белковый обмен в мышцах, включая белковый обмен в мышцах при сепсисе, которым, однако, не ограничивается область применения на- 17021242 стоящего изобретения:); нейротоксичность (включая такое состояние, вызванное ВИЧ, которым, однако,не ограничивается область применения настоящего изобретения:); остеопороз; боль, включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: боль, связанная с раком; болезнью Паркинсона; периодонтальным заболеванием; преждевременными родами; псориаз; реперфузионное повреждение; септический шок; побочные эффекты лучевой терапии; заболевание височно-нижнечелюстного сустава; нарушение сна; увеит; и воспалительное состояние в результате, например, напряжения, растяжения связок, повреждения хряща, травмирования, ортопедической операции, инфекции или других болезненных процессов. В некоторых воплощениях настоящего изобретения IL-1 ингибитором может быть любой белок или молекула, способные специфически предотвращать активацию клеточных рецепторов к IL-1, в основе чего могут лежать любые механизмы. К числу типичных механизмов, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся, снижение продуцирования IL-1, связывание свободного IL-1, препятствование связыванию IL-1 с его рецептором, препятствование образованию комплекса рецептора IL-1 (т.е. связь IL-1 рецептора с дополнительным белком рецептора IL-1), и препятствование модуляции сигнализации IL-1 после связывания с его рецептором. К числу некоторых ингибиторов интерлейкина-1, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения относится анакинра Kineret, IL-1ra, варианты IL-1ra, и IL-1ra производные, которые все вместе называются "белки IL-1ra"; моноклональные антитела против рецептораIL-1 (см., например, патент ЕР 623674, который приводится в данном случае в качестве ссылки); белки,связывающие IL-1, включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: растворимые IL-1 рецепторы (см., например, патенты США 5492888, 5488032, 5464937, 5319071 и 5180812, которые приводятся в данном случае в качестве ссылки); моноклональные антитела к IL-1 (см., например, WO 9501997, WO 9402627, WO 9006371, патент США 4935343, ЕР 364778, ЕР 267611 и ЕР 220063, которые приводятся в данном случае в качестве ссылки); дополнительные белки рецептора IL-1 и антитела к ним (см., например, WO 96/23067 и WO 99/37773,которые приводятся в данном случае в качестве ссылки); ингибиторы интерлейкин-1-бетаконвертирующего энзима (ICE) или каспаза 1 (см., например, WO 99/46248, WO 99/47545 и WO 99/47154, которые приводятся в данном случае в качестве ссылки), который может использоваться для замедления продуцирования и секреции IL-1-бета; ингибитор интерлейкин-1-бета протеазы; и другие составы и белки, которые блокируют in vivo синтез или внеклеточное выделение IL-1. Типичные ингибиторы IL-1 раскрыты, например, в патенте США 5747444; 5359032; 5608035; 5843905; 5359032; 5866576; 5869660; 5869315; 5872095; 5955480; 5965564; международных заявках (WO) 98/21957, 96/09323, 91/17184, 96/40907, 98/32733, 98/42325, 98/44940, 98/47892, 98/56377, 99/03837,99/06426, 99/06042, 91/17249, 98/32733, 98/17661, 97/08174, 95/34326, 99/36426, 99/36415; европейских заявках (ЕР) 534978 и 894795; и французской заявке FR 2762514. Все вышеупомянутые источники приводятся в данном случае в качестве ссылки и могут использоваться в любых целях. Антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1ra) является белком человека, который действует как естественный ингибитор интерлейкина-1 и является членом семейства IL-1, которое включает IL-1 иIL-1. Некоторые антагонисты рецептора, включая IL-1ra и его варианты и производные, а также способы их получения и использования описаны в патенте США 5075222; заявке WO 91/08285; заявке WO 91/17184; AU 9173636; заявке WO 92/16221; заявке WO 93/21946; заявке WO 94/06457; заявке WO 94/21275; FR 2706772; заявке WO 94/21235; DE 4219626, WO 94/20517; заявке WO 96/22793; заявке WO 97/28828 и заявке WO 99/36541, которые приводятся в данном случае в качестве ссылок и могут использоваться в любых целях. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антагонист рецептора IL-1 может быть гликозилированным. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антагонист рецептора IL-1 может быть негликозилированным. В патенте США 5075222 (далее - патент '222) описаны три формы IL-1ra и варианты. Для первой формы под названием "IL-1i" в патенте '222 характерна молекула массой 22-23 кДа, выделенная методомSDS-PAGE с изоэлектрической точкой приблизительно в районе 4,8, которая выделяется из колонки Моно Q FPLC приблизительно при 52 мМ NaCl в буфере Трис, рН 7,6. Для второй формы IL1ra характерен белок массой 22-23 кДа, который выделяется из колонки Моно Q приблизительно при 48 мМ NaCl. Как IL-1ra, так и IL-1ra гликозилированы. Для третьей формы IL-1rax характерен белок массой 20 кДа, который выделяется из колонки моно Q приблизительно при 48 мМ NaCl и не гликозилирован. В патенте '222 также описаны некоторые способы выделения генов, которые кодируют ингибиторы,клонирования этих генов в подходящих векторах, трансформирования и трансфекции этих генов в некоторые типы клеток, и экспрессии этих генов для получения ингибиторов. В некоторых воплощениях настоящего изобретения делеции, вставки и/или замещения (по отдельности или все вместе называемые "вариантом (вариантами)") выполняются в пределах аминокислотных последовательностей IL-1ra. В некоторых воплощениях настоящего изобретения вариант IL-1ra биологически активен (например, обладает способностью подавлять IL-1). В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен терапевтический метод, включаю- 18021242 щий применение антитела к ОПГ лиганду и по крайней мере одного ингибитора TNF, и способы лечения, в которых применяется этот терапевтический метод. В некоторых воплощениях настоящего изобретения терапевтический метод включает применение антитела к ОПГ лиганду и ингибитора TNF и по крайней мере одной описываемой здесь дополнительной молекулы. Некоторые заболевания и болезненные состояния стимулированы TNF и могут классифицироваться как воспалительные состояния. В данном контексте под выражением "заболевание, стимулированноеTNF" следует понимать болезнь или болезненное состояние, которое связано с повышенными уровнямиTNF в жидкостях или тканях организма и/или, если клетки или ткани, взятые из тела, продуцируют повышенные уровни TNF в культуре. В некоторых воплощениях настоящего изобретения такое заболевание, стимулированное TNF, распознается по следующим двум условиям (1), патологические результаты,связанные с болезнью или болезненным состоянием могут быть имитированы экспериментально на животных путем введения TNF или повышения экспрессии TNF и/или (2), патология, вызванная в экспериментах на животных с помощью модельных болезней или болезненных состояний, может замедляться или прекращаться путем лечения с помощью лекарственных средств, которые замедляют действие TNF. К числу некоторых острых и хронических заболеваний, стимулируемых TNF, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся: кахексия и анорексия; рак,включая лейкоз, которым, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения; хронический синдром усталости; коронарные состояния и/или признаки, включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: застойная сердечная недостаточность, коронарный рестеноз, инфаркт миокарда, миокардиальная дисфункция (включая состояние, связанное с сепсисом, которым, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения), и шунтирование трансплантатом коронарной артерии; депрессия; диабет, включая следующие его разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: ювенильный диабет типа 1, сахарный диабет, и резистентность к инсулину (включая резистентность к инсулину, связанную с ожирением, которой, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения); эндометриоз, эндометрит и связанные состояния; фибромиальгия и аналгезия; реакция - трансплантат против хозяина; гипералгезия; воспалительные болезни кишки, включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: болезнь Крона и Clostridium difficile - связанная диарея; ишемия, включая следующие ее разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: ишемия головного мозга, включая следующие ее разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: повреждение головного мозга в результате травмы, эпилепсии,кровотечения, и/или шока; болезнь легкого, включая следующие ее разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: острое респираторное заболевание взрослых, астма, и легочный фиброз; множественный склероз; нейровоспалительные болезни; глазные болезни и состояния, включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: трансплантат роговицы, дегенерация глаз и увеит; боль, включая следующие ее разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: боль, связанная с раком; панкреатит; периодонтальные болезни; Pityriasis rubra piiaris (PRP); простатит, включая бактериальный и небактериальный простатит, и связанные состояния; псориаз и связанные состояния; легочный фиброз; реперфузионное повреждение; ревматизмы, включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенальный артрит (включая ювенальный ревматоидный артрит, которым, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения:), серонегативный полиартрит, анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера и реактивный артрит, болезнь Стилла, псориатический артрит, энетропатический артрит, многомиозит, дерматомиосит, склеродермия, системный склероз, васкулит (например, болезнь Кавасаки), васкулит головного мозга, болезнь Лима, артрит, вызываемый стафилококком ("септический"), синдром Сджагрена, ревматическая лихорадка, полихондрит и ревматоидная полимиалгия и узелковый периартериит); септический шок; побочные эффекты от лучевой терапии; системная красная волчанка (SLE); заболевание височно-нижнечелюстного сустава; тиреоидит; и трансплантация ткани и/или воспалительное состояние, например, в результате напряжения, растяжения связок, повреждения хряща, травмы, ортопедической операции, инфекции (например, ВИЧ, Clostridium difficile и связанные виды) или процесса другой болезни. В некоторых воплощениях настоящего изобретения ингибиторы TNF могут действовать по крайней мере одним из перечисленных ниже способов: путем понижения продуцирования или ингибированияTNF, связывания свободного TNF, препятствования связыванию TNF с его рецептором и препятствования модулированию сигнализации TNF после связывания с его рецептором. Под термином "ингибиторTNF" следует понимать растворимые рецепторы TNF, включая следующие разновидности, которыми,однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: растворимый рецептор фактора некроза опухоли типа I (sTNFR1; называемый также рецептором р 55), растворимый рецептор фактора некроза опухоли типа II (называемый также рецептором р 75), и этанерсепт Enbrel; антитела к TNF,- 19021242 включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: инфликсимаб Remicade и D2E7 (см., например, патент США 6090382 и 6258562); антитела к рецептору TNF; sTNFRI (см., например, WO 98/24463), этанерсепт (Enbrel), Avakine; ингибиторы TNF-конвертирующего энзима (ТАСЕ); другие молекулы, которые влияют на активностьTNF. Типичные ингибиторы TNF описаны, например, в европейских заявках ЕР 308378; ЕР 422339; ЕР 393438; ЕР 398327; ЕР 412486; ЕР 418014; ЕР 417563; ЕР 433900; ЕР 464533; ЕР 512528; ЕР 526905; ЕР 568928; ЕР 607776, в которых описано использование лефлуномида для ингибирования TNF; ЕР 663210; ЕР 542795; ЕР 818439; ЕР 664128; ЕР 542795; ЕР 741707; ЕР 874819; ЕР 882714; ЕР 880970; ЕР 648783; ЕР 731791; ЕР 895988; ЕР 550376; ЕР 882714; ЕР 853083; ЕР 550376; ЕР 943616; ЕР 939121; ЕР 614984; ЕР 853083; патентах США 5136021; 5929117; 5948638; 5807862; 5695953; 5834435; 5817822; 5830742; 5834435; 5851556; 5853977; 5359037; 5512544; 5695953; 5811261; 5633145; 5863926; 5866616; 5641673; 5869677; 5869511; 5872146; 5854003; 5856161; 5877222; 5877200; 5877151; 5886010; 5869660; 5859207; 5891883; 5877180; 5955480; 5955476; 5955435; 5994351; 5990119; 5952320; 5962481; международных заявках WO 90/13575, WO 91/03553, WO 92/01002, WO 92/13095, WO 92/15221, WO 93/07863,WO 93/21946, WO 93/19777, WO 95/34326, WO 96/28546, WO 98/27298, WO 98/30541, WO 96/38150, WO 96/38150, WO 97/18207, WO 97/15561, WO 97/12902, WO 96/25861, WO 96/12735, WO 96/11209, WO 98/39326, WO 98/39316, WO 98/38859, WO 98/39315, WO 98/42659, WO 98/39329, WO 98/43959, WO 98/45268, WO 98/47863, WO 96/33172, WO 96/20926, WO 97/37974, WO 97/37973, WO 97/47599, WO 96/35711, WO 98/51665, WO 98/43946, WO 95/04045, WO 98/56377, WO 97/12244, WO 99/00364, WO 99/00363, WO 98/57936, WO 99/01449, WO 99/01139, WO 98/56788, WO 98/56756, WO 98/53842, WO 98/52948, WO 98/52937, WO 99/02510, WO 97/43250, WO 99/06410, WO 99/06042, WO 99/09022, WO 99/08688, WO 99/07679, WO 99/09965, WO 99/07704, WO 99/06041, WO 99/37818, WO 99/37625, WO 97/11668, WO 99/50238, WO 99/47672, WO 99/48491; японских заявках 10147531, 10231285, 10259140, и 10130149, 10316570, 11001481, и 127,800/1991; немецкой заявке 19731521; и британских заявках 2218101, 2326881, 2246569. Все библиографические ссылки, приводимые в данном изобретении, могут использоваться для любой цели. В европейских заявках ЕР 393438 и ЕР 422339 описывается аминокислота и последовательности нуклеиновой кислоты растворимого рецептора TNF типа I (известного также как sTNFR-I или ингибиторTNF массой 30 кДа) и растворимого рецептора TNF типа II (известного также как sTNFR-II или ингибитор TNF массой 40 кДа), которые все вместе называются "sTNFR". В заявках ЕР 393438 и ЕР 422339 также описываются модифицированные формы sTNFR-I и sTNFR-II, включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: фрагменты,функциональные производные и варианты. Кроме того, в заявках ЕР 393438 и ЕР 422339 описаны некоторые способы выделения генов, которые кодируют ингибиторы, клонирования этих генов в подходящих векторах, трансформирования и трансфекции этих генов в некоторые типы клеток, и экспрессии этих генов для получения ингибиторов.sTNFR-I и sTNFR-II являются членами суперсемьи рецепторов фактора роста нервов/рецептораTNF, которая включает рецептор фактора роста нервов (NGF), антиген В-клеточный CD40, 4-1 ВВ, Тклеточный антиген крысы MRC OX40, антиген фас, и антигены CD27 и CD30 (Смит и др. (Smith), (1990),Наука (Science). 248:1019-1023). Сохраняемой особенностью этой группы рецепторов поверхности клетки является домен, связывающий богатый цистеином внеклеточный лиганд, который может быть разделен на четыре повторяемых участка, состоящих приблизительно из сорока аминокислот, которые содержат от 4 до 6 цистеиновых остатков в позициях, которые хорошо сохраняются (Смит и др. (Smith) (1990),см. выше). В заявке ЕР 393438 предложен 51 ингибитора TNF массой 40 кДа и 53 ингибитора TNF массой 40 кДа, которые являются усеченными версиями полномерного рекомбинантного белка ингибитора TNF массой 40 кДа. 51 и 53 имеют соответственно 51 или 53 аминокислоты, удаленные из карбоксиконцевого участка зрелого белка. В опубликованной заявке РСТ WO 98/01555 описаны усеченные формы sTNFR-I и sTNFR-II, которые не содержат четвертый домен (аминокислотные остатки Thr127-Asn161 sTNFR-I и аминокислотные остатки Pro141-Thr179 sTNFR-II); часть третьего домена (аминокислотные остатки Asn111-Cys126 sTNFR-I и аминокислотные остатки Pro123-Lys140 sTNFR-II); и, произвольно, не содержат часть первого домена(аминокислотные остатки Asp1-Cys19 sTNFR-I и аминокислотные остатки Leu1-Cys32 sTNFR-II). В некоторых воплощениях настоящего изобретения усеченные sTNFR включают белки, представленные формулой R1-[Cys19-Cys103]-R2 и R4-[Cys32-Cys115]-R5. Эти белки являются усеченной формой sTNFR-I иsTNFR-II соответственно. В данном контексте "R1-[Cys19-Cys103]-R2" представляет один или большее число белков, при этом[Cys -Cys103] представляют с 19-го по 103-й остаток sTNFR-I, последовательность которых показана на фиг. 1 заявки WO 98/01555; при этом R1 представляет метионилированную или неметионилированную аминогруппу остатка Cys19 или один остаток или большее число аминокислотных остатков аминоконце- 20021242 вых участков, выбираемых из группы остатков, в состав которой входят остатки от Cys18 до Asp1; a R2 при этом представляет карбоксильную группу остатка Cys103 или один остаток или большее число аминокислотных остатков карбоксиконцевого участка, выбираемых из группы остатков, в состав которой входят остатки от Phe104 до Leu110. Типичные усеченные sTNFR-I по настоящему изобретению, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, включают sTNFR-I 2.6D/C105, sTNFR-I 2.6D/C106,sTNFR-I 2.6D/N105, sTNFR-I 2.3D/d8, sTNFR-I 2.3D/d18, sTNFR-I 2.3D/d15 либо метионилированные,либо неметионилированные, и их варианты и производные. Некоторые типичные усеченные sTNFR-I описаны, например, в опубликованной заявке РСТ WO 98/01555. В данном контексте "R3-[Cys32-Cys115]-R4" представляет один или большее число белков, при этом 32[Cys -Cys115] представляют остатки Cys32-Cys115 sTNFR-II, последовательность которого показана на фиг. 8 заявки WO 98/01555; при этом R3 представляет метионилированную или неметионилированную аминогруппу Cys32 или один остаток или большее число аминокислотных остатков аминоконцевого участка, выбираемых из группы остатков, в состав которой входят остатки от Cys31 до Leu1; a R4 при этом представляет карбоксильную группу Cys115 или один остаток или большее число аминокислотных остатков карбоксиконцевого участка, выбираемых из группы остатков, в состав которой входят остатки отAla116 до Arg122. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен терапевтический метод, включающий применение антитела к ОПГ лиганду и по крайней мере одного ингибитора на основе протеазы серина, и предложены способы лечения, использующие такие терапевтические методы. В некоторых воплощениях настоящего изобретения терапевтический метод включает применение антитела к ОПГ лиганду и ингибитора протеазы серина и по крайней мере одной описываемой здесь дополнительной молекулы. Эндогенные протеолитические ферменты могут разлагать внедренные организмы, комплексы антиген-антитело и некоторые белки ткани, которые больше не являются необходимыми или полезными. Дополнительные протеолитические ферменты в организм можно ввести с помощью инфекционных средств. Ингибиторы протеазы могут регулировать как эндогенные, так и внедренные протеолитические ферменты. В некоторых воплощениях настоящего изобретения ингибиторы протеазы природного происхождения служат для контроля за эндогенными протеазами путем локального и временного ограничения их реакций. В некоторых воплощениях настоящего изобретения ингибиторы протеазы могут подавлять протеазы, введенные в тело инфекционными агентами. Согласно некоторым примерам ткани, которые являются особенно склонными к протеолитической атаке и инфекции, включая инфекции, поступающие из дыхательного тракта, которыми, однако, не ограничивается список инфекций, богаты ингибиторами протеазы. Ингибиторы протеазы содержат приблизительно 10% белков плазмы человека. Из этого источника было выделено не менее восьми ингибиторов и их характеристики приведены в литературе. К числу этих ингибиторов, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся альфа 2-макроглобулин (альфа 2 М), ингибитор альфа 1-протеаза (альфа 1PI), альфа 1 антихимотрипсин (альфа 1Achy), альфа-1-антиколлагеназа (альфа 1 АС) и ингибитор интер-альфатрипсин (I-альфа-I). Согласно некоторым примерам нарушение баланса между протеазой и ингибитором протеазы может приводить к разрушению ткани, стимулированной протеазой, включая следующие разновидности,которыми, однако, не ограничивается список разрушений: эмфизема, артрит, гломерулонефрит, периодонтит, мышечная дистрофия, прорастание опухолью и различные другие патологические состояния. В некоторых ситуациях, например, при тяжелых патологических процессах таких, как сепсис или острый лейкоз, наличие определенного количества свободных протеолитических ферментов может увеличиваться вследствие выделения фермента из секреторных клеток. Кроме того, согласно некоторым примерам пониженная способность организма к регуляции ингибитора также может вызывать изменения баланса между протеазой и ингибитором протеазы. Примером такой пониженной способности к регуляции ингибитора, которым, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, является дефицит ингибитора альфа 1-протеазы, который коррелируется с развитием эмфиземы легких. Согласно некоторым примерам серьезное повреждение организма может происходить тогда, когда до принятия мер по контролю за протеолитическими ферментами существуют такие аберрантные условия. Поэтому было обнаружено, что ингибиторы протеазы могут вводиться в организм для контроля за протеолитическими ферментами. К числу примеров класса протеаз, известных как протеазы серина, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относится эластаза лейкоцита, трипсин, катепсин G и панкреатическая эластаза. Согласно некоторым примерам при внеклеточном выделении эластаза лейкоцитов разлагает соединительную ткань и другие ценные белки. В случае нормальным образом функционирующего организма- 21021242 разлагается некоторое количество соединительной ткани и других белков, в то время как наличие чрезмерного количества эластазы лейкоцитов может быть связано с различными патологическими состояниями, включая эмфизему и ревматоидный артрит, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения. В некоторых воплощениях настоящего изобретения для противодействия влиянию эластазы лейкоцитов, если она присутствует в количествах превышающих нормальный уровень, был найден ингибитор протеазы, который является специфическим для эластазы лейкоцитов. Такой ингибитор протеазы может использоваться, если его можно выделить или приготовить в очищенном виде и в количествах, достаточных для фармацевтического использования. Некоторые ингибиторы эластазы лейкоцитов описаны, например, в работе Шислерета и др. (Schiessleret) al., "Кислотоустойчивые ингибиторы нейтральных протеаз гранулоцитов в секретах слизистой человека: биохимия и возможная биологическая функция", в книге "Нейтральные протеазы полиморфнонуклеарных лейкоцитов человека", ред. Хавеман и др. (Havemann), Компания Урбан и Шварценберг (Urban and Schwarzenberg, Inc) (1978), и в работе Трависа и Салвесена (Travis и Salvesen), Ежегодное обозрение по биохимии, 52: 655-709 (1983). Согласно некоторым примерам трипсин инициирует разложение некоторой мягкой ткани органа,например, панкреатической ткани, во время разных острых состояний, включая панкреатит, которым,однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения. Ингибитор трипсина может применяться, если его можно выделить и приготовить в очищенном виде и в количествах, достаточных для фармацевтического использования. Катепсин G является еще одной протеазой, присутствующей в лейкоцитах. В некоторых воплощениях настоящего изобретения катепсин G способен разлагать разные белки in vitro, включая белки комплементарного пути. Панкреатическая эластаза является еще одной протеазой, которая может играть определенную роль при панкреатите. Таким образом, ингибиторы для этих протеаз также могут иметь фармацевтическое значение. Как полагают, в некоторых воплощениях настоящего изобретения специфичность субстрата и чувствительность к различным ингибиторам протеаз серина возникает вследствие замещений только нескольких аминокислотных остатков. Точно так же можно полагать и о классе ингибиторов протеазы серина, в которых замещение относительно небольшого числа аминокислот приводит к подавлению различных протеаз. В некоторых воплощениях настоящего изобретения член этого класса подавляет каждую протеазу серина. Типичным ингибитором протеазы серина является секреторный ингибитор лейкоцитарной протеазы (SLPI) и его фрагменты и аналоги. К числу типичных ингибиторов сериновой протеазы, которыми,однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся, антилейкопротеаза(ALP), ингибитор слизистой протеазы (MPI), ингибитор семенной жидкости человека I (HUSI-I), ингибитор бронхиальной слизи (BMI) и ингибитор цервикальной слизи (CUSI). В некоторых воплощениях настоящего изобретения ингибиторы сериновой протеазы также могут быть модулятором ЛПС. См., например, работу авторов Джин и др. (Jin). (1997), Клетка (Cell) 88 (3): 417-26. В некоторых воплощениях настоящего изобретения эти молекулы хорошо подходят для использования в условиях, приводящих к потере костной ткани, потому что они предпочтительно направляются к хрящу. Типичные ингибиторы сериновой протеазы описаны, например, в патентах США 4760130; 5900400 и 5633227; которые представлены в данном случае в качестве ссылок и могут использоваться в любых целях. Молекулы, раскрытые в предшествующих источниках, а также любые их варианты или аналоги называются "ингибиторами сериновой протеазы".IL-18 является провоспалительным цитокином, который, как оказалось, индуцирует интерферон-,и ранее назывался гамма интерферон индуцирующим фактором (IGIF). Согласно некоторым примерамIL-1 повышает продуцирование IL-18, a IL-18 индуцирует продуцирование целого ряда провоспалительных цитокинов, включая IL-6 и ММР-1. См., например, работу авторов Динарелло и др. (Dinarello),(1998), Журнал биологии лейкоцитов (J. Leukocyte Biol.), 63: 658-64. Согласно некоторым примерам для продуцирования IL-18 важна также каспаза I. Экспериментальным путем показано, что TNF регулирует продуцирование IL-18 и что одновременное ингибирование TNF и IL-18 обеспечивает защиту от токсичности печени. См., например, авторов Фаджони и др. (Faggioni), (2000), PNAS 97:2367-72.IL-18 действует in vivo через систему рецептора, напоминающую о IL-1 системе. IL-18 взаимодействует с рецептором поверхности клетки (IL-18R), который взаимодействует с дополнительным белком(IL-18RAcP). После образования комплекса IL-18, IL-18R и IL-18RacP продолжается сигнализация, стимулированная IL-18. Природным ингибитором для IL-18 является IL-18bp. В некоторых воплощениях настоящего изобретения IL-18bp действует как "рецептор приманки" с образованием связи с IL-18 молекулами, предотвращая взаимодействие с IL-18R. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен терапевтический метод, включающий применение антитела к ОПГ лиганду и по крайней мере одного ингибитора IL-18, и способ лечения,использующий такие терапевтические методы. В некоторых воплощениях настоящего изобретения терапевтический метод включает применение антитела к ОПГ лиганду и IL-18 ингибитора и по крайней мере- 22021242 одной описываемой здесь, дополнительной молекулы. К числу типичных состояний, которые могут лечиться в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения и которыми,однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся воспаление, аутоиммунные болезни, болезни, стимулируемые IL-1, и болезни, стимулируемые TNF. К числу типичных состояний, которые могут лечиться антителом к ОПГ лиганду и по крайней мере одним IL-18 ингибитором в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения и которыми, однако,не ограничивается область применения настоящего изобретения, относится артрит, включая следующие его разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: ревматоидный артрит; системная красная волчанка (SLE); реакция - трансплантат против хозяина(GvHD); гепатит; сепсис; потеря костной и хрящевой ткани, сопровождающая эти болезни. К числу типичных IL-18 ингибиторов, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся, антитела, которые образуют связи с IL-18; антитела, которые образуют связи с IL-18R; антитела, которые образуют связи с IL-18RAcP; IL-18bp; IL-18R фрагменты (например, растворяемый внеклеточный домен рецептора IL-18); пептиды, которые образуют связи с IL-18 и снижают или предотвращают его взаимодействие с IL-18R; пептиды, которые образуют связи с IL-18R и снижают или предотвращают его взаимодействие с IL-18 или с IL-18RAcP; пептиды, которые образуют связи с IL-18RAcP и снижают или предотвращают его взаимодействие с IL-18R; и малые молекулы, которые снижают или предотвращают продуцирование IL-18 или взаимодействие между любыми из IL-18,IL-18R и IL-18RAcP. Ингибиторы IL-18 описаны, например, в патенте США 5912324, опубликованном 14 июля 1994 г.; заявке ЕР 0962531, опубликованной 8 декабрь 1999 г.; заявке ЕР 712931, опубликованной 15 ноября 1994 г.; патенте США 5914253, опубликованном 14 июля 1994 г.; заявке WO 97/24441, опубликованной 10 июля 1997 г.; патенте США 6060283, опубликованном 9 мая 2000 г.; заявке ЕР 850952, опубликованной 26 декабря 1996 г.; заявке ЕР 864585, опубликованной 16 сентября 1998 г.; заявке WO 98/41232, опубликованной 24 сентября 1998 г.; патенте США 6054487, опубликованном 25 апреля 2000 г.; заявке WO 99/09063, опубликованной 14 августа 1997 г.; заявке WO 99122160, опубликованной 3 ноября 1997 г.; заявке WO 99/37772, опубликованной 23 января 1998 г.; заявке WO 99/37773, опубликованной 20 марта 1998 г.; заявке ЕР 0974600, опубликованной 26 января 2000 г.; заявке WO 00/12555,опубликованной 9 марта 2000 г.; японской заявке JP 111399/94, опубликованной 31 октября 1997 г.; израильской заявке IL 121554 А 0, опубликованной 8 февраля 1998 г.; которые приводятся в данном случае в качестве ссылок и могут использоваться в любых целях. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду может использоваться по крайней мере с одним терапевтическим средством от воспаления. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду может использоваться по крайней мере с одним терапевтическим средством от иммунных заболеваний. К числу типичных терапевтических средств от воспаления и иммунных заболеваний, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся, кортикостероиды, включая следующие их разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: преднизолон; нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs), включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: ингибиторы циклооксигеназы типа 1 (СОХ 1), и циклооксигеназы типа 2 (СОХ 2); изменяющие болезнь противоревматические препараты (DMARDs), включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: метотрексат, гидроксихлорохин, хлорохин, циклоспорин, золотосодержащие составы (такие как аурофин, ауротималат и ауротиоглюкоза), и лефлуномид; ингибиторы фосфодистеразы типа IV,включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: ролипрам и пентоксифилин; такролимус (FK-506); сиролимус (рапамицин); микофенольная кислота; ингибиторы 5-липоксигеназы, включая следующие разновидности, которыми, однако,не ограничивается область применения настоящего изобретения: зилеутон; модуляторы интерлейкина 6(IL-6); малые модуляторы молекулы активизированной митогеном протеинкиназы массой 38 кДа (р 38MAPK); малые модуляторы внутриклеточных молекул, вовлеченных в пути воспаления, причем к числу таких внутриклеточных молекул, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся jnk, IKK, NF-kB, ZAP70 и Ick. Некоторые типичные терапевтические средства против воспаления описаны, например, в книге авторов С.А. Динарелло и Л.Л. Молдавера (С.A. Dinarello и L.L. Moldawer), "Провоспалительные и противовоспалительные цитокины при ревматоидном артрите: учебник для клинических врачей", третье издание (2001), компания Амген (Amgen Inc) Тоузанд Оукс,США. К некоторым типичным терапевтическим средствам от воспаления и аутоиммунных болезней,которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся модуляторы гамма интерферона (IFN-); модуляторы OX40/OX40L (включая растворимые формы ОХ 40); модуляторы лиганда 4-1 ВВ/4-1 ВВ (включая растворимые формы 4-1 ВВ); и модуляторы В-клеточных-Тклеточных костимулирующих путей, включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: модуляторы пар лиганда рецептора CD28/B7,CD40/CD40L, ICOS/B7RP1, AGP-3/TAC1/BAFFR (AGP-3, образующий связи как с рецепторами TACl,- 23021242 так и BAFFR). К некоторым типичным модуляторам В-клеточных-Т-клеточных костимулирующих путей, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся ингибиторы CD28, В 7.1 и В 7.2 (включая растворимые формы В 7.1 или В 7.2 и растворимые формы CTLA4,которые могут сливаться с гетерологичным пептидом или белком, который уменьшает или предотвращает деградацию и/или увеличивает период полураспада, уменьшает токсичность, уменьшает иммуногенность или увеличивает биологическую активность терапевтического белка путем увеличения растворимости или периода полувыведения при циркуляции); ингибиторы CD40 и CD40L (включая растворимые формы CD40, которые могут сливаться с гетерологичным пептидом или белком); ингибиторы ICOS иB7RP1 (включая растворимые формы ICOS, которые могут сливаться с гетерологичным пептидом или белком) и ингибиторы AGP-3, TAC1 и BAFFR (включая растворимые формы TACl и BAFFR). ICOS,B7RP1 и их ингибиторы описаны, например, в заявке WO 00/46240. AGP-3, TACl и BAFFR и их ингибиторы описаны, например, в заявках WO 00/47740, WO 01/85872, WO 02/15273, WO 98/39361 и в работе авторов фон Булоу и Брама (von Bulow и Bram) (1997), Наука 278:138-140. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду используется с целью лечения потери костной ткани, включая, но не только, потерю костной ткани в результате остеолитической деструкции костной ткани, вызванной злокачественными или метастатическими опухолями. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду может использоваться с целью лечения потери костной ткани, связанной с раком. К числу типичных видов рака, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относится рак груди, простаты, щитовидной железы, почек, легких, пищевода, прямой кишки, мочевого пузыря, шейки матки, яичников и печени, а также рак пищеварительного тракта. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду может использоваться с целью лечения потери костной ткани, связанной, например, с некоторыми злокачественными болезнями крови, включая следующие их разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: множественную миелому и лимфому, включая болезнь Ходжкина. В некоторых воплощениях настоящего изобретения применяется только антитело к ОПГ лиганду. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду применяется по крайней мере с одним отличным от упомянутых, терапевтическим средством, включая, но не только по крайней мере одно отличное от упомянутых, средство для терапии рака. К числу типичных средств для терапии рака,которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относится метод лучевой терапии и метод химиотерапии. В некоторых воплощениях настоящего изобретения химиотерапевтический метод может включать применение одного или большего числа следующих средств: антрациклины, таксол, тамоксифен, доксорубицин, 5-фторурацил, другие известные препараты. В некоторых воплощениях настоящего изобретения средством для терапии рака является антагонист лютеинизирующего гормон-высвобождающего гормона (LHRH). В некоторых воплощениях настоящего изобретения антагонистом LHRH является антагонист пептида. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антагонист LHRH включает следующий пептид: Ac-D-Nal-4-Cl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (последовательность 20), где Nal является 3-(2-наптил)аланинилом; 4-Cl-Phe является (4'-хлорофенил)аланинилом; Pal является 3-(3'-пиридил)аланинилом; a Lys (iPr) является N-эпсилон-2-пропил-лизинилом. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антагонистом LHRH является декапептид антагониста LHRH. Некоторые типичные декапептиды описаны, например, в патенте США 5843901, который приводится в данном случае в качестве ссылки и может использоваться в любых целях. К числу типичных терапевтических антител в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся антитела мыши, химерные антитела человека и мыши, CDR-привитые, гуманизированные и полностью человеческие антитела, и синтетические антитела, включая, но не только, антитела отобранные из библиотек диагностических антител. К числу типичных антител, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся, такие антитела, которые образуют связи с белками поверхности клеток Her2, CDC20, CDC33, муцин-подобным гликопротеидом, и эпидермальным рецептором фактора роста (EGFR), присутствующим на клетках опухоли, и антитела,которые произвольно индуцируют цитостатический и/или цитотоксический эффект на клетках опухоли,обозначающий эти белки. Типичные антитела также включают HERCEPTIN (трастузумаб), который может использоваться с целью лечения рака груди и других форм рака, и RITUXAN (ритуксимаб),ZEVALIN (ибритумомаб тиуксетан), LYMPHOCIDE (эпратузумаб), которые могут использоваться с целью лечения лимфомы, не являющейся лимфомой Ходжкина, и других форм рака. Некоторые типичные антитела также включают ERBITUX (IMC-C225), BEXXAR (тоситумомаб йод 131), и Campath. В некоторых воплощениях настоящего изобретения средствами терапии рака являются полипептиды, которые селективно вызывают апоптоз в клетках опухоли, включая относящийся к TNF полипептидTRAIL, которым, однако, список полипептидов не исчерпывается. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду может вводиться, по крайней мере, до лечения, одновременно с- 24021242 лечением и после лечения с помощью средства терапии рака. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду может применяться в профилактических целях для предотвращения или смягчения начала потери костной ткани при метастатическом раке. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду может вводиться для лечения существующего состояния, вызванного потерей костной ткани вследствие метастаз. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду может использоваться для предотвращения и/или лечения потери костной ткани, связанной с множественной миеломой, и/или для предотвращения и/или лечения болезни непосредственно. Множественная миелома - опухоль, вызываемая В-клетками, которая может привести к серьезной болезни и/или летальному исходу. Согласно некоторым примерам клиническое проявление множественной миеломы - очаговая потеря костной ткани, которая может происходить вследствие повышенной активации остеокласта в ограниченных областях. Многие больные миеломой с поражениями костной ткани, видимыми при радиологическом анализе,страдают от боли в костях скелета. Согласно некоторым примерам больные миеломой склонны к патологическим переломам пораженной костной ткани, что может происходить либо спонтанно, либо вследствие ранений. Согласно некоторым примерам поражения костей скелета, которые встречаются при миеломе, ведут не только к переломам костной ткани, но также и к ее деформации и иногда к зажатию нерва,в частности, в позвоночном столбе. У некоторых пациентов происходит патологическое увеличение содержания кальция в сыворотке (гиперкальцемия), что может вызывать значительные проблемы во время лечения болезни. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду может вводиться пациентам для уменьшения или блокировки резорбции костной ткани и высвобождения кальция, что может снизить риск возникновения переломов и деформаций позвоночника. Согласно некоторым примерам клетки миеломы непосредственно не участвуют в деструкции костной ткани, но вместо этого производят внеклеточные сигналы, что приводит к дифференцированию остеокласта и активации. Согласно некоторым примерам остеокласты создают высокие уровни содержания цитокина IL-6, особенно после активизации. IL-6 является В-клеточным фактором роста и вносит вклад в рост как мышиных клеток миеломы, так и клеток миеломы человека in vitro Клетки миеломы также могут либо непосредственно, либо косвенно продуцировать ОПГ лиганд, что может приводить к местному повреждению костной ткани вокруг клеток миеломы, имплантированных в участки костного мозга. Согласно некоторым примерам нормальные остеокласты, расположенные рядом с клеткой миеломы, в свою очередь продуцируют IL-6, что может приводить к местному распространению клеток опухоли. Клетки миеломы распространяются клональным способом и могут занимать участки костной ткани, которые созданы несоответствующей резорбцией костной ткани. Было замечено, что введение ОПГ грызунам вызывает быструю гибель популяции остеокласта (см.,например, авторов Лацей (Lacey) и др., 2000 г., Журнал патологии (J. Pathol.) 157:435-448). Сокращение количества остеокластов может противодействовать эффекту увеличения продуцирования IL-6 этими клетками и может, поэтому, воздействовать на рост и выживание клеток миеломы в пределах трабекулярной костной ткани. Таким образом, в некоторых воплощениях настоящего изобретения введение антитела к ОПГ лиганду больному миеломой может не только блокировать гиперрезорбцию костной ткани,но может также воздействовать на распространение и выживание самой опухоли. В-клетки экспрессируют рецептор для ОПГ лиганда, ODAR. Клетки миеломы также экспрессируютODAR и, кроме того, могут продуцировать ОПГ лиганд. Согласно некоторым примерам экспрессия как ОПГ лиганда, так и ODAR в той же самой популяции клеток может создать аутокринный стимул, который действует на выживание клетки миеломы. Таким образом, в некоторых воплощениях настоящего изобретения введение антитела к ОПГ лиганду может снизить выживание клеток опухоли, уменьшая,таким образом, или исключая тяжесть опухоли, что характерно для больных миеломой. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаются фармацевтические составы,включающие терапевтически эффективное количество антитела к ОПГ лиганду вместе с фармацевтически приемлемым растворителем, носителем, солюбилизатором, эмульгатором, консервантом и/или иммуностимулятором. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаются фармацевтические составы,включающие терапевтически эффективное количество антитела к ОПГ лиганду и терапевтически эффективное количество по крайней мере одного дополнительного терапевтического средства, вместе с фармацевтически приемлемым растворителем, носителем, солюбилизатором, эмульгатором, консервантом и/или иммуностимулятором. В некоторых воплощениях настоящего изобретения по крайней мере одно дополнительное терапевтическое средство выбирается из морфогенных факторов костной ткани, обозначаемых как ВМР-1 - ВМР-12; трансформирующих факторов роста(TGF-) и членов семейства TGF-; ингибиторов интерлейкина-1 (IL-1), включая следующие его разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: IL-1ra и его производные и анакинра Kineret; ингибиторы TNF, включая следующие их разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: растворимый рецептор TNF, этанерсепт Enbrel, антитела кTNF, инфликсимаб Remicade и антитело D2E7; гормона паращитовидной железы и его аналогов; бел- 25021242 ка, родственного гормону паращитовидной железы, и его аналогов; простагландинов серии Е; бисфосфонатов (таких, как алендронат и другие); усиливающих костную ткань минералов таких, как фторид и кальций; нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDs), включая следующие их разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: ингибиторы на основе СОХ-2, такие как селекоксиб Celebrex и рофекоксиб Vioxx; иммунодепрессанты, таких как метотрексат или лефлуномид; ингибиторов на основе сериновой протеазы, включая следующие их разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: секреторный ингибитор лекоцитарной протеазы (SLPI); IL-6 ингибиторы (включая антитела к IL-6, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения:), IL-8 ингибиторы (включая антитела к IL-8, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения:); IL18 ингибиторы (включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: IL-18 связывающий белок и антитела к IL-18); модуляторов интерлейкин-1-конвертирующего энзима (ICE); факторов роста фибробласта FGF-1 - FGF-10 и модуляторов FGF;PAF антагонистов; фактора роста кераноцитов (KGF), молекула, родственная KGF, и модуляторов KGF; модуляторов матричной металлопротеиназы (ММР); модуляторов синтазы оксида азота (NOS), включая следующие разновидности, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения: модуляторы индуцибельных NOS; модуляторы рецептора глюкокортикоида; модуляторы глутаматного рецептора; модуляторы уровней липополисахарида (ЛПС); норадреналина и его модуляторов и миметиков. В некоторых воплощениях настоящего изобретения к числу предпочтительных материалов фармацевтического состава относятся материалы нетоксичные для реципиента в применяемых дозировках и концентрациях. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаемый фармацевтический состав может содержать материалы для модификации, сохранения или консервации, например, рН, осмотического давления, вязкости, прозрачности, цвета, изотоничности, аромата, стерильности, стабильности, скорости растворения или выхода, адсорбции или проникновения в состав. В некоторых воплощениях настоящего изобретения к числу подходящих материалов фармацевтического состава, которыми, однако, этот список не ограничивается, относятся, аминокислоты (такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин); антимикробные препараты; антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота, сульфат натрия или водородный сульфат натрия); буферные растворы (такие как борат, бикарбонат, Трис-HCl, цитраты,фосфаты или другие органические кислоты); наполнители (такие как маннит или глицин); агенты для образования хелатных соединений (такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК; комплексообразующие реагенты (такие как кофеин, поливинилпирролидон, бета-циклодекстрин или гидроксипропил-бета- циклодекстрин); наполнители; монозы; дисахариды; и другие углеводороды (такие как глюкоза, манноза или декстрины); белки (такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины); красители, ароматизирующие добавки и разбавители; эмульгаторы; гидрофильные полимеры (такие как поливинилпирролидон); низкомолекулярные полипептиды; солеобразующие противоионы (такие как натрий); консерванты (такие как бензалкония хлорид, бензойная кислота, салициловая кислота, тимеросал, фенетиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, сорбиновая кислота или перекись водорода); растворители (такие как глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль); сахарные спирты (такие как маннит или сорбит); суспендирующие агенты; поверхностно-активные вещества или смачивающие вещества (такие как плюроникс, PEG, сложные эфиры сорбита, полисорбаты такие, как полисорбат 20, полисорбат 80, тринитротолуол, трометамин, лецитин, холестерин, тилоксапал); средства,усиливающие стабильность, (такие как сахароза или сорбит); средства, усиливающие тоничность (такие как галоидные соединения щелочного металла, предпочтительно натрий или хлористый калий, сорбит маннита); носители; растворители; инертные наполнители и/или фармацевтические иммуностимуляторы.(Фармацевтические Науки Ремингтона, 18-е издание, A.R. Дженнаро, редактор, Компания (1990), Мак Паблишинг Компани. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду и/или терапевтической молекуле связано с известным носителем, увеличивающим период полураспада. К числу таких носителей, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относится домен Fc, полиэтиленгликоль и декстран. Такие носители описаны, например, в патенте США 09/428082 и в заявке РСТ WO 99/25044, которые приводятся в данном случае в качестве ссылок и могут использоваться в любых целях. В некоторых воплощениях настоящего изобретения оптимальный фармацевтический состав определяется квалифицированными специалистами в зависимости, например, от планируемого маршрута введения, формата доставки и необходимой дозировки. См., например, Фармацевтические Науки Ремингтона, выше. В некоторых воплощениях настоящего изобретения такие составы могут влиять на физическое состояние, стабильность, скорость in vivo выделения и скорости in vivo выведения антител по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях настоящего изобретения первичное средство доставки или носитель в фармацевтическом составе может быть либо водным, либо неводным по природе. Например, в некото- 26021242 рых воплощениях настоящего изобретения подходящим средством доставки или носителем может быть вода для инъекции, физиологический раствор или искусственная цереброспинальная жидкость, возможно с добавками других материалов, составы которых являются общими для парентерального введения. В некоторых воплощениях настоящего изобретения нейтральный забуференный солевой раствор или солевой раствор, смешанный с сывороточным альбумином, также является типичным носителем. В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтические составы включают буфер Трис, уровень кислотности которого составляет приблизительно рН 7,0-8,5, или ацетатный буфер, уровень кислотности которого составляет приблизительно рН 4,0-5,5, который может также содержать сорбит или подходящий его заместитель. В некоторых воплощениях настоящего изобретения состав, включающий антитело к ОПГ лиганду, включающий или не включающий по крайней мере одно дополнительное терапевтическое средство, может быть приготовлен для хранения, путем смешивания отобранного состава, имеющего желательную степень чистоты, с применяемыми по усмотрению средствами фармацевтического состава (Фармацевтические Науки Ремингтона, см. выше) в виде лиофилизированного слоя осадка клеток или водного раствора. Кроме того, в некоторых воплощениях настоящего изобретения состав, включающий антитело к ОПГ лиганду, включающий или не включающий по крайней мере одно дополнительное терапевтическое средство, может быть составлен в виде лиофилизата с использованием адекватных инертных наполнителей типа сахарозы. В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтические составы по настоящему изобретению могут быть отобраны для парентеральной доставки. В некоторых воплощениях настоящего изобретения составы могут выбираться для ингаляции или для доставки через пищеварительный тракт,например, перорально. Приготовление таких фармацевтически приемлемых составов могут обеспечить квалифицированные специалисты. В некоторых воплощениях настоящего изобретения компоненты состава присутствуют в концентрациях, которые являются приемлемыми для места введения. В некоторых воплощениях настоящего изобретения буферные растворы используются для того, чтобы сохранить состав на физиологическом уровне рН или на немного более низком уровне рН, обычно в пределах диапазона, составляющего от рН 5 до 8. В некоторых воплощениях настоящего изобретения, когда предполагается парентеральное введение, терапевтический состав может быть в виде апирогенного, парентерально приемлемого водного раствора, включающего необходимое антитело к ОПГ лиганду, в состав которого входят или не входят дополнительные терапевтические средства в фармацевтически приемлемом средстве доставки. В некоторых воплощениях настоящего изобретения средством доставки для парентеральной инъекции является стерильная дистиллированная вода, в который антитело к ОПГ лиганду, с включением или невключением по крайней мере одного дополнительного терапевтического средства, приготавливается в виде стерильного, изоосмотического раствора, сохраняемого должным образом. В некоторых воплощениях настоящего изобретения приготовление может включать составление желательной молекулы с добавлением средства типа вводимых инъекцией микросфер, частиц, подвергаемых биоэрозии, полимеров (таких как полимолочная кислота или полигликолевая кислота), гранул или липосом, которые могут затем обеспечить управляемое или длительно сохраняемое выделение продукта, который может доставляться путем инъекции веществ замедленного всасывания. В некоторых воплощениях настоящего изобретения может также использоваться гиалуроновая кислота, обеспечивающая продолжительность действия в системе кровообращения. В некоторых воплощениях настоящего изобретения для введения необходимой молекулы могут использоваться имплантируемые средства доставки лекарственного средства. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается фармацевтический состав, который может быть составлен для ингаляции. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду с включением или невключением по крайней мере одного дополнительного терапевтического средства, может приготавливаться в виде сухого порошка для ингаляции. В некоторых воплощениях настоящего изобретения раствор для ингаляции, включающий антитело к ОПГ лиганду, в состав которого входит или не входит по крайней мере одно дополнительное терапевтическое средство, может включать газ-вытеснитель для доставки аэрозоля. В некоторых воплощениях настоящего изобретения растворы могут распыляться. Введение через легкие описано в заявке PCT/US94/001875, в которой описана доставка химически модифицированных белков через легкие. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предполагается, что составы могут применяться перорально. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду, с включением или невключением по крайней мере одного вводимого таким образом дополнительного терапевтического средства, может готовиться с использованием носителей или без использования носителей,обычно применяемых при составлении твердых форм дозировки таких как таблетки и капсулы. В некоторых воплощениях настоящего изобретения капсула может предназначаться для выделения активной части состава в желудочно-кишечном тракте в тот момент, когда биоаккумулирование максимально и предсистемное разложение минимизировано. В некоторых воплощениях настоящего изобретения для облегчения абсорбции антитела к ОПГ лиганду и/или любого дополнительного терапевтического средства может быть включено по крайней мере одно дополнительное средство. В некоторых воплощениях- 27021242 настоящего изобретения могут также применяться растворители, ароматизаторы, легкоплавкие воски,растительные масла, смазки, суспендирующие агенты, таблетки, средства, обеспечивающие распад и связующие. В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтический состав может включать эффективное количество антител к ОПГ лиганду, а также включать или не включать по крайней мере одно дополнительное терапевтическое средство в смеси с нетоксичными инертными наполнителями, которые подходят для производства таблеток. В некоторых воплощениях настоящего изобретения путем растворения таблетки в стерилизованной воде или другом адекватном средстве доставки, растворы могут готовиться в виде унифицированной дозы. В некоторых воплощениях настоящего изобретения к числу подходящих инертных наполнителей, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, относятся инертные растворители, такие как углекислый кальций, углекислый натрий или бикарбонат, лактоза или фосфорно-кислый кальций; или связующие вещества, такие как крахмал, желатин или акация; или смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Очевидно, что квалифицированным специалистам известны дополнительные фармацевтические составы, включая составы, содержащие антитела к ОПГ лиганду, включающие или не включающие по крайней мере одно дополнительное терапевтическое средство, в фармацевтических составах длительной или контролируемой доставки. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагаются известные способы приготовления других средств продленной или контролируемой доставки, таких как липосомные носители, микрочастицы, подверженные биоэрозии или пористые гранулы и инъекции вещества замедленного всасывания. См., например, заявку PCT/US93/00829, в которой описывается управляемое выделение пористых полимерных микрочастиц для доставки фармацевтических составов. В некоторых воплощениях настоящего изобретения препараты продленного выделения могут включать полупроницаемые полимерные матрицы в виде компонент определенной формы, например, пленок или микрокапсул. Матрицы продленного выделения могут включать полиэфиры, гидрогели, полилактиды(патент США 3773919 и заявка ЕР 058481), сополимеры L-глутаминовой-кислоты и гамма-этил-Lглютамата (авторы Сидман (Sidman) и др., Биополимеры (Biopolimers), 22:547-556 (1983, поли(2 гидроксиэтил-метакрилат) (Ланже (Langer) и др., Журнал исследований биомедицинских материалов (J.(ЕР 133988). В некоторых воплощениях настоящего изобретения составы продленного выделения также могут включать липосомы, которые могут быть приготовлены любым из нескольких известных способов, см., например, работу авторов Эпштейна (Eppstein) и др., Труды Академии естественных наук США,82:3688-3692 (1985); заявку ЕР 036676; заявки ЕР 088046 и ЕР 143949. Фармацевтический состав, используемый для in vivo введения, обычно стерилен. В некоторых воплощениях настоящего изобретения это может быть достигнуто фильтрацией через стерильные фильтрационные мембраны. В некоторых воплощениях настоящего изобретения, где состав является лиофилизированным, стерилизация с использованием этого способа может проводиться либо до, либо во время лиофилизации и реконструкции. В некоторых воплощениях настоящего изобретения состав для парентерального введения может храниться в лиофилизированном виде или в растворе. В некоторых воплощениях настоящего изобретения парентеральные составы обычно помещаются в емкость, имеющую стерильное горлышко для доступа, например мешок с внутривенным раствором или ампулу, имеющую пробку, прокалываемую иглой для подкожной инъекции. В некоторых воплощениях настоящего изобретения однажды приготовленный фармацевтический состав может храниться в стерильных ампулах в виде раствора, суспензии, геля, эмульсии, твердого вещества или в виде дегидратированного или лиофилизированного порошка. В некоторых воплощениях настоящего изобретения такие составы могут храниться либо в готовом виде, либо в таком виде (например, лиофилизированном), который позволяет восстанавливать состав перед введением. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предлагается комплект для получения единичной одноразовой дозы. В некоторых воплощениях настоящего изобретения каждый такой комплект может содержать как первую емкость с высушенным белком, так и вторую емкость с водным составом. В некоторых воплощениях настоящего изобретения рассмотрены комплекты, содержащие одно- и многокамерные предварительно заполненные шприцы (например, шприцы для жидкости и лиофилизированных составов). В некоторых воплощениях настоящего изобретения эффективное количество фармацевтического состава, включающего антитело к ОПГ лиганду, в состав которого входит или не входит по крайней мере одно дополнительное терапевтическое средство для терапевтического применения будет зависеть, например, от терапевтического контекста и целей. Квалифицированный специалист понимает, что адекватные уровни дозировки для лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения меняются в зависимости, в частности, от доставляемой молекулы, показаний, для которых используется антитело к ОПГ лиганду, в состав которого входит или не входит по крайней мере одно дополнительное терапевтическое средство, маршрута введения, и размера (массы тела, поверхности тела или размера органа) и/или состояния (возраста и общего здоровья) пациента. В некоторых воплощениях- 28021242 настоящего изобретения клинический врач может титровать дозировку и изменять маршрут введения с целью получения оптимального терапевтического эффекта. В некоторых воплощениях настоящего изобретения типичная дозировка может находиться в диапазоне приблизительно от 0,1 мкг/кг до 100 мг/кг или больше, в зависимости от факторов, упомянутых выше. В некоторых воплощениях настоящего изобретения дозировка может быть в диапазоне приблизительно от 0,1 мкг/ кг до 100 мг/кг; или приблизительно от 1 мкг/кг до 100 мг/кг; или приблизительно от 5 мкг/кг до 100 мг/кг. В некоторых воплощениях настоящего изобретения при назначении дозировки учитываются фармакокинетические параметры антитела к ОПГ лиганду и/или любого дополнительного терапевтического средства в используемом составе. В некоторых воплощениях настоящего изобретения клинический врач назначает состав до тех пор, пока не будет получена такая дозировка, которая обеспечивает желательный эффект. Поэтому в некоторых воплощениях настоящего изобретения состав может назначаться как единичная доза, или как две или большее число доз (которая может или не может содержать то же самое количество нужной молекулы) через какое-то время или в режиме непрерывного введения через имплантируемое устройство или катетер. Дальнейшая доводка адекватной дозировки обычно производится специалистами в пределах поставленных задач, выполняемых ими в обычном режиме. В некоторых воплощениях настоящего изобретения адекватные дозировки могут быть установлены путем использования соответствующих данных по реакции дозы. В некоторых воплощениях настоящего изобретения маршрут введения фармацевтического состава согласуется с известными способами, и препарат может вводиться, например, перорально, внутривенно,интраперитонеально, внутрицеребрально (внутрипаренхиматозно), интрацеребровентикулярно, внутримышечно, внутриглазно, внутриартериально, внутрипортально или в место поражения; с помощью системам продленного выделения или имплантируемых устройств. В некоторых воплощениях настоящего изобретения составы могут вводиться введением шарика или непрерывным вливанием, или с помощью имплантируемого устройства. В некоторых воплощениях настоящего изобретения состав может применяться локально через имплантацию мембраны, губки или другого адекватного материала, на котором была абсорбирована или в который была инкапсулирована нужная молекул. В некоторых воплощениях настоящего изобретения с использованием имплантируемого устройства, это устройство может имплантироваться в любую подходящую ткань или орган, и доставка нужной молекулы может происходить с использованием механизма диффузии, шарика с продленным выделением или с помощью непрерывного введения. В некоторых воплощениях настоящего изобретения может быть желательно способом ex vivo использовать фармацевтический состав, включающий антитело к ОПГ лиганду, в состав которого входит или не входит по крайней мере одно дополнительное терапевтическое средство. В таких примерах клетки, ткани и/или органы, которые были удалены у пациента, подвергаются воздействию фармацевтического состава, включающего антитело к ОПГ лиганду, в состав которого входит или не входит по крайней мере одно дополнительное терапевтическое средство, после чего клетки, ткани и/или органы впоследствии имплантируются обратно пациенту. В некоторых воплощениях настоящего изобретения антитело к ОПГ лиганду и/или любое дополнительное терапевтическое средство доставляться путем внедрения некоторых клеток, которые подвергались изменениям методами генной инженерии, используя способы типа описанных здесь для экспрессии и секретирования полипептидов. В некоторых воплощениях настоящего изобретения такие клетки могут быть клетками животных или человека и могут быть аутогенными, гетерологичными или ксеногенными. В некоторых воплощениях настоящего изобретения клетки могут быть иммортализованы. В некоторых воплощениях настоящего изобретения для уменьшения шанса на иммунологическую реакцию клетки могут инкапсулироваться во избежание инфильтрации окружающих тканей. В некоторых воплощениях настоящего изобретения материалы инкапсулирования обычно являются биологически совместимыми,полупроницаемыми полимерными оболочками или мембранами, которые позволяют выделяться компонентам белка, но предотвращают разрушение клеток иммунной системой пациента или другими вредными факторами окружающих тканей. Примеры Следующие примеры, включающие проводимые эксперименты и достигнутые результаты, представлены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничение настоящего изобретения. Пример 1. Клонирование тяжелой и легкой цепей ОПГ лиганда-1. Для иммунизации трансгенных мышей, содержащих гены иммуноглобулина человека, используются СНО-клетки, экспрессирующие полномерную кДНК ОПГ лиганда человека. Для получения гибридомы лимфатические узлы иммунизированных мышей сливаются с клетками миеломы мышы. Супернатанты из линий гибридомы проверены методом ELISA на антитела, которые вступают в реакцию с ОПГ лигандом человека. Оказалось, что анти-ОПГ лиганд, экспрессирующий линии гибридомы AMG 6.5, AMG 6.4, и AMG 6.1, экспрессирует антитела с высоким сродством к ОПГ лиганду (Kd 0,28, 0,29 и 0,23 нМ
МПК / Метки
МПК: A61K 39/395, G01N 33/53
Метки: лиганду, антитела, остеопротегерин, опгл
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-21242-antitela-k-osteoprotegerin-ligandu-opgl.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Антитела к остеопротегерин лиганду (опгл)</a>
Антитела к дельта-подобному лиганду 4 человека и их применение
Номер патента: 18260
Опубликовано: 28.06.2013
Авторы: Хэуи Тимоти, Герни Остин, Сатиал Санджив, Аксельрод Фумико
МПК: C07K 16/00, C07H 21/04, C12N 15/00...
Метки: антитела, дельта-подобному, лиганду, применение, человека
Формула / Реферат:
1. Антитело, которое специфически связывает дельта-подобный лиганд 4 (DLL4) человека, где антитело включает в себя:i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательности аминокислот CDR CDR1 (SEQ ID NO: 1), CDR2 (SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 4) и CDR3 (SEQ ID NO: 5); иii) вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательности аминокислот CDR CDR1 (SEQ ID NO: 9), CDR2 (SEQ ID NO: 10) и CDR3 (SEQ ID NO: 11).2....
Молекула антитела, обладающая специфичностью по отношению к kdr человека, и способы применения антитела
Номер патента: 10970
Опубликовано: 30.12.2008
Авторы: Зинкевич-Пеотти Карен, Попплвелл Эндрю Джордж, Тикл Саймон Питер, Моррисон Роберт Кендалл
МПК: A61K 47/48, A61K 39/395, A61P 17/06...
Метки: человека, способы, применения, отношению, обладающая, антитела, молекула, специфичностью
Формула / Реферат:
1. Молекула антитела, обладающая специфичностью по отношению к KDR человека, содержащая тяжелую цепь, в которой вариабельный домен содержит по крайней мере одну CDR, имеющую последовательность, указанную как H1 на фиг. 1 (SEQ ID NO: 1) для CDRH1, H2 на фиг. 1 (SEQ ID NO: 2) для CDRH2 или H3 на фиг. 1 (SEQ ID NO: 3) для CDRH3. 2. Молекула антитела, обладающая специфичностью по отношению к KDR человека, содержащая легкую цепь, в которой...
Моноклональные антитела к растворимому рецептору лпнп человека, способы их получения и применения и гибридомы, продуцирующие указанные антитела
Номер патента: 7494
Опубликовано: 27.10.2006
Авторы: Дреано Мишель, Йонах Начум, Антонетти Франческо, Суисса Дани, Бельзер Илана, Смоларски Моше
МПК: A61P 31/20, C12N 5/20, C07K 16/28...
Метки: антитела, моноклональные, растворимому, применения, указанные, человека, лпнп, гибридомы, способы, продуцирующие, получения, рецептору
Формула / Реферат:
1. Моноклональное антитело, химерное антитело, полностью гуманизированное антитело, антитело к антиидиотипическому антителу или его фрагмент, которое специфически распознает и связывает растворимый рецептор ЛПНП человека и его фрагменты, которое получают путем иммунизации животных формой +291 растворимого рецептора ЛПНП человека, включающей аминокислотную последовательность от Asp +4 до Glu +291 последовательности ЛПНП человека, и которое...
Трансгенное животное, продуцирующее антитела с измененными углеводными цепями, способ получения антител и содержащее антитела лекарственное средство
Номер патента: 13563
Опубликовано: 30.06.2010
Авторы: Накамура Казуясу, Хосака Еми, Канда Ютака, Ямане Наоко, Сатох Мицуо, Утида Казухиса, Ханай Нобуо, Синкава Тоехиде, Ямасаки Мотоо, Ямано Казуя
МПК: A01K 67/00, A61K 39/395, C07K 16/00...
Метки: продуцирующее, цепями, измененными, получения, животное, антител, содержащее, способ, антитела, углеводными, средство, лекарственное, трансгенное
Формула / Реферат:
1. Трансгенное животное, не являющееся человеком, или его потомство, содержащие ген, кодирующий молекулу антитела, и продуцирующие композицию антител со сложными углеводными цепями, присоединенными через N-гликозидные связи к Fc-области, где в композиции среди всех углеводных цепей, присоединенных через N-гликозидные связи к Fc-области, доля цепей, в которых фукоза по первому положению не связана посредством a-связи с N-ацетилглюкозамином в...
Моноклональное антитело или его фрагмент, связывающиеся с полипептидом il-22ra, гуманизированное антитело, полученное из указанного антитела, гибридомы, продуцирующие антитело, и применение указанного антитела
Номер патента: 15706
Опубликовано: 31.10.2011
Авторы: Мур Маргарет Д., Ленер Джойс М., Сивакумар Паллавур В., Киндсвогель Уэйн Р., Сюй Вэньфэн, Чандрасекер Ясмин А., Диллон Стейси Р., Сиадак Энтони У.
МПК: A61K 39/395, C07K 16/28, C07K 14/715...
Метки: антитело, полипептидом, моноклональное, фрагмент, гибридомы, продуцирующие, указанного, полученное, гуманизированное, связывающиеся, il-22ra, антитела, применение
Формула / Реферат:
1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые экспрессируются гибридомой, выбранной из группы, состоящей из:a) гибридомного клона 280.46.3.4 АТСС РТА - 6284;b) гибридомного клона 281.73.49.1.1 АТСС РТА - 6285;c) гибридомного клона 283.4.1.2 АТСС РТА - 6287;d) гибридомного клона 283.52.5.4 АТСС РТА - 6311 иe) гибридомного клона 283.108.2.3 АТСС РТА - 6286,где указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с IL-22RA...
Предыдущий патент: Оксазоло[5,4-b]пиридин-5-ильные соединения
Следующий патент: Способ упругой установки устройств обнаружения на трубопроводах и подходящее для этого устройство
Случайный патент: Фармацевтическая композиция, содержащая противогрибковый агент и активный ингредиент, выбранный из карвеола, тимола, эвгенола и карвакрола