Применение комбинации кладрибина и бета-интерферона для лечения рассеянного склероза

ПРИМЕНЕНИЕ КОМБИНАЦИИ КЛАДРИБИНА И БЕТА-ИНТЕРФЕРОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА Настоящее изобретение относится к применению комбинации кладрибина с бета-интерфероном для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза у пациентов,которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению, где кладрибин вводят перорально, при этом осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже: (i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина,достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 1,7 до приблизительно 3,5 мг/кг; (ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин; (iii) поддерживающий период,в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, ниже или равна общей дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i); (iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин. Другими объектами данного изобретения являются способ лечения пациента, страдающего рассеянным склерозом, и набор, содержащий кладрибин и бета-итерферон. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к применению многократных доз кладрибина в комбинации с бета-интерфероном для лечения рассеянного склероза у пациентов, которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению MS. Уровень техники Рассеянный склероз (MS) является наиболее известным хроническим воспалительным демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы. Заболевание обычно начинается в возрасте от 20 до 40 лет. Женщины подвержены заболеванию в два раза чаще, чем мужчины. Со временем, MS может приводить к накоплению различных видов неврологической инвалидности. Клиническая недееспособность при MS развивается в результате повторного воспалительного повреждения с последующей потерей миелина и аксонов, что приводит к атрофии ткани.MS проявляется физическими симптомами (обострениями и прогрессированием заболевания), воспалительными процессами в центральной нервной системе (ЦНС), атрофией головного мозга и нарушением познавательных процессов. Имеющиеся симптомы включают очаговые сенсорные недостаточности, сенсорную слабость, нарушение зрения, нарушение равновесие и усталость. Могут встречаться ухудшение половой функции и нарушение функции сфинктера. Приблизительно у половины пациентов сMS могут проявляться нарушения познавательных процессов или депрессия. Сейчас MS рассматривают как многофазное заболевание, в котором периоды клинического покоя(ремиссии) чередуются с обострениями. Продолжительность ремиссий может быть разной и они могут длиться несколько лет, редко являются постоянными. Различают четыре периода развития заболевания: рассеянный склероз ремиттирующего течения(RRMS), вторичный прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS), первичный прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (PRMS). У свыше 80% пациентов с MS изначально проявляется RRMS период с клиническим обострением неврологических симптомов, с последующим восстановлением, которое может являться полным или неполным (Lublin и Reingold, Neurology, 1996, 46:907-911). При RRMS кумуляция инвалидности происходит в результате неполного восстановления после рецидивов. Через десять лет после начала заболевания у половины пациентов с RRMS развивается прогрессирующее течение, называемое SPMS. При SP фазе ухудшение инвалидности происходит вследствие накопления остаточных симптомов после приступов, а также в результате скрытого прогрессирования между приступами (Lublin и Reingold, выше). 10% MS пациентов имеют PPMS, который характеризуется скрытым прогрессированием симптомом от начала заболевания. У меньше 5% пациентов наблюдаетсяPRMS и часто для них рассматривается такой же прогноз, что и для PPMS. Полагают, что для разных подгрупп пациентов задействованы различные патогенные механизмы и они обуславливают существенные осложнения для классификации заболевания (Lassmann и др., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121;Lucchinetti и др., Curr. Opin. Neurol., 2001, 14, 259-269). Начало MS определяют по появлению первых неврологических симптомов нарушения функции ЦНС. Успехи в исследовании спинномозговой жидкости (CSF) и магнитно-резонансной визуализации(МРТ) упростили установление диагноза и способствовали ранней диагностике (Noseworthy и др., TheNew England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952). Опубликована международная панель для диагностики MS, в которой пересмотрены критерии, облегчающие диагностику MS, и они включают МРТ совместно с клиническими и параклиническими диагностическими методами (Мс Donald и др., 2001,Ann. Neurol., 50:121-127). Современные подходы лечения MS представляют собой лечения, модифицирующие заболевание,то есть модифицируют течение MS, модулируют или подавляют иммунную систему. FDA (комиссия по контролю за лекарствами и питательными веществами) разрешила четыре иммуномодулирующих средства для лечения RRMS: три бета-интерферона (Betaseron, Berlex; Avonex, Biogen; Rebif, Serono) и ацетат глатимарера (Copaxone, Teva). Также FDA разрешила применение одного иммуносупрессора при ухудшении MS, митоксантрон (Novantrone, Serono). Также используются другие иммуносупрессоры,хотя они не одобрены FDA. Одним из этих средств является кладрибин, хлорированный аналог пурина 2-хлор 2'дезоксиаденозин (2-CdA), который, как полагают, полезный для лечения MS (ЕР 626853 В 1 и US 5506214). В некоторых клинических исследованиях кладрибина у пациентов с рассеянным склерозом анализировали в/в и п/к применение кладрибина при MS. Осуществляли два двойных анонимных исследования в фазе II с плацебо в качестве контроля соответственно для лечения хронического прогрессирующего MS (Selby и др., 1998, Can. J. Neurol. Sci.,25:295-299) и MS ремиттирующего течения соответственно (Romine и др., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44). В первом исследовании использовали кладрибин в дозе 0,1 мг/кг/сутки в течение 7 дней, который вводили путем непрерывной в/в инфузии. Лечение повторяли в течение 4 последовательных месяцев. Во втором клиническом исследовании использовали кладрибин в дозе 0,07 мг/кг/сутки в течение 5 дней, который вводили путем подкожной инъекции. Лечение повторяли в течение 6 последовательных месяцев. Дополнительно, осуществляли исследование в фазе III с плацебо в качестве контроля у пациентов с первичным прогрессирующим (РР) или вторичным прогрессирующим (SP) рассеянным склерозом (Rice и др., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155). В этом исследовании две группы пациентов получали кладрибин путем подкожной инъекции в дозе 0,07 мг/кг/сутки. Лечение повторяли или в течение 2, или 6 месяцев. Клинические исследования в фазе II обеспечили данные положительного действия кладрибина у пациентов с MS, исходя из оценки согласно шкале Kutzke Extended Disability Status Scale (EDSS), ScrippsNeurologic rating Scale (SNRS) и данным ядерной магнитной визуализации (MPT) (Beutler и др., 1996,Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93, 1716-1720; Romine и др., 1999 выше). Результаты исследования в фазе III были убедительными относительно существенного уменьшения поражений головного мозга, измеренных путем MPT (Rice и др., 2000, выше). Для наиболее высоких доз наблюдали некоторые побочные действия (АЕ), такие как увеличенный процент инфекции относительно нарушенной иммунной функции или миелосупрессии (Selby и др., 1998,выше; Beutler и др., 1994, Acta hematol., 91:10-15). Вследствие незначительной разницы безопасности между эффективной дозой и дозой, при которой проявляются АЕ, до настоящего времени, все клинические исследования для кладрибина при рассеянном склерозе осуществляли либо путем в/в, либо путем п/к введения. В результате этого, Beutler и др. (Beutler и др., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1(S1), 4552) исключили пероральный путь введения для лечения рассеянного склероза с помощью кладрибина.Grieb и др. описали небольшое исследование, проведенное на 11 пациентах с рассеянным склерозом ремиттирующего течения (Grieb и др., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6),323-327), в котором кладрибин вводили перорально в течение 6 месяцев 5-дневным курсом в суммарной дозе приблизительно 4-5,7 мг/кг (вес пациентов приблизительно 52 и приблизительно 75 кг, соответственно), то есть суммарная эффективная доза составляла 2-2,85 мг/кг. Для некоторых пациентов проводили единичное повторное лечение в течение 5 дней с кумулятивной дозой 0,4-0,66 мг/кг после периода без кладрибина в течение 3 или 6 месяцев. Побочные действия, наблюдаемые при вышеописанной схеме лечения, были менее тяжелыми по сравнению с побочными действиями, наблюдаемыми у пациентов,страдающих хроническим прогрессирующим рассеянным склерозом, которых лечили с помощью в/в инфузии кладрибина (Sipe и др., 1994, Lancet, 344, 9-13), но все равно они имели место. Дополнительно,терапевтическая эффективность вышеописанной пероральной схемы лечения относительно инфузионной терапии является спорной (Grieb и др., 1995, выше) и была идентифицирована "неотвечающая" группа(Stelmasiak и др., 1998, Laboratory Investigations, 4(1), 4-8). Следовательно, является желательным наличие способа лечения рассеянного склероза, включающего пероральное введение кладрибина, который будет обеспечивать такое же или улучшенное действие наMS поражения со сниженной частотой и/или тяжестью побочных действий. Дополнительно, так как MS представляет собой хроническое заболевание, то будет являться желательным снижать частоту и/или тяжесть побочных действий таким образом, чтобы было возможным повторное лечение. Также является желательным продолжительное благотворное влияние лечения с помощью кладрибина между периодами лечения. Также является желательным наличие способа лечения рассеянного склероза, который будет позволять осуществлять лечение пациентов, которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к применению кладрибина в комбинации с бета-интерфероном для приготовления фармацевтического препарата для лечения рассеянного склероза, где препарат кладрибина вводят перорально. В частности, изобретение относится к применению кладрибина в комбинации с бета-интерфероном для приготовления лекарственного средства для лечения пациентов, которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению. Первым объектом заявленного изобретения является применение комбинации кладрибина и бетаинтерферона для приготовления лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза и которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, где кладрибин вводят перорально, при этом осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 1,7 до приблизительно 3,5 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин; (iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания,ниже или равна общей дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i); (iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин. Вторым объектом является способ лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза и кото-2 020805 рые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, включающий применение продукта, содержащего кладрибин и бета-интерферон в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения, причем при пероральном введении кладрибина осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,5 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин; (iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания,ниже или равна общей дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i); (iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин. Третьим объектом данного изобретения является набор, содержащий кладрибин и бета-интерферон в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза, которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, и инструкцию по его применению, в которой указано, что кладрибин вводят перорально, при этом осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 1,7 до приблизительно 3,5 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин; (iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания,ниже или равна общей дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i); (iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин. В предпочтительном варианте осуществления первого изобретения комбинированная продолжительность индукционного периода (i) с периодом без кладрибина (ii) составляет приблизительно 1 год. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения продолжительность индукционного периода (i) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, или продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения комбинированная продолжительность индукционного периода (i) с периодом без кладрибина (ii) составляет приблизительно 1 год (приблизительно 12 месяцев) и общая доза кладрибина, достигаемая к окончанию этого года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг или приблизительно 3,5 мг/кг,предпочтительно 3,5 мг/кг. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения комбинированная продолжительность периода поддержания (iii) с периодом без кладрибина (iv) составляет приблизительно 1 год. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения комбинированная продолжительность периода поддержания (iii) с периодом без кладрибина (iv) составляет приблизительно 1 год и общая доза кладрибина, вводимая в течение этого года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения комбинированная продолжительность индукционного периода (i), периода без кладрибина (ii), периода поддержания (iii) и периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 2 года. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев, или продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения комбинированная продолжительность индукционного периода (i) и периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 1 год, комбинированная продолжительность периода поддержания (iii) и периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 1 год, общая доза кладрибина, вводимая в течение первого года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг и общая доза кладрибина, вводимая в течение второго года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения комбинированная продолжительность индукционного периода (i) и периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 1 год, комбинированная продолжительность периода поддержания (iii) и периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 1 год, общая доза кладрибина, вводимая в течение первого года лечения, составляет приблизительно 3,5 мг/кг, предпочтительно 3,5 мг/кг, и общая доза кладрибина, вводимая в течение второго года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретенияе стадии (iii)-(iv) повторяют один, два или три раза. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения биодоступность кладрибина составляет приблизительно 40%. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения общая эффективная доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 0,7 или приблизительно 1,4 мг/кг. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения общая эффективная доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, составляет приблизительно 0,7 мг/кг. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения кладрибин вводят от 4 до 7 дней в месяц, предпочтительно 4 или 5 дней в месяц, в течение индукционного периода. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения кладрибин вводят в суточной дозе приблизительно 0,175 мг/кг в течение индукционного периода. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения кладрибин вводят от 4 до 7 дней в месяц, предпочтительно 4 или 5 дней в месяц в течение периода поддержания. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения кладрибин вводят в суточной дозе приблизительно 0,175 мг/кг в течение периода поддержания. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения бета-интерферон вводят одновременно, раздельно или последовательно с пероральным введением кладрибина. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения бета-интерферон вводят одновременно с пероральным введением кладрибина. Применение, где бета-интерферон вводят в течение индукционного периода (i), периода поддержания (iv) и периодов без кладрибина (ii) и (iv). Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения бета-интерферон вводят перед индукционным периодом (i), в течение индукционного периода (i), в течение периода поддержания (iv), в течение периодов без кладрибина (ii) и (iv) и после периода без кладрибина (iv). Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения у резистентных пациентов, подвергаемых лечению, проявляется по меньшей мере один рецидив, несмотря на получение по меньшей мере одного общепринятого лечения. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления первого изобретения по меньшей мере один рецидив происходил в течение года перед началом лечения в соответствии с любым из предшествующих пунктов. Подробное описание изобретения Определения Термин "рассеянный склероз" в пределах значений настоящего изобретения может быть определен согласно DSM-IV классификации (Diagnosis and Statistical Manual of Inflammatory CNS Disorders, Fourth"Общая доза" или "кумулятивная доза" относится к общей дозе кладрибина, которую вводят на протяжении лечения, то есть дозы, достигаемой при окончании лечения, которая рассчитывается путем прибавления ежедневных доз. Например, общая доза кладрибина, которая соответствует лечению 0,7 мг/кг кладрибина в сутки в течение 5 дней, составляет 3,5 мг/кг или общая доза кладрибина, которая соответствует лечению 0,35 мг/кг кладрибина в сутки в течение 5 дней, составляет 1,7 мг/кг."Общая эффективная доза" или "кумулятивная эффективная доза" относится к биодоступной дозе кладрибина после данного периода введения, то есть биодоступной дозе, достигаемой при окончании лечения, которая рассчитывается путем прибавления ежедневных доз, уменьшенных на коэффициент биодоступности. Например, общая эффективная доза кладрибина, которая соответствует лечению 0,7 мг/кг кладрибина в сутки в течение 5 дней, где биодоступность кладрибина равна приблизительно 40%,составляет 1,4 мг/кг или общая эффективная доза кладрибина, которая соответствует лечению 0,35 мг/кг кладрибина в сутки в течение 5 дней, где биодоступность кладрибина равна приблизительно 40%, составляет 0,7 мг/кг. Обычно, биодоступность кладрибина или препаратов кладрибина, используемых в контексте настоящего изобретения, составляет от приблизительно 30% до приблизительно 90%, предпочтительно от приблизительно 40% до приблизительно 60%, например, приблизительно 50%."Неделя" относится к периоду времени приблизительно 5, приблизительно 6 или приблизительно 7 дней."Месяц" относится к периоду времени приблизительно 28, приблизительно 29, приблизительно 30 или приблизительно 31 дней."Лечение" включает последовательное осуществление "индукционного лечения" и по меньшей мере"поддерживающего лечения". Обычно, лечение в соответствии с изобретением включает "индукционное лечение" и приблизительно одно или приблизительно два или приблизительно три поддерживающих лечений. Обычно, лечение в соответствии с изобретением составляет приблизительно 2 года (приблизительно 24 месяца), или приблизительно 3 года (приблизительно 36 месяцев), или приблизительно 4 года"Индукционное лечение" включает последовательное осуществление (i) индукционного периода,где кладрибин или фармацевтический препарат кладрибина по изобретению вводят перорально и (ii) период без кладрибина. Индукционный период продолжается вплоть до приблизительно 4 месяцев или вплоть до приблизительно 3 месяцев или вплоть до приблизительно 2 месяцев. Например, индукционный период продолжается от приблизительно 2 до приблизительно 4 месяцев. Индукционный период включает пероральное введение кладрибина или его фармацевтического препарата в течение от приблизительно 1 до приблизительно 7 дней каждый месяц."Период без кладрибина" представляет собой период, в котором пациенту не вводят кладрибин. В течение периода без кладрибина пациент может не получать никакого препарата или ему могут вводить плацебо или другое средство, не содержащее лекарственного средства. Период без кладрибина продолжается вплоть до приблизительно 10 месяцев, или вплоть до 9 месяцев, или вплоть до приблизительно 8 месяцев. Например, период без кладрибина продолжается от приблизительно 8 до приблизительно 10 месяцев, обычно по меньшей мере приблизительно 8 месяцев."Поддерживающее лечение" включает последовательное осуществление (i) периода поддержания, в котором кладрибин или фармацевтический препарат кладрибина по изобретению вводят перорально в более низкой или эквивалентной дозе относительно дозы кладрибина, которую вводят перорально в течение индукционного лечения, и (ii) период без кладрибина. Поддерживающий период продолжается в течение вплоть до приблизительно 4 месяцев, или вплоть до приблизительно 3 месяцев, или вплоть до приблизительно 2 месяцев, предпочтительно вплоть до приблизительно 2 месяцев. Например, поддерживающий период продолжается в течение приблизительно 2 до приблизительно 4 месяцев, предпочтительно в течение приблизительно 2 месяцев. Поддерживающий период включает пероральное введение кладрибина или его фармацевтического препарата в течение от приблизительно 1 до приблизительно 7 дней каждый месяц. В контексте настоящего изобретения благоприятное действие, включая, но не ограничиваясь только ими, ослабление, уменьшение, снижение или сокращение патологического развития после начала заболевания, может проявляться после одного или нескольких "лечений", после "индукционного лечения",после "поддерживающего лечения" или в течение периода без кладрибина."Суточная доза" относится к общей дозе кладрибина, которую вводят пациенту перорально в каждый день введения. Суточную дозу можно достигать с помощью единичного или нескольких введений в сутки, таких как, например, один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. Вводимая дозировка, в виде единичной или многократных доз, индивидууму, будет отличаться в зависимости от многих факторов, включая фармакокинетические свойства, состояния и характеристики пациента (пол, возраст, вес тела, состояние здоровья, размер), интенсивность симптомов, сопутствующие лечения, частоту лечения и желательный результат. Пациенты, страдающие от MS, могут быть определены, например, как имеющие клинически установленный или лабораторно установленный MS в соответствии с критерием Schumacher или Poser"Рецидивы" охватывают неврологические проблемы, которые развиваются в течение короткого периода времени, обычно дней, но в некоторых случае более короткого, такого как часы или даже минуты. Эти приступы наиболее часто задействуют двигательные, чувствительные, зрительные или координационные нарушения, обнаруживаемые ранее при заболевании. Позже также могут проявляться нарушения мочевого пузыря, кишечника, половые расстройства и нарушения познавательной функции. Иногда начало приступа проявляется через несколько недель. Обычно рецидив MS вовлекает период ухудшения, с неврологическими недостаточностями, затем плато, в котором пациент не чувствует себя ни хуже, ни лучше, с последующим периодом восстановления. Восстановление обычно начинается в течение нескольких недель."Эффективность" лечения в соответствии с изобретением можно определить на основе изменений течения заболевания в ответ на применение в соответствии с изобретением. Например, эффективность лечения MS можно оценить с помощью частоты рецидивов в RRMS и наличия или отсутствия новых поражений в ЦНС, что определяли с помощью методов, таких как метод MPT (Miller и др., 1996, Neurology, 47 (Suppl 4): S217; Evans и др., 1997, Ann. Neurology, 41:125-132). Наблюдение уменьшения и/или подавления MPT T1 гадолиний-расширенных повреждений (которые, как полагают, характеризуют области активного воспаления) позволяет получить первичную переменную эффективности. Вторичные переменные эффективности включают MPT T1 увеличенный объем мозговых пораже-5 020805 ний, MPT T1 увеличенное количество поражений, МРТ Т 2 объем поражений (которые, как полагают, характеризуют общую нагрузку заболевания, то есть демиелинизацию, глиоз, воспаление и разрушение аксонов), MPT T1 увеличенный объем гипоинтенсивных поражений (которые, как полагают, характеризуют первичную демиелинизацию и разрушение аксонов), время до прогрессирования MS, частоту и тяжесть обострений и время до обострения, оценку согласно Expanded Disability Status Scale и оценку согласно Scripps Neurologic Rating Scale (SNRS) (Sipe и др., 1984, Neurology, 34, 1368-1372). Методы ранней и точной диагностики рассеянного склероза и последующего прогрессирования заболевания описаны (Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328). Степень инвалидности пациентов с MS можно определить, например, с помощью шкалы оценкиKurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) (Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). Обычно снижение количества баллов согласно EDSS соответствует улучшению заболевания и, наоборот, повышение количества баллов согласно EDSS соответствует ухудшению заболевания. Кладрибин (2-CdA) 2-CdA и его фармакологически приемлемые соли могут применяться при осуществлении настоящего изобретения. Кладрибин может быть приготовлен в виде любого фармацевтического препарата, подходящего для перорального введения. Типичные пероральные препараты 2-CdA описаны в (WO 96/19230; WO 96/19229; US 6194395; US 5506214; WO 2004/087100; WO 2004/087101), содержание этих источников полностью включено в данную заявку в качестве ссылки. Примеры компонентов для пероральных препаратов приведены ниже. Способы приготовления 2-CdA хорошо известны в данной области техники. Например, приготовление 2-CdA описано в (ЕР 173059; WO 04/028462; US 5208327; WO 00/64918 и Robins и др., J. Am.Chem. Soc., 1984, 106: 6379). Альтернативно, фармацевтические препараты 2-CdA могут быть получены от Bedford Laboratories, Bedford, Ohio. Пероральное введение кладрибина может осуществляться в форме капсулы, таблетки, пероральной суспензии или сиропа. Таблетка или капсулы могут содержать приблизительно от 3 до 500 мг кладрибина. Предпочтительно они могут содержать от приблизительно 3 до приблизительно 10 мг кладрибина,более предпочтительно приблизительно 3, приблизительно 5 или приблизительно 10 мг кладрибина. Капсулы могут представлять собой желатиновые капсулы и могут содержать, дополнительно к кладрибину в количестве, указанном выше, небольшое количество, например, меньше 5 мас.%, стеарата магния или другого наполнителя. Таблетки могут содержать вышеуказанное количество соединения и связующее, которое может представлять собой желатиновый раствор, крахмальную пасту в воде, поливинилполивиниловый спирт в воде и т.д. с обычным сахаром для покрытия. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения кладрибин приготавливают в виде таблеток. Предпочтительно указанные таблетки содержат 3 или 10 мг 2-CdA. Еще более предпочтительно указанные таблетки представляют собой таблетки, описанные в табл. 2 в настоящей заявке ниже (3 или 10 мг 2-CdA на таблетку). Композиции кладрибина Композиции согласно настоящему изобретению дополнительно могут содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых дополнительных компонентов, таких как квасцы, стабилизаторы, противомикробные средства, буферы, красители, ароматизаторы, адъюванты и др. Композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в форме таблеток или лепешек,приготовленных в соответствии с общепринятыми способами. Например, таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать общепринятые наполнители, включая, но не ограничиваясь только ими, связующие вещества, наполнители, скользящие вещества, дезинтеграторы и смачивающие вещества. Связующие вещества включают, но не ограничиваясь только ими, патоку, акацию, желатин, сорбит,трагакант, растительный клей крахмала и поливинилпирролидон. Наполнители включают, но не ограничиваясь только ими, лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция и сорбит. Скользящие вещества включают, но не ограничиваясь только ими, стеарат магния,стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль и диоксид кремния. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, картофельный крахмал и натрийкрахмал гликолят. Смачивающие вещества включают, но не ограничиваясь только ими, лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с методами, хорошо известными в данной области техники. Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть представлены в виде жидких препаратов, включая, но не ограничиваясь только ими, водные или масляные суспензии, растворы,эмульсии, сиропы и эликсиры. Композиции также могут быть приготовлены в виде безводного продукта для восстановления водой или другим подходящим наполнителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать дополнительные вещества, включая, но не ограничиваясь только ими, суспендирующие вещества, эмульсификаторы, неводные наполнители и консерванты. Суспендирующее средство включает, но не ограничиваясь только ими, сироп сорбита, метилцеллюлозу, глюкозу/сахарный сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель алюминий-стеарат и гидрированные пищевые жиры. Эмульсификаторы включают, но не ограничиваясь только ими, лецитин, моно-6 020805 олеат сорбита и гуммиарабик. Неводные наполнители включают, но не ограничиваясь только ими, пищевые масла, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт. Консерванты включают, но не ограничиваясь только ими, метил или пропил пара-гидроксибензоат и сорбиновую кислоту. Бета-интерферон (интерферон- или IFN-) В соответствии с настоящим изобретением кладрибин вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством бета-интерферона. Бета-интерферон вводят перед, одновременно или последовательно с кладрибином. Активные вещества, которые вводят одновременно с другими терапевтическими средствами, можно вводить в тех же или различных композициях и теми же или другими путями введения. Термин "бета-интерферон" (интерферон-, или IFN-), как используется в настоящем изобретении,охватывает интерферон фибробластов человека, который может быть нативным, то есть очищенным из природного источника, или получен с помощью методик рекомбинатной ДНК из прокариотических источников (например, Escherichia coli, E. coli) или из эукариотических клеток-хозяев, например, из дрожжей или клеток млекопитающих. Клетки млекопитающих, такие как клетки яичников китайского хомячка (СНО) или клетки человека, являются предпочтительным хозяином для получения рекомбинантного бета-интерферона. Бета-интерферон может быть гликозилированным или негликозилированным. Если бета-интерферон, используемый в соответствии с настоящим изобретением, является негликозилированным (например, полученный в Е. coli), то предпочтительным является введения повышенных количеств бета-интерферона для получения биологического или фармакологического действия, соизмеримого с действием гликозилированного бета-интерферона. Например, количество негликозилированного бетаинтерферона, которое приблизительно в 10 раз выше количества гликозилированного бета-интерферона,предпочтительно вводят для получения соизмеримых активностей. Термин "бета-интерферон", как используется в данной заявке, также охватывает функциональные производные, мутеины, аналоги и фрагменты, или слитые белки бета-интерферона. Таким образом, термины "интерферон (IFN)" и "бета-интерферон (IFN-бета)", как используется в данной заявке, охватывают интерферон фибробластов, в особенности человеческого происхождения, полученный путем выделения из биологических жидкостей, или полученный с помощью методик рекомбинантной ДНК из прокариотических или эукариотических клеток-хозяев, а также его соли, функциональные производные, варианты, аналоги и активные фрагменты. Применение интерферона человеческого происхождения является предпочтительным в соответствии с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления настоящего изобретения используемый белок бета-интерферон представляет собой бета-интерферон 1 а, такой как, например, Avonex (Biogen) или Rebif (Serono). В другом варианте осуществления настоящего изобретения белок бета-интерферон представляет собой бета-интерферон 1b, такой как, например, Betaseron (Berlex/Schering AG). Предпочтительно бета-интерферон, используемый в рамках настоящего изобретения, представляет собой Betaseron (Berlex/Schering AG); Avonex (Biogen); или Rebif (Serono). Более предпочтительный бета-интерферон представляет собой Rebif (Serono).Rebif (интерферон бета-1a) представляет собой очищенный гликопротеин, состоящий из 166 аминокислот, с молекулярным весом приблизительно 22,500 кДа. Его получают с помощью методики рекомбинантной ДНК, используя генетически сконструированные клетки яичников китайского хомячка, в которые встроен ген бета-интерферона человека. Аминокислотная последовательность Rebif идентична последовательности бета-интерферона человека, имеющего происхождение из природного фибробласта. Природный бета-интерферон и интерферон бета-1a (Rebif) гликозилированы в каждой углеводной части, содержащей единичный N-связанный комплекс. Используя сравнительный стандарт, откалиброванный относительно стандартного природного бета-интерферона ВОЗ (Второй международный стандарт для интерферона, фибробласты человека GB 23 902 531), Rebif имеет удельную активность приблизительно 270 млн международных единиц (ММЕ) антивирусной активности на мг интерферона бета-1 а, определенную в биологическом исследовании цитопатогенного действия в условиях in vitro, используя клетки WISH и вирус везикулярного стоматита. Таблица перехода для ММЕ и мкг бета-интерферонаRebif 44 мкг содержит приблизительно 12 ММЕ антивирусной активности, как определено с помощью этого метода.Rebif (рекомбинантный бета-интерферон человека) представляет собой наиболее современный разработанный подход для интерферонотерапии рассеянного склероза (MS) и он характеризует существенный прогресс в лечении. Rebif представляет собой интерферон (IFN)-бета-1a, продуцируемый клеточными линиями млекопитающих. Установлено, что данный интерферон бета-1 а при подкожном введении три раза в неделю эффективен для лечения рассеянного склероза ремиттирующего течения (RRMS). Интерферон бета-1 а может обладать положительным действием при долговременном курсе лечения MS путем уменьшения количества и тяжести рецидивов и уменьшения тяжести заболевания и течения болезни, что определяется с помощью МРТ. В соответствии с настоящим изобретением, где бета-интерферон представляет собой рекомбинантный бета-интерферон 1b, продуцируемый в Е. coli, коммерчески доступный под торговой маркой Betaseron, его предпочтительно можно вводить подкожно через день в дозе приблизительно от 250 до 300 мкг или от 8 до 9,6 ММЕ на пациента. В соответствии с настоящим изобретением, где бета-интерферон представляет собой рекомбинантный бета-интерферон 1 а, продуцируемый клетками яичника китайского хомячка (клетками СНО), коммерчески доступный под торговой маркой Avonex, его предпочтительно можно вводить внутримышечно один раз в неделю в дозе приблизительно от 30 до 33 мкг или от 6 до 6,6 ММЕ на пациента. В соответствии с настоящим изобретением, где бета-интерферон представляет собой рекомбинантный бета-интерферон 1 а, продуцируемый клетками яичника китайского хомячка (клетками СНО), коммерчески доступный под торговой маркой Rebif, его предпочтительно можно вводить подкожно три раза в неделю (TIW) в дозе от 22 до 44 мкг или от 6 до 12 ММЕ на пациента. Предпочтительно на введение выбирают дозу 44 мкг или 12 ММЕ. Белки бета-интерферона в соответствии с настоящим изобретением могут включать функциональные производные, варианты и мутеины бета-интерферона."Функциональные производные", как используется в данной заявке, охватывают производные бетаинтерферона, и их варианты или мутеины и слитые белки, которые могут быть получены из функциональных групп, которые находятся в виде боковых цепей на остатках или N- или С-концевых групп, как хорошо известно в данной области. Эти функциональные производные охватываются настоящим изобретением до тех пор, пока они остаются фармацевтически приемлемыми, то есть они не разрушают активность белка, которая существенно подобна, или лучше, чем активность бета-интерферона, и не привносят токсических свойств в композиции, которые их содержат. Эти производные могут включать, например, боковые цепи полиэтиленгликоля, которые могут улучшать другие свойства белка, такие как стабильность, период полувыведения, биодоступность, переносимость организмом человека или иммуногенность. Для достижения этой цели бета-интерферон может быть связан, например, с полиэтиленгликолем (ПЭГ). ПЭГилирование может осуществляться с помощью известных методов, описанных, например, в международной заявке WO 92/13095. В особенности, ПЭГ-интерферон может быть получен согласно сведениям, раскрытым в WO 99/55377. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления функциональное производное бета-интерферона содержит по меньшей мере один компонент, присоединенный к одной или нескольким функциональным группам, которые представлены в виде одной или нескольких боковых цепей на аминокислотных остатках. Чрезвычайно предпочтительным является вариант осуществления изобретения, в котором компонент представляет собой полиэтиленгликольный(ПЭГ) компонент. В соответствии с настоящим изобретением к бета-интерферону также могут быть присоединены несколько ПЭГ компонентов. Другие производные включают модифицированные белки бета-интерферона, такие как формы бетаинтерферона с длительным действием. В особенности, бета-интерферон с длительным действием может быть выбран из пегилированного бета-интерферона, слитых белков бета-интерферон-HAS и слитых белков бета-интерферон-Fc. Другими производными являются сложные алифатические эфиры карбоксильных групп, амиды карбоксильных групп, полученные путем взаимодействия с аммиаком или с первичными или вторичными аминами, N-ацильные производные свободных аминокислотных групп аминокислотных остатков,образованные с ацильными компонентами (например, алканоильные или карбоциклические ароильные группы), или О-ацильные производные свободных гидроксильных групп (например, такие производные остатков серила или треонила), образованные с ацильными компонентами."Варианты" или "мутеины", как используется в рамках настоящего изобретения, относятся к аналогам бета-интерферона, в которых один или несколько аминокислотных остатков природного бетаинтерферона заменены другими аминокислотными остатками, или удалены, или один или несколько аминокислотных остатков добавлены к природной последовательности бета-интерферона, без значительного снижения активности полученных продуктов по сравнению с бета-интерфероном дикого типа. Эти мутеины получают с помощью известного синтеза и/или с помощью методик сайт-направленного мутагенеза, или с помощью других известных подходящих методик."Вариант" или "мутеин" в соответствии с настоящим изобретением охватывает белки, кодируемые нуклеиновой кислотой, такой как ДНК или РНК, которая гибридизируется с ДНК или РНК, кодирующей бета-интерферон, как описано, например, в US 4738931, в строгих условиях. Термин "строгие условия" относится к условиям гибридизации и последующего промывания, которые для среднего специалиста в данной области техники условно рассматриваются как "строгие" (см. Ausubel и др., Current Protocols inMolecular Biology, Interscience, N.Y., 6.3 и 6.4 (1987, 1992. Без ограничений, примерами строгих условий являются условия промывания на 12-20 С ниже рассчитанной Tm гибрида в исследовании, напри-8 020805 мер, 2SSC и 0,5% SDS в течение 5 мин, 2SSC и 0,1% SDS в течение 15 мин; 0,1SSC и 0,5% SDS при 37 С в течение 30-60 мин и затем 0,1SSC и 0,5% SDS при 68 С в течение 30-60 мин. Для специалиста в данной области техники также является очевидным, что строгость условий также зависит от длины последовательностей ДНК, олигонуклеотидных зондов (таких как 10-40 оснований) или смешанных олигонуклеотидных зондов. Если используются смешанные зонды, то предпочтительным является применение хлорида тетраметиламмония (ТМАС) вместо SSC (см. Ausubel, выше). Идентичность указывает на сходство между двумя или более полипептидными последовательностями или двумя или более полинуклеотидными последовательностями, определенное путем сравнения последовательностей. В целом, идентичность относится к точному соответствию нуклеотиду к нуклеотиду или аминокислоте к аминокислоте для двух полинуклеотидных или двух полипептидных последовательностей, соответственно, на протяжении сравниваемых последовательностей. Для последовательностей, которые не характеризуются точным соответствием, можно определить"% идентичности". В целом, две последовательности, подлежащие сравнению, выравнивают для получения максимальной корреляции между последовательностями. Оно может включать вставку "гэпов" в любую одну или обе последовательности для усиления степени выравнивания. % идентичности можно определить для полной длины каждой из последовательностей, подлежащих сравнению (так называемое глобальное выравнивание), которое предпочтительно пригодно для последовательностей такой же или очень схожей длины, или для более коротких, определенной длины (так называемое локальное выравнивание), которое является более подходящим для последовательностей неодинаковой длины. Способы сравнения идентичности и гомологии двух или более последовательностей хорошо известны в данной области. Соответственно, программы, доступные, например, в Wisconsin Sequence Analysis Package, версия 9.1 (Devereux J. и др., 1984), например, программы BESTFIT и GAP, можно использовать для определения % идентичности между двумя полинуклеотидами и % идентичности и % гомологии между двумя полипептидными последовательностями. В BESTFIT используют алгоритм "локальной гомологии" Smith и Waterman (1981) и обнаруживают наилучший единичный участок сходства между двумя последовательностями. Также в данной области известны другие программы для определения идентичности и/или сходства между последовательностями, например, семейство программ BLAST (Altschul S.F. и др., 1990, Altschul S.F. и др., 1997, доступные на домашней странице NCBI по адресу"Вариант" или "мутеин" в соответствии с настоящим изобретением охватывает белки, имеющие аминокислоты, в достаточной мере дублирующие такие бета-интерферона, таким образом, что они обладают практически такой же активностью, что и бета-интерферон. Функциональное исследование для оценки того, имеет ли любой вариант или мутеин аналогичную активность, что и бета-интерферон, представляет собой, например, определение активности интерферона при цитопатогенном действии вируса везикулярного стоматита в клетках WISH (см., например, Youcefi и др., 1985). Следовательно, представляется возможным с помощью обычного опыта определить, имеет ли любой данный мутеин по сути такую же активность, что бета-интерферон. В предпочтительном варианте осуществления любой такой вариант или мутеин имеет по меньшей мере 40% идентичность или гомологию с последовательностью бета-интерферона, как описано, например, в US 4738931. Более предпочтительно он имеет по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% идентичность или гомологию. Мутеины бета-интерферона, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, или нуклеиновой кислоты, которая их кодирует, включает конечное множество существенно соответствующих последовательностей в виде замененных пептидов или полинуклеотидов, которые могут быть получены с помощью общепринятых методов средним специалистом в данной области техники, не требующих чрезмерных опытов, на основе знаний и правил, раскрытых в данной заявке. Предпочтительными изменениями для мутеинов в соответствии с настоящим изобретением являются изменения, известные как "консервативные" замены. Консервативные аминокислотные замены полипептидов бета-интерферона могут включать синонимические аминокислоты в пределах групп, которые обладают существенно сходными физико-химическими свойствами, что замена между представителями группы будет сохранять биологическую функцию молекулы (Grantham, 1974). Очевидно, что вставки и делеции аминокислот также могут быть осуществлены в вышеопределенных последовательностях без влияния на их функцию, в особенности, если инсерции или делеции затрагивают только несколько аминокислот, например, до тридцати, и предпочтительно до десяти, и не удаляют или вытесняют аминокислоты, которые являются критическими для функциональной конформации, например, цистеиновые остатки. Белки и мутеины, получаемые с помощью таких делеций и/или инсерций, подпадают под объем настоящего изобретения. Предпочтительно синонимические группы аминокислот представляют собой группы, приведенные в табл. I. Более предпочтительно синонимические группы аминокислот представляют собой группы,приведенные в табл. II; наиболее предпочтительно синонимические группы аминокислот представляют Таблица II. Более предпочтительные группы синонимических аминокислот Аминокислота Синонимическая группа Таблица III. Наиболее предпочтительные группы синонимических аминокислот Примеры получения аминокислотных замен в белках, которые можно использовать для получения мутеинов бета-интерферона для применения в настоящем изобретении, включают любые известные стадии, способы, такие как описаны в патентах US 4959314, 4588585 и 4737462 на имя Mark и др.; 5116943 на имя Koths и др., 4965195 на имя Namen и др.; 4879111 на имя Chong и др.; и 5017691 на имя Lee и др.; и белки с замененным лизином, описанные в патенте US 4904584 (Shaw и др.)."Вариант" или "мутеин" в соответствии с настоящим изобретением охватывает также так называемые "консенсусные интерфероны". "Консенсусные интерфероны" представляют собой невстречающиеся в природе варианты IFN (US 6013253). Консенсусные интерфероны также могут использоваться в соответствии с изобретением. В соответствии с настоящим изобретением соль бета-интерферона также может использоваться для лечения рассеянного склероза. Термин "соли" в данной заявке относится как к солям карбоксильных групп, так и к солям присоединения кислоты аминогрупп белков, описанных выше, или их аналогов. Соли карбоксильной группы могут образовываться с помощью методов, известных в данной области, и включают неорганические соли, например, соли натрия, кальция, аммония, трехвалентного железа или цинка, и подобные, и соли с органическими основаниями, которые при этом образуются, например, с аминами, такими как триэтаноламин, аргинин или лизин, пиперидин, прокаин и др. Соли присоединения кислоты включают, например,соли с минеральными кислотами, такими как, например, соляная кислота или серная кислота, и соли с органическими кислотами, такими как, например, уксусная кислота или щавелевая кислота. Несомненно,любые такие соли должны сохранять биологическую активность бета-интерферона, которая может быть измерена, например, в биологическом анализе, описанном выше. Термин "слитый белок" относится к полипептиду, содержащему бета-интерферон, или его вариант,или мутеин, или фрагмент, слитый с другим белком, который, например, имеет удлиненное время удержания в жидкостях организма. Следовательно, бета-интерферон может быть слит с другим белком, полипептидом или подобным, например, иммуноглобулином или его фрагментом. Таким образом, в дальнейшем варианте осуществления бета-интерферон содержит слитый иммуноглобулин, то есть бета-интерферон представляет собой слитый белок, содержащий всю или часть бетаинтерферона, слитую со всем или частью иммуноглобулина. Методы получения слитых белков иммуноглобулина хорошо известны в данной области техники, такие как, например, описанные в международной заявке WO 01/03737. Среднему специалисту в данной области техники следует принять во внимание, что полученный слитый белок по изобретению сохраняет биологическую активность бетаинтерферона. Слияние может быть непосредственным или с помощью короткого линкерного пептида,который может быть очень коротким, например, длиной от 1 до 3 аминокислотных остатков, или более длинным, например, длиной 13 аминокислотных остатков. Указанный линкер может представлять собой трипептид с последовательностью E-F-M (Glu-Phe-Met), например, или линкер из 13 аминокислот с последовательностью, содержащей Glu-Phe-Gly-Ala-Gly-Leu-Val-Leu-Gly-Gly-Gln-Phe-Met, или линкер,обогащенный Gly-Ser, вставленный между последовательностью бета-интерферона и последовательностью, имеющей происхождение из иммуноглобулина. Полученный слитый белок обладает улучшенными свойствами, такими как удлиненное время удержания в жидкостях организма (период полувыведения),повышенная удельная активность, повышенный уровень экспрессии, или облегчается очистка слитого белка. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления бета-интерферон слит с константным участком молекулы Ig, часто называемой Fc частью иммуноглобулина. Предпочтительно он слит с участками тяжелой цепи, например, такими как домены СН 2 и СН 3 IgG1 человека. Другие изоформы молекул Ig также пригодны для получения слитых белков в соответствии с настоящим изобретением, таких как изоформы IgG2, IgG3 или IgG4, или другие классы Ig, такие как, например, IgM или IgA. Слитые белки могут быть мономерными или мультимерными, гетеро- или гомомультимерными. Методы получения слитых белков иммуноглобулина известны в данной области, например, из ЕР 526452 или из US 5155027. Ig слитые белки, содержащие компоненты бета-интерферона, описаны, например, в ЕР 227110,US 5541087, WO 97/24137 или WO 00/23472."Фрагмент" в соответствии с настоящим изобретением относится к любому поднабору бетаинтерферона, который представляет собой более короткий пептид, сохраняющий желательную биологическую активность, что может быть измерено, например, в биологическом исследовании, описанном выше. Фрагменты легко могут быть получены путем удаления аминокислот из любого конца молекулы и тестирования полученного фрагмента относительно его свойств в качестве агониста рецептора. Известны протеазы для удаления одной аминокислоты за один раз в любого N-конца или С-конца полипептида, и таким образом определенные фрагменты, которые сохраняют желательную биологическую активность,могут быть идентифицированы, например, в тесте, описанном Youcefi и др., 1985, и задействуют только общепринятые методики. Несмотря на то что настоящее изобретение обеспечивает рекомбинантные методы для получения вышеописанных производных, такие производные также могут быть получены путем общепринятых методов синтеза белка, которые хорошо известны среднему специалисту в данной области техники. Бета-интерферон, или его вариант/мутеин, функциональное производное, активный фрагмент или слитый белок, обладающий активностью бета-интерферона, предпочтительно вводят системно, и предпочтительно подкожно или внутримышечно. Также настоящим изобретением охватываются внутрикожный, трансдермальный (например, в препаратах с замедленным высвобождением), внутривенный, пероральный, внутричерепной, эпидуральный, местный, ректальный и интраназальный пути. Также можно использовать любые другие терапевтически эффективные пути введения, например, абсорбцию через эпителиальные или эндотелиальные ткани, или путем генной терапии, в которой молекулу ДНК, кодирующую бета-интерферон, вводят пациенту (например, с помощью вектора), которая вызывает экспрессию и секрецию бета-интерферона в условиях in vivo. Бета-интерферон может быть приготовлен в виде фармацевтической композиции, то есть совместно с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителями или другими веществами. Определение"фармацевтически приемлемый" охватывает любой носитель, который не препятствует проявлению эффективности биологического действия активного компонента и не токсичен для хозяина, которому его вводят. Например, для парентерального введения активный белок или активные белки могут быть приготовлены в единичной дозированной форме для инъекции в наполнителях, таких как солевой раствор,раствор декстрозы, сывороточный альбумин и раствор Рингера. В соответствии с настоящим изобретением, если бета-интерферон представляет собой рекомбинантный бета-интерферон 1 а, продуцируемый в клетках яичника китайского хомячка (клетках СНО),коммерчески доступный под торговой маркой Rebif, то он предпочтительно может быть приготовлен в виде препарата без HSA (сывороточный альбумин человека) (содержащего рекомбинантный интерферон бета-1 а и наполнители), как описано в WO 2004/096263. Вводимая дозировка, в виде единичной или многократных доз, индивидууму будет отличаться в зависимости от многих факторов, включая фармакокинетические свойства бета-интерферона, путь введения, состояния и характеристики пациента (пол, возраст, вес тела, состояние здоровья, размер), интенсивность симптомов, сопутствующие лечения, частоту лечения. Корректировка и доработка определенных дозовых интервалов может быть осуществлена средним специалистом в данной области. В одном варианте осуществления настоящего изобретения бета-интерферон вводят в дозе по меньшей мере 44 мкг подкожно на введение. Предпочтительные дозы и схемы введения в соответствии с настоящим изобретением выбирают из группы, включающей 12 ММЕ (44 мкг) бета-интерферона три раза в неделю, 12 ММЕ (44 мкг) ежедневно, 24 ММЕ (88 мкг) три раза в неделю, 24 ММЕ (88 мкг) ежедневно. Эти дозы предпочтительно вводят подкожно. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления бета-интерферон вводят в дозе 44 мкг подкожно три раза в неделю. Также предпочтительным является введение бета-интерферона в дозе 100 мкг (приблизительно 27 ММЕ) один раз в неделю внутримышечно. Суточные дозы также можно вводить в виде разделенных доз или в форме с замедленным высвобождением, эффективной для получения желательных результатов. Второе или последующие введения можно осуществлять в дозе, которая является такой же, или меньше, или больше за начальную или предшествующую дозу, введенную индивидууму. Пациенты Пациенты, подвергаемые лечению, согласно способу по настоящему изобретению являются пациентами, страдающими от рассеянного склероза, которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению MS. Предпочтительно резистентных пациентов подвергают лечению с помощью общепринятой терапииMS, которое не является клинически адекватным для облегчения одного или нескольких симптомов, связанных с таких нарушением. Обычно такие пациенты страдают от рассеянного склероза, но они испытывают ухудшение или стагнацию симптомов заболевания, несмотря на лечение MS с помощью такой общепринятой терапии и нуждаются в дополнительной терапии для улучшения симптомов, связанных с таким нарушением. В варианте осуществления настоящего изобретения общепринятое лечение выбирают из группы,включающей лечение с помощью бета-интерферона, лечение с помощью ацетата глатимарера (Copaxone, Teva), лечение с помощью натализумаба (Tysabri, Biogen/Elan), или лечение с помощью митоксантрона (Novantrone, Serono). В предпочтительном варианте осуществления общепринятое лечение представляет собой лечение с помощью бета-интерферона, предпочтительно лечение с помощью Betaseron (Berlex/Schering AG); Avonex (Biogen); или Rebif (Serono). В предпочтительном варианте осуществления общепринятое лечение представляет собой лечение с помощью Rebif (Serono). В варианте осуществления настоящего изобретения пациенты, подвергаемые лечению согласно способу по настоящему изобретению, резистентны к одному, двум, трем или четырем общепринятым лечениям, описанным в данной заявке. В предпочтительном варианте осуществления у резистентных пациентов, подвергаемых лечению,проявляется по меньшей мере один рецидив, в особенности один, два, три, четыре или пять рецидивов,независимо от прогрессирования инвалидности, несмотря на получение по меньшей мере одного общепринятого лечения. Предпочтительно по меньшей мере один рецидив, в особенности один, два, три, четыре или пять рецидивов, происходили в течение года перед началом лечения в соответствии с настоящим изобретением. В предпочтительном варианте осуществления у пациентов, подвергаемых лечению,проявляется по меньшей мере один рецидив, в особенности один, два, три, четыре или пять рецидивов, в течение года, предшествующего началу лечения по настоящему изобретению, и их подвергали лечению с помощью Rebif (Serono), в особенности 12 ММЕ (44 мкг) Rebif три раза в неделю. В предпочтительном варианте осуществления у резистентных пациентов, подвергаемых лечению,проявляется по меньшей мере один рецидив, в особенности один, два, три, четыре или пять рецидивов, и развивается нарастающая инвалидность вследствие прогрессирующих форм заболевания, несмотря на получение по меньшей мере одного общепринятого лечения. Степень инвалидности пациентов MS можно оценить, например, с помощью шкалы Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) (Kurtzke, 1983,Neurology, 33, 1444-1452). Обычно снижение количества баллов согласно EDSS соответствует улучшению заболевания и, наоборот, повышение количества баллов согласно EDSS соответствует ухудшению заболевания. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один рецидив, в особенности один, два, три, четыре или пять рецидивов, происходили в течение года перед началом лечения в соответствии с настоящим изобретением. В предпочтительном варианте осуществления у пациентов, подвергаемых лечению, проявляется по меньшей мере один рецидив, в особенности один, два, три, четыре или пять рецидивов, в течение года, предшествующего началу лечения настоящего изобретения, и их подвергали лечению с помощью Rebif (Serono), в особенности 12 ММЕ (44 мкг) Rebif три раза в неделю. В предпочтительном варианте осуществления у резистентных пациентов, подвергаемых лечению,развивается нарастающая инвалидность вследствие прогрессирующих форм заболевания, несмотря на получение по меньшей мере одного общепринятого лечения. Степень инвалидности пациентов MS можно оценить, например, с помощью шкалы Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) (Kurtzke, 1983,Neurology, 33, 1444-1452). Обычно снижение количества баллов согласно EDSS соответствует улучшению заболевания и, наоборот, повышение количества баллов согласно EDSS соответствует ухудшению заболевания. В предпочтительном варианте осуществления у пациентов, подвергаемых лечению, проявляется повышение баллов согласно шкале EDSS на 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8 или 8,5 несмотря на получение по меньшей мере одного общепринятого лечения. Предпочтительно повышение баллов согласно шкале EDSS составляет 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5 или 5 несмотря на получение по меньшей мере одного общепринятого лечения. Еще более предпочтительно повышение баллов согласно шкале EDSS составляет 0,5; 1; 1,5 или 2; 2,5 несмотря на получение по меньшей мере одного общепринятого лечения. Наиболее предпочтительно повышение баллов согласно шкале EDSS составляет 0,5, 1 или 1,5 (предпочтительно 1) несмотря на получение по меньшей мере одного общепринятого лечения. В предпочтительном варианте осуществления указанное повышение баллов согласно шкале EDSS происходит в течение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или десяти лет перед началом лечения в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно повышение баллов согласно шкале EDSS происходит в течение одного, двух, трех, четырех или пяти лет перед началом лечения в соответствии с настоящим изобретением. Еще более предпочтительно повышение баллов согласно шкале EDSS происходит в течение одного, двух или трех лет перед началом лечения в соответствии с настоящим изобретением. Наиболее предпочтительно повышение баллов согласно шкале EDSS происходит в течение одного или двух лет, предпочтительно одного года, перед началом лечения в соответствии с настоящим изобретением. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения у пациентов, подвергаемых лечению, проявляется повышение их баллов согласно шкале EDSS, связанное с по меньшей мере одним рецидивом, в особенности одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью или десятью рецидивами, предпочтительно одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью рецидивами,еще более предпочтительно одним, двумя, или тремя рецидивами, наиболее предпочтительно одним или двумя (предпочтительно одним) рецидивами. В предпочтительном варианте осуществления у пациентов,подвергаемых лечению, проявляется повышение их баллов согласно шкале EDSS, как раскрыто в настоящей заявке выше, несмотря на лечение с помощью Rebif (Serono), в особенности 12 ММЕ (44 мкг)Rebif три раза в неделю. В предпочтительном варианте осуществления у резистентных пациентов, подвергаемых лечению,развивалось увеличенное число поражений или увеличенный объем мозговых поражений в ЦНС, что определялось с помощью методов, таких как метод MPT (Miller и др., 1996, Neurology, 47 (Suppl 4): S217;Evans и др., 1997, Ann. Neurology, 41:125-132), несмотря на получение по меньшей мере одного общепринятого лечения. В предпочтительном варианте осуществления увеличенное число поражений или увеличенный объем мозговых поражений возникали в течение года перед началом лечения в соответствии с настоящим изобретением. В предпочтительном варианте осуществления у пациентов, подвергаемых лечению, развивалось увеличенное число поражений или увеличенный объем мозговых поражений в ЦНС в течение года, предшествующего началу лечения настоящего изобретения, и их подвергали лечению с помощью Rebif (Serono), в особенности 12 ММЕ (44 мкг) Rebif три раза в неделю. В варианте осуществления настоящего изобретения резистентные пациенты, подвергаемые лечению, страдают от ухудшения MS, в особенности вторичного прогрессирующего, прогрессирующего ремиттирующего или ухудшения MS ремиттирующего течения, несмотря на лечение с помощью общепринятой терапии. В варианте осуществления настоящего изобретения резистентными пациентами, которых подвергали лечению согласно способу по настоящему изобретению, являются пациенты, страдающие от прогрессирующего рецидивирующего рассеянного склероза (PRMS) или первичного прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS). В варианте осуществления изобретения пациентов выбирают из мужчин или женщин в возрасте от 18 до 55 лет. Комбинированная терапия путем перорального введения кладрибина и бета-интерферона (IFN-бета или IFN-) в соответствии с настоящим изобретением В соответствии с настоящим изобретением кладрибин вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством бета-интерферона. Бета-интерферон вводят до, одновременно и/или последовательно с кладрибином. Активные вещества, которые вводятся одновременно с другими терапевтическими средствами, могут вводить в одних и тех же или различных композициях и одинаковыми или различными путями введения. Объектом настоящего изобретения является применение комбинации кладрибина и бетаинтерферона для приготовления лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза и которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, где кладрибин вводят перорально, при этом осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 1,7 до приблизительно 3,5 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин;(iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина,вводимая на протяжении периода поддержания, ниже или равна общей дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i);(iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где индукционный период продолжается вплоть до приблизительно 4 месяцев, или вплоть до приблизительно 3 месяцев, или вплоть до приблизительно 2 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где индукционный период продолжается вплоть до приблизительно 2 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где индукционный период продолжается вплоть до приблизительно 4 месяцев. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. В предпочтительном варианте осуществления общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг, и индукционный период продолжается вплоть до приблизительно 2 месяцев. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 3,5 мг/кг, предпочтительно 3,5 мг/кг. В предпочтительном варианте осуществления общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 3,5 мг/кг, предпочтительно 3,5 мг/кг, и индукционный период продолжается вплоть до приблизительно 4 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где период без кладрибина (ii) продолжается вплоть до приблизительно 10 месяцев, или вплоть до приблизительно 9 месяцев, или вплоть до приблизительно 8 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где период без кладрибина (ii) продолжается вплоть до приблизительно 8 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где период без кладрибина (ii) продолжается по меньшей мере приблизительно 8 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где период без кладрибина (ii) продолжается вплоть до приблизительно 10 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где комбинированная продолжительность индукционного периода (i) с периодом без кладрибина (ii) составляет приблизительно 1 год (приблизительно 12 месяцев). Предпочтительно продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, или продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 9 месяцев, или продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где комбинированная продолжительность индукционного периода (i) с периодом без кладрибина (ii) составляет приблизительно 1 год (приблизительно 12 месяцев) и общая доза кладрибина, достигаемая к окончанию этого года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг или приблизительно 3,5 мг/кг, предпочтительно 3,5 мг/кг. Предпочтительно продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, или продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 9 месяцев, или продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где период без кладрибина (iv) продолжается вплоть до приблизительно 10 месяцев, или вплоть до приблизительно 9 месяцев или вплоть до приблизительно 8 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где период без кладрибина (iv) продолжается вплоть до приблизительно 10 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где период без кладрибина (iv) продолжается по меньшей мере приблизительно 8 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где периоды без кладрибина (ii) и/или (iv) продолжаются от приблизительно 8 до приблизительно 10 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где плацебо-таблетки вводят в течение периода без кладрибина. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где в период без кладрибина не осуществляют никакого введения средств. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где период поддержания продолжается вплоть до приблизительно 4 месяцев, или вплоть до приблизительно 3 месяцев, или вплоть до приблизительно 2 месяцев, предпочтительно вплоть до приблизительно 2 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, в котором общая доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, (iii) составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления общая доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг, и периода поддержания продолжается вплоть до приблизительно 2 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где комбинированная продолжительность периода поддержания (iii) с периодом без кладрибина (iv) составляет приблизительно 1 год (приблизительно 12 месяцев). Предпочтительно продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 8 месяцев,или продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 9 месяцев. Еще более предпочтительно продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где комбинированная продолжительность периода поддержания (iii) с периодом без кладрибина (iv) составляет приблизительно 1 год (приблизительно 12 месяцев) и общая доза кладрибина, вводимая в течение этого года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. Предпочтительно продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 8 месяцев, или продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 9 месяцев. Еще более предпочтительно продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где комбинированная продолжительность индукционного периода (i), периода без кладрибина (ii), периода поддержания (iii) и периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 2 года (приблизительно 24 месяца). В варианте осуществления изобретения продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина(iv) составляет приблизительно 8 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 9 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 3 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 9 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина(iv) составляет приблизительно 8 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 3 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 9 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 9 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 3 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 9 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 8 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 9 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где комбинированная продолжительность индукционного периода (i) и периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 1 год (12 месяцев),комбинированная продолжительность периода поддержания (iii) и периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 1 год (приблизительно 12 месяцев), общая доза кладрибина, вводимая в течение первого года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг и общая доза кладрибина, вводимая в течение второго года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. В варианте осуществления изобретения продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 8 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца,продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 9 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 3 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 9 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 8 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 3 месяца,продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 9 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 9 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 3 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 9месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 8 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца,продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 9 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где комбинированная продолжительность индукционного периода (i) и периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 1 год (12 месяцев),комбинированная продолжительность периода поддержания (iii) и периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 1 год (приблизительно 12 месяцев), общая доза кладрибина, вводимая в течение первого года лечения, составляет приблизительно 3,5 мг/кг, предпочтительно 3,5 мг/кг и общая доза кладрибина, вводимая в течение второго года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. В варианте осуществления изобретения продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 8 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца,продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 9 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 3 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 9 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 8 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 3 месяца,продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 9 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 9 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 3 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 9 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 8 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца,продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 3 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 9 месяцев. В другом варианте осуществления продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где стадии (iii)-(iv) повторяют по меньшей мере один, два или три раза. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона для приготовления лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза и которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, где кладрибин вводят перорально, при этом осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 1,7 до приблизительно 3,5 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин;(iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина,вводимая на протяжении периода поддержания, ниже или равна общей дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i);(iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин; где индукционный период продолжается вплоть до приблизительно 4 месяцев, или вплоть до приблизительно 3 месяцев, или вплоть до приблизительно 2 месяцев; периода без кладрибина (ii) продолжается вплоть до приблизительно 10 месяцев, или вплоть до приблизительно 9 месяцев, или вплоть до приблизительно 8 месяцев; период поддержания (iii) продолжается вплоть до приблизительно 2 месяцев; период без кладрибина (iv) продолжается вплоть до приблизительно 10 месяцев; общая доза кладрибина,вводимая на протяжении периода поддержания, составляет приблизительно 1,7 мг/кг и стадии (iii)-(iv) осуществляют один, два или три раза. В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона для приготовления лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза и которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, где кладрибин вводят перорально, при этом осуществляют последовательные стадии,приведенные ниже(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая эффективная доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,4 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин;(iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая эффективная доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, (iii) ниже или равна общей эффективной дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i);(iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона для приготовления лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза и которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, где кладрибин вводят перорально, при этом осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая эффективная доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,4 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин;(iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая эффективная доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, ниже, чем общая эффективная доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода (i);(iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин; где индукционный период продолжается вплоть до приблизительно 4 месяцев, или вплоть до приблизительно 3 месяцев, или вплоть до приблизительно 2 месяцев; период без кладрибина (ii) продолжается вплоть до приблизительно 10 месяцев, или вплоть до приблизительно 9 месяцев, или вплоть до приблизительно 8 месяцев; период поддержания (iii) продолжается вплоть до приблизительно 2 месяцев; период без кладрибина (ii) продолжается вплоть до приблизительно 10 месяцев; общая эффективная доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, составляет приблизительно 0,7 мг/кг и стадии (iii)-(iv) осуществляют один, два или три раза. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона для приготовления лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза и которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, где кладрибин вводят перорально, при этом осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 1,7 до приблизительно 3,5 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин;(iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина,вводимая на протяжении периода поддержания, ниже, чем общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода (i);(iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин; где индукционный период продолжается вплоть до приблизительно 4 месяцев, или вплоть до приблизительно 3 месяцев, или вплоть до приблизительно 2 месяцев; периода без кладрибина (ii) продолжается вплоть до приблизительно 10 месяцев, или вплоть до приблизительно 9 месяцев, или вплоть до приблизительно 8 месяцев; периода поддержания(iii) продолжается вплоть до приблизительно 2 месяцев; периода без кладрибина (iv) продолжается вплоть до приблизительно 10 месяцев; общая доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, составляет приблизительно 1,7 мг/кг и стадии (iii)-(iv) осуществляют один, два или три раза. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально в суточной дозе приблизительно от 3 до 30 мг кладрибина, предпочтительно от 5 до 20 мг кладрибина, наиболее предпочтительно 10 мг кладрибина. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 3,5 мг/кг и общая доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где общая эффективная доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 1,4 мг/кг и общая эффективная доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, составляет приблизительно 0,7 мг/кг. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально один раз в день в течение индукционного периода. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально несколько раз в сутки в течение индукционного периода, предпочтительно два или три раза в сутки, более предпочтительно два раза в сутки. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, в соответствии с чем кладрибин вводят перорально от приблизительно 1 до приблизительно 7 дней в месяц, предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 7 дней в месяц в течение индукционного периода, более предпочтительно 4 или 5 дней в месяц в течение индукционного периода. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, в соответствии с чем кладрибин вводят перорально приблизительно 0,02 дней/кг до приблизительно 0,08 дней/кг в месяц в течение индукционного периода. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, в соответствии с чем кладрибин вводят перорально приблизительно 0,02 дней/кг до приблизительно 0,08 дней/кг в месяц в течение периода поддержания. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально в суточной дозе приблизительно 10 мг кладрибина от дня 1 до приблизительно дня 2 каждый месяц в течение индукционного периода. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально в суточной дозе приблизительно 10 мг кладрибина от дня 1 до приблизительно дня 3 каждый месяц в течение индукционного периода. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально в суточной дозе приблизительно 10 мг кладрибина от дня 1 до приблизительно дня 4 каждый месяц в течение индукционного периода. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально в суточной дозе приблизительно 10 мг кладрибина от дня 1 до приблизительно дня 5 каждый месяц в течение индукционного периода. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально в суточной дозе приблизительно 10 мг кладрибина от дня 1 до приблизительно дня 6 каждый месяц в течение индукционного периода. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально в препарате,описанном в WO 2004/087101 или в WO 2004/087100. Препарат кладрибина особенно предпочтительно представляет собой препарат, описанный в WO 2004/087101, пример 3 или в табл. 2 примера 1 настоящей заявки. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально в суточной дозе приблизительно 10 мг кладрибина от дня 1 до приблизительно дня 4 каждый месяц в течение индукционного периода и где фармацевтический препарат представляет собой фармацевтический препарат,описанный в WO 2004/087101 или в WO 2004/087100. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально в суточной дозе приблизительно 10 мг кладрибина от дня 1 до приблизительно дня 5 каждый месяц в течение индукционного периода и где фармацевтический препарат представляет собой фармацевтический препарат,описанный в WO 2004/087101 или в WO 2004/087100. Как описано в настоящей заявке выше, кладрибин вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством бета-интерферона. Введение перорально кладрибина и бета-интерферона может быть одновременным, разделенным или последовательным. Следовательно, объектом настоящего изобретения является любое применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, описанное в данной заявке, где кладрибин вводят перорально согласно последовательным этапам, описанным в данной заявке, и где бета-интерферон вводят одновременно, раздельно или последовательно с пероральным введением кладрибина. Другим объектом настоящего изобретения является применение комбинации кладрибина и бетаинтерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально согласно последовательным этапам, описанным в данной заявке, и где бета-интерферон вводят перед индукционным периодом(i), и/или после периода поддержания (iii). Другим объектом настоящего изобретения является применение комбинации кладрибина и бетаинтерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально согласно последовательным этапам, описанным в данной заявке, и где бета-интерферон вводят в течение периода без кладрибина (ii) и/или (iv). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения бета-интерферон вводят одновременно с пероральным введением кладрибина. Следовательно, другим объектом настоящего изобретения является применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке,- 20020805 где кладрибин вводят перорально согласно последовательным этапам, описанным в данной заявке, и где бета-интерферон вводят в течение индукционного периода (i) и/или периода поддержания (iv). Еще более предпочтительно бета-интерферон вводят в течение индукционного периода (i), периода поддержания (iv) и периодов без кладрибина (ii) и (iv). Еще более предпочтительно бета-интерферон вводят перед индукционным периодом (i), в течение индукционного периода (i), в течение периода поддержания (iv), в течение периодов без кладрибина (ii) и (iv) и после периода без кладрибина (iv). Как описано в настоящей заявке выше, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения белок бета-интерферона выбирают из группы, включающей бета-интерферон 1 а, такой как,например, Avonex (Biogen) или Rebif (Serono), и бета-интерферон 1b, такой как, например, Betaseron(Berlex/Schering AG). Предпочтительно бета-интерферон, используемый согласно настоящему изобретению, представляет собой Rebif (Serono). Бета-интерферон предпочтительно вводят системно, предпочтительно подкожно или внутримышечно. В одном варианте осуществления настоящего изобретения бета-интерферон вводят в дозе по меньшей мере 44 мкг подкожно на введение. Предпочтительные дозы и схемы в соответствии с настоящим изобретением выбирают из группы, включающей 12 ММЕ (44 мкг) бета-интерферона три раза в неделю, 12 ММЕ (44 мкг) ежедневно, 24 ММЕ (88 мкг) три раза в неделю, 24 ММЕ (88 мкг) ежедневно. Эти предпочтительно вводят подкожно. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления бета-интерферон вводят в дозе 44 мкг подкожно три раза в неделю, предпочтительно в этом случае используемый бета-интерферон представляет собой Rebif (Serono). Способы лечения с использованием комбинированной терапии перорально вводимого кладрибина и бета-интерферона (IFN-бета, или IFN-) в соответствии с настоящим изобретением В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона для лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза и которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, включающее пероральное введение кладрибина, при этом осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,5 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин;(iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина,вводимая на протяжении периода поддержания, ниже или равна общей дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i);(iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин. В предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона для лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза и которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, включающее пероральное введение кладрибина, при этом осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая эффективная доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,4 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин;(iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая эффективная доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, ниже или равна общей эффективной дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i);(iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где стадии (iii)-(iv) повторяют по меньшей мере один или два раза. В предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона для лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза и которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, включающее пероральное введение кладрибина, при этом осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже(i) введение кладрибина таким образом, чтобы общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляла от приблизительно 1,7 до приблизительно 3,5 мг/кг; (ii) отсутствие введения кладрибина в течение периода без кладрибина; (iii) введение кладрибина таким образом, чтобы общая доза кладрибина, вводимая в течение периода поддержания, была ниже или равна общей дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i); (iv) и необязательно, период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где индукционный период продолжается вплоть до приблизительно 4 месяцев, или вплоть до приблизительно 3 месяцев, или вплоть до приблизительно 2 месяцев. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. В предпочтительном варианте осуществления общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг, и индукционный период продолжается вплоть до приблизительно 2 месяцев. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 3,5 мг/кг, предпочтительно 3,5 мг/кг. В предпочтительном варианте осуществления общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 3,5 мг/кг, предпочтительно 3,5 мг/кг, и индукционный период продолжается вплоть до приблизительно 4 месяцев. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где общая эффективная доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 1,4 мг/кг. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где период без кладрибина продолжается вплоть до приблизительно 10 месяцев, или вплоть до приблизительно 9 месяцев, или вплоть до приблизительно 8 месяцев. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где период поддержания продолжается вплоть до приблизительно 4 месяцев, или вплоть до приблизительно 3 месяцев, или вплоть до приблизительно 2 месяцев. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, в котором общая доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где общая эффективная доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, составляет приблизительно 0,7 мг/кг. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где период поддержания осуществляют после периода без кладрибина. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 3,5 мг/кг и общая доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где общая эффективная доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 1,4 мг/кг и общая эффективная доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, составляет приблизительно 0,7 мг/кг. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально в суточной дозе от приблизительно 3 до приблизительно 30 мг. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально в суточной дозе приблизительно 10 мг. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально от приблизительно 1 до приблизительно 7 дней в месяц в течение индукционного периода, предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 7 дней в месяц в течение индукционного периода, более предпочтительно 4 или 5 дней в месяц в течение индукционного периода. В дальнейшем варианте осуществления изобретение обеспечивает применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке, где стадии (iii)-(iv) повторяют по меньшей мере один или два раза. Как описано в настоящей заявке выше, кладрибин вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством бета-интерферона. Введение перорально кладрибина и бета-интерферона может быть одновременным, раздельным или последовательным. Таким образом, объектом настоящего изобретения является любое применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, описанное в данной заявке, где кладрибин вводят перорально согласно последовательным этапам, описанным в данной заявке,и где бета-интерферон вводят одновременно, раздельно или последовательно с пероральным введением кладрибина. Другим объектом настоящего изобретения является применение комбинации кладрибина и бетаинтерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально согласно последовательным этапам, описанным в данной заявке, и где бета-интерферон вводят перед индукционным периодом(i), и/или после периода поддержания (iii). Другим объектом настоящего изобретения является применение комбинации кладрибина и бетаинтерферона, как описано в данной заявке, где кладрибин вводят перорально согласно последовательным этапам, описанным в данной заявке, и где бета-интерферон вводят в течение периода без кладрибина (ii) и/или (iv). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения бета-интерферон вводят одновременно с пероральным введением кладрибина. Следовательно, другим объектом настоящего изобретения является применение комбинации кладрибина и бета-интерферона, как описано в данной заявке,где кладрибин вводят перорально согласно последовательным этапам, описанным в данной заявке, и где бета-интерферон вводят в течение индукционного периода (i) и/или периода поддержания (iv). Еще более предпочтительно бета-интерферон вводят в течение индукционного периода (i), периода поддержания (iv) и периодов без кладрибина (ii) и (iv). Еще более предпочтительно бета-интерферон вводят перед индукционным периодом (i), в течение индукционного периода (i), в течение периода поддержания (iv), в течение периодов без кладрибина (ii) и (iv) и после периода без кладрибина (iv). Как описано в настоящей заявке выше, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения белок бета-интерферона выбирают из группы, включающей бета-интерферон 1 а, такой как,например, Avonex (Biogen) или Rebif (Serono), и бета-интерферон 1b, такой как, например, Betaseron(Berlex/Schering AG). Предпочтительно бета-интерферон, используемый согласно настоящему изобретению, представляет собой Rebif (Serono). Бета-интерферон предпочтительно вводят системно, предпочтительно подкожно или внутримышечно. В одном варианте осуществления настоящего изобретения бета-интерферон вводят в дозе по меньшей мере 44 мкг подкожно на введение. Предпочтительные дозы и схемы в соответствии с настоящим изобретением выбирают из группы, включающей 12 ММЕ (44 мкг) бета-интерферона три раза в неделю, 12 ММЕ (44 мкг) ежедневно, 24 ММЕ (88 мкг) три раза в неделю, 24 ММЕ (88 мкг) ежедневно. Эти дозы предпочтительно вводят подкожно. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления бета-интерферон вводят в дозе 44 мкг подкожно три раза в неделю, предпочтительно в этом случае используемый бета-интерферон представляет собой Rebif (Serono). Вся патентная и непатентная литература, процитированная в данной заявке, таким образом полностью включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Дальнейшие аспекты и преимущества настоящего изобретения будут раскрыты в последующих примерах, которые должны рассматриваться только как иллюстративные и которые не ограничивают объем данной заявки. Примеры Следующие сокращения относятся соответственно к нижеприведенным определениям: кг (килограмм), мкг (микрограмм), мг (миллиграмм), АЕ (побочные действия), ЦНС (центральная нервная система), CSF (спинномозговая жидкость), EDSS (Expanded Disability Status Scale, шкала состояния распространения инвалидности, SNRS (Scripps Neurologic Rating Scale, неврологическая шкала оценки согласно(международная единица). Эффективность и безопасность перорального введения кладрибина, в конечном счете многодозового введения, и введение в комбинации с бета-интерфероном в соответствии с изобретением могут быть оценены, например, согласно нижеописанным протоколам. Пример 1. Пероральное введение кладрибина для лечения рецидивирующих форм MS Исследование проводили на шестидесяти пациентах с рецидивирующими формами клинически установленного рассеянного склероза. Сначала каждого пациента исследовали относительно нормальной функции печени, почек и костного мозга для определения исходных значений. Пациентов выбирали среди мужчин или женщин в возрасте от 18 до 55 лет, у которых проявлялся один или несколько рецидивов в течение предшествующих 12 месяцев. Пациенты женского пола не были беременными. Пациентов случайно разделяли на группы для лечения, приведенные в табл. 1 ниже. Каждый пациент в группах 2 и 3 получал 3 или 10 мг 2-CdA (1, 2 или 3 введения в сутки в зависимости от веса пациента), комбинированного с циклодекстриновым препаратом, как описано в WO 2004/087101, пример 3. Составы препаратов кладрибина в таблетках по 3 или 10 мг 2-CdA, содержащих гидроксипропил-бета-циклодекстрин, приведены в табл. 2 ниже. Таблица 2 кладрибин комлексован и лиофилизирован с 2-гидроксипропилциклодекстрином в виде раздельного процесса, как описано в WO 2004/087101. Примеры схем введения для индукционного периода в зависимости от веса пациента приведены ниже в табл. 3 и 4 для целевых доз 1,75 и 3,5 мг/кг соответственно. Для периода поддержания применим пример схемы введения согласно табл. 3. Таблица 3 В группе 1 пациенты получали плацебо (солевой раствор) в течение 4 месяцев с последующими 8 месяцами без лечения. В группе 2 пациенты получали ежедневно перорально кладрибин приблизительно в течение 5 дней на месяц в течение 2 месяцев (индукционный период) 2-CdA препарата циклодекстрина таким образом,чтобы общая эффективная доза, введенная к окончанию первых 2 месяцев, приблизительно равнялась 0,7 мг/кг (общая доза приблизительно 1,75 мг/кг для биодоступности приблизительно 40%); после этого вводили плацебо в течение 2 месяцев; с последующими 8 месяцами без лечения. В группе 3 пациенты получали ежедневно перорально кладрибин в течение приблизительно 5 дней на месяц в течение 4 месяцев (индукционный период) 2-CdA препарата циклодекстрина таким образом,чтобы общая эффективная доза, введенная к окончанию первых 4 месяцев, приблизительно равнялась 1,4 мг/кг (общая доза приблизительно 3,5 мг/кг для биодоступности приблизительно 40%); с последующими 8 месяцами без лечения. Начиная с 13-го месяца, все 3 группы пациентов получали повторное лечение с помощью циклодекстринового препарата кладрибина приблизительно в течение 5 дней на месяц в течение 2 месяцев(период поддержания) с более низкой дозой (таким образом, чтобы общая эффективная доза, введенная к окончанию первых 2 месяцев, приблизительно равнялась 0,7 мг/кг) с последующими 10 месяцами без лечения. В завершение, начиная с 25-го месяца, все группы пациентов получали повторное лечение с помощью циклодекстринового препарата кладрибина приблизительно в течение 5 дней на месяц в течение 2 месяцев (период поддержания) с более низкой дозой (таким образом, чтобы общая эффективная доза,введенная к окончанию первых 2 месяцев, приблизительно равнялась 0,7 мг/кг) с последующими еще 10 месяцами без лечения. За пациентами проводили наблюдения для определения наличия любого прогрессирования или улучшения поражений головного мозга, связанного с прогрессированием MS путем МРТ сканирований и неврологического исследования, как описано (Miller и др., 1996, выше; Evans и др., 1997, выше; Sipe и др., 1984, выше; и Mattson, 2002, выше). Для всех пациентов проводили исходное и МРТ исследование(головного или спинного мозга, в соответствии с локализацией поражений) на 12-й месяц. Наблюдали за прогрессированием инвалидизации пациентов, а также за временем появления первого рецидива и соотношением пациентов без рецидивов через 24 месяца. У пациентов исследовали лимфоцитные маркеры и количество моноцитов. У пациентов групп 2 и 3 проявлялось снижение поражений в головном мозге. Полученные данные свидетельствуют о том, что схема лечения с 2-CdA, включающая последовательные циклы индукционного лечения и поддерживающее лечение, является эффективной для снижения поражений головного мозга, при этом не наблюдали серьезных побочных действий. Пример 2. Комбинированное лечение путем перорального введения кладрибина и Rebif для лечения MS 1. Пациенты Исследование проводили на двести двадцати (220) пациентах с рецидивирующей формой клинически установленного MS и у которых проявляется по меньшей мере один рецидив в предшествующие 48 недель до скрининга, несмотря на прием Rebif. Для включения и оценки этого лечения на протяжении 96 недель у пациентов были следующие критерии: проявляется по меньшей мере один рецидив в течение предшествующих 48 недель (перед скринингом), и они получали Rebif по меньшей мере в течение 48 недель перед скринингом. Пациентов выбирали из мужчин или женщин, в возрасте 18-55 лет (включительно), с весом тела в диапазоне 40-120 кг, включительно. При включении в исследование пациентов, у которых проявляются активные симптомы MS несмотря на прием Rebif, рандомизировали при соотношении 2:2:1 на группы, получавшие кладрибин в высоких дозах (N=89, определенная как группа 3, см. табл. 1), кладрибин в низкой дозе (N=89; определенная как группа 2, см. табл. 1) или плацебо (N=42; определенная как группа 1, см. табл. 1) дополнительно к имеющейся схеме приема Rebif. В этом исследовании контрольной группой являлись пациенты, получавшие плацебо в виде дополнительного лечения к имеющейся схеме приема Rebif. Сравнивали ответную реакцию пациентов, получавших дополнительную терапию кладрибином к лечению Rebif, относительно дополнительного введения плацебо к лечению Rebif, используя критерии безопасности, переносимости и эффективности. 2. Продукты Пациенты, включенные в исследование, получали кладрибин, находящийся в таблетках по 10 мг в комплексе с 2-гидроксипропилциклодекстрином (см. табл. 2), и Rebif. Rebif вводили в виде стерильного раствора в предварительно заполненном шприце для разведения непосредственно перед использованием в дозе 44 мкг (объем 0,5 мл), предназначенным для подкожного введения. Доза Rebif составляла 44 мкг, ее инъецировали подкожно три раза в неделю. Кладрибин находился в таблетках, содержащих 10 мг кладрибина в комплексе с 2-гидроксипропил-циклодекстрином (см. табл. 2). Сравнительные плацебо-таблетки имели такой же состав, что и таблетки кладрибина, но не содержали кладрибина. Для плацебо кладрибин заменяли 10 мг 2-гидроксипропилциклодекстрина. 3. Схема введения Доза. Кладрибин вводят перорально в таблетках по 10 мг. Количество таблеток для введения рассчитывают, исходя из веса, используя интервал веса 10 кг (то есть 60-69,9 кг, 70-79,9 кг и т.д.; см. табл. 7), упакованные в блистерные упаковки в диапазоне от четырех до десяти таблеток в зависимости от весового диапазона и терапевтической группы, в которую рандомизирован пациент. Общее количество таблеток, упакованных в блистерную упаковку, должно вводиться равномерно в течение 4-5-дневного периода. Например, пациент, который получает пять таблеток, должен их принимать по одной в течение пяти дней; тогда как пациент, получающий семь таблеток, должен принимать две таблетки в день 1, две в день 2, одну в день 3, одну в день 4 и одну в день 5 (см. табл. 5). В табл. 5 проиллюстрирована схема ежедневного введения таблеток для одного цикла лечения. Таблица 5. Ежедневное введение таблеток кладрибина для одного цикла лечения Пациенты, получающие кладрибин, получают его за два периода. Первый период называется индукционным периодом, а второй период называется периодом поддержания. Таблица 6. Тип таблеток кладрибина на цикл и в зависимости от цели лечения Индукционный период (недели 5, 9, 13) Первые 48 недель соответствуют индукционному периоду (начинающемуся от дня исследования до конца недели 47). Три группы пациентов лечили согласно следующей схеме (см. табл. 6). Группа 3 (высокая доза кладрибина) получала 0,875 мг/кг/цикл в течение четырех последовательных циклов. Группа 2 (низкая доза кладрибина) получала 0,875 мг/кг/цикл в течение двух последовательных циклов + плацебо в течение двух циклов. Группа 1 (плацебо) получала плацебо в течение четырех последовательных циклов. После осуществления начального курса лечения, распределенного в день исследования 1, каждый пациент снова получал три дополнительных лечения, с четырехнедельным интервалом, с началом в недели 5, 9 и 13 (см. табл. 6). Поскольку правильное рассчитывание дозы кладрибин/плацебо основывается на весе, то перед упаковкой таблеток кладрибин/плацебо в начале недель 5, 9 и 13 следует точно определить вес пациентов. Все пациенты получали таблетки кладрибина в низкой дозе, или в высокой дозе, или плацебо в виде"дополнения" к имеющемуся лечению с применением Rebif в течение индукционного периода. Период поддержания (недели 48 и 52) В периоде поддержания (недели от 48 до 96) пациенты, получавшие кладрибин в индукционном периоде, после этого получали кладрибин в низкой дозе (0,875 мг/кг/цикл в течение двух циклов, см. табл. 6), дополнительно к Rebif, тогда как пациенты, получавшие плацебо, продолжали получать плацебо (в течение двух циклов, см. табл. 6), дополнительно к Rebif. Таблетки кладрибина содержали 10 мг активного компонента и их распределяли, исходя из стандартизированных весовых интервалов по 10 кг (см. табл. 7). Каждый цикл лечения представлял собой индивидуальные ежедневные пероральные дозы таблеток кладрибина, которые вводили в течение 4-5 последовательных дней (см. табл. 5) в течение 28-дневного периода. Таблица 7. Количество таблеток кладрибина на цикл и на весовую группу Высокая доза (0,875 мг/кг/цикл в течение 4 циклов) Таблетки плацебо выделены жирным шрифтом курсивом с подчеркиванием Исследование осуществляли для оценки безопасности, переносимости и эффективности перорального введения кладрибина при его дополнении к Rebif у пациентов с рассеянным склерозом при сравнении активного заболевания с плацебо, которое добавляли к Rebif для той же популяции пациентов. В особенности, объем выборки для этого исследования создавали для определения уменьшения среднего количества T1 гадолиний-расширенных повреждений у пациента через 96 недель введения Rebif плюс кладрибин по сравнению с Rebif плюс плацебо в виде дополнительной терапии у пациентов, у которых проявлялся по меньшей мере один рецидив, несмотря на прием Rebif в течением 48 недель перед началом данного исследования. У пациентов исследовали лимфоцитные маркеры и количество моноцитов. За пациентами проводили наблюдения для определения наличия любого прогрессирования или улучшения поражений головного мозга, связанного с прогрессированием MS путем МРТ сканирований и неврологического исследования, как описано (Miller и др., 1996, выше; Evans и др., 1997, выше; Sipe и др., 1984, выше; и Mattson, 2002, выше). Наблюдали за прогрессированием инвалидизации пациентов, а также за временем появления первого рецидива и соотношением пациентов без рецидивов через 24 месяца. Эффективность лечения оценивали согласно частоте рецидивов при RRMS и наблюдения за повреждениями в ЦНС, что определялось с помощью методов, таких как метод МРТ (Miller и др., 1996, Neurology, 47 (Suppl 4): S217; Evans и др., 1997, Ann. Neurology, 41:125-132). Наблюдение уменьшения и/или подавления МРТ T1 гадолиний-расширенных повреждений (которые, как полагают, характеризуют области активного воспаления) позволяет получить первичную переменную эффективности. Вторичные переменные эффективности включают количество объединенных активных поражений у пациента, определенных в виде новых Т 1 гадолиний-расширенных, или новых Т 2 нерасширенных, или увеличенных поражений, или обоих (без двойного подсчета); количество активных Т 2 поражений у пациента; количество активных Т 1 гадолиний-расширенных поражений у пациента; долю пациентов, у которых не было активных Т 2 поражений; долю пациентов, у которых не было активных Т 1 гадолинийрасширенных поражений; изменения объема Т 2 поражений; степень рецидива; оценку согласно Expanded У пациентов в группах 2 и 3 обнаруживали снижение поражений головного мозга. Полученные данные свидетельствуют о том, что схема лечения 2-CdA, состоящая из последовательных циклов индукционного лечения и поддерживающих лечений в комбинации с лечением с помощью Rebif, является эффективной для снижения поражений головного мозга, и при этом не наблюдают серьезных побочных действий. Представляется возможным осуществить последующее удлиненное исследование в течение дополнительных 48 недель после осуществления этого клинического 96-недельного исследования. Последующее удлиненное исследование начинают на 96 неделе. Пациентам вводят кладрибин 1,75 мг/кг/год, обеспечивая 2 цикла + Rebif 44 мкг TIW согласно такой же схеме, что и описана для периода поддержания в настоящей заявке выше. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение комбинации кладрибина и бета-интерферона для приготовления лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза и которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, где кладрибин вводят перорально,при этом осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже:(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 1,7 до приблизительно 3,5 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин;(iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина,вводимая на протяжении периода поддержания, ниже или равна общей дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i);(iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин. 2. Способ лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза и которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, включающий применение продукта, содержащего кладрибин и бета-интерферон в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения, причем при пероральном введении кладрибина осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже:(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,5 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин;(iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина,вводимая на протяжении периода поддержания, ниже или равна общей дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i);(iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин. 3. Набор, содержащий кладрибин и бета-интерферон в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения пациентов, страдающих от рассеянного склероза, которые резистентны по меньшей мере к одному общепринятому лечению рассеянного склероза, и инструкцию по его применению, в которой указано, что кладрибин вводят перорально, при этом осуществляют последовательные стадии, приведенные ниже:(i) индукционный период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет от приблизительно 1,7 до приблизительно 3,5 мг/кг;(ii) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин;(iii) поддерживающий период, в котором вводят кладрибин и в котором общая доза кладрибина,вводимая на протяжении периода поддержания, ниже или равна общей дозе кладрибина, достигаемой в конце индукционного периода (i);(iv) период без кладрибина, в котором не вводят кладрибин. 4. Применение по п.1, где комбинированная продолжительность индукционного периода (i) с периодом без кладрибина (ii) составляет приблизительно 1 год. 5. Применение по п.4, где продолжительность индукционного периода (i) составляет приблизительно 4 месяца и продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, или продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев. 6. Применение по п.4 или 5, где комбинированная продолжительность индукционного периода (i) с периодом без кладрибина (ii) составляет приблизительно 1 год (приблизительно 12 месяцев) и общая доза кладрибина, достигаемая к окончанию этого года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг,предпочтительно 1,75 мг/кг или приблизительно 3,5 мг/кг, предпочтительно 3,5 мг/кг. 7. Применение по п.1, где комбинированная продолжительность периода поддержания (iii) с периодом без кладрибина (iv) составляет приблизительно 1 год. 8. Применение по п.7, где продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. 9. Применение по п.7 или 8, где комбинированная продолжительность периода поддержания (iii) с периодом без кладрибина (iv) составляет приблизительно 1 год и общая доза кладрибина, вводимая в течение этого года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. 10. Применение по п.1, где комбинированная продолжительность индукционного периода (i), периода без кладрибина (ii), периода поддержания (iii) и периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 2 года. 11. Применение по п.10, где продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 4 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 8 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев, или продолжительность индукционного периода составляет приблизительно 2 месяца, продолжительность периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 10 месяцев, продолжительность периода поддержания (iii) составляет приблизительно 2 месяца и продолжительность периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 10 месяцев. 12. Применение по п.10 или 11, где комбинированная продолжительность индукционного периода(i) и периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 1 год, комбинированная продолжительность периода поддержания (iii) и периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 1 год, общая доза кладрибина, вводимая в течение первого года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг и общая доза кладрибина, вводимая в течение второго года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. 13. Применение по п.10 или 11, где комбинированная продолжительность индукционного периода(i) и периода без кладрибина (ii) составляет приблизительно 1 год, комбинированная продолжительность периода поддержания (iii) и периода без кладрибина (iv) составляет приблизительно 1 год, общая доза кладрибина, вводимая в течение первого года лечения, составляет приблизительно 3,5 мг/кг, предпочтительно 3,5 мг/кг и общая доза кладрибина, вводимая в течение второго года лечения, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, предпочтительно 1,75 мг/кг. 14. Применение по п.1, где стадии (iii)-(iv) повторяют один, два или три раза. 15. Применение по п.1, где биодоступность кладрибина составляет приблизительно 40%. 16. Применение по п.1, где общая эффективная доза кладрибина, достигаемая в конце индукционного периода, составляет приблизительно 0,7 или приблизительно 1,4 мг/кг. 17. Применение по п.1, где общая эффективная доза кладрибина, вводимая на протяжении периода поддержания, составляет приблизительно 0,7 мг/кг. 18. Применение по п.1, где вводят кладрибин от 4 до 7 дней в месяц, предпочтительно 4 или 5 дней в месяц в течение индукционного периода. 19. Применение по п.18, где вводят кладрибин в суточной дозе приблизительно 0,175 мг/кг в течение индукционного периода. 20. Применение по п.1, где вводят кладрибин от 4 до 7 дней в месяц, предпочтительно 4 или 5 дней в месяц в течение периода поддержания. 21. Применение по п.10, где вводят кладрибин в суточной дозе приблизительно 0,175 мг/кг в течение периода поддержания. 22. Применение по п.1, где бета-интерферон вводят одновременно, раздельно или последовательно с пероральным введением кладрибина. 23. Применение по п.22, где бета-интерферон вводят одновременно с пероральным введением кладрибина. 24. Применение по п.23, где бета-интерферон вводят в течение индукционного периода (i), периода поддержания (iv) и периодов без кладрибина (ii) и (iv). 25. Применение по п.24, где бета-интерферон вводят перед индукционным периодом (i), в течение индукционного периода (i), в течение периода поддержания (iv), в течение периодов без кладрибина (ii) и(iv) и после периода без кладрибина (iv). 26. Применение по п.1, где у резистентных пациентов, подвергаемых лечению, проявляется по меньшей мере один рецидив, несмотря на получение по меньшей мере одного общепринятого лечения. 27. Применение по п.26, где по меньшей мере один рецидив происходил в течение года перед началом лечения в соответствии с любым из предшествующих пунктов.