Процессированные аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида

ПРОЦЕССИРОВАННЫЕ АНАЛОГИ ГЛЮКОЗОЗАВИСИМОГО ИНСУЛИНОТРОПНОГО ПОЛИПЕПТИДА Предусматриваются новый ряд аналогов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида,фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений в качестве агонистов или антагонистов GIP-рецепторов для лечения состояний,опосредуемых GIP-рецепторами, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области новых аналогов соединений глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений в качестве агонистов или антагонистов GIP-рецепторов для лечения состояний, опосредуемых GIP-рецепторами, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение. Уровень техники Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид ("GIP", известный также как "желудочный ингибиторный полипептид"; SEQ ID NO: 1) представляет собой пептид из 42 остатков, секретируемый энтероэндоринными K-клетками тонкого кишечника в кровоток в ответ на пероральное поглощение питательных веществ. GIP ингибирует секрецию желудочного сока и, как показано, является сильнодействующим стимулятором секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы после перорального поглощения глюкозы ("инкретиновый эффект") (Creutzfeldt, W., et al., 1979, Diabetologia, 16: 75-85). Высвобождение инсулина, индуцируемое поглощением глюкозы и других питательных веществ,вызывается как гормональными, так и нервными факторами (Creutzfeldt, W., et al., 1985, Diabetologia, 28: 565-573). В качестве инкретинов предложены несколько желудочно-кишечных регуляторных пептидов, и среди этих кандидатов только GIP и глюкагоноподобный пептид 1 ("GLP-1"), видимо, удовлетворяют требованиям, чтобы рассматривать их как физиологические стимуляторы постпрандиального выделения инсулина (Nauck, et al., 1989, J. Clin. Endocrinol. Metab., 69: 654-662). Показано, что сочетанные воздействия GIP и GLP-1 являются достаточными для объяснения всего инкретинового воздействия энтероинсулярной оси (Fehmann, H.С., et al., 1989, FEBS Lett., 252: 109-112). Как хорошо известно специалистам в данной области, известные и потенциальные применения GIP являются разнообразными и многочисленными. Таким образом, введение соединений по настоящему изобретению для целей выяснения воздействия агониста может иметь такие же воздействия и применения, как и сам GIP. Эти разнообразные применения GIP могут быть перечислены как следующие: лечение заболевания, выбранного из группы, состоящей из диабета типа 1, диабета типа 2 (Visboll, Т., 2004,Dan. Med. Bull., 51: 364-70), резистентности к инсулину (WO 2005/082928), ожирения (Green, В.D., et al.,2004, Current Pharmaceutical Design, 10: 3651-3662), метаболического расстройства (Gault, V.A., et al.,2003, Biochem. Biophys. Res. Commun., 308: 207-213), заболевания центральной нервной системы, нейроденегеративного заболевания, ишемической болезни сердца, гипогликемии, и таких расстройств, когда желательными являются уменьшение приема пищи и потеря массы. GIP не только резко увеличивает секрецию инсулина в островковых клетках поджелудочной железы, но он также стимулирует продуцирование инсулина посредством усиления транскрипции и трансляции проинсулина (Wang, et al., 1996,Mol. Cell. Endocrinol., 116: 81-87) и усиливает рост и выживаемость бета-клеток поджелудочной железы(Trumper, et al., 2003, Diabetes, 52: 741-750). В дополнение к воздействию на поджелудочную железу для усиления секреции инсулина, GIP также осуществляет воздействие на целевые ткани инсулина, непосредственно понижая уровень глюкозы в плазме крови: усиление потребления глюкозы при адипозе(Eckel, et al., 1979, Diabetes, 28: 1141-1142) и в мышцах (O'Harte, et al., 1998, J. Endocrinol., 156: 237-243) и ингибирование продуцирования глюкозы в печени (Elahi, D., et al., 1986, Can. J. Physiol. Pharmacol., 65: A18). В дополнение к этому, антагонист рецептора GIP в соответствии с настоящим изобретением ингибирует, блокирует или уменьшает поглощение глюкозы из кишечника животного. В соответствии с этим наблюдением, терапевтические композиции, содержащие антагонисты GIP, могут быть использованы у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом для улучшения переносимости перорального приема глюкозы у млекопитающих, таких как люди, для предотвращения, ингибирования или уменьшения ожирения посредством ингибирования, блокирования или уменьшения поглощения глюкозы из кишечника млекопитающего. Использование немодифицированного GIP в качестве терапевтического средства, однако, ограничивается коротким временем полужизни in vivo, примерно 2 мин (Said and Mutt, 1970, Science, 169: 12171218). В сыворотке оба инкретина, как GIP, так и GLP-1, разрушаются под действием дипептидилпептидазы IV ("DPPIV"). Улучшение стабильности GIP по отношению к протеолизу не только поддерживает активность GIP на его рецепторе, но, что более важно, предотвращает образование фрагментов GIP, некоторые из которых действуют как антагонисты рецепторов GIP (Gault, et al., 2002, J. Endocrinol., 175: 525-533). Известные из литературы модификации включают защиту N-конца GIP от протеолиза под действием DPPIV посредством модифицирования N-концевого тирозина (O'Harte, et al., 2002, Diabetologia,45: 1281-1291), мутации аланина в положении 2 (Hinke, et al., 2002, Diabetes, 51: 656-661), мутации глутаминовой кислоты в положении 3 (Gault, et al., 2003, Biochem. Biophys. Res. Commun., 308: 207-213) и мутации аланина в положении 13 (Gault, et al., 2003, Cell Biol. International, 27: 41-46). Поданы следующие заявки на патенты, относящиеся к воздействиям аналогов GIP на функционирование различных целевых органов и к их потенциальному применению в качестве терапевтических агентов. РСТ публикация WO 00/58360 описывает пептидильные аналоги GIP, которые стимулируют высвобождение инсулина. В частности, эта заявка описывает конкретные пептидильные аналоги, содержащие по меньшей мере 15 аминокислотных остатков от N-концевой части GIP(l-42), например аналог GIP, содержащий ровно одну аминокислотную замену или модификацию в положениях 1, 2 и 3, такую как[Pro3]GIP(1-42). РСТ публикация WO 98/24464 описывает антагонист GIP, состоящий, по существу, из полипептида,содержащего 24 аминокислоты, соответствующих положениям 7-30 последовательности GIP, способ лечения инсулиннезависимого сахарного диабета и способ улучшения переносимости глюкозы у пациента с инсулиннезависимым сахарным диабетом. РСТ публикация WO 03/082898 описывает С-концевые процессированные фрагменты и аналогиGIP с модифицированным N-концом, а также различные аналоги GIP с восстановленной пептидной связью или с изменениями аминокислот вблизи DPPIV-специфичного сайта расщепления. Эта заявка дополнительно описывает аналоги с различными линкерами между потенциальными сайтами связыванияGIP с рецепторами. Соединения этой заявки, как предполагается, должны быть пригодными для лечения состояний, опосредуемых GIP-рецепторами, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение. Имеется необходимость в улучшенных аналогах GIP, которые являются стабильными в виде препаратов и имеют продолжительное время полужизни in vivo в плазме, возникающее в результате понижения чувствительности к протеолизу и уменьшения выделения из организма, в то же время, сохраняя сродство связывания с рецептором GIP, чтобы вызвать соответствующие агонистические или антагонистические воздействия. Кроме того, среди других терапевтических воздействий соединений по настоящему изобретению, как иллюстрируется в настоящем описании, более точный контроль уровней глюкозы в плазме крови может предотвратить долговременные диабетические осложнения, обеспечивая тем самым улучшение качества жизни для пациентов. Сущность изобретения В одном из аспектов настоящее изобретение относится к пептидным вариантам GIP следующей формулы (I):R1 представляет собой OH, NH2, (C1-C30)алкокси или NH-X2-CH2-Z0, где X2 представляет собой (С 0 С 30)углеводородный остаток и Z0 представляет собой Н, ОН, СО 2 Н или CONH2; каждый из R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-C30)алкила, (C1C30)гетероалкила, (С 1-С 30)ацила, (С 2-С 30)алкенила, (С 2-С 30)алкинила, арил(C1-С 30)алкила, арил(C1C30)ацила, замещенного (C1-C30)алкила, замещенного (C1-С 30)гетероалкила, замещенного (C1-C30)ацила,замещенного (С 2-С 30)алкенила, замещенного (С 2-С 30)алкинила, замещенного арил(С 1-С 30)алкила и замещенного арил(C1-C30)ацила; при условии, что, когда R2 представляет собой (С 1-С 30)ацил, арил(C1 С 30)ацил, замещенный (C1-C30)ацил или замещенный арил(C1-С 30)ацил, тогда R3 представляет собой Н,(C1-C30)алкил, (C1-С 30)гетероалкил, (С 2-С 30)алкенил, (С 2-С 30)алкинил, арил(C1-C30)алкил, замещенныйn представляет собой, независимо для каждого случая, целое число от 1 до 5, включительно;s, t, х и у, каждый, независимо представляют собой, для каждого случая, целое число от 1 до 30,включительно;X4, X5, X6, X7 и X8, каждый, независимо представляют собой, для каждого случая, Н, F, Cl, Br, I,(C1-10)алкил, замещенный (C1-10)алкил, арил, замещенный арил, ОН, NH2, NO2 или CN; и при условии, что, когда А 2 представляет собой 4Hppa, тогда R2 и R3 отсутствуют. Подмножество (А) соединений, охватываемых указанной выше формулой (I), составляют такие соединения, в которых А 2 представляет собой Ala, 4Hppa или отсутствует; А 3 представляет собой Glu, 4Hyp, Pro или отсутствует; А 4 представляет собой Gly или отсутствует; А 5 представляет собой Thr или отсутствует; А 6 представляет собой Phe или отсутствует; А 7 представляет собой Не, А 5 с, А 6 с или отсутствует; А 8 представляет собой Ser, Chc-Ser или отсутствует; А 9 представляет собой Asp или отсутствует; А 10 представляет собой Tyr или отсутствует; А 11 представляет собой Ser, A5c, А 6 с, Aib или отсутствует; А 12 представляет собой Ile или отсутствует; А 13 представляет собой Ala, Aib или отсутствует; А 14 представляет собой Met, А 6 с или Nle; А 15 представляет собой Asp; А 16 представляет собой Lys; А 17 представляет собой Ilе; А 18 представляет собой His; А 19 представляет собой Gln; А 20 представляет собой Gln; А 21 представляет собой Asp; А 22 представляет собой Phe; А 23 представляет собой Val; А 24 представляет собой Asn; А 25 представляет собой Trp; А 26 представляет собой Leu; А 27 представляет собой Leu; А 28 представляет собой Ala;-4 020018 А 29 представляет собой Gln; А 30 представляет собой Lys; А 31 представляет собой Gly, Cys(Hsu), Cys(Psu), 2Nal, D-2Nal, Orn(N-C(O)-(CH2)4-CH3), Orn(N-C(O)(CH2)8-CH3), Orn(N-C(O)-(СН 2)12-СН 3) или отсутствует; А 32 представляет собой Lys, Cys(Psu) или отсутствует; А 33 представляет собой Lys, Cys(Psu) или отсутствует; А 34 представляет собой Asn, Cys(Psu), Orn(N-C(O)-(CH2)8-CH3) или отсутствует; А 35 представляет собой Asp, Cys(Psu) или отсутствует; А 36 представляет собой Trp, Cys(Psu) или отсутствует; А 37 представляет собой Lys, Cys(Psu) или отсутствует; А 38 представляет собой His, Cys(Psu) или отсутствует; А 39 представляет собой Asn, Cys(Psu) или отсутствует; А 40 представляет собой Ile, Cys(Psu) или отсутствует; А 41 представляет собой Thr или отсутствует; А 42 представляет собой Gln или отсутствует; А 43 представляет собой Gln или отсутствует; при условии, что по меньшей мере один из А 2, А 3, А 4, А 5, А 6, А 7, А 8, А 9, А 11, А 13, А 14, А 31, А 32, А 33, А 34,А 35, А 36, А 37, А 38, А 39 и А 40 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного GIP. Подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А 2 отсутствует; А 3 отсутствует; А 4 отсутствует; А 5 отсутствует; А 6 отсутствует; А 7 представляет собой А 5 с или А 6 с; А 8 представляет собой Ser; А 9 представляет собой Asp; А 10 представляет собой Tyr; А 11 представляет собой Ser; А 12 представляет собой Ilе; А 13 представляет собой Ala; А 14 представляет собой Met; А 31 представляет собой Gly, Cys(Hsu), Cys(Psu), 2Nal, D-2Nal, Orn(N-C(O)-(CH2)4-CH3), Orn(N-C(O)(CH2)8-CH3) или Orn(N-C(O)-(CH2)12-CH3); А 32 представляет собой Lys или Cys(Psu); А 33 представляет собой Lys или Cys(Psu); А 34 представляет собой Asn, Cys(Psu) или Orn(N-C(O)-(CH2)8-CH3); А 35 представляет собой Asp или Cys(Psu); А 36 представляет собой Trp или Cys(Psu); А 37 представляет собой Lys или Cys(Psu); А 38 представляет собой His или Cys(Psu); А 39 представляет собой Asn или Cys(Psu); А 40 представляет собой Не или Cys(Psu); А 41 представляет собой Thr; А 42 представляет собой Gln и А 43 отсутствует. Подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А 43 отсутствует, А 2 представляет собой 4 Нрра и по меньшей мере один из А 3, А 7, А 11, А 13 и А 14 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного GIP. Другое подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А 2-А 5 и А 31-А 43 отсутствуют и по меньшей мере один из А 6, А 7, А 11 и А 14 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного GIP. Другое подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А 2-А 7 и А 43 отсутствуют и по меньшей мере один из А 8 и А 31 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного GIP. Другое подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А 2-А 5 и А 43 отсутствуют и по меньшей мере один из А 6, А 7 и А 31 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного GIP. Другое подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А 2-А 5 и А 32-А 43 отсутствуют и по меньшей мере один из А 6, А 7 и А 31 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного GIP. Предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой Пример 1: (Ac-A6c7)hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 4); Пример 2: [Ас-А 6 с 7, Cys(Psu)40]hGIP(7-42)-ОН (SEQ ID NO: 5); Пример 3: [Ас-А 6 с 7, Cys(Psu)39]hGIP(7-42)-ОН (SEQ ID NO: 6); Пример 4: [Ac-A6c7, Cys(Psu)38]hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 7); Пример 5: [Ac-A6c7, Cys(Psu)36]hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 8); Пример 6: [Ac-A6c7, Cys (Psu)35]hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 9); Пример 7: [Ac-A6c7, Cys(Psu)34]hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 10); Пример 8: [Ac-A6c7, Cys(Psu)33]hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 11); Пример 9: [Ac-A6c7, Cys(Psu)32]hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 12); Пример 10: [Ac-A6c7, Cys(Psu)31]hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 13); Пример 11: [Ac-A6c7, Cys(Psu)37]hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 14); Пример 12: [Ас-А 6 с 7, Orn31(N-C(О)-(CH2)12-CH3)]hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 15); Пример 13: [Ac-A6c7, Orn31(N-C(O)-(CH2)8-CH3)]hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 16); Пример 14: [А 6 с 7, Orn31(N-C(О)-(СН 2)8-СН 3)]hGIP(7-42)-ОН (SEQ ID NO: 17); Пример 15: [СН 3-(СН 2)8-С(О)-А 6 с 7, Orn31(N-C(О)-(СН 2)8-СН 3)]hGIP(7-42)-ОН (SEQ ID NO: 18); Пример 16: [Ас-А 6 с 7, Orn31(N-C(О)-(СН 2)4-СН 3)]hGIP(7-42)-ОН (SEQ ID NO: 19); Пример 17: [А 6 с 7, Orn31(N-C(О)-(СН 2)4-СН 3)]hGIP(7-42)-ОН (SEQ ID NO: 20); Пример 18: [СН 3-(СН 2)4-С(О)-А 6 с 7, Orn31(N-C(О)-(СН 2)4-СН 3)]hGIP(7-42)-ОН (SEQ ID NO: 21); Пример 19: [Ас-А 6 с 7, Orn34(N-C(О)-(СН 2)8-СН 3)]hGIP(7-42)-ОН (SEQ ID NO: 22); Пример 20: [А 6 с 7, Orn34(N-C(О)-(СН 2)8-СН 3)]hGIP(7-42)-ОН (SEQ ID NO: 23); Пример 21: [СН 3-(СН 2)8-С(О)-А 6 с 7, Orn34(N-C(О)-(СН 2)8-СН 3)]hGIP(7-42)-ОН (SEQ ID NO: 24); Пример 22: [Ас-А 6 с 7, Cys(Hsu)31]hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 25); Пример 23: [А 6 с 7, Cys(Hsu)31]hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 26); Пример 24: (Ac-A6c7, 2Nal31)hGIP(7-42)-OH (SEQ ID NO: 27); Пример 25: (Ac-A6c7, D-2Nal31)hGIP(7-42)-OH; Пример 26: (Ac-4Hyp3, A6c7)hGIP(3-42)-OH (SEQ ID NO: 28); Пример 27: (Ac-A6c7, Gln43)hGIP(7-43)-OH (SEQ ID NO: 29); Пример 28: [Ac-A6c7, Cys(Psu)31]hGIP(7-34)-NH2 (SEQ ID NO: 30); Пример 29: [Ac-A6c7, Cys (Psu)31]hGIP(7-31)-NH2 (SEQ ID NO: 31); Пример 30: [Ac-Phe6, A6c7, Cys(Psu)31]hGIP(6-42)-OH (SEQ ID NO: 32); Пример 31: [А 6 с 7, Cys(Psu)31]hGIP(6-42)-OH (SEQ ID NO: 33); Пример 32: (Ac-Phe6, A6c7)hGIP(6-30)-NH2 (SEQ ID NO: 34); Пример 33: [Ac-Phe6, A6c7, Cys(Psu)31]hGIP(6-31)-NH2 (SEQ ID NO: 35); Пример 34: [А 6 с 7, Cys(Psu)31]hGIP(6-31)-NH2 (SEQ ID NO: 36); Пример 35: (A5c7, Nle14)hGIP(6-30)-NH2 (SEQ ID NO: 37); Пример 36: (А 6 с 7, Nle14)hGIP(6-30)-NH2 (SEQ ID NO: 38); Пример 37: (Aib11, Nle14)hGIP(6-30)-NH2 (SEQ ID NO: 39); Пример 38: [Ac-Asp9, Cys(Psu)33]hGIP(9-42)-OH (SEQ ID NO: 40); Пример 39: [Orn31(N-C(O)-(CH2)8-CH3)]hGIP(8-42)-OH (SEQ ID NO: 41); Пример 40: [Chc-Ser8, Cys(Psu)31]hGIP(8-42)-OH (SEQ ID NO: 42); Пример 41: [CH3-(CH2)4-C(O)-Ser8, Cys(Psu)31]hGIP(8-42)-OH (SEQ ID NO: 43); Пример 42: (4 Нрра 2, 4 Нур 3, А 6 с 7)hGIP(2-42)-ОН (SEQ ID NO: 44); Пример 43: (4 Нрра 2, Pro3, Nle14)hGIP(2-42)-ОН (SEQ ID NO: 45); Пример 44: (4Hppa2, Aib13)hGIP(2-42)-OH (SEQ ID NO: 46); Пример 45: (4Hppa2, А 6 с 14)hGIP(2-42)-OH (SEQ ID NO: 47); Пример 46: (4Hppa2, А 6 с 11)hGIP(2-42)-ОН (SEQ ID NO: 48) и Пример 47: [Aib2, A5c11, Nle14, Lys43(N-C(О)-(CH2)10-CH3)]hGIP(2-43)-ОН (SEQ ID NO: 49). И еще более предпочтительное соединение в соответствии с формулой I представляет собой (АсА 6 с 7, Gln43)hGIP(7-43)-ОН (SEQ ID NO: 29); или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, соединение в соответствии с настоящим изобретением, как описывается выше и заявляется в прилагаемой формуле изобретения, может дополнительно содержать ковалентно связанный остаток PEG, при этом указанный остаток PEG ковалентно связывается с соединением через Cys(малеимидный), hCys(малеимидный) или Pen(малеимидный) линкер, с образованием Cys(сукцинимид-N-PEG), hCys(сукцинимид-N-PEG) или Pen(сукцинимид-NPEG), где "сукцинимид-N-PEG" является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже. Такой остаток PEG имеет среднюю молекулярную массу от примерно 2000 до примерно 80000, а предпочтительно такой остаток PEG выбран из группы, состоящей из 5K PEG, 10K PEG, 20K PEG, 30K PEG,40K PEG, 50K PEG и 60K PEG, с образованием Cys(сукцинимид-N-5K PEG), Cys(сукцинимид-N-10KhCys(сукцинимид-N-40K PEG), hCys(сукцинимид-N-50K PEG), hCys(сукцинимид-N-60K PEG),Pen(сукцинимид-N-5K PEG), Pen(сукцинимид-N-10K PEG), Pen(сукцинимид-N-20K PEG), Pen (сукцинимид-N-30K PEG), Pen (сукцинимид-N-40K PEG), Pen (сукцинимид-N-50K PEG) или Pen(сукцинимид-N60K PEG). Пегилирование осуществляют по любому из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43, а предпочтительно по любому из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43, при этомCys(сукцинимид-N-PEG), hCys(сукцинимид-N-PEG) или Pen(сукцинимид-N-PEG) располагается в любом из таких положений аминокислотных остатков. Кроме того, приведенная выше формула (I) может быть расширена с получением сайтов пегилирования в положениях А 44-А 47. C-Концы таких пегилированных соединений по настоящему изобретению могут быть амидированы, например (Ас-А 6 с 7)hGIP(7-42)-NR2 (SEQ ID NO: 50), или могут оставаться как свободная кислота, например (Ас-А 6 с 7)hGIP(7-42)-ОН (SEQ ID NO: 4). Подробное описание изобретения В настоящем изобретении используются следующие понятные всем сокращения:Val или V: валин Определенные другие сокращения, используемые в настоящем описании, определяются следующим образом:NMP: N-метилпирролидон 5K PEG: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 5000 10K PEG: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже,со средней общей молекулярной массой примерно 10000 20K PEG: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже,со средней общей молекулярной массой примерно 20000 30K PEG: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже,со средней общей молекулярной массой примерно 30000 40K PEG: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже,со средней общей молекулярной массой примерно 40000 50K PEG: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже,со средней общей молекулярной массой примерно 50000 60K PEG: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже,со средней общей молекулярной массой примерно 60000 За исключением N-концевой аминокислоты, все сокращения аминокислот в настоящем описании(например, Ala) проставлены для структуры -NH-C(R)(R')-CO-, где R и R', каждый, независимо представляют собой водород или боковую цепь аминокислоты (например, R=СН 3 и R'=Н для Ala), или R и R' могут соединяться с образованием кольцевой системы. Для N-концевой аминокислоты сокращение проставлено для структуры (R2R3)N-C(R)(R')-CO-, где R2 и R3 являются такими, как определено в указанной выше формуле (I). Термин "(C1-С 30)углеводородный остаток" охватывает алкил, алкенил и алкинил, и в случае алкенила и алкинила имеются в виду С 2-С 30 остатки. Пептид по настоящему изобретению также обозначается в настоящем описании с помощью другого формата, например (A5c2)hGIP(1-42)-ОН (SEQ ID NO: 3), при этом замененные аминокислоты из природной последовательности помещаются в скобках (например, А 5 с 2 для Ala2 в hGIP). Числа между скобками относятся к количеству аминокислот, присутствующих в пептиде (например, hGIP(1-42)-ОН (SEQ IDNO: 1) представляет собой аминокислоты 1-42 последовательности пептидов для hGIP). ОбозначениеNO: 1) или hGIP(1-42)-ОН (SEQ ID NO: 1) означает, что С-конец представляет собой свободную кислоту."Ацил" относится к R"-C(O)-, где R" представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, гетероалкил,замещенный гетероалкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил."Алкил" относится к углеводородной группе, содержащей один или несколько атомов углерода, где множество атомов углерода, если они присутствуют, соединяются с помощью одинарных связей. Алкильная углеводородная группа может представлять собой прямую цепь или содержать одну или несколько ветвей или циклических групп."Замещенный алкил" относится к алкилу, где один или несколько атомов водорода углеводородной группы заменяются одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (то есть, фтора, хлора, брома и йода), -ОН, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -С 1-20 алкила, замещенного галогенами, -CF3, -ОСН 3, -OCF3 и -(СН 2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя. Присутствие -(СН 2)0-20-СООН приводит к получению алкиловой кислоты. Примеры алкиловых кислот, содержащих -(СН 2)0-20-СООН или состоящих из них, включают 2 норборнануксусную кислоту, трет-масляную кислоту и 3-циклопентилпропионовую кислоту."Гетероалкил" относится к алкилу, где один или несколько атомов углерода в углеводородной группе заменяются одной или несколькими из следующих групп: амино, амидо, -O-, -S- или карбонилом. В различных вариантах осуществления присутствуют 1 или 2 гетероатома."Замещенный гетероалкил" относится к гетероалкилу, где один или несколько атомов водорода углеводородной группы заменяются одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, NO2, -С 1-20 алкила, замещенного галогенами, -CF3, -OCH3,-OCF3 и -(СН 2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя."Алкенил" относится к углеводородной группе, состоящей из двух или более атомов углерода, где присутствуют одна или несколько двойных связей углерод-углерод. Алкенильная углеводородная группа может представлять собой прямую цепь или содержать одну или несколько ветвей или циклических групп."Замещенный алкенил" относится к алкенилу, где один или несколько атомов водорода заменяются одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -SH,-NH2, -NHCH3, -NO2, -C1-20 алкила, замещенного галогенами, -CF3, -ОСН 3, -OCF3 и -(СН 2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя."Арил" относится к необязательно замещенной ароматической группе по меньшей мере с одним кольцом, имеющим систему сопряженных пи-электронов, содержащую вплоть до трех сопряженных или конденсированных кольцевых систем. Арил включает карбоциклическую арильную, гетероциклическую арильную и биарильную группы. Предпочтительно арил представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Предпочтительные атомы для гетероциклического арила представляют собой один или несколько атомов серы, кислорода и/или азота. Примеры арила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, индол, хинолин, 2 имидазол и 9-антрацен. Арильные заместители выбираются из группы, состоящей из -C1-20 алкила,-C1-20 алкокси, галогена, -ОН, -CN, -SH, -NH2, -NO2, -С 1-20 алкила, замещенного галогенами, -CF3, -OCF3 и-(СН 2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления арил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя."Алкиларил" относится к "алкилу", соединенному с "арилом". Синтез Пептиды по настоящему изобретению могут быть получены с помощью стандартного твердофазного пептидного синтеза. См., например, Stewart, J.M., et al., 1984, Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co.,2d ed., если R1 представляет собой NH-X2-CH2-CONH2, то есть, Z0=CONH2, синтез пептида начинается сFmoc-HN-X2-CH2-CONH2, который связан с амидной МВНА смолой Rink. Если R1 представляет собойNH-X2-CH2-COOH, то есть, Z0=СООН, синтез пептида начинается с Fmoc-HN-X2-CH2-COOH, который связан со смолой Wang. Для этой конкретной стадии используют 2 мол.экв. Fmoc-HN-X2-COOH, HBTU иHOBt и 10 мол.экв. DIPEA. Время конденсации составляет примерно 8 ч. При синтезе аналога GIP по настоящему изобретению, содержащего А 5 с, А 6 с и/или Aib, время конденсации составляет 2 ч для этих остатков и для остатка, следующего непосредственно после них. Заместители R2 и R3 указанной выше общей формулы могут быть присоединены к свободному амину N-концевой аминокислоты А с помощью стандартных способов, известных в данной области. Например, алкильные группы, например (C1-С 30)алкил, могут быть присоединены с использованием восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, например (С 1-С 30)гидроксиалкил, могут быть также присоединены с использованием восстановительного алкилирования, где свободная гидроксигруппа защищена сложным трет-бутиловым эфиром. Ацильные группы, например -С(О)Х 3, могут быть присоединены посредством связывания свободной кислоты, например -Х 3 СООН, со свободным аминомN-концевой аминокислоты посредством смешивания готовой смолы с 3 мол.экв. как свободной кислоты,так и диизопропилкарбодиимида, в метиленхлориде в течение примерно 1 ч. Если свободная кислота содержит свободную гидроксигруппу, например 3-фтор-4-гидроксифенилуксусную кислоту, тогда конденсация должно осуществляться с дополнительными 3 мол.экв. НОВТ. Следующие далее примеры описывают способы синтеза для получения пептида по настоящему изобретению, эти способы хорошо известны специалистам в данной области. Другие способы также известны специалистам в данной области. Примеры приводятся для целей иллюстрации и не предназначены для ограничения рамок настоящего изобретения каким-либо образом. Пример 2. [Ac-A6c7, Cys(Psu)40]hGIP(7-42)-OH. Твердофазный пептидный синтез используют для сборки пептида с использованием метода Fmoc с микроволновым нагреванием на Liberty Peptide Synthesizer (СЕМ, Matthews, NC, USA) в масштабе 0,1 ммоль. Предварительно нагруженную Fmoc-Gln(Trt) на смолу Wang (0,59 ммоль/г; Novabiochem., San Diego, СА,USA) используют для генерирования пептида с C-концевой кислоты. Смолу (0,17 г) помещают в 50 мл коническую пробирку вместе с 15 мл диметилформамида (DMF) и помещают на место смолы в синтезаторе. Затем смолу количественно переносят в реакционную емкость посредством автоматизированного способа. Используют стандартный протокол синтеза Liberty для масштаба 0,1 ммоль. Этот протокол включает снятие защиты с N-концевого остатка Fmoc посредством начальной обработки с помощью 7 мл 20% пиперидина, содержащего 0,1 М N-гидроксибензотриазола (HOBT), в DMF. Начальную стадию снятия защиты осуществляют в течение 30 с с подачей микроволновой мощности (45 Вт, максимальная температура 75 С) при барботировании азота (3 с включено/7 с выключено). Затем реакционную емкость осушают и осуществляют вторую обработку пиперидином, идентичную первой обработке, за исключением того, что она происходит в течение 3 мин. Затем смолу осушают и несколько раз тщательно промывают DMF. После этого добавляют защищенную аминокислоту, Fmoc-Thr(tBu)-ОН, приготовленную как 0,2 М исходный раствор в DMF (2,5 мл, 5 экв.), а затем 1,0 мл 0,45 М (4,5 экв.) HBTU (2-(1 Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) в DMF. За этим следует добавление 0,5 мл 2 М (10 экв.) DIPEA (диизопропилэтиламин) в NMP (N-метилпирроллидинон). Стадию конденсации осуществляют в течение 5 мин с использованием микроволновой мощности 20 Вт, максимальной температуры 75 С и такой же скорости барботирования азота. После начальной стадии конденсации реакционную емкость осушают от отходов и повторяют стадию конденсации. Затем инициируют цикл 2, сходный с циклом 1. Все аминокислоты вводят сходным образом и стратегию двойной конденсации используют для всей последовательности. Циклы 1-3, 19-20,25-26 и 30-34 включают процедуру кэппирования непосредственно после стадии конденсации. Кэппирование осуществляют посредством добавления 7 мл 0,5 М уксусного ангидрида, содержащего 0,015 М протокола: 50 Вт мощности в течение 30 с (максимальная температура 65 С), затем 30 с без микроволной мощности, затем второй заход в 30 с микроволновой мощности (50 Вт), а затем опять 30 с без микроволновой мощности. Затем смолу осушают и тщательно промывают DMF. Используют следующие аминокислоты (Advanced Chemtech., Louisville, KY, USA): цикл 1: Fmoc-Thr(OtBu)-ОН; цикл 2: Fmoc-Cys(Trt)ОН; цикл 3: Fmoc-Asn(Trt)-ОН; цикл 4: Fmoc-His(Trt)-ОН; цикл 5: Fmoc-Lys(Boc)-ОН; цикл 6: FmocTrp(Boc)-ОН; цикл 7: Fmoc-Asp(OtBu)-ОН; цикл 8: Fmoc-Asn(Trt)-ОН; цикл 9: Fmoc-Lys (Boc)-ОН; цикл 10: Fmoc-Lys(Boc)-ОН; цикл 11: Fmoc-Gly-OH; цикл 12: Fmoc-Lys(Boc)-ОН; цикл 13: Fmoc-Gln(Trt)-OH; цикл 14: Fmoc-Ala-OH; цикл 15: Fmoc-Leu-OH; цикл 16: Fmoc-Leu-OH; цикл 17: Fmoc-Trp(Boc)-ОН; цикл 18: Fmoc-Asn(Trt)-ОН; цикл 19: Fmoc-Val-OH; цикл 20: Fmoc-Phe-OH; цикл 21: Fmoc-Asp(OtBu)-ОН; цикл 22: Fmoc-Gln(Trt)-ОН; цикл 23: Fmoc-Gln(Trt)-ОН; цикл 24: Fmoc-His(Trt)-ОН; цикл 25: Fmoc-IleOH; цикл 26: Fmoc-Lys(Boc)-OH; цикл 27: Fmoc-Asp(OtBu)-ОН; цикл 28: Fmoc-Met-OH; цикл 29: FmocAla-OH; цикл 30: Fmoc-Ile-OH; цикл 31: Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(psiMe, Me, Pro)-ОН; цикл 32: FmocAsp(OtBu)-ОН; цикл 33: Fmoc-Ser(tBu)-ОН; и цикл 34: Fmoc-А 6 с-ОН. После завершения основной пептидной цепи смолу обрабатывают раствором пиперидина для удаления N-концевой группы Fmoc, с последующей обработкой с помощью стандартной процедуры кэппирования для ацетилирования N-конца. Затем смолу тщательно промывают DMF, а затем переносят обратно в 50 мл коническую пробирку с использованием DMF в качестве транспортного растворителя. Со смолы снимают защиту и отщепляют пептид от смолы посредством обработки с помощью 5 мл следующего реагента: 5% TIS, 2% воды, 5% (мас./объем) дитиотреитола (DTT), 88% TFA, и позволяют перемешиваться в течение 3,5 ч. Фильтрат собирают в 45 мл холодного водного этилового эфира. Осадок осаждают в течение 10 мин при 3500 об./мин в охлаждаемой центрифуге. Эфир декантируют и пептид повторно суспендируют в свежем эфире. Извлечение в эфире осуществляют, в целом, 2 раза. После последней промывки в эфире пептиду позволяют сушиться на воздухе для удаления остатка эфира. Пептидный осадок повторно суспендируют в 8 мл ацетонитрила (Acn), затем в 8 мл деионизованной воды и позволяют ему полностью раствориться. Затем раствор пептида анализируют с помощью массспектрометрии. Масс-спектрометрический анализ с использованием электрораспылительной ионизации идентифицирует главный продукт, содержащий массу 4358,0 Да, соответствующий ацетилированному линейному продукту. Сырой продукт (приблизительно 500 мг) анализируют с помощью HPLC, с использованием колонки С 18 2504,6 мм (Phenomenex., Torrance, СА, USA), используя градиент 2-80% ацетонитрила (0,1% TFA) в течение 30 мин. Аналитическая HPLC идентифицирует продукт с 38% чистотой. Затем сырой пептид очищают с помощью препаративной HPLC, снабженной колонкой С 18 с обращенной фазой, с использованием 10-60% ацетонитрила (0,1% TFA) в течение 50 мин при скорости потока 10 мл/мин. Затем очищенный пептид лиофилизируют с получением 15 мг пептида. Затем линейный пептид дериватизируют с помощью N-пропилмалеимида (Pma), с генерированием пропилсукцинимидного производного (Psu) на боковой цепи цистеина. Очищенный линейный пептид помещают в воду, доводят pH до 6,5 с помощью карбоната аммония, 5 мг/мл. 5 экв. Pma добавляют при постоянном перемешивании в течение 30 с. Затем раствор дериватизированного пептида анализируют с помощью масс-спектрометрии. Масс-спектрометрический анализ идентифицирует главный продукт, содержащий массу 4498,6 Да, соответствующий желаемому дериватизованному продукту Psu. Затем продукт повторно очищают с помощью препаративной HPLC с использованием градиента, сходного с тем, что указан выше. Очищенный продукт анализируют на чистоту с помощью HPLC (95,2%) и с помощью масс-спектрометрии (4498,6 Да), а затем лиофилизируют. После лиофилизации получают 4,3 мг очищенного продукта, что соответствует выходу 1%. Пример 12. [Ac-A6c7, Orn(N-C(O)-(CH2)12-CH3)31]hGIP(7-42)-OH. Твердофазный пептидный синтез используют для сборки пептида с использованием метода Fmoc с микроволновым нагреванием на Liberty Peptide Synthesizer (СЕМ, Matthews, NC, USA) в масштабе 0,1 ммоль. Предварительно нагруженную Fmoc-Gln(Trt) на смолу Wang (0,59 ммоль/г; Novabiochem., San Diego, СА,USA) используют для генерирования пептида с С-концевой кислоты. Смолу (0,17 г) помещают в 50 мл коническую пробирку вместе с 15 мл диметилформамида (DMF) и помещают на место смолы в синтезаторе. Затем смолу количественно переносят в реакционную емкость посредством автоматизированного способа. Используют стандартный протокол синтеза Liberty для синтеза в масштабе 0,1 ммоль. Этот протокол включает снятие защиты с N-концевого остатка Fmoc посредством начальной обработки с помощью 7 мл 20% пиперидина, содержащего 0,1 М N-гидроксибензотриазола (HOBT), в DMF. Начальную стадию снятия защиты осуществляют в течение 30 с с помощью микроволновой мощности (45 Вт, максимальная температура 75 С), при барботировании азота (3 с включено/7 с выключено). Затем реакционную емкость осушают и осуществляют вторую обработку пиперидином, идентичную первой обработке,за исключением того, что она происходит в течение 3 мин. Затем смолу осушают и тщательно промывают DMF несколько раз. После этого добавляют защищенную аминокислоту, Fmoc-Thr(tBu)-ОН, приготовленную как 0,2 М исходный раствор в DMF (2,5 мл, 5 экв.), а затем 1,0 мл 0,45 М (4,5 экв.) HBTU (2(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) в DMF. За этим следует добавление 0,5 мл 2 М (10 экв.) DIPEA (диизопропилэтиламин) в NMP (N-метилпирроллидинон). Стадию конденса- 13020018 ции осуществляют в течение 5 мин с использованием микроволновой мощности 20 Вт, максимальной температуры 75 С и такой же скорости барботирования азота. После начальной стадии конденсации реакционную емкость осушают от отходов и стадию конденсации повторяют. Затем инициируют цикл 2, сходный с циклом 1. Все аминокислоты вводят сходным образом и используют стратегию двойной конденсации для всей последовательности. Циклы 1-3, 19-20,25-26 и 30-34 включают процедуру кэппирования непосредственно после стадии конденсации. Кэппирование осуществляют посредством добавления 7 мл 0,5 М уксусного ангидрида, содержащего 0,015 МHOBT, в NMP, вместе с 2 мл 2 М раствора DIPEA с использованием многостадийного микроволнового протокола: подача мощности 50 Вт в течение 30 с (максимальная температура 65 С), затем 30 с без микроволной мощности, затем второй заход в 30 с подачи микроволновой мощности (50 Вт), а затем опять 30 с без микроволновой мощности. Затем смолу осушают и тщательно промывают DMF. Используют следующие аминокислоты (Advanced Chemtech., Louisville, KY, USA): цикл 1: Fmoc-Thr(tBu)-OH; цикл 2:Fmoc-His(Trt)-ОН представляет собой слегка модифицированную версию стандартного протокола. Микроволновую мощность отключают в течение первых 2 мин, затем следуют 4 мин с подачей микроволновой мощности (20 Вт; максимальная температура 50 С). После завершения основной пептидной цепи смолу обрабатывают раствором пиперидина для удаления N-концевой группы Fmoc, с последующей обработкой с помощью стандартной процедуры кэппирования для ацетилирования N-конца. Затем смолу обрабатывают 12 мл 1% трифторуксусной кислоты (TFA)/5% триизопропилсилана (TIS) в дихлорметане(DCM) в течение 5 мин, и с продувкой N2, 5 с включено и 10 с выключено. Затем смолу осушают и опять обрабатывают 1% TFA/5% TIS в растворе в DCM в течение 5 мин. Это осуществляется, в целом, 7 раз для эффективного удаления остатка Mtt из боковой цепи орнитина. Смолу несколько раз тщательно промывают DCM, а затем обрабатывают с помощью стандартной обработки пиперидином для нейтрализации остаточной соли TFA на N орнитина. Миристиновую кислоту СН 3-(СН 2)12-COOH; Aldrich, St. Louis, MO, USA), приготовленную как 0,2 М раствор в DMF, связывают с боковой цепью орнитина с использованием стандартного протокола конденсации аминокислот. Затем смолу тщательно промывают DMF, а затем переносят обратно в 50 мл коническую пробирку с использованием DMF в качестве транспортного растворителя. Со смолы снимают защиту и отщепляют пептид от смолы посредством обработки с помощью 5 мл следующего реагента: 5% TIS, 2% воды, 5% (мас./объем) дитиотреитола (DTT), 88% TFA, и позволяют перемешиваться в течение 3,5 ч. Фильтрат собирают в 45 мл холодного водного этилового эфира. Осадок осаждают в течение 10 мин при 3500 об./мин в охлаждаемой центрифуге. Эфир декантируют и пептид повторно суспендируют в свежем эфире. Извлечение в эфире осуществляют, в целом, 2 раза. После последней промывки в эфире пептиду позволяют сушиться на воздухе для удаления остатка простого эфира. Пептидный осадок повторно суспендируют в 8 мл ацетонитрила (Acn), затем в 8 мл деионизованной воды и позволяют ему полностью раствориться. Затем раствор пептида анализируют с помощью массспектрометрии. Масс-спектрометрический анализ с использованием электрораспылительной ионизации идентифицирует главный продукт, содержащий массу 4636,5 Да, соответствующий желаемому продукту. Сырой продукт анализируют с помощью HPLC, с использованием колонки С 18 2504,6 мм (Phenomenex.,Torrance, СА, USA), используя градиент 2-80% ацетонитрила (0,1% TFA) в течение 30 мин. Аналитическая HPLC идентифицирует продукт с чистотой 37%. Затем сырой пептид очищают с помощью препаративной HPLC, снабженной колонкой С 18, с использованием сходного градиента элюирования. Очищенный продукт повторно анализируют на чистоту с помощью HPLC (95,20%) и с помощью массспектрометрии (4636,6 Да), а затем лиофилизируют. После лиофилизации получают 3 мг очищенного продукта, что соответствует выходу 0,6%. Пример 22. [Ac-A6c7, Cys(Hsu)31]hGIP(7-42)-OH. Твердофазный пептидный синтез используют для сборки пептида с использованием метода Fmoc с микроволновым нагреванием на Liberty Peptide Synthesizer (СЕМ, Matthews, NC, USA) в масштабе 0,1 ммоль. Предварительно нагруженную Fmoc-Gln(Trt) на смолу Wang (0,59 ммоль/г; Novabiochem., San Diego, СА,USA) используют для генерирования пептида с С-концевой кислоты. Смолу (0,17 г) помещают в 50 мл коническую пробирку вместе с 15 мл диметилформамида (DMF) и помещают на место смолы в синтезаторе. Затем смолу количественно переносят в реакционную емкость посредством автоматизированного способа. Используют стандартный протокол синтеза Liberty для синтеза в масштабе 0,1 ммоль. Этот про- 14020018 токол включает снятие защиты с N-концевого остатка Fmoc посредством начальной обработки с помощью 7 мл 20% пиперидина, содержащего 0,1 М N-гидроксибензотриазола (HOBT), в DMF. Начальную стадию снятия защиты осуществляют в течение 30 с с помощью микроволновой мощности (45 Вт, максимальная температура 75 С), при барботировании азота (3 с включено/7 с выключено). Затем реакционную емкость осушают и осуществляют вторую обработку пиперидином, идентичную первой обработке,за исключением того, что она происходит в течение 3 мин. Затем смолу осушают и несколько раз тщательно промывают DMF. После этого добавляют защищенную аминокислоту, Fmoc-Thr(tBu)-ОН, приготовленную как 0,2 М исходный раствор в DMF (2,5 мл, 5 экв.), а затем 1,0 мл 0,45 М (4,5 экв.) HBTU (2(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) в DMF. За этим следует добавление 0,5 мл 2 М (10 экв.) DIPEA (диизопропилэтиламин) в NMP (N-метилпирроллидинон). Стадию конденсации осуществляют в течение 5 мин с использованием микроволновой мощности 20 Вт, максимальной температуры 75 С и такой же скорости барботирования азота. После начальной стадии конденсации реакционную емкость осушают от отходов и стадию конденсации повторяют. Затем инициируют цикл 2, сходный с циклом 1. Все аминокислоты вводят сходным образом и используют стратегию двойной конденсации для всей последовательности. Циклы 1-3, 19-20,25-26 и 30-34 включают процедуру кэппирования непосредственно после стадии конденсации. Кэппирование осуществляют посредством добавления 7 мл 0,5 М уксусного ангидрида, содержащего 0,015 МHOBT, в NMP, вместе с 2 мл 2 М раствора DIPEA с использованием многостадийного микроволнового протокола: подача мощности 50 Вт в течение 30 с (максимальная температура 65 С), затем 30 с без микроволной мощности, затем второй заход в 30 с подачи микроволновой мощности (50 Вт), а затем опять 30 с без микроволновой мощности. Затем смолу осушают и тщательно промывают DMF. Используют следующие аминокислоты (Advanced Chemtech., Louisville, KY, USA): цикл 1: Fmoc-Thr(OtBu)-ОН; цикл 2: Fmoc-Ile-OH; цикл 3: Fmoc-Asn(Trt)-ОН; цикл 4: Fmoc-His(Trt)-ОН; цикл 5: Fmoc-Lys(Boc)-ОН; цикл 6: Fmoc-Trp(Boc)-ОН; цикл 7: Fmoc-Asp(OtBu)-ОН; цикл 8: Fmoc-Asn(Trt)-ОН; цикл 9: Fmoc-Lys(Boc)ОН; цикл 10: Fmoc-Lys(Boc)-ОН; цикл 11: Fmoc-Cys(Trt)-ОН; цикл 12: Fmoc-Lys(Boc)-ОН; цикл 13:Fmoc-Asp(OtBu)-OH; цикл 22: Fmoc-Gln(Trt)-ОН; цикл 23: Fmoc-Gln(Trt)-OH; цикл 24: Fmoc-His(Trt)ОН; цикл 25: Fmoc-Ile-ОН; цикл 26: Fmoc-Lys(Boc)-ОН; цикл 27: Fmoc-Asp(OtBu)-ОН; цикл 28: FmocMet-OH; цикл 29: Fmoc-Ala-OH; цикл 30: Fmoc-Ile-OH; цикл 31: Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(psiMe, Me, Pro)-ОН; цикл 32: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; цикл 33: Fmoc-Ser(tBu)-ОН; и цикл 34: Fmoc-А 6 с-OH. После завершения основной пептидной цепи смолу обрабатывают раствором пиперидина для удаления N-концевой группыFmoc, с последующей обработкой с помощью стандартной процедуры кэппирования для ацетилированияN-конца. Затем смолу тщательно промывают DMF, а затем переносят обратно в 50 мл коническую пробирку с использованием DMF в качестве транспортного растворителя. Со смолы снимают защиту и отщепляют пептид от смолы посредством обработки с помощью 5 мл следующего реагента; 5% TIS, 2% воды, 5% (мас./объем) дитиотреитола (DTT), 88% TFA, и позволяют перемешиваться в течение 3,5 ч. Фильтрат собирают в 45 мл холодного водного этилового эфира. Осадок осаждают в течение 10 мин при 3500 об./мин в охлаждаемой центрифуге. Эфир декантируют и пептид повторно суспендируют в свежем эфире. Извлечение в эфире осуществляют, в целом, 2 раза. После последней промывки в эфире пептиду позволяют сушиться на воздухе для удаления остатка простого эфира. Пептидный осадок повторно суспендируют в 8 мл ацетонитрила (Acn), затем в 8 мл деионизованной воды и позволяют ему полностью раствориться. Затем раствор пептида анализируют с помощью массспектрометрии. Масс-спектрометрический анализ с использованием электрораспылительной ионизации идентифицирует главный продукт, содержащий массу 4414,9 Да, соответствующий линейному продукту. Сырой продукт (приблизительно 500 мг) анализируют с помощью HPLC, с использованием колонки С 18 2504,6 мм (Phenomenex., Torrance, CA, USA), используя градиент 2-80% ацетонитрила (0,1% TFA) в течение 30 мин. Аналитическая HPLC идентифицирует продукт с чистотой 58%. Затем сырой пептид дериватизируют с помощью N-гексилмалеимида (Hma) с генерированием гексилсукцинимидного производного (Hsu) на боковой цепи цистеина. Сырой линейный пептид помещают в воду, доводят pH до 6,5 с помощью карбоната аммония, 5 мг/мл. 5 экв. Hma добавляют при постоянном перемешивании в течение 30 с. Избыток Hma гасят с использованием 5 экв. дитиотреитола (DTT). Дериватизированный раствор пептида затем анализируют с помощью масс-спектрометрии. Масс-спектрометрический анализ идентифицирует главный продукт, содержащий массу 4596,1 Да, соответствующий желаемому дериватизованному продукту Hsu. Затем продукт повторно очищают с помощью препаративной HPLC с использованием градиента, сходного с тем, что указан выше. Очищенный продукт анализируют на чистоту с помощьюHPLC (95,4%) и с помощью масс-спектрометрии (4596,4 Да), а затем лиофилизируют. После лиофилизации получают 28,1 мг очищенного продукта, что соответствует выходу 6,1%. Пегилированные соединения GIP, описанные в настоящем описании, могут быть синтезированы, по существу, в соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения примера 2, посредством использования PEG-малеимида в качестве исходного вещества вместо N-пропилмалеимида, используемого в примере 2. Другие пептиды по настоящему изобретению могут быть получены специалистом в данной области с использованием процедур синтеза, аналогичных тем, которые описаны в указанных выше примерах. Физические данные для соединений, иллюстрируемых в настоящем описании, представлены в табл. 1. Таблица 1 Функциональные анализы А. Анализ связывания с рецептором hGIP in vitro. Мембраны для анализа связывания с рецептором in vitro готовят посредством гомогенизации клональных клеток CHO-K1, экспрессирующих рекомбинантный рецептор GIP человека, с помощью BrinkmanPolytron (настройки 6, 15 с), в 50 мМ охлаждаемого на льду Tris-HCl, а затем подвергают воздействию двух центрифугирований при 39000 g в течение 10 мин, с повторным суспендированием в свежем буфере между ними. Для анализа аликвоты промытых препаратов мембран инкубируют 100 мин при 25 С вместе с 0,05 нМ [125I]GIP (приблизительно 2200 Кюри/ммоль) в 50 мМ Tris-HCl, 0,1 мг/мл бацитрацина и 0,1% BSA. Конечный объем анализа составляет 0,5 мл. Инкубирования завершают посредством быстрого фильтрования через фильтры GF/C (предварительно пропитанные в 0,5% полиэтиленимине) с использованием фильтрационного коллектора Brandel. Каждую пробирку и фильтр затем промывают 3 раза с помощью 5 мл аликвоты буфера, охлажденного на льду. Специфичное связывание определяют как общее количество связанного радиоактивного лиганда минус то, которое связывается в присутствии 1000 нМGIP. Данные связывания рецептора hGIP in vitro для соединений, иллюстрируемых в настоящем описании, представлены в табл. 2. В. Анализ времени полужизни в плазме крови людей и крыс. Пептид GIP (50 мкл, 1 мг/мл) добавляют к 450 мкл плазмы крови (человека или крысы), встряхивают в течение короткого времени и инкубируют при 37 С. 50 мкл удаляют в различные моменты времени,например через 0, 1, 2, 3, 4, 8, 24, 32, 48, 56, 72 ч, смешивают с 5 мкл муравьиной кислоты и 150 мкл ацетонитрила в пробирке для микроцентрифуги, встряхивают и центрифугируют в течение 10 мин при 10000 об./мин. Супернатант переносят во флакон для инъекций и анализируют с помощью LC-MS. Система LC-MS состоит из масс-спектрометра API4000 с датчиком ESI. Используют режим положительных ионов и детектирование полного сканирования. Разделение с помощью HPLC осуществляют на колонкеLuna 3 мкм С 8 (2), 230 мм с градиентом от 90% А до 90% В через 10 мин при скорости потока 0,3 мл/мин. Буфер А представляет собой 1% муравьиную кислоту в воде, а буфер В представляет собой 1% муравьиную кислоту в ацетонитриле. Данные относительно времени полужизни для плазмы крови человека и крысы для соединений, иллюстрируемых в настоящем описании, представлены в табл. 2. С. Определение циклического стимулирования AMP. 1105 клеток CHO-K1, экспрессирующих рекомбинантный рецептор GIP человека, или клеток инсулиномы RIN-5F высевают на ночь в 24-луночные планшеты для культур клеток (Corning Incorporate,Corning, NY, USA). Для анализа клетки предварительно инкубируют в 500 мкл сбалансированного солевого раствора Хэнкса (Sigma, St. Louis, МО, USA) вместе с 0,55 мМ IBMX (Sigma, St. Louis, МО, USA) и доводят pH до 7,3 в течение 10 мин. Затем добавляют GIP или его аналоги при концентрации 100 нМ. После 30-минутного инкубирования при 37 С планшеты помещают на лед и добавляют 500 мкл охлажденного на льду абсолютного этанола для остановки реакции. Содержимое лунок собирают, центрифугируют при 2700 g в течение 20 мин при 4 С для удаления клеточных остатков. Уровни сАМР в супернатантах определяют с помощью радиоиммунологического анализа (New England Nuclear, Boston, MA,USA). Способы введения Пептиды по настоящему изобретению могут предусматриваться в форме фармацевтически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, но не ограничиваясь этим, соли, образованные с органическими кислотами (например, с уксусной, молочной, малеиновой, лимонной, яблочной, аскорбиновой,янтарной, бензойной, метансульфоновой, толуолсульфоновой или памовой кислотой), с неорганически- 19020018 ми кислотами (например, с хлористо-водородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой) и с полимерными кислотами (например, с дубильной кислотой, карбоксиметилцеллюлозой, полимолочной,полигликолевой кислотой или с сополимерами полимолочных-гликолевых кислот). Типичный способ получения соли пептида по настоящему изобретению хорошо известен в данной области и может осуществляться с помощью стандартных способов солевого обмена. Соответственно, соль TFA и пептида по настоящему изобретению (соль TFA получается в результате очистки пептида посредством использования препаративной HPLC, элюирования с помощью буферных растворов, содержащих TFA) может быть преобразована в другую соль, такую как ацетатная соль, посредством растворения пептида в малом количестве водного раствора 0,25 н. уксусной кислоты. Полученный раствор наносят на полупрепаративную колонку для HPLC (Zorbax, 300 SB, C-8). Колонку элюируют: (1) 0,1 н. водным раствором ацетата аммония в течение 0,5 ч, (2) 0,25 н. водным раствором уксусной кислоты в течение 0,5 ч и (3) линейным градиентом (от 20 до 100% раствора В в течение 30 мин) при скорости потока 4 мл/мин (раствор А представляет собой 0,25 н. водный раствор уксусной кислоты; раствор В представляет собой 0,25 н. уксусную кислоту в ацетонитриле/воде, 80:20). Фракции, содержащие пептид, собирают и лиофилизируют досуха. Доза активного ингредиента в композиции по настоящему изобретению может изменяться; однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получалась пригодная для использования лекарственная форма. Выбранная дозировка зависит от желаемого терапевтического воздействия, от способа введения и от продолжительности лечения. Как правило, эффективная дозировка для активности по настоящему изобретению находится в пределах от 110-7 до 200 мг/кг/день, предпочтительно от 110-4 до 100 мг/кг/день, которая может быть введена как одна доза или разделена на множество доз. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены посредством перорального, парентерального (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекции или импланта), назального, вагинального, ректального, сублингвального или местного способа введения и могут быть составлены вместе с фармацевтически приемлемыми носителями для получения лекарственных форм, соответствующих каждому способу введения. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли,порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивается по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, иные, чем такие инертные разбавители, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. В дополнение к этому, таблетки и пилюли могут быть приготовлены с энтеральными покрытиями. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, без ограничения, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п., содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты,эмульгирующие и суспендирующие агенты и подслащивающие, ароматизирующие и парфюмерные агенты. Препараты в соответствии с настоящим изобретением для парентерального введения включают, без ограничения, стерильные водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.п. Примеры неводных растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла,такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и сложные органические эфиры для инъекций,такие как этилолеат. Такие лекарственные формы могут также содержать вспомогательные вещества,такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованы, например, с помощью фильтрования через фильтр, удерживающий бактерии, посредством введения в композиции стерилизующих агентов, посредством облучения композиций или посредством нагревания композиций. Они могут также быть получены в форме стерильных твердых композиций,которые могут растворяться в стерильной воде или в некоторой другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием. Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут содержать, в дополнение к активному веществу, наполнители, такие как масло какао или воск для суппозиториев. Композиции для назального или сублингвального введения также получают с помощью стандартных наполнителей, хорошо известных в данной области. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть введено в композиции с замедленным высвобождением, такой как та, которая описывается в следующих далее патентах и заявках на патенты. Патент США 5672659 сообщает о композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент и сложный полиэфир. Патент США 5595760 сообщает о композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент в гелеобразной форме. Патент США 5821221 сообщает о полимерных композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент и хитозан. Патент США 5916883 сообщает о композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент и циклодекстрин. Публикация РСТWO99/38536 сообщает о поглощаемых композициях с замедленным высвобождением биологически активного агента. Публикация РСТWO00/04916 сообщает о способе получения микрочастиц, содержащих терапевтический агент, такой как пептид, в способе типа масло-в-воде. Если не утверждается иного, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистами в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Также все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем описании, включаются тем самым в качестве ссылок, каждая во всей своей полноте. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I)R1 представляет собой ОН или NH2; каждый из R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей в себя Н и (С 1-С 30)ацил; при условии, что, когда А 2 представляет собой 4 Нрра, тогда R2 и R3 отсутствуют; и при условии, что по меньшей мере один из А 2, А 3, А 4, А 5, А 6, А 7, А 8, А 9, А 11, А 13, А 14, А 31, А 32, А 33,34 А , А 35, А 36, А 37, А 38, А 39 и А 40 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного hGIP; или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой[Aib2, A5c11, Nle14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(2-43)-OH (SEQ ID NO: 49); или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.1, в котором А 2 отсутствует; А 3 отсутствует; А 4 отсутствует;- 22020018 А 5 отсутствует; А 6 отсутствует; А 7 представляет собой А 5 с или А 6 с; А 8 представляет собой Ser; А 9 представляет собой Asp; А 10 представляет собой Tyr; А 11 представляет собой Ser; А 12 представляет собой Ile; А 13 представляет собой Ala; А 14 представляет собой Met; А 31 представляет собой Gly, Cys(Hsu), Cys(Psu), 2Nal, D-2Nal, Orn(N-C(O)-(CH2)4-CH3), Orn(N-C(O)(CH2)8-СН 3) или Orn(N-C(O)-(CH2)12-CH3); А 32 представляет собой Lys или Cys(Psu); А 33 представляет собой Lys или Cys(Psu); А 34 представляет собой Asn, Cys(Psu) или Orn(N-C(O)-(CH2)8-СН 3); А 35 представляет собой Asp или Cys(Psu); А 36 представляет собой Trp или Cys(Psu); А 37 представляет собой Lys или Cys(Psu); А 38 представляет собой His или Cys(Psu); А 39 представляет собой Asn или Cys(Psu); А 40 представляет собой Ile или Cys(Psu); А 41 представляет собой Thr; А 42 представляет собой Gln и А 43 отсутствует; или его фармацевтическая соль. 4. Соединение по п.3, которое представляет собой(Ас-А 6 с 7, D-2Nal31)hGIP(7-42)-OH; или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Соединение по п.1, в котором А 43 отсутствует; А 2 представляет собой 4 Нрра; и по меньшей мере один из А 3, А 7, А 11, А 13 и А 14 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного GIP; или его фармацевтическая соль. 6. Соединение по п.5, которое представляет собой(4Hppa2, A6c11)hGIP(2-42)-OH (SEQ ID NO: 48); или его фармацевтически приемлемая соль.- 23020018 7. Соединение по п.1, в котором А 2-А 5 и А 31-А 43 отсутствуют и по меньшей мере один из А 6, А 7, А 11 и А не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного GIP; или его фармацевтическая соль. 8. Соединение по п.7, которое представляет собой(Aib11, Nle14)hGIP(6-30)-NH2 (SEQ ID NO: 39); или его фармацевтически приемлемая соль. 9. Соединение по п.1, в котором А 2-А 7 и А 43 отсутствуют; и по меньшей мере один из А 8 и А 31 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного GIP; или его фармацевтическая соль. 10. Соединение по п.9, которое представляет собой[CH3-(CH2)4-C(O)-Ser8, Cys(Psu)31]hGIP(8-42)-OH (SEQ ID NO: 43); или его фармацевтически приемлемая соль. 11. Соединение по п.1, в котором А 2-А 5 и А 43 отсутствуют; и по меньшей мере один из А 6, А 7 и А 31 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного GEP; или его фармацевтическая соль. 12. Соединение по п.11, которое представляет собой[A6c7, Cys(Psu)31]hGIP(6-42)-OH (SEQ ID NO: 33); или его фармацевтически приемлемая соль. 13. Соединение по п.1, в котором А 2-А 5 и А 32-А 43 отсутствуют; и по меньшей мере один из А 6, А 7 и 31 А не является аминокислотным остатком из соответствующего положения нативного GIP; или его фармацевтическая соль. 14. Соединение по п.1, которое представляет собой(Ас-А 6 с 7, Gln43)hGIP(7-43)-ОН (SEQ ID NO: 29); или его фармацевтически приемлемая соль. 15. Соединение по любому из пп.1-14, дополнительно содержащее ковалентно связанный остатокPEG; или его фармацевтически приемлемая соль. 16. Соединение по п.15, в котором указанный остаток PEG связывается с соединением черезCys(малеимидный), hCys(малеимидный) или Pen(малеимидный) линкер, с образованием Cys(сукцинимидN-PEG), hCys(сукцинимид-N-PEG) или Pen(сукцинимид-N-PEG); или его фармацевтически приемлемая соль. 17. Соединение по п.16, в котором пегилирование осуществляют по любому из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43, при этом Cys(сукцинимид-N-PEG), hCys(сукцинимид-N-PEG) илиPen(сукцинимид-N-PEG) располагается в любом из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43; или его фармацевтически приемлемая соль. 18. Соединение по п.17, в котором пегилирование осуществляют по любому из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43, при этом Cys(сукцинимид-N-PEG), hCys(сукцинимид-N-PEG) илиPen(сукцинимид-N-PEG) располагается в любом из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43; или его фармацевтически приемлемая соль. 19. Соединение по п.18, в котором указанный остаток PEG имеет среднюю молекулярную массу от примерно 2000 до примерно 80000; или его фармацевтически приемлемая соль. 20. Соединение по п.19, в котором указанный остаток PEG выбран из группы, состоящей из 5K PEG,10K PEG, 20K PEG, 30K PEG, 40K PEG, 50K PEG и 60K PEG, с образованием Cys(сукцинимид-N-5K PEG),Cys(сукцинимид-N-10K PEG), Cys(сукцинимид-N-20K PEG), Cys(сукцинимид-N-30K PEG), Cys(сукцинимид-N-40K PEG), Cys(сукцинимид-N-50K PEG), Cys(сукцинимид-N-60K PEG), hCys(сукцинимидN-5K PEG), hCys(сукцинимид-N-10K PEG), hCys(сукцинимид-N-20K PEG), hCys(сукцинимид-N-30K PEG),hCys(сукцинимид-N-40K PEG), hCys(сукцинимид-N-50K PEG), hCys(сукцинимид-N-60K PEG), Pen(сукцинимид-N-5K PEG), Pen(сукцинимид-N-10K PEG), Pen(сукцинимид-N-20K PEG), Pen(сукцинимид-N-30KPEG), Pen(сукцинимид-N-40K PEG), Pen(сукцинимид-N-50K PEG) или Pen(сукцинимид-N-60K PEG); или его фармацевтически приемлемая соль. 21. Соединение по любому из пп.16-20, в котором указанный сукцинимид-N-PEG является линейным; или его фармацевтически приемлемая соль. 22. Соединение по п.21, в котором указанный линейный сукцинимид-N-PEG представляет собой сукцинимид-N-(СН 2)2-С(О)NH-(CH2)3-PEG; или его фармацевтически приемлемая соль. 23. Соединение по любому из пп.16-20, в котором указанный сукцинимид-N-PEG является разветвленным; или его фармацевтически приемлемая соль. 24. Соединение по п.23, в котором указанный разветвленный сукцинимид-N-PEG представляет со 14 бой сукцинимид-N-(СН 2)2-С(О)NH-(СН 2)3-О-СН 2-СН(PEG)-CH2-PEG; или его фармацевтически приемлемая соль. 25. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-24. 26. Фармацевтическая композиция по п.25, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель. 27. Способ агонистического воздействия на рецептор GIP у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26. 28. Способ антагонистического воздействия на рецептор GIP у субъекта, нуждающегося в этом,включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26. 29. Способ лечения состояний или заболеваний, опосредуемых связыванием с GIP-рецептором,включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26. 30. Способ по п.29, в котором указанное состояние или заболевание, опосредуемое связыванием сGIP-рецептором, выбрано из группы, состоящей из диабета типа 1, диабета типа 2, ожирения, резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, жировой дистрофии печени, глюкагоном, секреторных расстройств дыхательных путей, расстройства метаболизма, артрита, остеопороза, заболевания центральной нервной системы, рестеноза, нейродегенеративного заболевания, почечной недостаточности,ишемической болезни сердца, нефротического синдрома, цирроза печени, отека легких, гипертонии, и расстройств, где желательным является уменьшение приема пищи и/или уменьшение массы тела. 31. Способ лечения диабета, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26. 32. Способ по п.31, в котором указанный диабет представляет собой диабет типа 2. 33. Способ лечения расстройств, связанных с диабетом, включающий стадию введения субъекту,нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26. 34. Способ по п.33, в котором указанное расстройство, связанное с диабетом, выбрано из группы,состоящей из гипергликемии, гиперинсулинемии, нарушенной переносимости глюкозы, нарушенной гликемии натощак, дислипидемии, гипертриглицеридемии и резистентности к инсулину. 35. Способ лечения или предотвращения вторичных причин диабета, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26. 36. Способ по п.35, в котором указанная вторичная причина выбрана из группы, состоящей из избытка глюкокортикоидов, избытка гормона роста, феохромоцитомы и лекарственного диабета. 37. Способ лечения ожирения, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26. 38. Способ стимулирования секреции инсулина у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.124 или фармацевтической композиции по п.25 или 26. 39. Применение соединения по любому из пп.1-24 для получения лекарственного средства для связывания с GIP-рецептором для предотвращения или лечения заболеваний или состояний, связанных с ослаблением связывания аналогов GIP-рецепторов. 40. Применение по п.39 для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения апоптоза бета-клеток поджелудочной железы. 41. Применение по п.39 для получения лекарственного средства для усиления глюкозозависимой пролиферации бета-клеток поджелудочной железы.