Гранулированное терапевтически и/или профилактически активное кальцийсодержащее соединение и способ его получения

ГРАНУЛИРОВАННОЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИ АКТИВНОЕ КАЛЬЦИЙСОДЕРЖАЩЕЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Раскрывается гранулированное терапевтически и/или профилактически активное кальцийсодержащее соединение в форме частиц и/или кристаллов, которые, по меньшей мере,частично покрыты водорастворимым пленочным покрытием. Также изобретение относится к способу получения гранулированного терапевтически и/или профилактически активного кальцийсодержащего соединения в форме частиц и/или кристаллов, включающему нанесение гранулирующей композиции, содержащей i) один или более сахарных спиртов и ii) одно или более водорастворимых полимерных веществ, обладающих связующими свойствами на терапевтически и/или профилактически активное кальцийсодержащее соединение. Пьене Ян Ингвар (NO) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: НИКОМЕД ФАРМА АС (NO) Область техники Изобретение относится к кальцийсодержащим соединениям, которые были, по крайней мере, частично покрыты пленочным покрытием и/или гранулированы водорастворимым веществом и полимерным веществом, и применению таких покрытых соединений в фармацевтических композициях. Оказалось, что, по крайней мере, частично покрытые пленочным покрытием и/или гранулированные кальцийсодержащие соединения являются подходящими для получения таблеток, имеющих очень высокую загрузку элементарного кальция и удобный маленький размер. Предшествующий уровень техники В настоящее время введение кальция как лекарственного средства в виде добавок или готовых пероральных лекарственных препаратов зачастую характеризуется рядом недостатков или более низкими техническими свойствами помимо неудобств, связанных с приемом их потребителем. Кальций наиболее часто принимают в виде карбоната кальция, поскольку эта соль содержит высокую нагрузку кальция. Обычно 500 мг Ca2+, эквивалентных 1250 мг карбоната кальция, вводят одной дозой. Включение 1250 мг карбоната кальция в таблетку, подлежащую глотанию, не является хорошей формой для введения, так как такая таблетка громоздка и ее трудно проглотить. В последнее время все более и более используемой на практике лекарственной формой, содержащей карбонат кальция, является "препаративная форма в виде жевательной таблетки", поскольку эта лекарственная форма более привлекательна для пациента. Другим усовершенствованием является препаративная форма в виде растворимой во рту таблетки, которая быстро диспергирует во рту, без необходимости ее жевания. Однако готовые лекарственные формы, такие как жевательные таблетки и растворимые во рту таблетки, обладают, по ряду причин, худшими техническими свойствами и имеют проблемы, связанные с неудобством приема потребителем. Из-за желания иметь высокое содержание карбоната кальция часто требуется включение значительного количества наполнителей для того, чтобы достичь удовлетворительной агломерации, необходимой для получения гранулята и последующего его сжатия для получения таблеток. Другой причиной для включения достаточно высокого количества наполнителей, подобных растворимым веществамнаполнителям, является стремление получить привлекательную по ощущению вкуса во рту лекарственную форму, которая быстро диспергирует во рту и которая не прилипает к зубам. Это обусловливает получение довольно больших таблеток, прием которых внутрь может вызвать у пациента или потребителя затруднение. Другим недостатком жевательных таблеток является то, что они очень часто содержат растворимые вещества-наполнители, которые являются достаточно гигроскопичными. Поэтому данные таблетки имеют проблему, связанную с их стабильностью при хранении во влажных условиях. Эта проблема связана с необходимостью обеспечить упаковку для того, чтобы защитить таблетки от влаги, что приводит к увеличению стоимости продукта. Кроме того, существует потребность в получении лекарственной формы, которая предоставляет пациенту выбор в отношении введения таблетки. Люди старшего возраста и молодые люди довольно часто предпочитают лекарственные формы, которые легко диспергируются в воде, тем самым становясь годными для питья. Таким образом, существует потребность в "многофункциональной" лекарственной форме, которую можно жевать, которая может диспергироваться в воде или которая просто растворяется во рту. Кроме того, имеется потребность в разработке рационального и промышленного способа получения небольшой и компактной лекарственной формы кальция с многофункциональными свойствами, который не требует использования дорогостоящих наполнителей или использования дорогостоящей упаковки. Материал в виде макрочастиц или сыпучий материал можно получить различными способами, известными в фармацевтическом производстве, включая высокоскоростное смешивание, сухую грануляцию или сжатие, экструзию, распылительную сушку и обработку в псевдоожиженном слое. Наиболее широко распространенным способом грануляции в фармацевтическом производстве является высокоскоростное смешивание или смешивание с большими сдвиговыми усилиями и последующая сушка влажного гранулята в псевдоожиженном слое. Этот способ приводит к получению плотного гранулята,который является подходящим для получения маленьких таблеток с высокой плотностью. Грануляцию в псевдоожиженном слое используют значительно меньше, поскольку этот метод является более сложным и более дорогостоящим в плане инвестирования, аттестации процесса и эксплуатационных расходов. Способ грануляции в псевдоожиженном слое приводит к получению менее плотного гранулята, который нежелателен в тех случаях, когда необходимо получить обычные таблетки, предназначенные для глотания. Успешное составление рецептуры кальцийсодержащих жевательных препаративных форм требует очень специализированного подбора исходных материалов и, что наиболее важно, очень точного способа получения. Важность объединения критических характеристик исходных материалов вместе с тщательно выбранным способом получения была продемонстрирована для кальцийсодержащих жевательных таблеток в европейской патентной заявке, опубликованной под 1128815 Nycomed Pharma AS. Этот документ описывает способ, посредством которого снижается нежелательно высокая масса жевательной таблетки, содержащей карбонат кальция. Уменьшение размера таблетки было достигнуто благодаря тщательному выбору физических свойств источника карбоната кальция и способу грануляции и сушки в псевдоожиженном слое. Оптимальные интервалы для среднего размера частиц и удельной поверхности, как было установлено, составляют от 3 до 40 мкм и от 0,1 до 1,2 м 2/г соответственно, для предпочтительных качеств карбоната кальция. Выбор диапазона размера частиц был особенно важен для того, чтобы достичь достаточной способности к пережевыванию и удовлетворительного диспергирования во рту, тогда как выбор удельной поверхности был важен для того, чтобы достичь эффективного или короткого времени обработки во время стадий грануляции и сушки в псевдоожиженном слое. Стадия грануляции в псевдоожиженном слое привела к очень гомогенному распределению связующего, что, в свою очередь, приводит к быстрому диспергированию таблетки при жевании, но также и к очень хорошей консолидации свойств во время стадии таблетирования. Это последнее свойство очень важно для производительности высокоскоростных таблетирующих машин, гарантируя максимальный выход продукции и минимальные расходы на очистку и содержание и техническое обслуживание инструментальной оснастки для получения таблеток. Однако использование грануляции и сушки в псевдоожиженном слое порождает некоторые проблемы, которые остаются нерешенными. Эти проблемы связаны как с пластичностью композиции псевдоожиженного гранулята, так и с технологическими проблемами во время исполнения рецептуры партий фармацевтического производства. Проблемы, связанные с подбором состава, и технологические проблемы сформулированы в нижеследующем разделе. Оказалось, что попытка сделать более компактную кальцийсодержащую жевательную лекарственную форму путем снижения количества наполнителей осложнена вследствие неудовлетворительной агломерации, приводящей к грануляту, который содержал излишне мелкозернистое вещество. Аналогично,последующее прессование таблетки, как было установлено, затруднено из-за недостаточно подходящих свойств, необходимых для осуществления таблетирования, что приводит к получению несвязанной таблетки с неудовлетворительно высоким процентом для хрупкости. Снижение уровня наполнителей также снижало сенсорные характеристики жевательной таблеточной препаративной формы, приводя тем самым к снижению признания потребителем или пациентом. Постоянными технологическими проблемами являются адгезия порошка или гранулята к внутренним частям аппарата, функционирующего в режиме псевдоожиженного слоя, к распылительным форсункам и воздушным фильтрам. Другую проблему создавали частицы тонкоизмельченного порошка,оседающие ниже сита для продукта в нижней приточной камере, где входящий воздух поступает в псевдоожиженный слой. Помимо постепенного отложения порошковых слоев в расширительной камере это обусловливает потребность в проведении систематической очистки. Во время получения партий гранулята кальция возникали проблемы, связанные с обеспечением удовлетворительного псевдоожижения на стадии грануляции во время ее завершения и на стадии сушки во время ее начала. В особенности, во время летнего сезона, когда осушающая способность находится на пределе, возникали проблемы, связанные с недостаточно удовлетворительными показателями сушки гранулята и комкообразованием в контейнере для продукта. Это обусловливает значительную проблему в отношении партий гранулята, которые не соответствуют спецификации относительно содержания влаги, которое является завышенным. Патент США 5939091 "Способ получения быстро растворимых во рту таблеток" согласно WarnerLambert Company раскрывает композиции и способы для получения быстро распадающихся и быстро растворимых во рту таблеток, содержащих карбонат кальция. Патент описывает использование щелочных металлов с низкой плотностью в диапазоне плотностей от 0,3 до примерно 0,55 г/мл как тех качеств, благодаря которым указанные вещества после распылительной сушки или сжатия могут быть спрессованы в таблетки, которые имеют низкую плотность и которые демонстрируют быструю дезинтеграцию в преддверии рта и приятное ощущение во рту. Описываются таблетки, полученные с карбонатом кальция, исходя из качества плотности 0,85 г/мл, которое не привело к приятному ощущению во рту. Однако патент США 5939091 не описывает композиции, которые дают быструю дезинтеграцию при высоких нагрузках карбоната кальция, и, следовательно, не предлагает решений относительно получения небольших и плотных таблеток с быстрой дезинтеграцией и хорошими сенсорными характеристиками.WO 2004/047810 A1 "Быстро растворяющиеся таблетки на основе маннозы" согласно Purdue Research Foundation предоставляет обзор существующих в настоящее время технологий и имеющихся патентов, касающихся получения быстро растворяющихся, быстро дезинтегрирующих или быстро растворимых во рту таблеток. Указанный документ представляет нижеследующую таблицу для технологий,используемых для получения быстро растворяющихся таблеток:WO 2004/047810 A1 раскрывает лабораторный способ получения быстро дезинтегрирующих таблеток с маннозой, включающий сначала прессование смеси маннозы и порошка лекарственного средства с получением таблетки с очень низкой механической прочностью и, во-вторых, подвергание этой хрупкой таблетки воздействию водяного пара или высокой влажности для создания неустойчивых жидкостных мостиков, после чего таблетки сушат, получая таблетки с повышенной механической прочностью 40 Ньютон (Н). Патент США 6149941 "Вкусовое ощущение активных фармацевтических ингредиентов" согласноMerck Patent Gesellschaft раскрывает способ улучшения вкуса твердых готовых лекарственных форм,содержащих один или несколько активных ингредиентов. Способ включает распылительную (совместную) сушку активного ингредиента вместе по крайней мере с одним полиолом, где как активный ингредиент, так и полиол растворяют или диспергируют в водной фазе до начала распылительной сушки либо в оборудовании, предназначенном для сушки распылением, либо в аппарате, функционирующем в режиме псевдоожижения. Кроме того, в патенте раскрывается, что поведение при таблетировании полиолов, подобных манниту, лактиту, изомальтиту и ксилиту, является неудовлетворительным, что обусловливает низкую прочность таблетки и высокую степень хрупкости таблеток. С другой стороны, сорбит, как было установлено, дает таблетки с очень хорошей прочностью и таблетки с очень гладкими поверхностями. Как следует из примеров патента, использование сорбита в композициях осуществлялось в диапазоне от 10 до 33%, что приводило к получению таблеток с улучшенными сенсорными характеристиками в отношении вкуса и жевания. Таким образом, предшествующий уровень техники свидетельствует о том, что плотные таблетки,содержащие карбонат кальция, не дают таблетки с быстрой дезинтеграцией в преддверии ротовой полости и с приятным ощущением во рту. Кроме того, предшествующий уровень техники свидетельствует о том, что при составлении рецептуры жевательных таблеток важным является выбор полиола с хорошими формуемыми свойствами, такого как сорбит. Кроме того, можно констатировать, что технологии и способы получения таблеток с быстро дезинтегрирующими или быстро растворяющимися свойствами очень часто являются трудоемкими и дорогостоящими, в которых не может быть использовано обычное фармацевтическое промышленное оборудование. Кроме того, быстро растворимые во рту готовые лекарственные формы часто демонстрируют неблагоприятные характеристики, подобные тем, которые имеют место при использовании высокого содержания наполнителей, т.е. являются гигроскопичными и очень хрупкими и неустойчивыми к влаге. Таким образом, существует потребность в разработке улучшенной твердой оральной лекарственной формы, содержащей соединение кальция, с нижеследующими свойствами: высокая загрузка кальция, при этом получение небольшой и плотной таблетки; свойства быстрой дезинтеграции или быстрого растворения во рту; хорошие сенсорные свойства; многофункциональные свойства, когда таблетка может жеваться, может растворяться во рту или растворяться в стакане воды, и полученный таким образом раствор может использоваться в виде жидкой лекарственной формы; хорошие характеристики сжатия, необходимые для получения таблеток с высоким показателем механической прочности; устойчивая готовая лекарственная форма в виде таблетки, которая может противостоять обычным колебаниям влажности окружающей среды; использование обычного фармацевтического оборудования и короткое время технологического процесса. Краткое изложение существа изобретения Настоящее изобретение предлагает вышеуказанные улучшенные композиции. Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что когда водорастворимую пленку, содержащую водорастворимое вещество и полимерное вещество, по крайней мере, частично наносят на кальцийсодержащее соединение, тогда для получения, например, таблеток, имеющих подходящие свойства, которые указаны выше,требуются только небольшие количества наполнителей. Кроме того, можно получить таблетки относительно небольшого размера и содержащие 96% мас./мас. или более кальцийсодержащего соединения; в частности, можно обеспечить содержание кальцийсодержащего соединения примерно 97% мас./мас. Таким образом, были получены кальцийсодержащие жевательные таблетированные препаративные формы с превосходными сенсорными свойствами и содержанием наполнителей, которое было снижено до уровня приблизительно 2-16,6% от массы таблетки. Жевательные и растворимые во рту готовые лекарственные формы, содержащие 500 мг Ca2+, эквивалентные 1250 мг карбоната кальция, имеют массу таблетки от 1290 до 1500 мг и диаметр таблетки от 13 до 15 мм. Это было достигнуто благодаря неожиданному проявлению синергического эффекта, который имел место и привел к быстрой агломерации с образованием гранулята с уменьшенным количеством мелкозернистого материала (шлама) и на последующей стадии таблетирования привел к получению таблеток с очень хорошими когезионными свойствами при низких давлениях таблетирования. Синергическое действие достигается благодаря нанесению композиции, содержащей водорастворимое вещество и полимерное вещество, на кальцийсодержащее соединение с образованием водорастворимой пленки, по крайней мере, частично на кальцийсодержащем соединении. Не вдаваясь в теоретические обоснования, на последующей стадии таблетирования для обеспечения хороших когезионных свойств могут также иметь значение пластические свойства композиции. Кроме того, твердые компоненты, включенные в композицию, должны быть водорастворимыми, т.е. полимерное вещество также должно быть водорастворимым. В соответствии с этим в отдельном аспекте данное изобретение относится, по крайней мере, к частично покрытому пленочным покрытием кальцийсодержащему соединению, и это кальцийсодержащее соединение находится в форме частиц и/или кристаллов, которые, по крайней мере, частично снабжены растворимым пленочным покрытием, имеющим связующие свойства. Настоящее изобретение также относится к способу получения, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения, и этот способ включает нанесение композиции для покрытия, содержащей одно или несколько водорастворимых веществ и одно или несколько полимерных веществ, на кальцийсодержащее соединение. Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, в частности к композиции таблетки,которые имеют одну или несколько, предпочтительно все, вышеперечисленные характеристики. Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей, по крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение, описанное здесь, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Кроме того, данное изобретение относится к способу получения такой композиции, и этот способ включает смешивание одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей, по крайней мере, с частично покрытым пленочным покрытием кальцийсодержащим соединением. В следующем аспекте данное изобретение относится к способу улучшения вкуса кальцийсодержащего соединения, и этот способ включает нанесение пленочного покрытия, содержащего одно или несколько водорастворимых веществ и полимерное вещество, на кальцийсодержащее соединение в форме частиц и/или кристаллов с получением, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения. В некоторых случаях, в зависимости от способа получения, может быть трудно оценить степень покрытия кальцийсодержащего соединения. Однако способ покрытия представляет собой также способ грануляции, и поэтому в другом аспекте данное изобретение относится к гранулированному кальцийсодержащему соединению, которое было гранулировано гранулирующей композицией, содержащей водорастворимое вещество и полимерное вещество. Покрытие относится к полному или частичному покрытию оболочкой поверхностей кристаллов карбоната кальция, которое происходит в начале процесса покрытия и агломерации в грануляторе с распылением в псевдоожиженном слое. Это полное или частичное покрытие из комбинации полимерного связующего и растворимого наполнителя приводит к тому, что происходит быстрая агломерация или грануляция. Последующее нанесение гранулирующей и покрывающей композиции (жидкости), главным образом, приводит к тому, что происходит дальнейшее покрытие, в результате которого на поверхности гранул получают покрытие большей протяженности. Однако в то же самое время происходит дополнительное связывание пыли (порошка) и мелкозернистых частиц с поверхностями первоначальных гранул. Таким образом, способ получения представляет собой объединенный способ агломерации и покрытия, где начальные частицы или кристаллы получают полное или частичное покрытие, затем эти покрытые частицы агломерируют и далее гранулы дополнительно покрываются покрытием. Это подтверждается очень быстрым диспергированием первоначальных частиц, когда растворимая во рту таблетка кальция по данному изобретению подвергается воздействию водной среды. Все описанные детали и частности, имеющие отношение к аспекту покрытия, используют, внеся необходимые изменения, к аспекту гранулята, ср. прилагаемые пункты формулы изобретения. В конкретном варианте настоящее изобретение предлагает компактную кальцийсодержащую жевательную композицию, которая быстро диспергирует во рту, композицию с низкими уровнями наполнителей и с многофункциональными свойствами, включая жевательную таблетку; таблетку, подлежащую глотанию; растворимую во рту таблеточную препаративную форму и диспергируемую в воде препаративную форму. В конкретном варианте композиция содержит нижеследующие компоненты:(a) кальцийсодержащее соединение (СС), имеющее площадь поверхности от 0,1 до 1,5 м 2/г;(b) комбинацию водорастворимого вещества и полимерного вещества со связующими свойствами; композицию получают путем:(c) растворения комбинации водорастворимого вещества и полимерного вещества, получая гранулирующий раствор (жидкость) и раствор (жидкость) для покрытия;(d) нанесения гранулирующего и покрывающего раствора в аппарате, функционирующем в режиме псевдоожиженного слоя, на псевдоожиженный слой кальцийсодержащего соединения, и(e) необязательно смешивания полученного гранулята с другими наполнителями и сжатия полученной смеси с получением жевательных или растворимых во рту таблеток. Стадия грануляции в псевдоожиженном слое приводила к образованию гранул или агломератов из индивидуально покрытых частиц или кристаллов кальцийсодержащего соединения. Кроме того, было обнаружено, что покрывающие слои могут включать или фиксировать в пленку, окружающую индивидуальные частицы или кристаллы, мелкозернистую фракцию кальцийсодержащего соединения. В предпочтительном варианте полученные жевательные таблетки характеризуются нижеследующими свойствами: плотная таблетка с кажущейся плотностью в диапазоне от 1,4 до 1,9 г/см 3; многофункциональная быстро растворимая во рту таблетка, которую можно жевать, может быстро диспергироваться в пределах 60 с во рту без прожевывания, может диспергироваться в пределах 180 с в стакане водопроводной воды или проглатываться. В конкретном варианте, иллюстрируемом здесь в примерах, используя технологию псевдоожижения, можно получить растворимую во рту таблетку, которая быстро диспергируется в пределах 30 с во рту без прожевывания и которая диспергируется в пределах 60 с в стакане водопроводной воды; таблетки содержат высокую нагрузку активных ингредиентов вплоть до 96 или 97% от массы таблетки; таблетки получают при низких давлениях таблетирования в пределах от 6 до 46 кН. В конкретном варианте таблетирование может быть осуществлено уже в пределах диапазона давлений от 6 до 20-25 кН или даже ниже, в диапазоне от 6 до 16 кН. Прикладываемое давление также зависит от типа используемой таблетировочной машины и от того, является ли это производство промышленного масштаба или это опытное производство; таблетки являются прочными с хрупкостью меньше чем 2% и могут противостоять обычным упаковочным машинам; композиция таблетки не требует дорогостоящих особых наполнителей; таблетки можно получить на существующем стандартном оборудовании для производства и упаковки таблеток; таблетки негигроскопичны; таблетки, как предполагается, не требуют специальной упаковочной защиты; короткое время технологического процесса и таблетки можно получить по низкой себестоимости. Новый принцип состава, представляющий собой объединение водорастворимого вещества и полимерного вещества со связующими свойствами, приводит также и к технологическим преимуществам во время протекания процесса в псевдоожиженном слое, включая более короткое время обработки, меньшую генерацию мелких частиц, снижение адгезии тонкоизмельченного порошка к внутренней поверхности контейнера для продукта и расширительной камеры и, вероятно, снижение накопления тонкоизмельченного порошка в нижней приточной камере вследствие более быстрой скорости агломерации. Кроме того, неожиданно было установлено, что средний размер частиц, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения может эффективно варьироваться в пределах широкого диапазона размера частиц путем тщательного регулирования содержания полимерного вещества и количества используемого гранулирующего раствора во время стадии грануляции. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что новый принцип состава значительно менее чувствителен к технологическим трудностям и изменению содержания влаги и распределения частиц по размеру гранулята, когда используют различные источники кальция с различными физическими свойствами, как,например, удельная поверхность, распределение частиц по размеру и форма частиц. Детальное описание изобретения Как упомянуто выше, существует потребность в улучшении лекарственных форм, содержащих кальцийсодержащее соединение, чтобы сделать их более маленькими, более приятными на вкус и также привнести гибкость относительно приема внутрь лекарственной формы. Имеется также необходимость в разработке способа получения, который был бы рациональным и более низким по себестоимости и который использовал стандартное фармацевтическое промышленное оборудование. Данное изобретение основано на обнаружении того факта, что возможно, по крайней мере, частично покрыть кальцийсодержащее соединение комбинацией водорастворимого вещества и полимерного вещества. Такое покрытие, вероятно, является очень полезным, так как оно, по крайней мере, частично инкапсулирует кальцийсодержащее соединение так, что количество обычно используемых наполнителей и улучшающих вкус средств, используемых для получения конечного продукта может быть снижено, не приводя при этом к получению продукта, который имеет худшие сенсорные свойства. По крайней мере, частично покрытые пленочным покрытием кальцийсодержащие соединения или кальцийсодержащие комбинации или композиции. Таким образом, в одном аспекте данное изобретение относится, по крайней мере, к частично покрытому пленочным покрытием кальцийсодержащему соединению, и это кальцийсодержащее соединение находится в форме частиц и/или кристаллов, которые, по крайней мере, частично снабжены водорастворимым пленочным покрытием. Полагают, что нет необходимости покрывать всю доступную поверхность кальцийсодержащего соединения для достижения желательного эффекта, т.е. для получения композиций, которые имеют приемлемые сенсорные свойства при испытании при участии профессиональной группы экспертов по крайней мере из 6 человек, и/или получения таблеток, которые имеют очень высокую нагрузку кальция и удобный небольшой размер. Для получения желательного результата предусматривается, чтобы по крайней мере 50%, а именно,например, по крайней мере примерно 60%, по крайней мере примерно 70%, по крайней мере примерно 75%, по крайней мере примерно 80%, по крайней мере примерно 90%, по крайней мере примерно 95%,по крайней мере примерно 99 или 100% площади поверхности кальцийсодержащего соединения было покрыто пленочным покрытием. Пленочное покрытие кальцийсодержащего соединения может представлять собой непрерывную пленку, т.е. пленку, которая, по существу, покрывает наружную поверхность кальцийсодержащего соединения. Для оценки того, до какой степени поверхность кальцийсодержащего соединения покрыта пленочным покрытием, можно провести исследование картин поверхностей покрытого соединения, используя метод SEM. Могут быть использованы и другие методы, такие как ESEM (сканирующая электронная микроскопия в условиях окружающей среды), рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия, TOF-SIMS(времяпролетная масс-спектрометрия вторичных ионов) и т.д. Как упомянуто выше, важно, чтобы степень покрытия была достаточна для осуществления конкретной цели. Таким образом, чтобы оценить, нанесено ли покрытие в достаточной степени, можно использовать нижеследующий тест. Получают таблетку посредством:i) смешивания, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения со смазкой, такой как, например, стеарат магния, с получением смеси, в которой концентрация, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения составляет 99,5% мас./мас.;ii) прессования полученной таким образом смеси в таблетки, подвергают полученную таблетку воздействию описанного здесь метода "Висячая таблетка", и наблюдаемое время скольжения должно составлять не более 3 мин, а именно не более 2 мин, не более 1 мин, не более 45 с или не более 30 с. Вышеуказанный тест особенно значим, когда конечный продукт представляет собой растворимую во рту таблетку или жевательную таблетку. Кроме того, вышеуказанный тест является особенно подходящим для использования в том случае,когда пленочное покрытие получают в аппарате с псевдоожиженным слоем. Альтернативно, получают таблетку путем:i) смешивания, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения с сахарным спиртом, таким как, например, ксилит, и смазкой, такой как, например, стеарат магния, с получением смеси, в которой концентрация, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения составляет по крайней мере 80% мас./мас., концентрация сахарного спирта составляет не более 19,5% мас./мас. и концентрация смазки составляет не более 2%;ii) прессования полученной таким образом смеси в таблетки, подвергают полученную таблетку сенсорному испытанию согласно профессиональной испытательной панели (группы опрашиваемых лиц),которые должны признать сенсорные свойства таблетки удовлетворительными. Однако способ покрытия представляет собой, фактически, комбинацию способа покрытия и агломерации, т.е. кальцийсодержащее соединение покрывают и агломерируют высокорастворимой пленкой с хорошими связующими и/или уплотняющими таблетку свойствами. Таким образом, в данном контексте могут быть использованы фармацевтические способы, которые могут использовать покрытие и агломерацию индивидуальных кристаллов или частиц, например, с небольшим размером в диапазоне от 5 до 40 мкм. Соответственно, предусматривается, что другие способы грануляции или покрытия являются, в равной степени, подходящими (ср. примеры здесь), такие как, например, способы влажной грануляции или грануляции плавлением, или другие способы покрытия, такие как покрытие распылением, или покрытие в расплаве. Оборудование для агломерации и покрытия включает псевдоожиженные слои периодического и непрерывного действия с распылением сверху, снизу или тангенциально, подобные системам от Glatt, Aeromatic и Heinen, горизонтальные и вертикальные высокопроизводительные смесители,подобные смесителям Fielder или Diosna, смесители непрерывного действия, подобные смесителямSchugi от Hosokawa, экструдеры, подобные двухшнековым экструдерам, или оборудование для сушки распылением в комбинации с установками с внутренним или дополнительным псевдоожиженным слоем,например, от Niro или Anhydro. Агломерация, также называемая грануляцией, представляет собой процесс, когда частицы сводятся вместе в более крупные агрегаты, так называемые агломераты или гранулы, где исходные частицы все еще различимы. При влажной агломерации этот процесс облегчается гранулирующей жидкостью. Жидкость связывает частицы посредством комбинации капиллярных сил и силы вязкого сопротивления(внутреннего трения) во влажном состоянии. Более устойчивые связи образуются во время последующей сушки. Цель агломерации состоит в улучшении течения и сыпучести порошка, уменьшения запыленности, связывания смеси и тем самым предотвращении сегрегации API (активный ингредиент). Прочность агломератов зависит от связей, образовавшихся во время сушки. Прочность связей может быть усилена добавлением полимера в гранулирующую жидкость (раствор), что также может привести к улучшению таблетирующих свойств. Однако добавление полимера в гранулирующую жидкость может привести к пролонгированным временам распада таблеток, отверждению таблеток, ухудшению свойств растворения во рту и т.д. Влажную агломерацию можно осуществить при помощи, например, смесителя с большими сдвиговыми усилиями, гранулятора Schugi Flex-O-Mix и псевдоожиженного слоя, наряду с другими аппаратными средствами. Псевдоожиженный слой. Грануляция и сушка в псевдоожиженном слое происходит в грануляторе с распылением в псевдоожиженном слое, состоящем из контейнера для продукта и расширительной камеры для псевдоожижения порошковой смеси, подлежащей гранулированию. Порошковая смесь находится в состоянии покоя на решетке для продукта на дне контейнера для продукта и ограничена от попадания в расширительную камеру фильтром для улавливания твердых частиц со стороны выхода гранулятора с распылением в псевдоожиженном слое. Воздушный поток, необходимый для псевдоожижения порошков, генерируется всасывающим вентилятором, установленным в верхней части аппарата. Воздух, используемый для псевдоожижения, нагревают до требуемой температуры нагревательным прибором, установленным в воздухозаборной части оборудования. Порошковую смесь подвергают псевдоожижению с помощью подачи достаточного объема воздуха и гранулирующую жидкость распыляют в виде тонкой струи через головку для распыления, состоящую из множества сдвоенных форсунок. Головка для распыления может увеличить распыленную струю противотока гранулирующей жидкости к пульсирующим частицам, обозначаемым "верхние брызги", или прямотока к пульсирующему слою, обозначаемому "нижние брызги". Смоченные частицы подвергаются агломерации или грануляции благодаря контактам частица-частица. После достижения надлежащей агломерации операцию распыления прерывают и полученный материал сушат и выгружают из аппарата. Путем регулирования существенных характеристик составляющих композиций и параметров протекания процесса для способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое можно осуществить агломерацию, получение полуфабриката для дальнейшего производства или покрытие индивидуальных частиц в порошкообразной смеси. Смеситель с большими сдвиговыми усилиями. В оборудовании этого типа частицы приводятся в движение с помощью мешалки, вращающейся с высокой скоростью. Смеситель содержит также резак, который разрушает крупные агрегаты. Связующую жидкость добавляют путем заливки, подачи насосом или разбрызгивания сверху. Влажная агломерация в смесителе с большими сдвиговыми усилиями включает обычно пять-шесть фаз: сначала материалы подвергают сухому смешиванию, после чего добавляют жидкость во время смешивания. Затем влажную массу укрупняют во влажном состоянии (комкуют). После этого гранулы просеивают во влажном состоянии, сушат и снова просеивают.Schugi. Типичная процедура агломерации в агломераторе Schugi Flex-O-Mix включает нижеследующие общие стадии. Сухой загрузочный материал подают самотеком в верхнюю часть цилиндрической камеры, которая содержит вращающийся внутренний вал (1000-4400 об/мин) с закрепленными ножами. В окрестности точки, где сухой загрузочный материал поступает в камеру, в порошок вводят гранулирующую жидкость распылением. Сухой загрузочный материал и гранулирующую жидкость сильно смеши-7 018744 вают, добиваясь получения однородной смеси и вызывая тем самым столкновение и последующий рост частиц. Боковые поверхности цилиндрической камеры смесителя Schugi изготавливают из эластичного материала, так что во время операции устройство может периодически сжимать камеру, заставляя частицы порошка перемещаться для встраивания. Затем частицы сразу подают в сушильную камеру для удаления избыточной влаги. Пленка включает водорастворимое вещество и полимерное вещество, в частности полимерное водорастворимое вещество. Обычно, полимерное вещество обладает связующими свойствами и его используют для получения гранулята, поскольку способ покрытия также делает возможным образование агломератов. Растворимость в воде полимерных веществ составляет примерно 10 мг/мл или более, а именно, например, примерно 25 мг/мл или более, примерно 50 мг/мл или более, примерно 75 мг/мл или более, примерно 100 мг/мл или более, примерно 150 мг/мл или более, примерно 200 мг/мл или более,примерно 250 мг/мл или более либо примерно 300 мг/мл или более. Водорастворимое вещество в покрытии имеет значение, поскольку оно придает водорастворимость покрытию и способствует быстрому распаду и/или растворению, наблюдаемому для таблеток на основе,по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения по данному изобретению. Растворимость в воде одного или нескольких водорастворимых веществ составляет примерно 10 мг/мл или более, а именно, например, примерно 25 мг/мл или более, примерно 50 мг/мл или более, примерно 75 мг/мл или более или примерно 100 мг/мл или более. В нижеследующей таблице представлены растворимости в воде водорастворимых веществ (также обозначенных как водорастворимые вещества-наполнители) для использования согласно изобретению. Обычно растворимое вещество-наполнитель должно иметь растворимость более чем 1 г/100 мл. Примерами подходящих водорастворимых веществ для использования согласно изобретению являются полиолы и углеводы и их смеси. Другие примеры подходящих водорастворимых веществ представляют собой органические кислоты, фармацевтически приемлемые соли органических кислот, включая соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов (например, карбонаты, цитраты, ацетаты, фумараты и т.д.; в примерах иллюстрированные лимонной кислотой и аскорбатом натрия), аминокислоты (например, глицин), неорганические соли, включая хлорид натрия и т.д. Обычно полиол представляет собой сахарный спирт. В конкретных вариантах сахарный спирт выбран из группы, состоящей из ксилита, сорбита, маннита, мальтита, лактита, эритрита, инозита, изомальта, изомальтулозы и их смесей. Водорастворимое вещество может также представлять собой углевод, выбранный из группы, состоящей из моно-, дисахаридов, олигосахаридов, полисахаридов и их смесей. Примеры подходящих моносахаридов для использования согласно изобретению представляют собой глюкозу, маннозу, фруктозу, галактозу и их смеси. Примерами подходящих дисахаридов для использования согласно изобретению являются лактоза, мальтоза, сахароза, трегалоза, тагатоза и их смеси; и примерами подходящих олигосахаридов и полисахаридов для использования согласно изобретению являются декстроза, олигофруктоза, циклодекстрины, мальтодекстрины и их смеси. Обычно водорастворимое вещество присутствует, по крайней мере, в частично покрытом пленоч-8 018744 ным покрытием кальцийсодержащем соединении в концентрации от 0,1 до примерно 50% мас./мас., такой как, например, от 0,5 до примерно 50% мас./мас., от 0,75 до примерно 50% мас./мас., от примерно 1 до примерно 40% мас./мас., от примерно 1,5 до примерно 30% мас./мас. или от примерно 2 до примерно 20% мас./мас. В конкретных вариантах концентрация водорастворимого вещества, по крайней мере, в частично покрытом пленочным покрытием кальцийсодержащем соединении может находиться в диапазоне более низких концентраций, таком как от примерно 0,1 до примерно 10% мас./мас., а именно, например, от примерно 0,5 до примерно 10% мас./мас., от примерно 1 до примерно 10% мас./мас. или от примерно 2 до примерно 5% мас./мас. Как сообщалось выше, полимерное вещество, используемое в покрытии кальцийсодержащего соединения, должно иметь хорошие связующие и/или уплотняющие таблетку свойства. Такие свойства очень важны для дальнейшего производства с участием полученного, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения, особенно для получения таблеток. Хорошие связующие и/или уплотняющие таблетку свойства могут быть также пластическими свойствами. Такие свойства делают возможным, по существу, устранить разрушение или какую-либо другую деструкцию пленочного покрытия, таким образом, свойства, полученные благодаря пленочному покрытию,также присутствуют в конечном продукте. Кроме того, полезно, когда полимерное вещество имеет связующие свойства, наличие которых делает возможным осуществление агломерации кальцийсодержащего соединения (необязательно вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями). Примеры таких полимерных веществ со связующими свойствами обнаружены среди фармацевтически приемлемых связующих. Соответственно, в конкретном варианте полимерное вещество представляет собой фармацевтически приемлемое связующее. Полимерные вещества могут быть выбраны из различных типов повидонов, коповидонов, полимеров типа целлюлозы, инулина и олигосахаридов, высокомолекулярных полисахаридов и крахмалов. Конкретные примеры можно найти среди соединений в разделе "Фармацевтически приемлемые наполнители" и в примерах настоящего описания. Примерами фармацевтически приемлемых связующих, которые являются подходящими для использования согласно данному изобретению, являются повидоны, включая K-90, K-30, K-25, K-17 и K12; коповидон; сополимер полиэтиленгликоль-поливиниловый спирт (например, Kollicoat IR), агар; желатин; аравийская камедь; альгинаты, включая альгинат натрия и полиэтиленгликольальгинат; крахмалы или модифицированные крахмалы, включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал; углеводы, включая инулин, полидекстрозу, декстрин, мальтодекстрины; целлюлоза и производные целлюлозы, включая натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы,гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, и их смеси. Концентрация полимерного вещества, используемого, по крайней мере, в частично покрытом пленочным покрытием кальцийсодержащем соединении, может варьироваться в зависимости от конкретно используемого полимерного соединения. В общем, концентрация находится в диапазоне от примерно 0,09 до примерно 10% мас./мас., как, например, от примерно 0,2 до примерно 10% мас./мас., от примерно 0,5 до примерно 5% мас./мас. Кальцийсодержащее соединение выбирают из группы, состоящей из карбоната кальция, цитрата кальция, лактата кальция, фосфата кальция, включая трикальцийфосфат, глюконат кальция, бисглицинокальций, цитратмалеат кальция, гидроксиапатит, включая их сольваты, и их смесей. В конкретных вариантах кальцийсодержащее соединение представляет собой карбонат кальция или фосфат кальция (включая дикальцийфосфат и трикальцийфосфат) или их смеси. Особый интерес представляет карбонат кальция. Удельная поверхность используемого кальцийсодержащего соединения представляет интерес, в особенности в тех случаях, где в технологический процесс вовлечена грануляция с псевдоожиженным слоем. Соответственно, в таких случаях удельная поверхность кальцийсодержащего соединения, такого как, например, карбонат кальция, находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 3 м 2/г, а именно,например, от примерно 0,1 до примерно 2,75 м 2/г, от примерно 0,1 до примерно 2,5 м 2/г, от примерно 0,1 до примерно 2 м 2/г, от примерно 0,1 до примерно 1,8 м 2/г, от примерно 0,1 до примерно 1,5 м 2/г, от примерно 0,1 до примерно 1,6 м 2/г, от примерно 0,1 до примерно 1,4 м 2/г или от примерно 0,1 до примерно 1,3 м 2/г. Что касается карбоната кальция, то его удельная поверхность находится обычно в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 1,2 м 2/г. Как уже упоминалось здесь ранее, общепризнано, что размер частиц кальцийсодержащего соединения имеет значение для проявления сенсорных свойств конечного продукта. Соответственно, в конкретном варианте, средний размер частиц кальцийсодержащего соединения,такого как, например, карбонат кальция, находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100 мкм,как, например, от примерно 0,1 до 80 мкм, от примерно 0,5 до примерно 60 мкм, от примерно 1 до при-9 018744 мерно 50 мкм или от примерно 2 до примерно 40 мкм. В другом варианте средний размер частиц кальцийсодержащего соединения находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 40 мкм. Примеры, представленные здесь, демонстрируют получение конкретного подходящего покрытия,когда используемым водорастворимым веществом является ксилит и используемым полимерным веществом является повидон или коповидон либо их смеси. Кроме того, в конкретном варианте, покрытие в основном содержит водорастворимое вещество, в частности сахарный спирт, и полимерное вещество, в частности поливинилпирролидон. По крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение может быть объединено с одним или несколькими активными веществами, такими как, например, терапевтически активное вещество и/или питательное вещество. Особый интерес представляют композиции, в которых, по крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение присутствует в комбинации с витамином, таким как,например, витамин D, включая витамин D2 и D3, витамин B или витамин K, и их производными. В другом аспекте данного изобретения пленочное покрытие наносят на комбинацию кальцийсодержащего соединения и одного или нескольких дополнительных веществ. Одно или несколько дополнительных веществ могут представлять собой другое активные вещество, как, например, вещества, упомянутые выше, или они могут представлять собой один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или добавок (вспомогательные вещества). Как видно из примеров, представленных здесь,конкретный вариант данного изобретения представляет собой, по крайней мере, частично покрытую пленочным покрытием композицию, содержащую кальцийсодержащее соединение и один или несколько полиолов, таких как полиолы, упомянутые здесь выше. В композиции, которая, по крайней мере, частично снабжена пленочным покрытием, могут также присутствовать добавки, такие как один или несколько ароматизаторов, маскирующих вкус веществ, улучшающих вкусовое ощущение веществ, подкислителей,подслащивающих веществ, включая искусственные подслащивающие вещества и интенсивные подслащивающие средства. В общем, концентрация таких дополнительных веществ, присутствующих, по крайней мере, в частично покрытой пленочным покрытием композиции, составляет не более чем примерно 20% мас./мас., а именно, например, не более чем примерно 15% мас./мас., не более чем примерно 10% мас./мас., не более чем примерно 7,5% мас./мас., не более чем примерно 5% мас./мас. или в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 5% мас./мас. Что касается искусственных подслащивающих веществ, то их концентрация обычно является еще более низкой, такой как не более чем примерно 1% мас./мас. или не более чем примерно 0,01% мас./мас. Другими словами, обычно кальцийсодержащее соединение составляет по крайней мере 80% мас./мас., а именно по крайней мере 85% мас./мас. или по крайней мере примерно 90% мас./мас. от общей массы, по крайней мере, частично покрытой пленочным покрытием композиции. В конкретном варианте, по крайней мере, частично покрытая пленочным покрытием комбинация по данному изобретению дополнительно содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Помимо возможности, что композиция, содержащая вышеупомянутые вещества вместе с кальцийсодержащим соединением, по крайней мере, частично может быть обеспечена пленочным покрытием,также возможно введение таких веществ в композицию для покрытия. В таких случаях пленочное покрытие будет также содержать вышеуказанные вещества. С этой целью в некоторых примерах, представленных здесь, была использована сукралоза в качестве примера интенсивного подслащивающего вещества, которую растворяли в композиции для пленочного покрытия (которая оказалась такой же, как гранулирующая жидкость), до проведения процесса покрытия, например, в псевдоожиженном слое. Другими наполнителями, которые могут быть добавлены в гранулирующую жидкость и жидкость для покрытия, являются красители, вкусовые ароматизирующие вещества, подкислители, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы. Обычно процентное содержание сухой массы в композиции для покрытия (например, раствор) находилось в диапазоне 40-70% мас./мас. В тех случаях, когда используют псевдоожиженный слой, время протекания процесса покрытия и грануляции является, как правило, коротким, находится в диапазоне 620 мин, а именно в диапазоне 10-20 мин, включая предварительный нагрев/смешивание, покрытие/гранулирование, сушку и охлаждение. Композиции, в частности фармацевтические композиции, содержащие, по крайней мере, частично покрытые пленочным покрытием кальцийсодержащие соединения, комбинации или композиции. Как упоминалось выше, по крайней мере, частично покрытые пленочным покрытием кальцийсодержащие соединения, комбинации или композиции, описанные выше, являются особенно подходящими для получения фармацевтических композиций. Соответственно, в отдельном аспекте данное изобретение относится к композиции, содержащей, по крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Композиция по данному изобретению может быть использована для получения фармацевтической или питательной композиции. Композиция может иметь любую подходящую форму, так, например, может быть представлена в форме (макро)частиц, такой как, например, порошки, гранулы, грануляты, шарики, пилюли и т.д., или может быть представлена в лекарственной форме, такой как, например, таблетки, капсулы, саше и т.д. Композиция может также находиться в жидкой форме или представлена в сухой форме, предназначенной для диспергирования в подходящей среде, перед приемом ее внутрь. В варианте изобретения, представляющем особый интерес, композиция находится в форме таблетки, в частности, растворимой во рту таблетки или жевательной таблетки. Как упоминалось выше, по крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение, комбинация или композиция являются особенно подходящими для использования для получения готовых лекарственных форм с высокой нагрузкой кальция. Соответственно, в одном варианте концентрация кальцийсодержащего соединения в композиции (фармацевтической композиции) составляет 50% мас./мас. или более, а именно, например, 55% мас./мас. или более, 60% мас./мас. или более, 65% мас./мас. или более, 70% мас./мас. или более, 75% мас./мас. или более, 80% мас./мас. или более либо 85% мас./мас. или более. В частности, композиция находится в форме таблетки и концентрация кальцийсодержащего соединения в непокрытой форме составляет 80% мас./мас., или более, 85% мас./мас. или более, 90% мас./мас. или более, 95% мас./мас. или более, 96% мас./мас. или более либо 97% мас./мас. или более. Плотность и пористость таблеток. Плотность таблеток, как было установлено, является важным параметром при разработке усовершенствованной лекарственной формы, так как высокое значение кажущейся плотности таблетки обусловливает возможность получения компактных и небольших таблеток с небольшим объемом таблетки. В то же самое время в равной степени является важным, чтобы таблетка имела пористость, достаточную для облегчения диспергирования таблетки в водной фазе, которая имеется во рту или в стакане воды. В примерах, представленных здесь, плотность и пористость таблеток вычисляют путем измерения абсолютной плотности таблетки и объема той же самой таблетки на измерительном приборе AccuPyc 1330 и измерительном приборе GeoPyc 1360, соответственно оба от Micromeretics. Акцепт этой разработки был также сосредоточен на получении более маленьких и компактных таблеток. Как видно из представленных здесь примеров, эта задача была соответствующим образом решена. Таким образом, данное изобретение предлагает таблетки, содержащие, по крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение, комбинацию или композицию, и эта таблетка имеет кажущуюся плотность не более чем примерно 2,2 г/см 3, такую как, например, не более чем примерно 2,0 г/см 3, не более чем примерно 1,8 г/см 3 или в диапазоне от примерно 1,4 г/см 3 до примерно 2,2 г/см 3. В более конкретных вариантах таблетка имеет кажущуюся плотность 1,4 г/см 3 или более,такую как, например, примерно 1,5 г/см 3 или более или в диапазоне от примерно 1,4 г/см 3 до примерно 1,9 г/см 3 или от примерно 1,5 г/см 3 до примерно 1,7 г/см 3. Следует подчеркнуть, что эти интервалы плотности определяются наличием карбоната кальция в качестве соединения, содержащего кальций. Другие соли кальция или комбинации кальциевых солей будут порождать другие интервалы плотностей, исходя из различий в абсолютных и кажущихся плотностях этих соединений. Жевательные и растворимые во рту таблетированные препаративные формы, описанные в некоторых примерах, имеют плотности таблеток от 1,4 до 1,9 г/см 3. Как правило, жевательная и растворимая во рту лекарственная форма кальция по данному изобретению имеет плотность таблетки 1,5-1,7 г/см 3. Таблетка по данному изобретению с этой плотностью имеет в то же самое время удовлетворительно высокое значение пористости в диапазоне от 30 до 40% с типичными значениями от 32 до 36%. Возможность получения маленьких таблеток не влияет на возможность сохранения подходящей пористости, т.е. пористости, которая важна, когда таблетки представляют собой растворимые во рту таблетки или жевательные таблетки. Таким образом, таблетка может иметь пористость в диапазоне от примерно 10 до примерно 50%, такую как, например, от примерно 15 до примерно 40% или от примерно 20 до примерно 40%. В конкретных вариантах таблетка имеет пористость в диапазоне от примерно 30 до примерно 40%. Другой характеристикой маленькой таблетки является объем таблетки на 500 мг элементарного кальция, содержащегося в таблетке по данному изобретению. Соответственно, объем таблетки по данному изобретению составляет обычно не более 1,5 см 3, а именно, например, не более чем примерно 1,25 см 3, не более чем примерно 1 см 3, не более чем примерно 0,8 см 3, не более чем примерно 0,7 см 3 или не более чем примерно 0,65 см 3 на 500 мг элементарного кальция, содержащегося в данной таблетке. Распад и диспергирование таблеток. Чтобы охарактеризовать это важное свойство, исследовали распад и диспергирование таблеток тремя различными методами. Сначала для всех препаративных форм проводили тест на распад согласно Европейской Фармакопеи (Ph.Eur.) версия 5.02. Ph.Eur. утверждает, что жевательные таблетки не должны подчиняться правилам данного теста, однако этот тест распространяется на три другие лекарственные формы, которые рассматриваются в описании данного изобретения: растворимые таблетки представляют собой таблетки,- 11018744 предназначенные для растворения в воде до применения; диспергируемые таблетки представляют собой таблетки, предназначенные для диспергирования в воде до введения, и ородиспергируемые таблетки,которые представляют собой таблетки, предназначенные для размещения во рту, где они диспергируют до проглатывания. Требование в отношении времени распада для растворимых, диспергируемых и ородиспергируемых таблеток согласно Ph.Eur. состоит в том, что эти лекарственные формы должны дезинтегрировать в пределах 3 мин. Таблетка по данному изобретению обычно имеет время распада, измеряемое в соответствии с требованиями Ph.Eur., не более чем примерно 30 мин, такое как не более чем примерно 20 мин, не более чем примерно 15 мин, не более чем примерно 10 мин, не более чем примерно 5 мин, не более чем примерно 4 мин или не более чем примерно 3 мин. В конкретных вариантах таблетка по данному изобретению удовлетворяет требованиям Ph.Eur. Обычно кальцийсодержащая растворимая во рту таблетка по данному изобретению может распадаться 60-90 с. Авторам удалось разработать другой метод, который является особенно подходящим для имитирования (моделирования) ситуации в полости рта. Метод назван методом "Висячая таблетка". В этом методе, в середине таблетки просверливают отверстие и нейлоновую нить, пропуская через отверстие, привязывают к таблетке. Затем таблетку погружают в резервуар с водой и держат в подвешенном состоянии при помощи нити. Визуально регистрируют распад/диспергирование таблетки в водной среде наряду с временем, за которое данная таблетка освободится от связывающей ее нити. Фиг. 2 наилучшим образом иллюстрирует вышеизложенный метод. Время распада согласно Ph.Eur. является немного более неточным по сравнению с методом "Висячая таблетка" в отношении измерения времени распада во рту. В первом методе, даже если таблетка полностью диспергировала, там может все же остаться комок из материала таблетки, покоящийся на сетчатом фильтре установки для измерения распада. Подразумевается, что, когда таблетка полностью диспергировала, все исходные частицы карбоната кальция должны быть полностью смочены и освобождены друг от друга. Таблетка, которая подвешена на нити в методе "Висячая таблетка", высвободится от нити после того, как таблетка полностью смочится или диспергирует с результирующим коллапсом внутренней структуры в таблетке. Таким образом, вышеизложенный метод более схож с ситуацией, которая происходит в полости рта, если при этом во рту имеется слюна в количестве, достаточном для проникновения в матрицу и диспергирования ее на исходные частицы карбоната кальция. Обычно таблетка по данному изобретению имеет время скольжения (или время диспергирования),измеряемое в соответствии с изложенным здесь методом "Висячая таблетка", не более чем примерно 180 с, такое как не более чем примерно 150 с, не более чем примерно 100 с, не более чем примерно 60 с,не более чем примерно 45 с или не более чем примерно 30 с. В конкретном варианте для композиций по данному изобретению время диспергирования согласно методу "Висячая таблетка" обычно составляет менее 30 с. Кроме того, время диспергирования действительно хорошо коррелирует с фактическим воспринимаемым временем диспергирования во рту, как описано ниже. Диспергирование таблеток, таких как, например, растворимые во рту таблетки, в полости рта. Для определения времени диспергирования-растворения во рту использовали сенсорную панель(испытания), в которой участвовало шесть выбранных экспертов. Для выбранных препаративных форм по данному изобретению определяли среднее время, требуемое для растворения таблетки во рту и проглатывания содержимого. Статистические различия выявляли, используя ANOVA при доверительном уровне 95% и тест Tukey HSD при уровне значимости 5%, для установления различия между средними значениями. Две композиции по данному изобретению испытывали по отношению к эталону на основе жевательной таблетки кальция согласно европейской заявке EP-A-1128815 от Nycomed Pharma. Обе препаративные формы по данному изобретению имели существенно более короткое время диспергированиярастворения по сравнению с эталонной таблеткой. Препаративная форма с наилучшими характеристиками диспергирования-растворения диспергировала через 52 с. Результаты изображены на фиг. 6. Скорость растворения. Как следует из представленных здесь примеров, применение, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения, комбинации или композиции по данному изобретению для получения таблеток может привести к таблеткам, которые очень быстро высвобождают кальцийсодержащее соединение. Следовательно, по крайней мере 60% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 30 мин, по крайней мере 70% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 30 мин, по крайней мере 80% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 30 мин, по крайней мере 60% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 20 мин, по крайней мере 70% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 20 мин, по крайней мере 80% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 20 мин, по крайней мере 60% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 10 мин, по крайней мере 70% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 10 мин, по крайней мере 80% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 10 мин, как измерено согласно тесту на растворимость in vitro в соответствии с требованиями Ph.Eur./USP (мешалка, 50 об/мин, среда растворения: 1000 мл 0,1 М HCl,содержащие 0,04% цетримида, 37C). В представленных в настоящем описании примерах анализ на растворение проводили в соответствии с требованиями Ph.Eur./USP с помощью прибора для растворения 2 (прибор с мешалкой) и при скорости вращения мешалки 50 об/мин. Средой для растворения была 0,1 М HCl с добавлением катионного поверхностно-активного вещества, цетримида, 0,04% (мас./об.). Уровень концентрации 0,04% (мас./об.) цетримида в 0,1N HCl определяется критической концентрацией мицеллообразования. Цетримид добавляют для снижения поверхностного натяжения. Скорости растворения для примеров 1 и 2 по данному изобретению, как правило, очень быстрые, и примерно 90% растворялось уже после 10 мин. В противоположность этому, скорости растворения для двух эталонных примеров были крайне медленными и только 17-42 мас./мас. растворялось через 10 мин. Другие ингредиенты в композиции, содержащей, по крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение, комбинацию или композицию согласно данному изобретению. Как указывалось выше, другие ингредиенты, помимо, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения, комбинации или композиции, могут быть включены в композицию по данному изобретению. Так могут присутствовать одно или несколько активных веществ, таких как, например, терапевтически активное вещество и/или питательное вещество, включая витамин, такой как, например, D, включая витамин D2 и D3, витамин B или витамин K, и их производные. Кроме того, могут быть включены один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей (подходящие примеры описаны ниже) или добавки. В композиции по данному изобретению могут также присутствовать один или несколько ароматизаторов, маскирующих вкус веществ, улучшающих вкусовое ощущение во рту веществ, подкислителей, подслащивающих веществ, включая искусственные подслащивающие вещества и интенсивные подслащивающие вещества. Получение, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения, комбинации или композиции по данному изобретению и фармацевтических композиций, содержащих указанные кальцийсодержащие соединения, комбинации и композиции. Настоящее изобретение также предлагает способ получения, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения по данному изобретению, и этот способ включает нанесение композиции для покрытия, содержащей одно или несколько водорастворимых веществ и одно или несколько полимерных веществ на кальцийсодержащее соединение. С этой целью, важно отметить, что для получения убедительных результатов, используемая композиция для покрытия и/или гранулирующая жидкость содержит смесь или раствор двух компонентов. При применении в одной и той же композиции для покрытия или гранулирующей жидкости достигается синергический эффект и это дает возможность получить очень маленькие Ca-содержащие таблетки с подходящими свойствами. Как упоминалось здесь ранее, для получения водорастворимой пленки два компонента должны быть водорастворимыми, и их обычно растворяют в водной среде, в частности воде, до нанесения. Как видно из примеров, представленных в настоящем описании, композиция для покрытия или гранулирующая жидкость может также содержать другие вещества, такие как, например, искусственное подслащивающее вещество. Обычно водорастворимое вещество и полимерное вещество диспергируют или растворяют в растворителе, таком как водный или органический растворитель. В конкретном варианте растворителем является водный растворитель. Как упоминалось в настоящем описании ранее, в композиции для покрытия могут содержаться одно или несколько активных веществ, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей и/или одна или несколько добавок. В одном варианте в растворитель добавляют подслащивающие вещества, включая интенсивные подслащивающие вещества, красители, отдушки, подкислители, вкусовые ароматизирующие вещества или т.п. В общем, нанесение композиции для покрытия осуществляют распылением, плавлением или распылительной сушкой посредством использования псевдоожиженного слоя, распылительной сушки, гранулирования плавлением, экструзии, смешивания с большими сдвиговыми усилиями или ротообработки. Варианты, имеющие отношение к обработке в псевдоожиженном слое. Как следует из примеров, представленных в настоящем описании, конкретные варианты относятся к способу, в котором композицию для покрытия наносят посредством использования псевдоожиженного слоя. В связи с этим отмечают следующее. Композиции по данному изобретению получают путем нанесения покрытия и агломерации распылением сверху в псевдоожиженном слое на пилотной установке модели Glatt GPCG 3 с общими задан- 13018744 ными значениями для параметров процесса, как следует ниже: Во всех экспериментах, если не оговорено особо, использовали Scoralite 1B от Scora Watrigant SA,Франция. В случаях, где растворимый наполнитель (водорастворимое вещество) добавляли к сухому кальцийсодержащему соединению до обработки в псевдоожиженном слое, полиол или углевод просеивали через сито с отверстиями 210 мкм (70 меш). Альтернативно, растворимый наполнитель может быть измельчен, чтобы разрушить комки и агломераты. Порошковые смеси карбоната кальция и ксилита смешивали в смесителе Kenwood Major при интенсивности смешивания 4 за 2 мин до переноса в псевдоожиженный слой GPCG 3. Грануляты псевдоожиженного слоя после осуществления процесса в псевдоожиженном слое разделяют на ситах, отверстия 1,4 мм (12 меш), до смешивания с гранулятом ароматизатора и стеаратом магния и, наконец, таблетируют, используя 14-мм обычные пуансоны с вогнутой поверхностью. Качество карбоната кальция, используемого в экспериментах, отвечало серийно выпускаемомуScoralite 1B или Scoralite 1B, если не оговорено особо. Это качество является подходящим для получения псевдоожиженного слоя и покрытия, поскольку указанный карбонат кальция состоит из дискретных кристаллов кубической или псевдокубической формы с размером частиц в диапазоне 5-20 мкм и с низким значением удельной поверхности в диапазоне от 0,2 до 0,6 г/м 2. Конкретные примеры можно найти в разделе "Карбонат кальция" и в примерах, представленных в настоящем описании. Данное изобретение включает покрытие и агломерацию частиц или кристаллов кальцийсодержащего соединения. Покрытие состоит из высокорастворимой пленки, по крайней мере, частично покрывающей поверхности кальцийсодержащего соединения, как изображено на фиг. 1. На фиг. 1A изображены,по крайней мере, частично покрытые пленкой и агломерированные кристаллы карбоната кальция согласно примеру 1 в данном изобретении. Карбонат кальция один, без добавки каких-либо наполнителей, был покрыт и агломерирован раствором для покрытия, состоящим из коповидона (например, PVP VA64) и ксилита. Микрофотография, при увеличении 1500, свидетельствует о наличии, по крайней мере, частичного покрытия на кристаллах карбоната кальция. Гранулят содержит очень мелкие частицы, гранулы размером вплоть до 400 мкм можно видеть на микрофотографии. Можно видеть субмикронные частицы, вкрапленные или зафиксированные на поверхностях кристаллов или частиц карбоната кальция. Химию вкрапленных субмикронных частиц анализировали с помощью энергорассеивающей спектроскопии во время фотографирования в сканирующем электронном микроскопе. Анализ позволил обнаружить, что субмикронные частицы имеют более высокую плотность углерода по сравнению с усредненным отсчетом с большей площади поверхности, которая включала поверхности между субмикронными частицами. Также видно, что субмикронные частицы плавятся при более высоких увеличениях под воздействием тепловой энергии, генерируемой пучком электронов в микроскопе. На фиг. 7A и В представлены микрофотографии SEM при увеличениях 1500 и 5000. На фиг. 1B изображен гранулят согласно европейской заявке EP-A-1128815 от Nycomed Pharma, состоящий из карбоната кальция (74,5%), сорбита (23,3%) и коповидона (2,2%), где 28% раствор коповидона использовали во время стадии грануляции в псевдоожиженном слое пилотного образца Glatt GPCG 3. Механизм связывания можно видеть в форме мелкой ячеистой структуры или сетки, состоящей из PVPVA64, который связывает кристаллы карбоната кальция вместе. Значительное количество мелкозернистого материала от карбоната кальция можно видеть наряду с более крупными, имеющими неправильную форму, частицами сорбита. Таким образом, использование коповидона только в гранулирующей жидкости приводит к иному механизму связывания в гранулах и для этого случая нет данных о воздействии покрытия, которое имеет место во время стадии гранулирования в псевдоожиженном слое. Кроме того, нет данных о вкраплении субмикронных частиц на поверхностях кристаллов карбоната кальция. Как сообщалось в настоящем описании ранее, акцент в разработке готовой лекарственной формы сделан на получение более маленькой и более компактной жевательной таблетки или предпочтительно растворимой во рту препаративной формы с очень хорошими сенсорными свойствами. Состав такой препаративной формы должен легко агломерировать, достаточно легко сжиматься при низких давлениях таблетирования, приводя к получению таблеток с низким значением для хрупкости, ниже 2%. Цель заключалась в получении таблетки, имеющей массу приблизительно 1400 мг, содержащей 1250 мг карбоната кальция, с диаметром таблетки 14 мм. Испытания гранулирования в псевдоожиженном слое выявили, что композиция гранулирующей жидкости (т.е. композиция для покрытия) является решающим фактором как для достижения удовлетворительной агломерации, так и для облегчения получения таблеток сжатием при низких давлениях таблетирования, которые демонстрируют низкое значение хрупкости, ниже 2%. Неудачная агломерация имела место в тех случаях, когда карбонат кальция, один, без добавления каких-либо наполнителей, гранулировали 28% раствором коповидона или 50% раствором ксилита. Аналогично, прессование таблеток оказывалось неудачным, когда таблетки изготавливали из вышеуказанных гранулятов. Неожиданно было установлено, что синергический эффект возникает на двух уровнях, когда в гранулирующей жидкости (т.е. композиции для покрытия) повидон K30 или коповидон в качестве примеров полимерного вещества (со связующими свойствами) комбинируют с ксилитом в качестве примера водорастворимого вещества (т.е. растворимого вещества-наполнителя). Во-первых, на стадии гранулирования в псевдоожиженном слое достигается очень быстрая агломерация с получением гранулята с очень небольшим количеством мелкозернистого материала и узкими распределениями частиц по размеру, как следует ниже:D(v, 0,9) = 280-800 мкм. Анализ размера частиц осуществляли на настольном измерительном приборе Malvern Mastersizer S,где D(v, 0,1), D(v, 0,5) и D(v, 0,9) дают размеры частиц, для которых 10, 50 и 90% частиц по объему имеют размеры ниже заданных значений. Узкие распределения частиц по размеру в нижеприведенных примерах характеризуются низким значением ширины диапазона, ниже 2,0. Ширину диапазона вычисляют как [D(v, 0,9)-D(v, 0,1)]/D(v, 0,5). В случае желания включить в состав таблеток витамин D, для обеспечения удовлетворительной гомогенности витамина во вторичном грануляте или конечной смеси для таблетирования, как было установлено,важным является соответствие между узким распределением по размеру и средним размером частиц и средним размером частиц и распределением частиц по размеру витамина D3. Во-вторых, синергическое действие имело место, когда грануляты на основе комбинации полимерного связующего и растворимого наполнителя в гранулирующей жидкости прессовали в таблетки. В этом случае получали очень хорошие кривые сжатия в противоположность тому, когда в гранулирующей жидкости использовали только один из вышеуказанных компонентов. Кривые сжатия. Кривые сжатия получали, исходя из данных, полученных при осуществлении прессования на роторной таблетирующей машине (Manesty B3B), которая снабжена контролирующим сжимающее усилие устройством для измерения давлений таблетирования. Кривые сжатия таблеток получали путем нанесения на график сопротивления раздавливанию в ньютонах (H) в зависимости от соответствующего давления таблетирования в килоньютонах (кН). Среднее сопротивление раздавливанию для пяти таблеток измеряли при давлениях таблетирования 10, 14, 18, 22 и 26 кН. Удовлетворительная кривая сжатия характеризуется линейной кривой на протяжении всего диапазона давлений таблетирования, таблетки с удовлетворительным сопротивлением раздавливанию и хрупкостью могут быть получены при низких давлениях. Ряд составов препаративной формы, описанных в нижеприведенных примерах, достиг этой цели, при низких давлениях таблетирования в диапазоне от 6 до 14 кН были получены таблетки с сопротивлениями раздавливанию в диапазоне 30-60 Н и значениями хрупкости ниже 2%. Сенсорная оценка кальцийсодержащих таблетированных препаративных форм. Группа для участия в сенсорном тестировании состояла из семи отобранных экспертов, которые определяли различия между жевательными и растворимыми во рту препаративными формами в отношении интенсивности лимонного аромата, растворимости таблетки во рту и адгезионной способности или прилипания остатков таблетки к зубам. Интенсивность каждой позиции наглядно представлена на диаграмме с использованием визуальной оценочной шкалы. Испытания осуществляли в лаборатории сенсорных исследований в контролируемых условиях окружающей среды. Каждую оценку конкретного образца каждый эксперт осуществлял дважды. Статистические различия выявляли, используя ANOVA при доверительном уровне 95% и тестTukey HSD при уровне значимости 5%, для установления различия между средними значениями. Регистрацию данных и статистический анализ осуществляли, используя Compusense 4.0 и Statgraphics 4.0 соответственно. Две композиции по данному изобретению испытывали по всем трем параметрам в сравнении с двумя ссылочными или сравнительными примерами. Два ссылочных примера базировались на двух коммерческих качествах непосредственно сжимаемого карбоната кальция, которые, как утверждалось,- 15018744 имеют улучшенные сенсорные качества при включении в состав жевательных таблеток. Результаты изображены на фиг. 5, где представлены результаты сенсорного анализа примеров 3 и 4 по данному изобретению и ссылочных примеров 3 и 4. Два примера по данному изобретению обнаруживают статистически значимое отличие в сравнении с двумя ссылочными примерами относительно увеличения интенсивности лимонного аромата, большей растворимости и снижения адгезионной способности во рту. Определение некоторых терминов, используемых на протяжении описания. Термин "покрытый", как подразумевают, означает гомогенный слой, который, по крайней мере,частично покрывает индивидуальную частицу или кристалл, который был подвергнут нанесению покрытия и агломерации. Визуальное описание покрытых и агломерированных кристаллов карбоната кальция представлено на фиг. 1 А. Термин "материал в виде (макро)частиц", как подразумевают, является синонимом гранулированного материала или просто гранулята. Термин "составленный", как подразумевают, относится к выбору наполнителей, носителей, разбавителей, растворителей, сорастворителей, консервантов, красителей, ароматизаторов и т.д. для получения лекарственного средства, используя указанную композицию. В настоящем контексте термин "фармацевтически приемлемый наполнитель", как подразумевают,обозначает любое вещество, которое является инертным в том смысле, что оно, по существу, само по себе, не оказывает никакого терапевтического и/или профилактического действия. Фармацевтически приемлемый наполнитель может быть добавлен к активному лекарственному веществу для того, чтобы сделать возможным получение фармацевтической композиции с приемлемыми техническими свойствами. В настоящем контексте термин "высвобожденный" означает растворенный при ссылке в связи с испытаниями на растворение in vitro. Кальцийсодержащее соединение. Кальцийсодержащее соединение, содержавшееся в материале в виде (макро)частиц, полученном согласно данному изобретению, является физиологически толерантным кальцийсодержащим соединением,которое является терапевтически и/или профилактически активным. Кальций является необходимым элементом для ряда ключевых функций в живом организме, как в виде ионизированного кальция, так и в виде кальциевого комплекса (Campell A.K. Clin. Sci. 1987; 72: 110). Поведение и рост клеток регулируется кальцием. В связи с тропонином кальций регулирует сокращение и релаксацию мышц (Ebashi S. Proc. R. Soc. Lond. 1980; 207: 259-86). Кальциевые избирательные каналы представляют собой универсальную особенность клеточной мембраны, а электрическая активность нервной ткани и выделение нейросекреторных гранул являются функцией баланса между внутриклеточными и внеклеточными уровнями кальция (Burgoyne R.D. Biochim. Biophys. Acta 1984; 779: 201-16). Секреция гормонов и активность ключевых ферментов и белков зависят от кальция. Наконец, кальций в виде кальциевого фосфатного комплекса придает твердость и прочность скелету (Boskey A.L. Springer, 1988: 171-26). Поскольку костная ткань содержит примерно 99% общего содержания кальция в организме, скелетный кальций также выступает в качестве долговременного резервуара кальция. Кальциевые соли, такие как, например, карбонат кальция, используют в качестве источника кальция, в особенности, для пациентов, страдающих остеопорозом или с повышенным риском его приобретения. Кроме того, карбонат кальция используют в качестве нейтрализующего кислоту средства в антацидных таблетках. Как упоминалось выше, кальций выполняет ряд важных функций внутри тела млекопитающего, в частности у людей. Кроме того, во многих моделях на животных хроническое снижение потребления кальция вызывает остеопению. Остеопения поражает губчатое вещество кости в большей степени, чем корковое вещество кости, и не может быть полностью обратима путем пополнения запасов кальция. Если животное растет, недостаточное потребление кальция ведет к замедлению роста. У недоношенного новорожденного ребенка чем выше потребление кальция, тем более увеличение в приросте скелетного кальция, которое, еслионо достаточно высоко, может покрыть недостаток кальция, возникший во время беременности. Во время роста хронический дефицит кальция вызывает рахит. Прием кальциевых добавок здоровыми детьми как до полового созревания, так и в постпубертатном возрасте ведет к увеличению костной массы. В подростковом возрасте чем выше потребление кальция, тем выше сохранение кальция,при этом наибольшее сохранение имеет место только после первой менструации. В совокупности эти данные наводят на мысль, что у детей и подростков, рассматриваемых как получающие адекватное количество кальция, максимальную костную массу можно оптимизировать дополнительно обогащением диеты кальцием. Механизмы, вовлеченные в оптимизацию отложения кальция в скелете во время роста, неизвестны. Они, вероятно, являются врожденными свойствами процесса минерализации, который обеспечивает оптимальную кальцификацию остеоида, если запасы кальция высоки. Факторы, ответственные за задержку в росте в условиях дефицита кальция, также неизвестны, однако очевидно, что они включают факторы роста, регулирующие размер скелета. У взрослых дополнительный прием кальция снижает скорость развития связанной с возрастом потери костной массы (Dawson-Hughes В. Am. J. Clin. Nut. 1991; 54: S274-80). Добавки кальция имеют значение для индивидуумов, которые не могут или не получают оптимального количества кальция из пищи. Кроме того, кальциевая добавка важна для профилактики и лечения остеопороза и т.д. Кроме того, кальций может оказывать противораковое действие в пределах толстой кишки. Некоторые предварительные исследования показали, что диеты с повышенным содержанием кальция или прием внутрь кальциевых добавок связаны со снижением частоты развития колоректального рака. Все более данных о том, что кальций в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (ASA) и другими нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID) снижает риск возникновения колоректального рака. Последние научные исследования подтверждают, что кальций может облегчить протекание предменструального синдрома (PMS). Некоторые исследователи полагают, что нарушения в регуляции кальция являются основополагающим фактором в развитии симптомов PMS. В одном исследовании половину женщин из группы, состоящей из 466 женщин, находящихся в состоянии предменструального периода, по всему США, отслеживали на протяжении трех менструальных периодов и они получали 1200 мг кальциевых добавок ежедневно на протяжении цикла. Конечные результаты показали, что у 48% женщин, получавших плацебо, наблюдалось проявление связанных с PMS симптомов. И только 30% из женщин, получавших таблетки кальция, имели подобные симптомы. Соли кальция, подобные, например, карбонату кальция, используют в таблетках, и такие таблетки зачастую имеют форму жевательных таблеток из-за необходимости иметь большую дозу кальция. Отсюда проблема с разработкой рецептуры готовой лекарственной формы, например жевательных таблеток,содержащих соль кальция, таблеток, которые должны иметь приятный вкус и вызывать приятное ощущение в полости рта, без характерного доминирующего вкуса или ощущения мела. Кальцийсодержащее соединение для использования по данному изобретению может представлять собой, например, бис-глицинокальций, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитратмалат кальция, корнат кальция, фторид кальция, глюбионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и трикальцийфосфат или их смеси. Другими источниками кальция могут быть водорастворимые соли кальция, или комплексы,подобные, например, альгинату кальция, кальций-EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) и т.п.,или органические соединения, содержащие кальций, подобно, например, кальцийорганофосфатам. Использование костяной муки, доломита и других неочищенных источников кальция не вызывает одобрения, поскольку указанные источники могут содержать свинец и другие токсичные загрязняющие вещества. Однако такие источники могут быть уместны, если они будут очищены до желательной степени чистоты. Кальцийсодержащее соединение может быть использовано, как таковое, или в комбинации с другими кальцийсодержащими соединениями. Конкретный интерес представляют бис-глицинокальций, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитратмалат кальция, корнат кальция, фторид кальция, глюбионат кальция,глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и трикальцийфосфат. Могут быть также использованы смеси различных кальцийсодержащих соединений. Как следует из примеров, представленных здесь, карбонат кальция является особенно подходящим для применения в качестве кальцийсодержащего соединения и карбонат кальция имеет высокое содержание кальция. Особый интерес представляет собой карбонат кальция. Обычно таблетка, полученная согласно данному изобретению, содержит кальцийсодержащее соединение в количестве, соответствующем содержанию кальция в диапазоне от примерно 100 до примерно 1000 мг, а именно, например, от примерно 150 до примерно 800 мг, от примерно 200 до примерно 700 мг, от примерно 200 до примерно 600 мг или от примерно 200 до примерно 500 мг Ca. Карбонат кальция. Карбонат кальция может существовать в трех различных кристаллических структурах: кальцит,арагонит и ватерит. Минералогически указанные структуры представляют собой конкретные минеральные фазы, наличие которых связано с различным расположением атомов кальция, углерода и кислорода в кристаллической структуре. Эти различные фазы оказывают влияние на форму и симметрию кристаллических форм. Например, кальцит может находиться в четырех различных формах: скаленоэдрической,призматической, сферической и ромбоэдрической, а кристаллы арагонита можно получить в виде, например, дискретных или кластерных игольчатых форм. Также доступны и другие формы, такие как, например, кубические формы (Scoralite 1A + B от Scora). Как показано в примерах, представленных здесь, отдельное подходящее качество карбоната кальция представляет собой карбонат кальция, имеющий средний размер частиц 60 мкм или менее, такой как,например, 50 мкм или менее или 40 мкм или менее. Кроме того, интересное качество карбоната кальция наличие объемной плотности ниже 2 г/мл. Карбонат кальция 2064 Merck (доступный от Merck, Darmstadt, Германия), который имеет средний размер частиц 10-30 мкм, кажущуюся объемную плотность в диапазоне от 0,4 до 0,7 г/мл и удельную поверхность 0,3 м 2/г. Карбонат кальция 2069 Merck (доступный от Merck, Darmstadt, Германия), который имеет средний размер частиц приблизительно 3,9 мкм и кажущуюся объемную плотность от 0,4 до 0,7 г/мл.Scoralite 1A (доступный от Scora Watrigant SA, Франция) имеет средний размер частиц в диапазоне от 5 до 20 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл и удельную поверхность 0,6 м 2/г.Scoralite 1B (доступный от Scora Watrigant SA, Франция) имеет средний размер частиц 10-25 мкм,кажущуюся объемную плотность в диапазоне от 0,9 до 1,2 г/мл и удельную поверхность от 0,4 до 0,6 м 2/г.Scoralite 1 А + В (доступный от Scora Watrigant SA, Франция) имеет средний размер частиц 7-25 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,2 г/мл и удельную поверхность в диапазоне от 0,35 до 0,8 м 2/г.Pharmacarb LL (доступный от Chr. Hansen, Mahawah New Jersie) L имеет средний размер частиц 1216 мкм, кажущуюся объемную плотность от 1,0 до 1,5 г/мл и удельную поверхность 0,7 м 2/г.Sturcal H имеет средний размер частиц приблизительно 4 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,48 до 0,61 г/мл.Sturcal F имеет средний размер частиц приблизительно 2,5 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,32 до 0,43 г/мл.Sturcal M имеет средний размер частиц 7 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл, и удельную поверхность 1, 5 м 2/г.Mikhart 10 имеет средний размер частиц 10 мкм.Mikhart SPL имеет средний размер частиц 20 мкм.Mikhart 15 имеет средний размер частиц 17 мкм.Mikhart 40 имеет средний размер частиц 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 1,1 до 1,5 г/мл.Mikhart 65 имеет средний размер частиц 60 мкм, кажущуюся объемную плотность от 1,25 до 1,7 г/мл.Hubercal Elite 500 (доступный от J.M. Huber Corp., США) имеет средний размер частиц 5,8 мкм и удельную поверхность 1,8 м 2/г.Hubercal Elite 500 (доступный от J.M. Huber Corp., США) имеет средний размер частиц 8,2 мкм и удельную поверхность 1,3 м 2/г.Omyapure 35 (доступный от Omya S.A.S, Paris, Франция) имеет средний размер частиц 5-30 мкм и удельную поверхность 2,9 м 2/г.Socal P2PHV (доступный от Solvay, Brussels, Бельгия) имеет средний размер частиц 1,5 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,28 г/мл и удельную поверхность 7,0 м 2/г.Calci Pure 250 Heavy, Calci Pure 250 Extra Heavy и Calci Pure GCC HD 212 со средним размером частиц 10-30 мкм, кажущейся объемной плотностью 0,9-1,2 г/мл и удельной поверхностью 0,7 м 2/г (доступные от Particle Dynamic Inc., St. Louis Montana). Содержание кальцийсодержащего соединения в таблетке, полученной согласно данному изобретению, находится в диапазоне от примерно 40 до примерно 100% мас./мас., а именно, например, от примерно 45 до примерно 98% мас./мас., от примерно 50 до примерно 95% мас./мас., от примерно 55 до примерно 90% мас./мас. или по крайней мере примерно 60% мас./мас., по крайней мере примерно 65% мас./мас., по крайней мере примерно 70% мас./мас., по крайней мере примерно 75% мас./мас., по крайней мере примерно 80% мас./мас. либо по крайней мере примерно 85% мас./мас. Обычно доза кальция для терапевтических или профилактических целей составляет от примерно 350 мг (например, новорожденный) до примерно 1200 мг (женщины, период лактации) ежедневно. Количество кальцийсодержащего соединения в таблетках может быть отрегулировано таким образом, чтобы таблетки подходили для введения 1-4 раза в день, предпочтительно один или два раза в день. Как упоминалось выше, гранулят, полученный способом по данному изобретению, может быть использован как таковой, однако он также является подходящим для дальнейшего получения на его основе твердых лекарственных форм, подобных, например, таблеткам, капсулам или саше. Специалисту в данной области известно, каким образом отрегулировать состав композиции и различные параметры способа ее получения для получения желательной кальцийсодержащей готовой лекарственной формы. В одном варианте изобретения гранулят, полученный предлагаемым в изобретении способом,предназначен для получения на его основе таблеток. Часто требуется добавление одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей (например, смазывающих веществ) с целью избежать адгезии и/или увеличить сыпучесть полученного гранулята. Таким образом, способ может также включать стадию смешивания полученного гранулята с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Если желательно включение других активных веществ, помимо кальцийсодержащего соединения,способ также может включать стадию добавления одного или нескольких терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ к полученному грануляту. Такие вещества включают одно или несколько питательных веществ, таких как, например, один или несколько витаминов или минералов. В конкретном варианте дополнительным активным веществом является витамин D, такой как, например, витамин D3, витамин D2 или их производные. Витамин D или другие активные вещества. Материал в виде (макро)частиц, а также таблетка, полученные согласно данному изобретению, могут включать дополнительное терапевтически и/или профилактически активное вещество. Особый интерес представляют одно или несколько соединений витамина D. Неограничивающие примеры представляют собой сухой витамин D3, 100 CWS, доступный от Roche, и сухой витамин D3 100 GFP, доступный от BASF. Материал в виде (макро)частиц или таблетка, полученные согласно данному изобретению, могут включать дополнительное терапевтически и/или профилактически активное вещество, или могут содержать одно или несколько питательных веществ, таких как, например, один или несколько витаминов или минералов. Особый интерес представляют, например, витамин B, витамин C, витамин D и/или витаминK, и их производные, и минералы, подобные, например, цинку, магнию, селену и т.д. Особый интерес представляют собой одно или несколько соединений витамина D, таких как, например, витамин D2 (эргокальциферол) и витамин D3 (хлоркальциферол), включая сухой витамин D3, 100CWS, доступный от Roche, и сухой витамин D3 100 GFP, доступный от BASF. Помимо своего действия на гомеостаз кальция и скелета, витамин D вовлечен в регуляцию нескольких основных систем в организме. Действия витамина D опосредованы в геноме комплексом, образованном посредством 1,25-(OH)2 витамина D, продуцируемым, главным образом, в почках, с рецептором витамина D (VDR). Последний широко распространен во многих типах клеток. Комплекс 1,25-(OH)2 витамин D/VDR выполняет важные регуляторные роли в клеточной дифференцировке и в иммунной системе. Некоторые из этих действий, вероятно, зависят от способности некоторых тканей, иных чем почечная, продуцировать 1,25-(OH)2 витамин D локально и действовать в качестве паракринной железы(Adams J.S. et al. Endocrinology 1996; 137: 4514-7). У людей недостаточность витамина D приводит к рахитам у детей и остеомаляции у взрослых. Основная аномалия заключается в замедлении скорости минерализации остеоида после того, как он синтезирован остеобластом (Peacock M. London Livingstone, 1993: 83-118). Неясно, обусловлено ли это замедление нарушением 1,25-(OH)2 витамин D-зависимого механизма в остеобласте или оно обусловлено снижением запасов кальция и фосфата вследствие малабсорбции, или комбинацией обеих изложенных причин. Совместно с нарушением минерализации имеет место уменьшенное поступление извне кальция и фосфата, тяжелый вторичный гиперпаратиреоидизм с гипокальциемией и гипофосфатемией; и усиленной резорбцией костей. Недостаточность витамина D, доклиническая фаза дефицита витамина D, также вызывает уменьшение запаса кальция и вторичный гиперпаратиреоз, хотя и в более слабой степени, чем обнаружено при дефиците. Если это состояние остается хроническим, за этим следует остеопения. Биохимический процесс, лежащий в основе этого состояния недостаточности кальция, вероятно, состоит в несоответствующем уровне 1,25-(OH)2 витамина D, обусловленном уменьшением в его субстрате 25-OHD (Francis R.M.et al. Eur. J. Clin. Invest. 1983; 13: 391-6). Состояние дефицита витамина D в наибольшей степени обычно обнаруживается у людей в пожилом возрасте. С возрастом имеет место снижение в сывороточном 25-OH витамина D вследствие снижения воздействия солнечного света и, возможно, уменьшения синтеза в коже. Кроме того, в пожилом возрасте состояние осложняется снижением потребления кальция и парадоксальным снижением абсорбции кальция. Снижение почечной функции с возрастом, влекущее за собой снижение продуцирования 1,25-(OH)2 витамина D, может быть дополнительным фактором. Имеется ряд исследований воздействий приема внутрь витамина D на остеопороз в пожилом возрасте. Некоторые из них - без добавления кальция и другие - с добавлением кальция. Из исследований следует, что хотя прием, восполнение витамина D является необходимым для обращения вспять дефицита и недостаточности,еще более важно, поскольку дело идет о скелете, обеспечить пополнение кальция, так как главным скелетным дефектом является дефицит кальция. В литературе, основанной на клинических испытаниях, последние полученные данные подтверждают потребность в более высоких дозах витамина D для пациентов пожилого возраста (Compston J.E. BMJ 1998; 317: 1466-67). Изучение методом открытой квазирандомизации ежегодных инъекций 150000-33000000 ME витамина D (соответствующих приблизительно 400800 МЕ/день) показало значимое снижение общей частоты переломов, но не в частоте перелома бедренной кости у пациентов, подвергнутых лечению (Heikinheimo R.J. et al. Calcif. Tissue Int. 1992; 51: 105110). Как следует из вышеизложенного, комбинация кальция и витамина D представляет интерес. Ниже представлен рекомендованный суточный рацион (RDA) кальция и витамина D3 (European Commission.RDA кальция меняется от страны к стране и подлежит переоценке во многих странах. Витамин D весьма чувствителен к влажности и подвержен деградации. Поэтому витамин D часто вводят в защитной матрице. Соответственно, в тех случаях, когда получают таблетки, содержащие витамин D, важно сделать все возможное для того, чтобы сжимающие силы, прикладываемые на стадии таблетирования, не снизили защитное действие матрицы и посредством этого не нанесли вред стабильности витамина D. Для этой цели комбинация различных ингредиентов в грануляте или таблетке, полученная согласно данному изобретению, оказалась весьма подходящей в тех случаях, когда в композицию включают также витамин D, так как указанная комбинация дает возможность использовать относительно низкое сжимающее усилие во время таблетирования и еще обеспечить получение таблетки с подходящей механической прочностью (сопротивление раздавливанию, хрупкость и т.д.). В конкретном варианте данное изобретение предлагает таблетку, содержащую:iii) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ. В частности, данная таблетка может содержать:i) по крайней мере 200 мг кальцийсодержащего соединения (обычный диапазон 200-1500 мг);ii) по крайней мере 5 мкг витамина D (обычный диапазон 5-100 мкг - 1 мкг = 40 ME) иiii) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ. В конкретном варианте изобретение предлагает таблетку, содержащую:iii) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ,при условии, что суммарное количество ингредиентов соответствует приблизительно 100% мас./мас. В частности, таблетка может содержать:iv) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ,при условии, что суммарное количество ингредиентов соответствует приблизительно 100% мас./мас. Другие активные ингредиенты. Примеры включают изофлавоны, витамин K, витамин С, витамин B6 и олигосахариды, такие как инулин и олигофруктоза. Изофлавоны проявляют слабое эстрогенное действие и поэтому могут повышать плотность костной ткани у женщин в постклимактерическом состоянии. Изофлавоны доступны под торговым наименованием Novasoy 400 от ADM Nutraceutical, Illinois, США. Novasoy 400 содержит 40% изофлавонов и обычно его используют в количестве, достаточном для обеспечения от 25 до 100 мг изофлавона/дозу. Изофлавоны могут быть включены во второй гранулят; однако, поскольку Novasoy 400 представляет собой относительно когезионный порошок, для обеспечения его равномерного распределения предпочтительно его включать в первый гранулят. Витамин K (в частности, витамин K1) может улучшить биохимические маркеры остеогенеза и повысить плотность костной ткани, и низкие концентрации витамина K1 были связаны с низкой плотностью минеральной составляющей кости и переломами костей. Витамин K1 доступен от Roche в виде сухого витамина K1 5% SD, при этом сухое вещество содержит 5% витамина K1. Обычно витамин K1 используют в количестве, достаточном для обеспечения от 0,05 до 5 мг витамина K1/дозу. Витамины С и В 6 (доступные от Roche, Takeda и BASF, среди других) действуют в качестве кофакторов в образовании коллагена, основного компонента органической матрицы кости. Витамины C и B6 обычно используют в количествах, достаточных для обеспечения содержания от 60 до 200 мг витамина C/дозу и от 1,6 до 4,8 мг витамина B6/дозу соответственно. Олигосахариды, как было показано, облегчают и повышают абсорбцию кальция, их обычно используют в количествах, достаточных для обеспечения от 0,3 до 5 г олигосахарида/дозу. В общем, для облегчения усвоения кальция и получения предбиологического действия желательно ежедневно вводить всего по крайней мере 5 г олигосахаридов. В тех случаях, когда используют активный компонент, который образует незначительную часть общего гранулята, например витамин D, в большинстве случаев предпочтительно сначала получить премикс такого компонента и (части) гранулята до смешивания полученного премикса с оставшимся требуемым количеством гранулята. Это гарантирует равномерное распределение второстепенного компонента в грануляте. Фармацевтически приемлемые наполнители. В настоящем контексте термин "фармацевтически приемлемый наполнитель", как предполагают,обозначает любое вещество, которое является инертным в том смысле, что, само по себе, по существу, не оказывает никакого терапевтического и/или профилактического действия. Фармацевтически приемлемый наполнитель может быть добавлен к активному лекарственному веществу с целью сделать возможным получение на его основе фармацевтической композиции, которая имеет приемлемые технические свойства. Кальцийсодержащее соединение обычно смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями до сжатия полученной в результате смешивания композиции с получением таблеток. Такие наполнители включают наполнители, обычно используемые в технологии приготовления твердых лекарственных средств, такие как, например, разбавители, связующие, дезинтеграторы, смазывающие вещества, ароматизаторы, красители, включая подслащивающие вещества, pH регулирующие средства, буферы, стабилизаторы и т.д. В нижеследующем представлены примеры наполнителей, подходящих для использования в таблетке по данному изобретению. Подслащивающие вещества. Примеры подходящих подслащивающих веществ включают декстрозу, эритрит, фруктозу, глицерин, глюкозу, инозит, изомальт, изомальтулозу, лактит, лактозу, мальтит, мальтозу, маннит, сорбит, сахарозу, тагалозу, трегалозу, ксилит и т.д. Сорбиты, например Neosorb P100T, Sorbidex P166B0 и Sorbogem Fines кристаллический сорбит, доступны от Roquette Freres, Cerestar и SPI Polyols Inc. соответственно. Maltisorb P90 (мальтит), доступный от Roquette Freres, Ксилит СМ 50, Fructofin CM (фруктоза) иLactitol CM50, доступные от Danisco Sweeteners, Изомальт ST-PF и палатиноза (изомальтулоза), Gaio тагалоза и маннит, доступные от Palatinit, Aria Foods и Roquette, Freres соответственно. Сорбит имеет подслащивающее действие (по сравнению с сахарозой) 0,55; мальтит, который имеет подслащивающее действие 1; ксилит, который имеет подслащивающее действие 1, изомальт, который имеет подслащивающее действие 0,5, и т.д. Подслащивающее действие может иметь величину, непосредственно обусловленную выбором отдельных подслащивающих средств. Так, если требуется таблетка с меньшей массой и небольшим объемом, подходящим будет выбор подслащивающего вещества, которое обладает сильным подслащивающим действием. Искусственные подслащивающие вещества. Ацесульфам калий, алитам, аспартам, цикламовая кислота, цикламатная соль (например, цикламат кальция, цикламат натрия), неогесперидин дигидрохалькон, неогесперидин гидрохлорид, сахарин, сахариновая соль (например, сахарин аммония, сахарин кальция, сахарин калия, сахарин натрия), сукралоза,тауматин и их смеси. Ароматизаторы. Абрикос, Лимон, Лимон/Лайм, Лайм, Апельсин, Мандарин, Абрикос 501.110 АР 0551, Лимон 501.051 ТР 0551, Лимон 501.162 АР 0551, Лимон/Лайм 501.053 ТР 0551, Лайм 501.054 ТР 0551, Апельсин 501.071 АР 0551, Апельсин ТР 0551, Апельсин 501.434 Р 0551, Мандарин 501.АР 0551, Лимон Durarome 501.282 TDI1091, доступные от Firmenich, Kerpen, Germany, или Пикантный ароматизатор лимона Т 3602,доступный от TasteTech, Bristol, England, или ароматизатор Лимон-Лайм Permseal 11029-31, ароматизатор Лимон Permaseal 12028-31, ароматизатор Лимон Ultradseal 96918-71, доступные от Givaudan SchweizAG, Kemptthal, Schweiz, или порошок лимонного ароматизатора 605786, порошок лимонного ароматизатора 6058 97, доступные от Frey + Lau Gmbh, Henstedt-Ulzburg, Germany. Дезинтегрирующие средства. Альгиновая кислота-альгинаты,кальций-карбоксиметилцеллюлоза,натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32, доступные от Shin-Etsu Chemical Co.) и микрокристаллическая целлюлоза, калий или натрий полакрилин, полиакриловая кислота, поликарбофил, полиэтиленгликоль, поливинилацетат, поливинилпирролидон (например, Polyvidon CL, Polyvidon CL-M, Colliding CL, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10); натрий-карбоксиметилкрахмал (например, Primogel и Explotab),натрий-кроскармеллоза (т.е. сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза, например Ac-Di-Sol), натрий крахмалгликолят, крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал,прежелатинизированный крахмал). Специалисты в данной области должны понимать, что желательно, чтобы сжимаемые таблетки распадались в пределах 30 мин, более желательно в пределах 15 мин, наиболее желательно в пределах 5 мин; поэтому предпочтительно, когда используемый дезинтегратор приводит к распаду таблетки в пределах 30 мин, более предпочтительно в пределах 15 мин, наиболее предпочтительно в пределах 5 мин. Шипучее средство (например, смесь гидрокарбоната натрия (карбонаты, щелочные, щелочноземельные металлы) и лимонной кислоты (винная кислота, фумаровая кислота и т.д.). Глиданты и смазывающие вещества. В состав таблеток могут быть включены глиданты и смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота, стеараты металлов, тальк, воски и глицериды с высокими температурами плавления, гидрогенизированные растительные масла, коллоидный диоксид кремния, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли и алкилсульфаты. Подходящие смазывающие вещества включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированные растительные масла и т.п. Предпочтительно используют стеарат магния. Наполнители/разбавители/связующие. Декстрины, мальтодекстрины (например, Lodex 5 и Lodex 10), декстроза, фруктоза, глюкоза,инозит, эритрит, изомальт, лактит, лактоза (например, высушенная распылением лактоза, -лактоза, лактоза, Tabletose, различные сорта Pharmatose, Microtose или Fast-Floc), мальтит, мальтоза, маннит,сорбит, сахароза, тагатоза, трегалоза, ксилит, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (например,LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32, доступные от Shin-Etsu Chemical Co.), микрокристаллическая целлюлоза (например, различные сорта Avicel, такие как Avicel PH101, Avicel PH102 или цированные крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал), поливинилпирролидон (например, Kollidon 25, 30 и 90F от BASF, и Plasdone K-12, K-17, K-25, K-30 и K-90 от ISP), коповидон, который представляет собой сополимер поливинилпирролидон/винилацетат (например, PVP VA64 от BASF и Plasdone S-630 от ISP), агар (например,альгинат натрия), гидрофосфат кальция, фосфат кальция (например, фосфат кальция, гидрофосфат кальция), сульфат кальция, карбоксиалкилцеллюлоза, декстраты, дигидрофосфат кальция, желатин, аравийская камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбонат магния, хлорид магния, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полисахариды, например, декстран, соевый полисахарид, карбонат натрия, хлорид натрия, фосфат натрия. Некоторые из вышеупомянутых веществ также относятся к группе полимерных веществ, подходящих для использования согласно данному изобретению (см. также нижеследующий абзац). В частности,это касается крахмалов или модифицированных крахмалов (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал), поливинилпирролидона, коповидона или сополимера поливинилпирролидон/винилацетат, агара (например, альгинат натрия и полиэтиленгликольальгинат), карбоксиалкилцеллюлозы, желатина, аравийской камеди, гидроксипропилцеллюлозы,гидроксипропилметилцеллюлозы, полисахаридов, например, инулин, декстран, соевый полисахарид. Поверхностно-активные вещества/энхансеры (усиливающие всасывание средства). Могут быть использованы поверхностно-активные вещества, такие как неионогенные поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 20, полисорбат 21, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 61, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81, полисорбат 85, полисорбат 120, моноизостеарат сорбитана, монолаурат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана, моноолеат сорбитана, сесквиолеат сорбитана, триолеат сорбитана, глицерилмоноолеат и поливиниловый спирт); анионные поверхностно-активные вещества (например, докусат натрия и лаурилсульфат натрия); катионные поверхностно-активные вещества (например, хлорид бензалкония, хлорид бензетония и цетримид); жирные кислоты, жирные спирты и сложные эфиры жирных кислот (например, этилолеат, олеат натрия, лауриновая кислота, метиллаурат, олеиновая кислота, капрат натрия); диоктилсульфосукцинат кальция, диоктилсульфосукцинат калия, бромид додецилтриметиламмония, бромид гексадецилтриметиламмония, бромид триметилтетрадециламмония, полиоксиэтиленовые эфиры (полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, додецилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия,лаурат натрия, 5-метоксисалицилат натрия, салицилат натрия); соли желчных кислот (например, дезоксихолат натрия, дезоксихолевая кислота, холат натрия, холевая кислота, гликохолат натрия, гликодезоксихолат натрия, таурохолат натрия, тауродезоксихолат натрия); цитоадгезивы, например лектины (например, агглютинин Lycopersicon Esculentum, агглютинин зародыша пшеницы, агглютинин Urtica Dioica);(в особенности,N-[8-(2-гидрокси-4-метокси)бензоил]аминокаприловая кислота (4-МОАС), 4-[4-(2-гидроксибензоил)амино]масляная кислота, натрий N-[8-(2 гидроксибензоил)амино]каприлат); фосфолипиды (например, гексадецилфосфохолин, димиристоилфосфатидилглицерин, лизофосфатидилглицерин, фосфатидилинозитол, 1,2-ди(2,4-октадекадиеноил)-sn-глицерин-3-фосфорилхолин) и фосфатидилхолины (например, дидеканоил-L-фосфатилидхолин, дилауроилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин), особый интерес представляет лизофосфатидилхолин; циклодекстрины (например, -циклодекстрин, диметилциклодекстрин, -циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, метилциклодекстрин); особый интерес представляет диметилциклодекстрин; производные фусидовой кислоты (например, тауродигидрофусидат натрия, гликодигидрофусидат натрия, фосфатдигидрофусидат натрия); особый интерс представляет тауродигидрофусидат натрия; другие натриевые соли (например, глицирризиновой кислоты, каприновой кислоты), алканы (например, азациклоалканы), амины и амиды (например, N-метилпирролидон, Azone), аминокислоты и соединения модифицированных аминокислот (например, ацетил-L-цистеин), полиолы (например, пропиленгликоль, гидрогели), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид), терпены (например, карвон),глицирризинат аммония, гилуроновая кислота, изопропилмиристат, н-лаурил-бета-D-мальтопиранозид,сапонины, хлорид DL-октаноилкарнитина, хлорид пальмитоил-DL-карнитина, хлорид DLстеароилкарнитина, ацилкарнитины, этилендиаминдигидрохлорид, фосфатдигидрофусидат, натрий САР); особый интерес представляет н-лаурил-бета-D-мальтопиранозид, альфа 1000 пептид, пептидMW1000, содержащий по крайней мере 6 мол.% аспарагиновой и глутаминовой кислот, разложившееся маточное молочко пчел, prebiotica, бутират, масляная кислота, витамин D2, витамин D3, гидрокси- 23018744 витамин D3, 1,25-дигидрокси-витамин D3, спирулина, протеогликан, соевый гидролизат, лизин, молочная кислота, ди-фруктоза-ангидрид, вулит Ca-(лактат), гидролизат казеина, в частности, казеиногликомакропептид, отрицательная ионизация CaCO3, ацетилсалициловая кислота, витамин K, креатин. Пленкообразующие средства (полимерные вещества). Гидрофильные пленкообразователи, такие как поливинилпирролидон, коповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) (например, НРМС Е 5, НРМС Е 15), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полидекстроза и мальтодекстрин, Sepifilm и Sepifilm LP, доступные от Seppic S.A.,Pharmacoat, доступный от Shin-Etsu Chemical Co. Пленочные добавки. Ацетилированный моноглицерид, ацетилтрибутил, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат,бензилбензоат, стеарат кальция, касторовое масло, цетанол, хлорбутанол, коллоидный диоксид кремния,дибутилфталат, дибутилсебацат, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилмалеат, диэтилмалонат, диэтилфумарат, диэтилфталат, диэтилсебацат, диэтилсукцинат, диметилфталат, диоктилфталат, глицерин, глицеролтрибутират, глицеролтриацетат, глицерилбеганат, глицерилмоностеарат, гидрогенизированное растительное масло, лецитин, лейцин, силикат магния, стеарат магния, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль,полисорбат, силикон, стеариновая кислота, тальк, диоксид титана, триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, стеарат цинка, воск. Нижеследующие неограничивающие примеры, как подразумевают, иллюстрируют настоящее изобретение. Примеры Примеры выполняют согласно вышеизложенному детальному описанию изобретения. Гранулирование и сушка в псевдоожиженном слое происходят в грануляторе с распылением в псевдоожиженном слое, состоящем из контейнера для продукта и расширительной камеры для псевдоожижения порошковой смеси, подлежащей гранулированию. Детали, касающиеся установочных параметров, изложены здесь ранее. Порошковая смесь находится в покое на дне контейнера для продукта и ограничена от попадания в расширительную камеру сажевым фильтром (улавливателем твердых частиц) со стороны выхода гранулятора с распылением в псевдоожиженную систему (слой). Воздушный поток,необходимый для псевдоожижения порошков, генерируется всасывающим вентилятором, установленным в верхней части установки. Воздух, используемый для создания псевдоожиженного слоя, нагревают до требуемой температуры воздухонагревателем, установленным в воздухозаборной части оборудования. Порошковую смесь (псевдо)ожижают достаточным объемом воздуха и гранулирующую жидкость распыляют в виде мелкодисперсного аэрозоля через головку для распыления, состоящую из множества сдвоенных форсунок. Головка для распыления может увеличивать распыленную струю противотока гранулирующей жидкости к пульсирующим частицам, обозначаемым "верхние брызги" или прямотока к пульсирующему слою, обозначаемому "нижние брызги". Смоченные частицы подвергаются агломерации или грануляции вследствие контактов частица-частица. После достижения надлежащей агломерации операцию распыления прекращают и вещество сушат и выгружают из установки. Путем регулирования существенных характеристик составляющих композиций и параметров протекания процесса для способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое можно осуществить агломерацию, получение полуфабриката (для дальнейших операций производства) или покрытие индивидуальных частиц в порошкообразной смеси. Если не оговорено особо, для облегчения сравнения между готовыми лекарственными формами композиции стандартизируют относительно массы таблетки, концентрации и типа интенсивного подсластителя, количества и типа вкусового ароматизирующего вещества, количества стеарата магния и используемых давлений таблетирования. Давление таблетирования регулируют в каждом отдельном случае для того, чтобы получить удовлетворительное значение для хрупкости ниже 2%. Для того чтобы исследовать характер изменения сжатия как функцию переменных состава (препаративной формы), например типа и количества полимерного вещества и водорастворимого вещества в слое, покрывающем кристаллы карбоната кальция, для большинства составов проводили построение кривых сжатия, приводящего к получению таблеток. Водорастворимое вещество, такое как ксилит и другие полиолы и углеводы, было в большей части препаративных форм разделено на два количества, в гранулирующей жидкости и сухой порошковой смеси, до агломерации и покрытия в псевдоожиженном слое соответственно. Грануляты и таблетки были охарактеризованы относительно объемной плотности, размера и распределения частиц, давления таблетирования, сопротивления раздавливанию, хрупкости, плотности таблетки, пористости таблетки, распада и растворения. Как распад, так и растворение осуществляли согласно требованиям Ph.Eur., как описано в вышеприведенном тексте. Испытание на растворение проводили только для примера 1-4, ссылочного примера 3 и ссылочного примера 4. Термин "связующее", используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину "полимерное вещество".Термин "наполнитель", используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину "водорастворимое вещество".Испытания не проводились из-за дефектности таблеток. Ссылочный пример 1 демонстрирует состав препаративной формы, где в качестве гранулирующей жидкости во время грануляции и сушки в псевдоожиженном слое был использован 28% раствор коповидона. Состав не агломерировал с удовлетворяющим результатом, что приводило к получению гранулята со слишком большим количеством мелкозернистого материала и низким значением для среднего размера частиц. Оказалось, что прессование гранулята в таблетки при высоком давлении таблетирования 18 кН затруднено и приводит к получению таблеток со слишком низким сопротивлением раздавливанию и очень хрупким таблеткам с завышенным значением для хрупкости. Гранулирование 50% раствором ксилита в ссылочном примере 2 приводило к получению очень плохого гранулята, который совсем не поддавался сжатию и имел значение хрупкости 100%. Пример 1 по данному изобретению представляет собой карбонат кальция, который был гранулирован без добавления какого-либо вещества-наполнителя, и при этом гранулирующая жидкость состояла из 28% коповидона и 19,7% ксилита. Неожиданно, комбинация полимерного связующего вещества и растворимого наполнителя в гранулирующей жидкости привела к очень хорошей агломерации с высоким значением 82 мкм для D10 и средним размером частиц 219 мкм для гранулята. Пример 2 по данному изобретению демонстрирует карбонат кальция с небольшим добавлением ксилита к порошковой смеси до грануляции и покрытия в псевдоожиженном слое и где была использована гранулирующая жидкость, состоящая из 28% коповидона и 29,7% ксилита. Было достигнуто получение сыпучего гранулята с очень малым количеством мелкозернистого материала и со средним размером частиц 225 мкм. Также неожиданным оказалось получение очень хороших кривых сжатия для примера 1 и 2, как показано на фиг. 3. Можно видеть линейные кривые сжатия для двух примеров с удовлетворительными значениями хрупкости ниже 2% при низких давлениях таблетирования в диапазоне от 10 до 14 кН. Примеры таблеток 1 и 2, кроме того, характеризуются низкими значениями для плотностей таблеток, что обусловливает получения маленьких таблеток при сохранении удовлетворительно высокого значения для пористости таблеток. Очень короткое время распада 3 мин, короткое время скольжения висячей таблетки 60 с и быстрая скорость растворения - до 90% мас./мас., растворения через 10 мин показывают, что приведенные два состава препаративной формы имеют характеристики растворимой во рту таблетки. Примеры 3, 4, ссылочные примеры 3 и 4. Два ссылочных примера (3 и 4), основанные на коммерческом и гранулированном качествах карбоната кальция, были использованы для тестирования этих составов таблеток в сравнении с составами таблеток по данному изобретению. Термин "связующее", используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину "полимерное вещество".Термин "наполнитель", используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину "водорастворимое вещество". Примеры 3 и 4 по данному изобретению и ссылочные примеры 3 и 4 были приготовлены с одинаковым количеством ароматизатора, интенсивного подслащивающего вещества и смазывающего вещества для того, чтобы провести сравнительную оценку характеристик и сенсорных свойств таблеток. Примеры 3 и 4 по данному изобретению характеризуются как плотные таблетки с кажущимися плотностями таблеток в диапазоне от 1,5 до 1,7 г/см 3, что облегчает получение маленьких таблеток. Таблетки также отличаются достаточно высоким значением для пористости, которая находится в диапазоне от 30 до 38%. Можно также видеть, что пример 3 и 4 дает таблетки с удовлетворительными значениями сопротивления раздавливанию и хрупкости, 40-50 Н и от 0,5 до 1,2% соответственно, при низких давлениях таблетирования от 9 до 10 кН. Таблетки также отличаются быстрым временем распада 1-3 мин и быстрой скоростью растворения, когда 90% мас./мас., растворяется через 10 мин. Время скольжения висячей таблетки для примера 4 составляет лишь 24 с, что является подтверждением наличия у этой препаративной формы превосходных свойств растворяться во рту. Ссылочный пример 3 представляет собой таблетку на основе Lycatab Mineral CC 190 от RoquetteFreres. Это качество основано на Scoralite качестве от Scora Watrigant SA, Франция, который был гранулирован 10% кукурузного крахмала. Это качество дает плотные таблетки, однако время распада таких таблеток свыше 30 мин и растворение кальция составляет лишь 17% мас./мас. через 10 мин, что не удовлетворяет требованиям in vitro для растворимой во рту таблетки, содержащей кальций. Ссылочный пример 4 представляет собой таблетку на основе Formaxx CaCO3 от Merck KgaA, Германия, состоящего из 70% карбоната кальция, который был получен распылительным высушиванием. Только 980 мг карбоната кальция могло быть включено в таблетку, которая имела массу 1420 мг, так как этот гранулят содержит только 70% карбоната кальция. Эта таблетка оказалась также менее плотной вследствие высокой пористости высушенного распылением материала. Ссылочный пример 4 демонстрирует худшие свойства относительно скорости распада и растворения при сравнении с примерами по данному изобретению. Оба ссылочных примера имеют высокие значения времени скольжения висячей таблетки, что указывает на то, что эти препаративные таблетированные формы не обладают свойствами растворения во рту. Четыре состава препаративной таблетированной формы были подвергнуты сравнению между собой посредством сенсорного анализа, как описано в разделе "Подробное описание изобретения". Четыре состава содержали одинаковое количество и одинаковый тип ароматизатора, интенсивного подслащивающего вещества и смазочного вещества таблетки за исключением уровня подслащивающего вещества в примере 4 вследствие более высокого содержания сорбита в составе этой препаративной формы. На фиг. 5 отчетливо представлены результаты сенсорного анализа, проведенного с четырьмя составами таблеток. Примеры 3 и 4 отмечены на фиг. 5 одной звездочкой, при этом оба примера статистически отличаются по всем трем позициям при доверительном уровне 95% от двух ссылочных примеров, отмеченных двумя звездочками. Примеры 3 и 4 по данному изобретению подходят лучше всего в отношении лимонного вкуса (аромата), хотя все четыре препаративные формы содержали одинакое количество ароматизатора. Причина этого заключается в улучшении свойств распад/растворение и высвобождения ароматизатора во рту для примеров 3 и 4. Примеры 3 и 4 по данному изобретению испытывали в сравнении с эталоном, кальцийсодержащей жевательной таблеткой согласно европейской заявке EP-A-1128815 от Nycomed Pharma. Оба состава препаративной формы по данному изобретению имели значимо более короткое время диспергированиярастворения (во рту) по сравнению с эталонной таблеткой. Пример 4 имеет лучшие характеристики растворения в отношении времени диспергирования-растворения (во рту) 52 с. Между примерами 3 и 4 существует также статистическое различие относительно времени диспергирования-растворения. Результаты представлены на фиг. 6. Таким образом, было показано, что композиции по данному изобретению определяют высококачественные характеристики таблеток и их улучшенные сенсорные свойства по сравнению с коммерческими качествами карбоната кальция, которые были рекомендованы для использования в жевательных таблетках. Кроме того, было показано, что кальцийсодержащие растворимые готовые лекарственные формы согласно данному изобретению имеют значимо более короткое время диспергирования-растворения во рту при сравнении с кальцийсодержащей таблеткой на основе Европейской заявки EP-A-1128815 от Nycomed Pharma. Эти превосходные свойства были достигнуты, несмотря на тот факт, что таблетки плотные, и поэтому также дают сниженные объемы таблеток и размеры/диаметры таблеток. Примеры 5-9. Осуществили получение ряда примеров, изменяя количественное соотношение между полимерным веществом (также обозначенным как связующее вещество) и водорастворимым веществом (также обозначенным как растворимый наполнитель). Полимерное связующее вещество, которое в этом случае представляло собой Повидон K-30, добавляли в гранулирующую жидкость в концентрациях 3,8, 9,8,15,8, 21,8 и 27,9% мас./мас., тогда как количество ксилита в гранулирующей жидкости регулировали таким образом, чтобы иметь постоянное содержание сухого вещества 50% мас./мас. Термин "связующее", используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину "полимерное вещество".Термин "наполнитель", используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину "водорастворимое вещество". Можно видеть, что средний размер частиц возрастает по мере того, как концентрация связующего в грануляте увеличивается. Грануляты, кроме того, отличаются низкими значениями ширины диапазона,что указывает на узкие распределения частиц по размеру. Из таблицы можно видеть, что уже 0,5% повидона K-30 на массу таблетки дает таблетки с приемлемыми сопротивлением раздавливанию и хрупкостью. Сопротивление раздавливанию увеличивается и значения хрупкости уменьшаются по мере того,как концентрация связующего в гранулятах увеличивается. Также можно видеть, что времена распада и скольжения висячей таблетки возрастают по мере того,как содержание связующего в таблетке увеличивается. Это обусловлено присутствием более вязкой пленки вокруг кристаллов карбоната кальция, которая в небольшой степени снижает проникновение воды. Лучшие свойства растворения для вышеупомянутого ряда примеров проявляются в случае содержания связующего (повидон К-30) в диапазоне от 6 до 26 мг, что эквивалентно содержанию от 0,4 до 1,8% мас./мас. связующего в составах таблетки.