Замещенные ациланилиды и их применение

Это изобретение обеспечивает соединения SARM и их применение для лечения различных заболеваний или состяний у субъекта, включающих, помимо прочего, заболевание и/или нарушение, сопровождающееся истощением мышц, или заболевание и/или нарушение, связанное с костной тканью.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЮНИВЕРСИТИ ОФ ТЕННЕССИ РИСЕРЧ ФАУНДЕЙШН (US) 016853 Эта заявка претендует на все преимущества предварительной заявки на патент США серийный номер 60/839665, зарегистрированной 24 августа 2006 г., и предварительной заявки на патент США серийный номер 60/907749, зарегистрированной 16 апреля 2007 г., и претендует на приоритет заявки на патент США серийный номер 11/510844, зарегистрированной 28 августа 2006 г., и международной заявки, согласно РСТ, PCT/US 06/33490, зарегистрированной 28 августа 2006 г., которые включены в настоящий документ путем отсылки во всей своей полноте. Область техники, к которой относится изобретение Это изобретение обеспечивает замещенные ациланилидные соединения и их применение для лечения различных заболеваний или состояний у субъекта, включающие, в числе других, заболевание и/или нарушение, связанное с мышечным истощением, или заболевание и/или нарушение, связанное с костной тканью. Сведения о предшествующем уровне техники Рецептор андрогенов (AR) представляет собой лиганд-активируемый транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию сексуального поведения особей мужского пола и функционирует путем взаимодействия с эндогенными андрогенами. Андрогены широко известны как мужские половые гормоны. Андрогенные гормоны представляют собой стероиды, которые вырабатываются в организме семенниками и корой надпочечника или могут быть синтезированы в лаборатории. Андрогенные стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, включая развитие и поддержание мужских половых признаков, таких как мышечная и костная масса, развитие предстательной железы, сперматогенез и оволосение по мужскому типу (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23: 857-75 (1994. Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон (DHT). Тестостерон представляет собой основной стероид, секретируемый семенниками, и основной циркулирующий в кровотоке андроген, обнаруженный в плазме у мужчин. Тестостерон превращается в DHT с помощью фермента 5-редуктазы во многих периферических тканях. Таким образом, считают, что DHT служит в качестве внутриклеточного медиатора для большинства функций андрогена (Zhou, et al., Molec.Endocrinol. 9: 208-18 (1995. Другие стероидные андрогены включают сложные эфиры тестостерона,такие как ципионат, пропионат, фенилпропионат, циклопентилпропионат, изокапроат, энантат и деканоат и другие синтетические андрогены, такие как 7-метилнортестостерон (MENT) и его сложный эфир с уксусной кислотой (Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen ForMale Contraception, "Ann. Med., 25: 199-205 (1993) ("Sundaram". Поскольку AR вовлечен в половое развитие и половую функцию у мужчин, AR представляет собой наиболее вероятную мишень для осуществления мужской контрацепции или других форм гормональной заместительной терапии. Всемирный рост популяции и осведомленность общества в вопросах планирования семьи стимулировали огромное количество исследований в области контрацепции. Контрацепция представляет собой сложный предмет при любых обстоятельствах. Она обременена культурным и общественным неодобрением, религиозными импликациями и, чаще всего, значительным беспокойством о здоровье. Эта ситуация только осложняется, когда предмет фокусируется на мужской контрацепции. Несмотря на доступность подходящих механических противозачаточных средств, исторически так сложилось, что общество считает, что за решение о применении контрацептивных средств и его последствиях ответственна женщина. Хотя обеспокоенность в отношении заболеваний, передающихся половым путем, приводит к тому,что мужчины становятся более осведомленными о необходимости вырабатывать безопасные и ответственные привычки в половой жизни, женщины, по-прежнему, часто несут основное бремя в вопросах выбора контрацепции. Женщины располагают целым рядом возможностей, от временных механических противозачаточных средств, таких как тампоны и мембраны, до временных химических противозачаточных средств, таких как спермациды. Женщины также имеют в своем распоряжении больше постоянных возможностей, таких как физические противозачаточные средства, включая внутриматочные устройства(IUD) и шеечный колпачок, а также больше постоянных химических средств, таких как пероральные противозачаточные средства и подкожные имплантаты. Однако на сегодняшний день возможности, доступные для мужчин, включают только применение презервативов и вазэктомию. Многим мужчинам,однако, не нравится применять презервативы из-за снижения сексуальной чувствительности, нарушения в сексуальной спонтанности и значительной вероятности беременности, возникающей в результате разрыва или неправильного употребления. Вазэктомия также не пользуются популярностью. Если бы мужчинам были доступны более удобные способы предохранения, в частности долговременные способы,которые не требуют подготовки непосредственно перед половым актом, такие способы смогли значительно увеличить вероятность того, что мужчины будут проявлять больше ответственности в отношении контрацепции. Было показано, что в этом отношении введение мужских половых стероидов (например, тестостерона и его производных) представляет собой особенно многообещающий подход благодаря объединенным гонадотропин-подавляющим и андроген-замещающим свойствам этих соединений (Steinberger et al.,Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28: 1320- 28 (1977. Продолжительное введение тестостерона в высоких-1 016853 дозах полностью прекращает образование спермы (азооспермия) или снижает его до очень низкого уровня (олигоспермия). Степень сперматогенной супрессии, необходимой для возникновения бесплодия,точно не известна. Однако согласно недавно опубликованным данным Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization) еженедельные внутримышечные инъекции тестостерона энантата приводят к азооспермии или тяжелой олигоспермии (т.е. менее чем 3 млн сперматозоидов на 1 мл) и к бесплодию у 98% мужчин, получавших лечение (World Health Organization Task Force on Methods Andin Normal Men Fertility and Sterility 65:821-29 (1996. Было разработано множество сложных эфиров тестостерона, которые медленнее абсорбируются после внутримышечной инъекции и, следовательно, приводят к более сильному андрогенному эффекту. Среди этих сложных эфиров тестостерона энантат представляет собой наиболее широкоприменяемое соединение. Несмотря на то, что тестостерона энантат представляет собой ценное соединение в смысле возможностей для действия гормональных средств для мужской контрацепции, он обладает несколькими недостатками, включая необходимость в еженедельных инъекциях и существование надфизиологических пиковых уровней тестостерона сразу же после внутримышечной инъекции (Wu, "Effects of TestosteroneEnanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study", Fertility and Sterility 65: 626-36 (1996. Минеральная плотность костной ткани (BMD) снижается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. Снижение уровня содержания минерального вещества в кости (ВМС) и BMD коррелирует со снижением прочности кости и создает у пациентов предрасположенность к переломам. Остеопороз представляет собой системное заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и разрушением костной ткани с последующим увеличением ломкости костей и предрасположенности к перелому. В США в этом состоянии находится более чем 25 млн человек, и оно приводит более чем к 1,3 млн переломов каждый год, включая 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов бедра и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы бедра представляют собой наиболее серьезные последствия остеопороза, при этом 5-20% пациентов умирают в течение одного года и свыше 50% переживших это заболевание становятся нетрудоспособными. Пожилые люди в максимальной степени подвержены риску остеопороза, и, следовательно, предполагается, что проблема вырастет в значительной степени при старении населения. Прогнозируют, что доля переломов во всем мире вырастет в 3 раза в ближайшие 60 лет, и по оценкам одного из исследований в 2050 г. во всем мире произойдет 4,5 млн переломов бедра. Женщины в большей степени подвержены риску остеопороза, чем мужчины. Женщины переживают резкое ускорение потери костной массы в течение пяти лет после менопаузы. Другие факторы, увеличивающие риск, включают курение, злоупотребление алкоголем, сидячий образ жизни и низкое потребление кальция. Однако остеопороз также часто случается и у мужчин. Твердо установлено, что минеральная плотность костной ткани особей мужского пола снижается с возрастом. Пониженное содержание костных минералов и сниженная костная плотность коррелирует со сниженной прочностью кости и создает предрасположенность к переломам. Молекулярные механизмы, лежащие в основе плейотропных эффектов половых гормонов в нерепродуктивных тканях, только начинают понимать, но ясно, что физиологические концентрации андрогенов и эстрогенов играют важную роль в поддержании костного гомеостаза на протяжении жизненного цикла. Следовательно, если имеет место андрогенная или эстрогенная депривация, то, как результат, имеет место и увеличение в скорости перестройки кости, которое сдвигает баланс между рассасыванием и формированием в пользу рассасывания, внося тем самым вклад в общую потерю костной массы. У мужчин природное снижение половых гормонов по достижении зрелости (непосредственное падение андрогенов, а также сниженные уровни эстрогенов, возникающие в результате периферической ароматизации андрогенов) коррелирует с хрупкостью костей. Этот эффект также наблюдают у мужчин, подвергнутых кастрированию. Мышечное истощение означает прогрессирующую потерю мышечной массы и/или прогрессирующее ослабление и деградацию мышц, включая скелетные или произвольно сокращающиеся мышцы, которые контролируют движение, сердечные мышцы, которые контролируют сердце (кардиомиопатии) и гладкие мышцы. Хроническое мышечное истощение представляет собой хроническое состояние (т.е. состояние, которое сохраняется на протяжении длительного периода времени), характеризующееся прогрессирующей потерей мышечной массы, ослаблением и деградацией мышц. Потеря мышечной массы, которая происходит при мышечном истощении, может быть охарактеризована расщеплением или деградацией мышечных белков. Деградация белка происходит из-за необычно высокой скорости деградации белка, необычно низкой скорости синтеза белка или сочетания обоих процессов. Деградация белка независимо от того, вызвана ли она высокой степенью деградации белка или низкой степенью синтеза белка, приводит к снижению мышечной массы и к мышечному истощению. Мышечное истощение связано с хроническими, неврологическими, генетическими или инфекционными патологиями, заболеваниями, расстройствами или состояниями. Эти патологии, заболевания, расстройства или состояния включают мышечные дистрофии, такие как мышечная дистрофия Дюшенна и-2 016853 миотоническая дистрофия; мышечные атрофии, такие как постполиомиелитная мышечная атрофия(РРМА); кахексии, такие как сердечная кахексия, кахексия при СПИДе и раковая кахексия, недостаточное питание, проказу, диабет, заболевание почек, хроническое обструктивное заболевание легких(COPD), рак, последнюю стадию почечной недостаточности, саркопению, эмфизему, остеомаляцию,ВИЧ-инфекцию, СПИД и кардиомиопатию. Дополнительно другие случаи и состояния могут быть связаны с мышечным истощением или могут приводить к мышечному истощению. Они включают хроническую боль в нижнем отделе спины, пожилой возраст, повреждение центральной нервной системы (CNS), повреждение периферической нервной системы, повреждение спинного мозга, химическое повреждение, поражение центральной нервной системы (CNS), поражение периферической нервной системы, поражение спинного мозга, химическое поражение, ожоги, ухудшение физического состояния из-за бездеятельности, возникающее в ситуации, когда конечность обездвижена, при длительной госпитализации, связанной с заболеванием или повреждением, и алкоголизм. Интактный сигнальный путь рецептора андрогена (AR) представляет собой самый важный момент для соответствующего развития скелетных мышц. К тому же, интактный AR-сигнальный путь увеличивает безжировую мышечную массу, мышечную силу и синтез мышечных белков. Если не уменьшать мышечное истощение, то это может иметь страшные последствия для здоровья. Например, изменения, происходящие при мышечном истощении, могут привести к ослабленному физическому состоянию, губительному для здоровья человека, приводящему к усилению восприимчивости к инфекциям, ослаблению способности к физическому труду. Кроме того, мышечное истощение представляет собой сильный прогностический фактор заболеваемости и смертности у пациентов, страдающих кахексией и СПИДом. Срочно необходимы новые передовые подходы как в фундаментальной науке, так и на клиническом уровне, для создания соединений, которые полезны для а) мужской контрацепции; b) лечения разнообразных связанных с гормонами состояний, например состояний, связанных со снижением уровня андрогена у стареющих мужчин (ADAM), таких как утомляемость, депрессия, пониженное либидо, половая дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, облысение, анемия, ожирение,саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, изменения в настроении и сознании и рак предстательной железы; с) лечения состояний, связанных с ADIF, такие как сексуальная дисфункция, сниженное сексуальное влечение, гипогонадизм, саркопения, остеопения,остеопороз, изменения в настроении и сознании, депрессия, анемия, облысение, ожирение, эндометриоз,рак молочной железы, рак матки и рак яичников; d) лечения и/или предупреждения острых и/или хронических состояний мышечного истощения; е) снижения случаев, прекращения рака предстательной железы или для того, чтобы вызвать его ремиссию; f) пероральной андрогенной заместительной терапии и/или других клинических терапевтических и/или диагностических областей. Гипогонадизм и катаболические эффекты носят вклад в/затрагивают огромное разнообразие заболеваний и/или состояний, включая заболевание почек, повреждения центральной нервной системы, ожоги и хронические раны. В Соединенных Штатах (США) имеет место рост случаев и широкое распространение почечной недостаточности. Число пациентов, зарегистрированных в программах заболевания почек в конечной стадии (ESRD), финансируемых Федеральной программой медицинской помощи престарелым (Medicare),возросло от приблизительно 10000 получателей в 1973 г. до 86354 в 1983 г. и до 431284 к 31 декабря 2002 г. Только в 2002 г. в США в программе US ESRD было зарегистрировано 100359 пациентов. Хроническое заболевание почек (CKD) предшествует ESRD и происходит тогда, когда почки неспособны удовлетворительно удалять продукты жизнедеятельности из организма. CKD представляет собой медленно прогрессирующее заболевание, которому могут сопутствовать такие вызванные заболеванием состояния, как диабет, гипертония и анемия.CKD диагностируют с помощью системы стадий, которая показывает количество доступной функции почек (стадия 1 = нормальная функция почек), и пациенты часто не имеют симптомов на ранних стадиях. Стадия 5 по CKD - это ESRD, которое представляет собой полную или почти полную почечную недостаточность и которое часто происходит в случае, когда "функция почек находится на уровне менее чем 10% от исходного состояния. Сопутствующие симптомы, связанные с ESRD, включают гипогонадизм, непроизвольную потерю веса, утомляемость и другое. Ожоги приводят к снижению тестостерона, снижению уровня азота и снижению в минеральной плотности костной ткани (BMD), это может продолжаться даже в течение одного года после повреждения и связано с ослабленным заживлением раны, возросшим риском заражения, разрушением безжировой массы тела, затрудненной реабилитацией и замедленной реинтеграцией людей, переживших ожоги, в общество. Катаболические эффекты, инициированные в результате ожога, приводят к значительной непроизвольной потере веса, дополнительно усложняя проблему. Повреждения спинного мозга (SCI) могут приводить к изменению в секреции или образовании нейротрансмиттеров центральной нервной системы, что, в свою очередь, может вызвать нарушение в систе-3 016853 ме гипоталамус-гипофиз-надпочечники, приводящее к снижению уровня тестостерона и других гормонов. SCI или другое острое заболевание или травма обычно включает повышенный катаболизм в сочетании с пониженной анаболической активностью, приводящих к состоянию, которое предрасполагает к потере безжировой ткани организма. До тех пор пока катаболический процесс не будет прерван, будет продолжаться нарушенная утилизация азота. Эффекты потери безжировой массы тела включают развитие ран и ослабление механизмов заживления. Из-за плохого питания и истощения по белку в сочетании с неподвижностью пациенты с повреждением спинного мозга подвержены высокому риску образования пролежней. Хронические раны могут возникать в результате любого числа состояний, включая диабет, проблемы с кровообращением, неподвижность и другие. Проблема усложняется тем, что, например, при диабете присутствует нейропатия, которая увеличивает риск изъязвления стоп. Несмотря на то что существует много способов лечения и терапии для этих состояний, ни один из них не идеален. Поскольку было показано, что сигнальный путь рецептора андрогена (AR) увеличивает безжировую мышечную массу, мышечную силу и синтез мышечных белков, и поскольку эти состояния сопровождаются гипогонадизмом, то молекулы, нацеленные на сигнальный путь AR, могут быть применены при лечении этих заболеваний и/или состояний. Сущность изобретения В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение, структура которого представлена формулой (I) или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, полиморф, кристалл,N-оксид, гидрат или любые их сочетания. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую соединение, имеющее формулу (I), и/или его производное, изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, кристалл, гидрат, N-оксид или любые их сочетания. В одном из воплощений соединение представляет собой селективный модулятор рецептора андрогена (SARM). В одном из воплощений SARM представляет собой частичный агонист. В одном из воплощений SARM представляет собой тканеспецифичный агонист или в некоторых воплощениях тканеспецифичный антагонист. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор рецептора андрогена, с рецептором андрогена, включающий стадию взаимодействия рецептора андрогена с селективным модулятором рецептора андрогена, соединением, имеющим формулу (I), или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, гидратом, N-оксидом или любыми их сочетаниями, или с композицией, включающей то же самое, в количестве, эффективном для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор рецептора андрогена, с рецептором андрогена. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ подавления сперматогенеза у субъекта, включающий взаимодействие рецептора андрогена субъекта с селективным модулятором рецептора андрогена, соединением, имеющим формулу (I), или с его изомером, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, кристаллом, гидратом, N-оксидом или любыми их сочетаниями,или с композицией, включающей то же самое, в количестве, эффективном для подавления образования сперматозоидов. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ контрацепции у субъекта мужского пола, включающий стадию введения субъекту селективного модулятора рецептора андрогена, соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, или композиции, включающей то же самое, в количестве, эффективном для подавления образования сперматозоидов у субъекта, таким путем оказывая влияние на контрацепцию у субъекта. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ гормональной терапии, включающий стадию взаимодействия рецептора андрогена субъекта с селективным модулятором рецептора андрогена,соединением, имеющим формулу (I), или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, кристаллом, гидратом, N-оксидом или любыми их сочетаниями, или с композицией, включающей то же самое, в количестве, эффективном для того, чтобы произвести изменения в андрогензависимом состоянии. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего раком предстательной железы, включающий стадию введения указанному субъекту селективного модулятора рецептора андрогена, соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически при-4 016853 емлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, или композиции, включающей то же самое, в количестве, эффективном для лечения рака предстательной железы у субъекта. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ замедления прогрессирования рака предстательной железы у субъекта, страдающего раком предстательной железы, включающий стадию введения указанному субъекту селективного модулятора рецептора андрогена, соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, или композиции, включающей то же самое, в количестве, эффективном для замедления прогрессирования рака предстательной железы у субъекта. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения нарушения, связанного с костями, у субъекта, или увеличения костной массы у субъекта, стимуляции формирования костей у субъекта, при котором вводят эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, кристалл, гидрат, N-оксид или любые их сочетания, или композицию, включающую то же самое, в количестве, эффективном для лечения указанного связанного с костями нарушения. В соответствии с этим аспектом и в одном из воплощений субъект страдает от остеопороза, остеопении, увеличенной резорбции костей, перелома костей, хрупкости костей, утраты минеральной плотности костей (BMD) или от любых их комбинаций. В одном из воплощений способ увеличивает прочность кости у указанного субъекта. В одном из воплощений соединение стимулирует или усиливает остеобластогенез или в другом воплощении соединение ингибирует пролиферацию остоекластов. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения, который уменьшает число случаев, замедляет прогрессирование, снижает тяжесть или ослабляет симптомы, связанные с нарушением, сопровождающимся мышечным истощением, у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту селективного модулятора рецептора андрогена, соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, или композиции, включающей то же самое, в количестве, эффективном для лечения нарушения, сопровождающегося мышечным истощением, у указанного субъекта. В соответствии с этим аспектом и в одном из воплощений мышечное истощение связано с патологией, нарушением, заболеванием или состоянием. В одном из воплощений - это неврологические, инфекционные, хронические или генетические патологии, нарушения, заболевания или состояния. В одном из воплощений патология, нарушение, заболевание или состояние представляет собой мышечную дистрофию, мышечную атрофию, Х-связанную спинно-бульбарную мышечную атрофию (SBMA), кахексию, недостаточное питание, проказу, диабет, заболевание почек, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), рак, последнюю стадию почечной недостаточности, саркопению, эмфизему, остеомаляцию, ВИЧ-инфекцию, СПИД или кардиомиопатию. В одном из воплощений мышечная атрофия представляет собой связанную со старением мышечную атрофию; ухудшение физического состояния из-за мышечной атрофии, связанной с бездеятельностью; или мышечную атрофию, связанную с хронической болью в нижнем отделе спины; ожоги; повреждение или поражение центральной нервной системы (CNS); повреждение или поражение периферической нервной системы; повреждение или поражение спинного мозга; химическое повреждение или поражение или алкоголизм. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести диабета, снижения числа случаев возникновения диабета, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса при диабете у людей, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса толерантности к глюкозе у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения,имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса при гиперинсуленемии у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса резистентности к инсулину у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения,имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,-5 016853 снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса при заболеваниях, связанных с диабетом, включающий стадию введения эффективного количества соединения,имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса при жировом метаморфозе печени у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S-(I), или в одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле R-(I). В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,снижения числа случаев, отсрочки начала или замедления развития патологического процесса при сердечно-сосудистом заболевании у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,снижения числа случаев, отсрочки начала или замедления развития патологического процесса при кахексии у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения этого изобретения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида,гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния глаза субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, Nоксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений заболевание или состояние глаза включает синдром Шегрена или ксерофтальмию. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ снижения массы жира у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида,гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения безжировой массы у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу(I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, Nоксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В другом воплощении это изобретение обеспечивает способ подавления сперматогенеза; контрацепции у лиц мужского пола; гормональную терапию; лечение рака предстательной железы; замедление прогрессирования рака предстательной железы; лечение нарушения, связанного с костями, у субъекта,или увеличение костной массы у субъекта и/или стимуляцию формирования кости у субъекта; лечение,которое уменьшает число случаев, замедляет прогрессирование, снижает тяжесть или ослабляет симптомы, связанные с мышечной атрофией; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при диабете; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при толерантности к глюкозе; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при гиперинсуленемии; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при резистентности к инсулину; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев заболевания, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при заболеваниях, связанных с диабетом; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при жировом метаморфозе печени; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при сердечнососудистом заболевании; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при кахексии; лечение заболевания или состояния глаза; снижение жировой массы; или увеличение безжировой массы у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний субъекту, как описано в этом документе. Краткое описание чертежей Настоящее изобретение станет более понято и оценено по достоинству более полно после следующего подробного описания, взятого в сочетании прилагаемыми чертежами, в которых фиг. 1 - схемы синтеза для получения соединения, имеющего формулу I; фиг. 1 А представляет собой схему синтеза для получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (S-I); фиг. 1 В пред-6 016853 ставляет собой схему синтеза для получения (R)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (R-I); фиг. 1 С представляет собой схему синтеза для получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (S-I), включающую оксирановый интермедиат; фиг. 1D представляет собой схему синтеза для получения (R)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (R-I), включающую оксирановый интермедиат; фиг. 1E представляет собой схему синтеза для получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (S-I), включающую присоединение В-кольца перед присоединением А-кольца; фиг. 1F представляет собой схему синтеза для получения (R)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (R-I),включающую присоединение В-кольца перед присоединением А-кольца; фиг. 1G представляет собой схему синтеза для получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (S-I), с помощью интермедиата 2-трибромметил-[1,3]диоксолан-4-она и применяя присоединение В-кольца перед присоединением А-кольца; фиг. 1H представляет собой схему синтеза для получения (R)-энантиомера соединения,имеющего формулу I (R-I), с помощью интермедиата 2-трибромметил-[1,3]диоксолан-4-она и применяя присоединение В-кольца перед присоединением А-кольца; фиг. 1I представляет собой схему синтеза для получения рацемической смеси соединения, имеющего формулу I, с применением оксазолидиндионового интермедиата и присоединением В-кольца перед А-кольцом; фиг. 1J представляет собой схему синтеза для получения рацемической смеси соединения, имеющего формулу I, с применением оксиранового интермедиата и присоединением А-кольца перед В-кольцом; фиг. 1K представляет собой схему синтеза для крупномасштабного получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (S-I); фиг. 1L представляет собой схему синтеза для крупномасштабного получения (S)-энантиомера соединения,имеющего формулу I (S-I), с применением оксиранового интермедиата; фиг. 2 - фармакология соединения S-I в интактных крысах. Звездочками показана статистически значимая разница между массой органа в указанной группе и массой органа, которую наблюдали в интактных животных, получавших ратворитель (Р 0,05); фиг. 3 - масса органов кастрированных, обработанных соединением S-I крыс, представленная как процент от интактного контроля. Р - величина 0,05 против интактных контролей; фиг. 4 - концентрационная зависимость влияния соединения S-I на сохранение массы органа и семенных пузырьков (закрытые квадраты) получена с помощью нелинейной регрессии с применением сигмоидной модели Emax model в программе WinNonlin. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения В последующем подробном описании с целью обеспечить полное понимание изобретения будет изложен ряд особых деталей. Однако специалистам в этой области техники следует понимать, что на практике настоящее изобретение может быть применено без этих особых деталей. В других случаях, хорошо известные способы, методики и компоненты не будут подробно описаны, для того чтобы не затруднять понимание настоящего изобретения. Это изобретение обеспечивает в одном из воплощений замещенный ациланилид, который характеризуется структурой, имеющей формулу I. В одном из воплощений соединение представляет собойSARM. В одном из воплощений соединение полезно при лечении разнообразных состояний или заболеваний, включая, в числе прочего, пероральную тестостероновую заместительную терапию, мужскую контрацепцию, поддержание полового влечения у женщин, остеопороз, лечение рака предстательной железы и/или диагностической визуализации рака предстательной железы. В некоторых воплощениях соединения этого изобретения представляют собой нестероидные лиганды для AR и проявляют андрогенную и/или анаболическую активность. В некоторых воплощениях соединения представляют собой частичные агонисты или частичные антагонисты, обладающие тканеспецифичностью. В некоторых воплощениях соединения представляют собой полные агонисты или полные антагонисты, обладающие тканеспецифичностью, которые в некоторых воплощениях применяют для тканеселективных андрогенных и/или анаболических эффектов. Эти средства могут быть активными по отдельности или в сочетании с прогестинами или эстрогенами или другими средствами, как описано в этом документе. В других воплощениях средства представляют собой агонисты, антагонисты, частичные агонисты или частичные антагонисты. В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает соединения, которые полезны при андрогенной заместительной терапии (ART), полезной для а) улучшения композиции тела; b) увеличения минеральной плотности костной ткани (BMD); с) увеличения костной массы; d) увеличения прочности кости; е) улучшения функции костей; f) снижения риска переломов; g) увеличения мышечной силы; h) увеличения функции мышц; i) улучшения выносливости к физической нагрузке; j) усиления либидо; k) улучшения сексуального поведения; l) улучшения настроения и/или m) улучшения когнитивной функции. В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает способы синтеза для получения SARM соединения этого изобретения. В некоторых воплощениях изобретение обеспечивает композиции, включающие соединения селективного андрогенного модулятора или их применение для связывания AR, модулирования сперматогенеза, формирования и/или резорбции костей, лечения мышечной атрофии или заболеваний, связанных с мышечной атрофией, лечения рака предстательной железы, и/или обеспечивая гормональную терапию для андрогензависимых состояний.-7 016853 В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение SARM, структура которого представлена формулой (I) или его изомер, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, полиморф, кристалл, примесь, N-оксид, гидрат или любые их сочетания. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает аналог соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает производное соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает метаболит соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую соль соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает фармацевтический продукт соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает гидрат соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает N-оксид соединения,имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает полиморф соединения,имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает кристалл соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает примесь соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает комбинацию любого из следующих: аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида соединения, имеющего формулу (I). В некоторых воплощениях, термин "изомер" включает, но не ограничивается, оптическими изомерами и аналогами, структурными изомерами и аналогами, конформационными изомерами и аналогами и им подобными. В одном из воплощений термин "изомер" охватывает оптические изомеры описанных соединений. Специалистами в этой области техники будет по достоинству оценено то, что соединения настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Следовательно, соединения,примененные в способах настоящего изобретения, могут существовать и могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Некоторые соединения также могут обладать полиморфизмом. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную,полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, эта форма обладает свойствами, полезными при лечении имеющих отношение к андрогенам состояний, описанных в этом документе. В одном из воплощений соединения представляют собой чистые (S)-изомеры. В другом воплощении соединения представляют собой чистые (S)-изомеры. В другом воплощении SARM представляют собой смесь (R)- и(S)-изомеров. В другом воплощении SARM представляют собой рацемическую смесь, включающую равное количество (R)- и (S)-изомеров. В этой области техники хорошо известно, как получить оптически активную форму (например, путем разделения рацемической формы с помощью методов перекристаллизации, с помощью синтеза из оптически активных исходных материалов, с помощью хирального синтеза или с помощью хроматографического разделения с применением хиральной стационарной фазы). В одном из воплощений соединения этого изобретения представляют собой соединения SARM. В одном из воплощений соединения этого изобретения связывают ядерный рецептор гормона, такой как,например, рецептор эстрогена, рецептор прогестерона или глюкокортикоидный рецептор. В одном из воплощений это изобретение охватывает применение различных оптических изомеров соединения SARM. Специалистами в этой области техники будет по достоинству оценено то, что соединения настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Следовательно, соединения, примененные в способах настоящего изобретения, могут существовать и могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Некоторые соединения также могут обладать полиморфизмом. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, эта форма обладает свойствами,полезными при лечении имеющих отношение к андрогенам состояний, описанных в этом документе. В одном из воплощений соединения представляют собой чистые (R)-изомеры. В другом воплощении соединения представляют собой чистые (S)-изомеры. В другом воплощении соединения представляют собой смесь (R)- и (S)-изомеров. В другом воплощении соединения представляют собой рацемическую смесь, включающую равное количество (R)- и (S)-изомеров. В этой области техники хорошо известно,как получить оптически активные формы (например, путем разделения рацемической формы с помощью методов перекристаллизации, с помощью синтеза из оптически активных исходных материалов, с помощью хирального синтеза или с помощью хроматографического разделения с применением хиральной стационарной фазы). Изобретение включает "фармацевтически приемлемые соли" соединения этого изобретения, которые могут быть получены в реакции соединения этого изобретения с кислотой или основанием.-8 016853 Подходящие фармацевтически приемлемые соли аминов, имеющих формулу I, могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. В одном из воплощений примеры неорганических солей аминов представляют собой бисульфаты, бораты, бромиды, хлориды, полусульфаты,гидроброматы, гидрохлораты, 2-гидроксиэтилсульфонаты (гидроксиэтансульфонаты), иодаты, иодиды,изотионаты, нитрат, персульфаты, фосфаты, сульфаты, сульфаматы, сульфанилаты, сульфоновые кислоты (алкилсульфонаты, арилсульфонаты, галогензамещенные алкилсульфонаты, галогензамещенные арилсульфонаты), сульфонаты и тиоцианаты. В одном из воплощений примеры органических солей аминов включают алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые органические кислоты, примеры которых представляют собой ацетаты, аргинины, аспартаты, аскорбаты, адипаты,антранилат, алифатические карбоксилаты, замещенные алифатические карбоксилаты, альгинаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бутираты, бикарбонаты, битартраты, карбоксилат, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклогексилсульфаматы, циклопентанпропионаты, эдетаты кальция, камсилаты, карбонаты, клавуланаты, циннаматы, дикарбоксилаты, диглюконаты, додецилсульфонаты, дигидрохлориды, деканоаты, энантаты, этансульфонаты, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты,формиаты, фториды, галактуронат, глюконаты, глутаматы, гликолаты, глюкораты, глюкогептаноаты,глицерофосфаты, глюцептаты, гликоллиларсанилаты, глутараты, глутамат, гептаноаты, гексаноаты, гидроксималеаты, гидроксикарбоновые кислоты, гексилрезорцинаты, гидроксибензоаты, гидроксинафтоаты,соли плавиковой кислоты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, метиленбис(бетаоксинафтоаты), малонаты, манделаты, месилаты, метансульфонаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфонаты, монокалиевые малеаты, мукаты, монокарбоксилаты, митраты, нафталенсульфонаты, 2 нафталинсульфонаты, никотинаты, напсилаты, N-метилглюкамины, оксалаты, октаноаты, олеаты, памоаты, фенилацетаты, пикраты, фенилбензоаты, пивалаты, пропионаты, фталаты, фенилацетат, пектинаты,фенилпропионаты, пальмитаты, пантотенаты, полигалактураты, пируваты, квинаты, салицилаты, сукцинаты, стеараты, сульфанилаты, субацетаты, тартраты, теофиллинацетаты, п-толуолсульфонаты (тозилаты), трифторацетаты, терефталаты, таннаты, теоклаты, тригалогенацетаты, триэтиодид, трикарбоксилаты, ундеканоаты или валераты. В одном из воплощений примеры неорганических солей карбоновых кислот или фенолов включают соли аммония, щелочных металлов, включая литий, натрий, калий, цезий; щелочно-земельных металлов,включая кальций, магний, алюминий; цинк, барий, хлорины или четвертичные аммонии. В другом воплощении примеры органических солей карбоновых кислот или фенолов включают аргинин, органические амины, включая алифатические органические амины, алициклические органические амины, ароматические органические амины, бензатины, т-бутиламины, бенетамины (Nбензилфенэтиламин), дициклогексиламины, диметиламины, диэтаноламины, этаноламины, этилендиамины, гидрабамины, имидазолы, лизины, метиламины, мегламины, N-метил-D-глюкамины, N,N'дибензилэтилендиамины, никотинамиды, органические амины, орнитины, пиридины, пиколины, пиперазины, прокаин, трис(гидроксиметил)метиламины, триэтиламины, триэтаноламины, триметиламины, трометамины или мочевины. В одном из воплощений соли могут быть получены традиционными способами, таким как реакция со свободным основанием или свободной кислотой с образованием продукта с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты или основания в растворителе или среде, в которых соль нерастворима или в растворителе, таком как вода, который удаляют при пониженном давлении или с помощью сублимационной сушки или путем замены ионов существующей соли на другой ион с помощью подходящий ионообменной смолы. В одном из воплощений изобретение также включает N-оксиды аминозаместителей соединения,описанных в этом документе. К тому же могут быть получены сложные эфиры фенольных соединений с алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами, например сложные эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты. Термин алкильная группа означает в одном из воплощений насыщенный алифатический углеводород, включая алкильные группы с неразветвленной цепью, разветвленной цепью и циклические алкильные группы. В одном из воплощений алкильная группа имеет 1-12 углеродов. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-7 углеродов. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-6 углеродов. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-4 углерода. Алкильная группа может быть незамещенная или замещенная одной или несколькими группами, которые выбирают из галогена, гидрокси-, алкокси-,карбонильной, амидо-, алкиламидо-, диалкиламидо-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильной, тио- и тиоалкильной группы. В одном из воплощений алкильная группа представляет собой СН 3. Термин алкенильная группа означает в другом воплощении ненасыщенный углеводород, включая группы с неразветвленной цепью, группы с разветвленной цепью и циклические группы, имеющие одну или несколько двойных связей. Алкенильная группа может иметь одну двойную связь, две двойные связи, три двойные связи и т.д. Примеры алкенильных групп представляют собой этенил, пропенил, буте-9 016853 нил, циклогексенил и т.д. В одном из воплощений алкиленовая группа имеет 1-12 углеродов. В другом воплощении алкиленовая группа имеет 1-7 углеродов. В другом воплощении алкиленовая группа имеет 1-6 углеродов. В другом воплощении алкиленовая группа имеет 1-4 углерода. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, которые выбирают из галогена,гидрокси-, алкокси-, карбонильной, амидо-, алкиламидо-, диалкиламидо-, нитро-, амино-, алкиламино-,диалкиламино-, карбоксильной, тио- и тиоалкильной группы. Термин галогеналкильная группа означает алкильную группу, такую как была определена выше,которая замещена одним или несколькими атомами галогенов, в одном воплощении F, в другом воплощении Cl, в другом воплощении Br, в другом воплощении I. Термин арильная группа означает ароматическую группу, имеющую по меньшей мере одну карбоциклическую ароматическую группа или гетероциклическую ароматическую группу, которая может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, которые выбирают из галогена,галогеналкила, гидрокси, алкокси-, карбонильной, амидо-, алкиламидо-, диалкиламидо-, нитро-, амино-,алкиламино-, диалкиламино-, карбокси- или тио- или тиоалкильной группы. Неограничивающие примеры арильных колец представляют собой фенил, нафтил, пиранил, пирролил, пиразинил, пиримидинил,пиразолил, пиридинил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил и им подобные. В одном из воплощений арильная группа представляет собой 4-8-членное кольцо. В другом воплощении арильная группа представляет собой 4-12-членное кольцо(кольца). В другом воплощении арильная группа представляет собой 6-членное кольцо. В другом воплощении арильная группа представляет собой 5-членное кольцо. В другом воплощении арильная группа представляет собой 2-4 систему конденсированных колец. Термин гидроксильная группа означает ОН-группу. Специалисту в этой области техники понятно,что если Т представляет собой OR, то R не представляет собой ОН. В одном из воплощений термин галоген означает в одном воплощении F, в другом воплощенииCl, в другом воплощении Br, в другом воплощении I. Термин арилалкильная группа означает в другом воплощении связанную с арилом алкильную группу, в которой алкил и арил такие же, как были определены выше. Пример арилалкильной группы представляет собой бензильную группу. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает соединение, имеющее формулу I, и/или аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат,гидрат, N-оксид, предшественник лекарственного средства, полиморф, примесь или кристалл или их комбинации. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает аналог соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает производное соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает изомер соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает метаболит соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую соль соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает фармацевтический продукт соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает гидрат соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает N-оксид соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает предшественник лекарственного средства соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает полиморф соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает кристалл соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает примесь соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает композицию, включающую соединение, такое как описано в этом документе, или в еще одном воплощении комбинацию аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, примеси или кристалла соединения настоящего изобретения. Изобретение также включает N-оксиды аминозаместителей соединений, описанных в этом документе. Это изобретение обеспечивает производные соединения. В одном из воплощений производные включают, но не ограничиваются, производные простых эфиров, производные кислот, производные амидов, производные сложных эфиров и им подобные. В еще одном воплощении это изобретение дополнительно включает гидраты соединения. В одном из воплощений гидрат включает, но не ограничивается, полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и им подобные. Это изобретение обеспечивает в других воплощениях метаболиты соединения. В одном из воплощений термин метаболит означает любое соединение, которое получается из другого соединения в метаболизме или с помощью метаболического процесса. Это изобретение обеспечивает в других воплощениях фармацевтические продукты соединения. Термин фармацевтический продукт означает в других воплощениях композиции, подходящие для фармацевтического применения (фармацевтические композиции), например, такие, как описаны в этом документе. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения селективного андроген- 10016853 ного модулятора, соединения, структура которого представлена формулой I, как показано на фиг. 1 и в примере 1 В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения (S)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой I причем указанный способ включает стадии: а) присоединения амина, имеющего формулу 17 в присутствии агента сочетания для получения амида, имеющего формулу R-19 для получения соединения, имеющего формулу S-I. В одном из воплощений соединение R-18 стадии (а) реагирует с агентом сочетания до добавления соединения, имеющего формулу 17. Фиг. 1 А и пример 1 обеспечивают одно из воплощений способа получения соединения, имеющего формулу S-I. В еще одном воплощении условия стадии (b) способа, изложенного выше в этом документе, могут включать карбонат калия, карбонат натрия, или карбонат цезия, или иное основание, подходящее для этой реакции, применяя 2-пропанол, THF или метилэтилкетон в качестве растворителя необязательно с переходным катализатором, ВТВАС (бензилтрибутиламмоний хлоридом) или другим подходящим веществом. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (R)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой R-I причем указанный способ включает стадии: а) присоединения амина, имеющего формулу 17 в присутствии агента сочетания для получения амида, имеющего формулу S-19 для получения соединения R-I. В одном из воплощений соединение S-18 стадии (а) реагирует с агентом сочетания до добавления соединения, имеющего формулу 17. Фиг. 1 В показывает одно из воплощений такого способа получения соединения, имеющего формулу R-I. В еще одном воплощении условия стадии (b) способа, изложенного выше в этом документе, могут включать карбонат калия, карбонат натрия, или карбонат цезия, или иное основание, подходящее для этой реакции, применяя 2-пропанол, THF или метилэтилкетон в качестве растворителя, необязательно с переходным катализатором, ВТВАС (бензилтрибутиламмоний хлоридом) или другим подходящим веществом. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (S)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой S-I причем указанный способ включает стадии: а) присоединения амина, имеющего формулу 17 в присутствии агента сочетания для получения амида, имеющего формулу R-19 для получения соединения S-I. В одном из воплощений соединение R-18 стадии (а) реагирует с агентом сочетания перед добавлением соединения, имеющего формулу 17. Фиг. 1 С показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу S-I. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (R)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой R-I причем указанный способ включает стадии: а) присоединения амина, имеющего формулу 17 в присутствии агента сочетания для получения амида, имеющего формулу S-19 для получения соединения R-I. В одном из воплощений соединение S-18 стадии (а) реагирует с агентом сочетания до добавления соединения, имеющего формулу 17. Фиг. 1D показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу R-I. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (S)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой S-I причем указанный способ включает стадии: а) реакции кольца, имеющего формулу S-22 с соединением по формуле 20 и присоединение карбоновой кислоты, соединения, имеющего формулу S-24, в присутствии агента сочетания к амину, имеющему формулу 17 для получения соединения, имеющего формулу S-I. В одном из воплощений соединение S-24 стадии (b) реагирует с агентом сочетания до добавления соединения, имеющего формулу 17.- 14016853 Фиг. 1E показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу S-I. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (R)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой R-I причем указанный способ включает стадии: а) реакции кольца, имеющего формулу R-22 с соединением по формуле 20 и присоединение карбоновой кислоты, соединения, имеющего формулу R-24, в присутствии агента сочетания к амину, имеющему формулу 17 для получения соединения, имеющего формулу S-I. В одном из воплощений соединение R-24 стадии (b) реагирует с агентом сочетания до добавления соединения, имеющего формулу 17. Фиг. 1F показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу S-I. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (S)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой S-I причем указанный способ включает стадии: а) реакции карбоновой кислоты, имеющей формулу R-18 с трибромацетальдегидом для получения соединения, имеющего формулу R-25 реакцию производного диоксалана R-25 с соединением, имеющим формулу 20 и присоединение карбоновой кислоты, соединения, имеющего формулу S-24, в присутствии агента сочетания к амину, имеющему формулу 17 для получения соединения, имеющего формулу S-I. В одном из воплощений соединение S-24 стадии (b) реагирует с агентом сочетания до добавления соединения, имеющего формулу 17. Фиг. 1G показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу S-I. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (R)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой R-I. причем указанный способ включает стадии: а) реакции карбоновой кислоты, имеющей формулу S-18 с трибромацетальдегидом для получения соединения, имеющего формулу S-25 реакцию производного диоксалана S-25 с соединением, имеющим формулу 30b) и присоединение карбоновой кислоты, соединения, имеющего формулу R-32, в присутствии агента сочетания к амину, имеющему формулу 17 для получения соединения, имеющего формулу R-I. В одном из воплощений соединение R-32 стадии (b) реагирует с агентом сочетания до добавления соединения, имеющего формулу 17. Фиг. 1 Н показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу R-I. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения рацемической смеси соединения SARM, структура которого представлена формулой I причем указанный способ включает стадии: а) реакции соединения, имеющего формулу 24 в которой Р выбирают из изоцианата (NCO) или изотиоцианата (NCS) для получения соединения, имеющего формулу 28 а или 28b соответственноb) раскрытие кольца оксазолидиндиона или кольца 2-тиооксооксазолид-4-она, имеющего формулу 28 а или 28b, в присутствии основания для получения соединения, имеющего формулу I. Фиг. 1I показывает воплощение такого способа получения рацемического соединения, имеющего формулу I. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения рацемической смеси соединения SARM, структура которого представлена формулой I причем указанный способ включает стадии: а) хлорирования метакриловой кислоты для получения соединения, имеющего формулу I. В еще одном воплощении окисление амида, имеющего формулу 29 стадии (с), включает озон. В еще одном воплощении окислитель представляет собой пероксикислоту, например перуксусную кислоту(СН 3 СОООН). В еще одном воплощении окислитель представляет собой метахлорпербензойную кислоту(м-СРВА). В еще одном воплощении окислитель представляет собой магний монопероксифталевую кислоту (ММРР). В еще одном воплощении окислитель представляет собой перекись водорода совместно с каталитическими количествами (1,0-0,1 мол.%) солей марганца(2+). Фиг. 1J показывает воплощение способа получения рацемического соединения, имеющего формулу I. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ получения чистых энантиомеров соединения этого изобретения, включающий стадии а) получения рацемической смеси соединения этого изобретения и b) выделения чистых соединений этого изобретения из их рацемической смеси. В одном из воплощений выделение оптически активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемического соединения этого изобретения включает применение кристаллизации. В еще одном воплощении кристаллизация включает дифференциальную кристаллизацию энантиомеров. В еще одном воплощении кристаллизация включает дифференциальную кристаллизацию диастереомерный солей (виннокаменных солей или хининовых солей). В еще одном воплощении кристаллизация включает дифференциальную кристаллизацию хиральных вспомогательных производных (ментоловые сложные эфиры и т.д.). В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемического соединения этого изобретения включает реакцию рацемической смеси с другой хиральной группой с образованием диастереомерной смеси, с последующим выделением диастереомеров и удалением дополнительной хиральной группы с получением чистых энантиомеров. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемических смесей соединения этого изобретения включает хиральный синтез. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает биологическое разрушение. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или(S)-энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает энзиматическое разрушение. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает хроматографическое выделение с применением хиральной стационарной фазы. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)изомера или (S)-энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает аффинную хроматографию. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или (S)энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает капиллярный электрофорез. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает образование группы сложного эфира гидроксильной группы хирального углерода с оптически активной кислотой, например с (-)-камфановой кислотой, выделение диастереомеров сложных эфиров, полученных таким способом, с помощью фракционной кристаллизации или предпочтительно с помощью флэш-хроматографии и затем гидролиза каждого выделенного сложного эфира до спирта. В еще одном воплощении чистоту и селективность энантиомера, полученного с помощью способа этого изобретения или с помощью хирального разделения рацемической смеси этого изобретения, определяют с помощью ВЭЖХ-анализа. В еще одном воплощении способ дополнительно включает стадию превращения соединения SARM- 19016853 в его аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, N-оксид, гидрат или любые их сочетания. В соответствии с этим аспектом изобретения и в одном из воплощений реагент, применяемый для реакции с производным амида, например с соединением, имеющим формулу 19, и с фенольным производным, таким как, например, 20, применяют в присутствии основания. Может быть применено любое подходящее основание, которое будет отнимать водород от ХН-группы (например, от фенольной части молекулы, если X представляет собой О) и делать присоединение возможным. Неограничивающие примеры оснований представляют собой карбонаты, такие как карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия (Na2CO3), карбонат калия (K2CO3) и карбонат цезия (Cs2CO3); бикарбонаты, такие как бикарбонаты щелочных металлов, например бикарбонат натрия (NaHCO3), бикарбонат калия (KHCO3),гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия (NaH), гидрид калия (KH) и гидрид лития (LiH) и им подобными. Уходящая группа L в соответствии с этим аспектом и в одном из воплощений может включать любую удаляемую группу, обычно рассматриваемую для химических реакций, как известную специалисту в этой области техники. Подходящие уходящие группы представляют собой галогены, например F, Cl, Br и I; сложные эфиры алкилсульфонатов (-OSO2R), в которых R представляет собой алкильную группу,например метансульфонат (месилат), трифторметансульфонат, этансульфонат, 2,2,2-трифторэтансульфонат, перфторбутансульфонат; сложные эфиры арилсульфонатов (-OSO2Ar), в которых Ar представляет собой арильную группу, например п-толуолсульфонатов (тозилат), бензолсульфонат, который может быть незамещен или замещен метилом, хлором, бромом, нитрогруппой и им подобными; NO3, NO2 или сульфатом, сульфитом, фосфатом, фосфитом, карбоксилатом, сложным эфиром имина, N2 или карбаматом. В соответствии с этим аспектом изобретения и в одном из воплощений реакцию проводят в подходящем инертном растворителе или разбавителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ацетон, метилэтилкетон, 2-пропанол, ароматические амины, такие как пиридин; алифатические и ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид (DMF) и диметилацетамид (DMAC). В одном из воплощений реакция может быть проведена в подходящем инертном растворителе или разбавителе, таком как описан выше в этом документе,соответственно, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в области температур, как описано выше. В одном из воплощений реакция может быть проведена при соответствующей температуре, известной специалисту в этой области техники, например в области от -20 до 120 С или, например, при температуре или около температуры окружающей среды. Агент сочетания, описанный выше в этом документе, представляет собой реагент, способный превратить карбоновую кислоту/тиокарбоновую кислоту, имеющую формулу 24 или 18, в их реакционноспособное производное, таким способом делая возможным присоединение к соответствующему амину с образованием амидной/тиоамидной связи. Подходящее реакционноспособное производное карбоновой кислоты/тиокарбоновой кислоты представляет собой, например, ацилгалогенид/тиоацилгалогенид, например ацил/тиоацилхлорид, полученный в реакции кислоты/тиокислоты и хлорида неорганической кислоты, например тионил хлорида; смешанный ангидрид, например ангидрид, полученный в реакции кислоты и хлорформиата, такого как изобутил хлорформиата; активный сложный эфир/сложный тиоэфир,например сложный эфир, полученный в реакции кислоты и фенола, такого как пентафторфенол, сложный эфир, такой как пентафторфенилтрифторацетат, или спирта, такого как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или N-гидроксибензотриазол; ацил/тиоацилазид, например азид, полученный в реакции кислоты/тиокислоты, и азида, такой как дифенилфософорилазид; ацилцианид/тиоацилцианид, например цианид, полученный в реакции кислоты и цианида, такой как диэтилфософорилцианид; или продукт реакции кислоты/тиокислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид. Следует понимать, что способ может включать любое воплощение, описанное в этом документе,если оно подходит для получения соединения, соответствующего формуле, как будет ясно специалисту в этой области техники. В одном из воплощений способ получения соединения этого изобретения может включать раскрытие кольца в менее кислых условиях, которые, в еще одном воплощении, снижают вероятность получения смесей соединений и обеспечивают более высокий выход и чистоту интересующего соединения. В одном из воплощений раскрытие кольца таким способом, как описан в этом документе, для получения карбоновой кислоты, имеющей формулу 13, проводят в присутствии HBr, который в одном из воплощений применяют в концентрации, равной вплоть до 30%, или в еще одном воплощении вплоть до 40%,или в еще одном воплощении вплоть до 25%, или в еще одном воплощении вплоть до 23%, или в еще одном воплощении вплоть до 20-25%. В одном из воплощений соединения этого изобретения могут быть получены с помощью крупномасштабного синтеза, который обеспечивает сверхчистые продукты с высокими выходами. В одном из воплощений реакция может быть проведена в подходящем инертном растворителе или разбавителе, таком как описан выше в этом документе, соответственно, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в области температур, таких как описано выше. В некоторых воплощениях соединения, применяемые в способах этого изобретения, представляют- 20016853 собой нестероидные лиганды рецептора андрогена и могут проявлять тканеспецифичную андрогенную и/или анаболическую активность. Эти новые соединения полезны мужчинам для лечения разнообразных связанных с гормонами состояний, таких как половая дисфункция, пониженное либидо, эректильная дисфункция, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в настроении и сознании,депрессия, анемия, облысение, ожирение, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и рак предстательной железы. Кроме того, соединения полезны как вспомогательные средства для андрогендепривационной терапии (ADT) для лечения рака предстательной железы. Кроме того, соединения полезны для пероральной тестостероновой заместительной терапии и лечения рака предстательной железы. В других воплощениях соединения полезны для лечения разнообразных связанных с гормонами состояний у женщин, включая половую дисфункцию, пониженное либидо, гипогонадизм, саркопению, остеопению, остеопороз, изменения в настроении и сознании, депрессию, анемию, облысение, ожирение, эндометриоз, бесплодие, рак молочной железы, рак матки и рак яичника. В других воплощениях соединения полезны для лечения, подавления, ингибирования или снижения случаев диабета II типа, диабета I типа, непереносимости глюкозы, гиперинсулинемии, резистентности к инсулину, дислипидемии, гиперхолестеринемии, повышенного кровяного давления, ожирения, состояний жирной печени, диабетической нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, сердечно-сосудистых заболеваний,атеросклероза, церебрально-васкулярных состояний и инсульта. В некоторых воплощениях соединения, такие как описаны в этом документе, применимы для предупреждения и лечения нарушений, связанных с мышечным истощением, нарушений, связанных с костями, и нарушений, связанных с диабетом. В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, полезны как по отдельности,так и в композиции, для мужчин и женщин для лечения разнообразных зависимых от гормонов состояний, таких как гипогонадизм, саркопения, эректильная дисфункция, утрата либидо, остеопороз и фертильность. В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, полезны для стимуляции, или активации, или восстановления функции в различных процессах, которые, в свою очередь, приводят к лечению состояний, таких как описаны в этом документе, включая, в числе прочего, активацию эритропоэза, остеогенеза, мышечного роста, поглощения глюкозы, секреции инсулина, и/или предупреждению липидогенеза, свертывания крови, резистентности к инсулину, атеросклероза, активности остеокластов и других. В одном из воплощений способы этого изобретения применяют для контакта или связывания описанных соединений с рецептором и таким путем опосредуя описанные эффекты. В некоторых воплощениях рецептор представляет собой ядерный рецептор, который в одном из воплощений представляет собой рецептор андрогенов, или в еще одном воплощении представляет собой рецептор эстрогенов, или в еще одном воплощении представляет собой рецептор прогестерона, или в еще одном воплощении представляет собой рецептор глюкокортикоидов. В некоторых воплощениях множество эффектов могут иметь место одновременно как функция связывания с множественными рецепторами у субъекта. В некоторых воплощениях тканеспецифичные эффекты соединений, описанных в этом документе, обеспечивают одновременное действие на различные органы-мишени. Фармацевтические композиции В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает способы применения, которые включают введение композиции, включающей описанные соединения. Использованный в этом документе термин фармацевтическая композиция означает терапевтически эффективное количество активного ингредиента, т.е. соединения, имеющего формулу I, совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Термин терапевтически эффективное количество, использованный в этом документе,означает такое количество, которое обеспечивает терапевтический эффект для данных условий и при данном режиме введения. Использованный в этом документе термин введение означает создание условий для контакта субъекта с соединением настоящего изобретения. Использованный в этом документе термин введение означает завершение in vitro, т.е. в пробирке, или in vivo, т.е. в клетках или тканях живых организмов,например людей. В одном из воплощений настоящее изобретение охватывает введение соединения настоящего изобретения субъекту. Фармацевтические композиции, содержащие соединения этого изобретения, могут быть введены субъекту с помощью любого метода, известного специалисту в этой области техники, такого как пероральный, парентеральный, внутрисосудный, введение в опухоль, трансмукозальный, трансдермальный,внутримышечный, интраназальный, внутривенный, чрезкожный, подкожный, подъязычный, внутрибрюшинный, интравентрикулярный, интракраниальный, интравагинальный, ингаляция, ректальный,внутриопухолевый или с помощью любого способа, при котором рекомбинантный вирус/композиця может быть доставлена к ткани (например, игла или катетер). Альтернативно, для наложения на клетки слизистой, на кожу или при применении на глазах может быть желательно местное введение. Другой метод введения представляет собой введение путем вдыхания композиции или лекарственную форму в виде аэрозоли.- 21016853 В одном из воплощений фармацевтическую композицию вводят перорально, и в этом случае она составлена в форме композиции, подходящей для перорального введения, т.е. в виде твердого или жидкого лекарственного средства. Подходящие твердые пероральные лекарственные средства включают таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, драже, порошки и им подобные. Подходящие жидкие пероральные лекарственные средства включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и им подобные. В одном воплощении настоящего изобретения SARM-соединения имеют композицию в виде капсулы. В соответствии с этим воплощением композиции настоящего изобретения включают, кроме того, соединение этого изобретения, инертный носитель или разбавитель и оболочку из твердого желатина. В одном из воплощений тонкодисперсные капсулы включают частицы, содержащие соединение этого изобретения, в которых термин тонкодисперсные, примененный в этом документе, означает частицы имеющие размер частиц менее чем 100 мкм, или в еще одном воплощении менее чем 60 мкм, или в еще одном воплощении менее чем 36 мкм, или в еще одном воплощении менее чем 16 мкм, или в еще одном воплощении менее чем 10 мкм, или в еще одном воплощении менее чем 6 мкм. Дополнительно в еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят с помощью внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекции жидкого лекарственного средства. Подходящие жидкие лекарственные средства включают растворы; суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и им подобные. В одном из воплощений фармацевтическую композицию вводят внутривенно, и тогда она составлена в форме, подходящей для внутривенного введения. В еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят внутриартериально, и тогда она составлена в форме, подходящей для внутриартериального введения. В еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят внутримышечно, и тогда она составлена в форме, подходящей для внутримышечного введения. Дополнительно в еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят местно на поверхности тела, и тогда она составлена в форме, подходящей для местного введения. Подходящие местные лекарственные средства включают гели, мази, кремы, лосьоны, капли и им подобные. Для местного введения соединения этого изобретения или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и им подобные, получают и применяют в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемых разбавителях с фармацевтическим носителем или без него. Дополнительно в еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят в виде суппозитория, например ректального суппозитория или уретрального суппозитория. Дополнительно в еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят с помощью гранулы для подкожной имплантации. В дополнительном воплощении гранула обеспечивает контролируемое освобождение соединения, такого как описано в этом документе, в течение некоторого периода времени. В дополнительном воплощении фармацевтическую композицию вводят интравагинально. В еще одном воплощении активное соединение может быть доставлено в составе везикулы, в особенности, в липосоме (см., Langer, Science 249:1627-1633 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 363-366 (1989); LopezBerestein, ibid., pp. 317-327; см. в основном ibid). Использованный в этом документе термин фармацевтически приемлемые носители или разбавители хорошо известен специалистам в этой области техники. Носитель или разбавитель может быть твердым носителем или разбавителем для твердой лекарственной формы, жидким носителем или разбавителем для жидкой лекарственной формы или их смесями. Твердые носители/разбавители включают, но не ограничиваются, камедь, крахмал (например, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал), сахар (например, лактозу, маннитол,сахарозу, декстрозу), целлюлозный материал (например, микрокристаллическую целлюлозу), акрилат(например, полиметилакрилат), карбонат кальция, оксид магния, тальк или их смеси. В одном из воплощений композиции этого изобретения могут включать соединения этого изобретения или любые их сочетания, совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Следует понимать, что это изобретение охватывает любое воплощение соединений, описанных в этом документе, которые в некоторых воплощениях обозначают как соединение этого изобретения. Подходящие эксципиенты и носители могут быть в соответствии с воплощениями изобретения твердыми или жидкими, и выбор их типа в основном основан на применяемом типе введения. Липосомы также могут быть применены для доставки композиции. Примеры подходящих твердых носителей включают лактозу, сахарозу, желатин и агар. Пероральные лекарственные формы могут содержать подходящие связующие, смазывающие вещества, разбавители, дезинтегрирующие вещества, красители, ароматизаторы, средства, индуцирующие течение, и размягчающие средства. Жидкая лекарственная форма может содержать, например, подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие средства, разбавители, подсластители, загустители и размягчающие средства. Парентеральные и внутривенные формы также должны включать минералы и другие вещества, для того чтобы сделать их совместимыми с выбранным типом инъекции или системой доставки. Разумеется, также могут быть применены другие эксципиенты.- 22016853 Для жидкого лекарственного средства фармацевтически приемлемые носители могут быть водными или неводными растворами, суспензиями, эмульсиями или маслами. Примеры неводных растворителей представляют собой пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и органические сложные эфиры, которые могут быть введены с помощью инъекции, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртовые/водные растворы, циклодекстрины, эмульсии или суспензии, включая солевые и буферные среды. Примеры масел представляют собой масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло печени рыб. Парентеральные наполнители (для подкожной, внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекции) включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия,лактат Рингера и нелетучие масла. Внутривенные наполнители включают жидкие и питательные укрепляющие добавки, укрепляющие добавки-электролиты, такие как укрепляющие добавки, основанные на декстрозе Рингера, и им подобные. Примеры представляют собой стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавлением или без добавления поверхностно-активных соединений и других фармацевтически приемлемых вспомогательных лекарственных средств. В общем, вода, солевые, водные, декстрозные растворы и растворы имеющих отношение сахаров и гликолей, таких как пропиленгликоли или полиэтиленгликоли, представляют собой предпочтительные жидкие носители, в особенности те растворы, которые могут быть введены с помощью инъекции. Примеры масел представляют собой масла нефтяного,животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло печени рыб. Кроме того, композиции могут дополнительно включать связующие (например, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлозу, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу,гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон), дезинтегрирующие средства (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, диоксид кремния, кроскармелозу натрия, кросповидон, гуаровую камедь, натрия крахмал гликолат), буферы (например, Трис-HCl, ацетат, фосфат) с различными рН и ионной силой, добавки, такие как альбумин или желатин, для предотвращения абсорбции на поверхностях, детергенты (например, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, соли желчной кислоты), ингибиторы протеаз, поверхностно-активные соединения (например, натрия лаурилсульфат), усилители проницаемости, солюбилизирующие средства (например, кремофор, глицерин, полиэтиленглицерин, бензилкониум хлорид, бензилбензоат, циклодекстрины, сложные эфиры сорбитола, стериновая кислота),антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, натрийметабисульфит, бутилированный гидроксианизол), стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), средства,увеличивающие вязкость (например, карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлоза, гуаровая камедь), подсластители (например, аспарта, лимонная кислота), консерванты (например, тимерозал, бензиловый спирт, парабены), красители, смазывающие вещества (например, стеариновая кислота, магния стеарат, полиэтиленгликоль, натрийлаурилсульфат), вещества для улучшения скольжения (например,коллоидный диоксид кремния), смягчители (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлоз, натрия лаурилсульфат), полимерные покрытия (например,полоксомеры или полоксамины), средства для образования оболочки и пленки (например, этилцеллюлоза, акрилаты, полиметакрилаты) и/или вспомогательных лекарственных средств. В одном из воплощений фармацевтические композиции, обеспечиваемые этим документом, представляют собой композиции с контролируемым освобождением, т.е. композиции, в которых соединение этого изобретения освобождается в течение некоторого времени после введения. Контролируемое или непрерывное освобождение композиции включает лекарственную форму, заключенную в липофильные хранилища (например, в жирные кислоты, воски, масла). В еще одном воплощении композиция представляет собой композицию с незамедлительным освобождением, т.е. композицию, в которой все соединение освобождается немедленно после введения. В еще одном воплощении фармацевтическая композиция может быть доставлена в системе, контролирующей освобождение. Например, средство может быть введено с помощью внутривенного вливания, имплантированного осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом или других способов введения. В одном из воплощений может быть применен насос (см. Langer, supra; Sefton, CRC Crit.Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:607 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:674 (1989). В еще одном воплощении могут быть применены полимерные материалы. В еще одном воплощении система с контролируемым освобождением может быть помещена вблизи от терапевтической мишени, например мозга, следовательно, потребуется только часть от всей системной дозы (см.,например, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 116-138 (1984). Другие системы с контролируемым освобождением обсуждаются в обзоре Longer (Science 249:1627-1633 (1990. Композиции также могут включать активное вещество, заключенное в определенные препараты полимерного соединения или находящееся внутри таких препаратов полимерного соединения, такого как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, гидрогели и т.д., или внутри липосом, микроэмульсий,мицелл, однослойных или многослойных везикул, в тени эритроцитов или в сферопласты. Такие композиции будут влиять на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость освобождения invivo и скорость клиренса in vivo. Изобретение также охватывает композиции в виде микрочастиц, покрытых полимерами (например,полоксомерами или полоксаминами), и соединение, присоединенное к антителам, направленное к тканеспецифическим рецепторам, лигандам или антигенам или присоединенное к лигандам тканеспецифических рецепторов. Изобретение также охватывает соединения, модифицированные с помощью ковалентного прикрепления водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы, декстрана, поливинилового спирта, поливинилпирролидона или полипролина. Известно, что модифицированные соединения обладают существенно более длительными временами полужизни в крови после внутривенной инъекции, чем соответствующие немодифицированные соединения (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; и Katre et al., 1987). Такие модификации также могут увеличивать растворимость соединения в водных растворах, исключать агрегацию, увеличивать физическую и химическую стабильность соединения и значительно снижать иммуногенность и реактивность соединения. В результате, биологическая активность, желаемая in vivo, может быть достигнута при более редком введении таких аддуктов полимер-соединение или при введении в более низких дозах, чем немодифицированное соединение. Получение фармацевтических композиций, содержащих активный компонент, например, с помощью способов перемешивания, гранулирования или таблеткообразования хорошо изучены в этой области техники. Активный терапевтический ингредиент часто смешивают с эксципиентами, которые представляют собой фармацевтически приемлемые и совместимые с активными ингредиентами эксципиенты. Для перорального введения соединения этого изобретения или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и им подобные, смешивают с добавками, принятыми для этой цели, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращают принятые способы в формы, подходящие для введения, такие как таблетки, таблетки в оболочке, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Для парентерального введения соединения этого изобретения или их физиологически допустимые производные, такие как соли,сложные эфиры, N-оксиды и им подобные превращают в раствор, суспензию или эмульсию, если желательно, с веществами, принятыми и подходящими для этой цели, например солюбилизаторами или другими. Активный компонент может быть получен в виде композиции в форме нейтрализованной фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные посредством добавления кислоты (образованные со свободными аминогруппами полипептида или молекулы антитела), которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислоты, или с такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и им подобными. Соли, образовавшиеся из свободных карбоксильных групп, также могут быть получены из неорганических оснований, таких как, например, натрий, калий, аммоний, кальций или гидроксиды железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и им подобных. Для применения в медицине соли соединения должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Другие соли, однако, могут быть полезными для получения соединений в соответствии с изобретение или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединения этого изобретения включают соли, полученные посредством добавления кислоты, которые, например, могут быть образованы с помощью перемешивания раствора соединения в соответствии с изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота,метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение этого изобретения. В одном из воплощений такая композиция полезна для пероральной тестостероновой заместительной терапии. В одном из воплощений это изобретение также обеспечивает композицию, включающую два или несколько соединения этого изобретения или их полиморфы, изомеры, гидраты, соли, N-оксиды и т.д. Настоящее изобретение также имеет отношение к композиции и фармацевтической композиции, которая включает соединение этого изобретения по отдельности или в сочетании с прогестином или эстрогеном,или в еще одном воплощении с химиотерапевтическим соединением, остеогенным или миогенным соединением, или с другими средствами, подходящими для применений, таких как описаны в этом документе. В одном из воплощений композиции этого изобретения включают подходящий носитель, разбавитель или соль. В одном из воплощений способы этого изобретения могут включать введение соединения этого изобретения, имеющего формулу I, в различных дозировках. В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят в дозе, равной 0,1-200 мг в день. В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят в дозе, равной 0,1-10 мг, или в еще одном воплощении, равной 0,1-26 мг, или в еще одном- 24016853 воплощении, равной 0,1-60 мг, или в еще одном воплощении, равной 0,3-16 мг, или в еще одном воплощении, равной 0,3-30 мг, или в еще одном воплощении, равной 0,6-26 мг, или в еще одном воплощении,равной 0,6-60 мг, или в еще одном воплощении, равной 0,76-16 мг, или в еще одном воплощении, равной 0,76-60 мг, или в еще одном воплощении, равной 1-6 мг, или в еще одном воплощении, равной 1-20 мг,или в еще одном воплощении, равной 3-16 мг, или в еще одном воплощении, равной 30-60 мг, или в еще одном воплощении, равной 30-76 мг, или в еще одном воплощении, равной 100-2000 мг. В одном из воплощений способы этого изобретения могут включать введение соединения этого изобретения, имеющего формулу I, в различных дозах. В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят в дозе, равной 1 мг. В еще одном воплощении соединение этого изобретения вводят в дозе, равной 3, 6, 10, 16, 20, 26, 30, 36, 40, 46, 50, 56, 60, 66, 70, 76, 80, 86, 90, 96 или 100 мг. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способы применения, включающие введение фармацевтической композиции, включающей: а) любое воплощение соединения, описанного в этом документе; и b) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; который, как следует понимать, включает аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид,гидрат соединения, такого как описано в этом документе, или любые их сочетания, и могут включать соединение, имеющее формулу I. В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способы применения фармацевтической композиции, включающей: а) любое воплощение соединения, описанного в этом документе,включая его аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, N-оксид, гидрат или любые их сочетания; b) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; с) вещество, способствующее скольжению; и d) смазывающее вещество. В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способы применения фармацевтической композиции, включающей: а) любое воплощение соединения, описанного в этом документе,включая его аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, N-оксид, гидрат или любые их сочетания; b) лактозы моногидрат; с) микрокристаллическую целлюлозу; d) магния стеарат и е) коллоидный диоксид кремния. В некоторых воплощениях в способах этого изобретения применяют композиции, включающие соединения этого изобретения, которые дают преимущества по сравнению с соединениями, представляющими собой нестероидные лиганды рецептора андрогена, и проявляют анаболическую активность invivo. В соответствии с этим аспектом такие соединения, применение которых не сопровождается серьезными побочными эффектами, обеспечивают удобные способы введения, снижают затраты и существуют в биологически доступной пероральной форме, у них отсутствует значительная перекрестная реактивность с другими нежелательными рецепторами стероидных гормонов, и они могут обладать длинными биологическими временами полужизни. Предполагается, что для введения млекопитающим и, в особенности, людям, врач определит необходимую дозировку и продолжительность лечения, которые будет наиболее подходящими для индивидуального пациента и могут меняться с возрастом, массой тела и ответом конкретного индивидуума. В одном из воплощений композиции для введения могут быть стерильными растворами или в других воплощениях водными или неводными суспензиями или эмульсиями. В одном из воплощений композиции могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, сложные органические эфиры, которые могут быть введены с помощью инъекции, например этилолеат или циклодекстрины. В еще одном воплощении композиции также могут включать увлажняющие, эмульгирующие и/или диспергирующие средства. В еще одном воплощении композиции также могут включать стерильную воду или любые другие стерильные среды, которые могут быть введены с помощью инъекции. В одном из воплощений изобретение обеспечивает соединения и композиции, включающие любое воплощение, описанное в этом документе, для применения в любом из способов этого изобретения, таких как описаны в этом документе. В одном из воплощений применение соединения этого изобретения или композиции, включающей то же самое, будет полезно для ингибирования, подавления, усиления или стимуляции желаемого ответа у субъекта, что будет понятно специалисту в этой области техники. В еще одном воплощении композиции могут дополнительно включать дополнительные активные ингредиенты, активность которых полезна для отдельных применений, в которых вводят соединение этого изобретения. В некоторых воплощениях в способах этого изобретения применяют композиции, включающие соединения этого изобретения, которые дают преимущества по сравнению с соединениями нестероидными лигандами рецептора андрогена и проявляют анаболическую активность in vivo. В соответствии с этим аспектом применение таких соединений не сопровождается серьезными побочными эффектами, они обеспечивают удобные способы введения и снижение затрат и биодоступны при пероральном введении,у них отсутствует значительная перекрестная реактивность с другими нежелательными рецепторами стероидных гормонов, и они могут обладать длинными биологическими временами полужизни. Предполагается, что для введения млекопитающим и, в особенности, людям врач подберет необходимую дозировку и продолжительность лечения, которая будет наиболее подходящей для индивидуального пациента и может изменяться с возрастом, массой тела и ответом конкретного индивидуума. В одном из воплощений композиции для введения могут представлять собой стерильные растворы,- 25016853 или в других воплощениях водные или неводные суспензии или эмульсии. В одном из воплощений композиции могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, сложные органические эфиры, которые могут быть введены с помощью инъекции, например этилолеат, или циклодекстрины. В еще одном воплощении композиции также могут включать увлажняющие, эмульгирующие и/или диспергирующие средства. В еще одном воплощении композиции также могут включать стерильную воду или любые другие стерильные среды, которые могут быть введены с помощью инъекции. В одном из воплощений изобретение обеспечивает соединения и композиции, включающие любое воплощение, описанное в этом документе, для применения в любом из способов этого изобретения. В одном из воплощений применение соединения этого изобретения или композиции, включающей то же самое, будет полезно для ингибирования, подавления, усиления или стимуляции желаемого ответа у субъекта, что будет понятно специалисту в этой области техники. В одном из воплощений было показано, что маркеры обновления костной ткани представляют собой эффективный, надежный инструмент для ученого, проводящего клинические исследования по мониторингу активности костной ткани. В еще одном воплощении гидроксипролин в моче, сывороточная щелочная фосфатаза, устойчивая к тартрату кислая фосфатаза и уровни остеокальцина, наряду с отношением кальций-креатинин в моче применяют в качестве маркеров обновления костной ткани. В еще одном воплощении уровни остеокальцина применяют в качестве маркера формирования костей. В еще одном воплощении в качестве маркера костной резорбции применяют С-телопептид. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает лечение, предупреждение, подавление или ингибирование или снижение риска развития события, связанного со скелетом (SRE), такого как переломы костей, хирургическое вмешательство на костях, облучение кости, сдавление спинного мозга, возникновение метастазов в кости, потерю костной массы или их комбинации у субъекта с раком, включающую введение соединения, такого как описано в этом документе и/или его аналога, производного,изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Nоксида или любых их сочетаний. Изобретение имеет отношение, в числе прочего, к лечению SRE с помощью соединения, имеющего формулу (I), у субъекта с раком предстательной железы, проходящим или прошедшим андрогенную депривационную терапию (ADT). В одном из воплощений события, связанные со скелетом, которые лечат, применяя способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применяя композиции, которые обеспечивает этот документ,представляют собой переломы, которые в одном из воплощений представляют собой патологические переломы, нетравматические переломы, перелом позвоночника, переломы костей, кроме позвоночника,морфометрические переломы или их комбинации. В некоторых воплощениях переломы могут быть простыми, осложненный, поперечный, по типу зеленой ветки или раздробленный переломы. В одном из воплощений переломы могут происходить с любой костью в организме, которые в одном из воплощений представляет собой перелом любой единственной или нескольких костей руки, запястья, кисти, пальца,ноги, голеностопа, стопы, пальца ноги, бедра, ключицы или их комбинации. В еще одном воплощении способы и/или композиции, которые обеспечивает этот документ, эффективны при лечении, предупреждении, подавлении, ингибировании или снижении риска событий, связанных со скелетом, таких как патологические переломы, сдавление спинного мозга, гиперкальцимия, боль в костях или их комбинаций. В еще одном воплощении события, связанные со скелетом, которые лечат, применяя способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применяя композиции, которые обеспечивает этот документ,включают необходимость в костной хирургии и/или облучении костей, которые в некоторых воплощениях применяют для лечения боли, возникающей в одном воплощении, из-за поражения кости или сдавления нерва. В еще одном воплощении события, связанные со скелетом, которые лечат, применяя способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применяя композиции, которые обеспечивает этот документ, включают сдавление спинного мозга, или необходимость в изменениях в противоопухолевой терапии, включая изменения в гормональной терапии у субъекта. В некоторых воплощениях событий, связанных со скелетом, которые лечат, применяя способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применяя композиции, которые обеспечивает этот документ, включают лечение, подавление, предупреждение, снижение случаев или замедление прогрессирования или снижение тяжести метастазов кости или потери костной массы. В одном из воплощений потеря костной массы может включать остеопороз, остеопению или их комбинации. В одном из воплощений события, связанные со скелетом, могут включать любую комбинацию воплощений, перечисленных в этом документе. В одном из воплощений способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применение композиций, обеспеченных этим документом, эффективны для снижения метастазов в кости, таких как те, что выражаются в терминах число очагов, размер очагов или их комбинации. В соответствии с этим аспектом изобретение и одно из воплощений, обеспечиваемых этим документом, представляет собой способ предупреждения или ингибирования метастазов рака кости у субъекта, включающий стадию введения субъекту композиции, включающей торемифен, ралоксифен, тамоксифен или их аналог, функциональное производное, метаболит или их комбинации или их фармацевтически приемлемую соль. В одном из воплощений такие метаболиты могут включать оспемифен, фиспемифен или их комбинацию. В одном из- 26016853 воплощений рак представляет собой рак предстательной железы. Специалист в этой области техники легко поймет, что изменения в противоопухолевой терапии в соответствии со способами, обеспеченными этим документом, и применение композиций, обеспеченных этим документом, могут быть проведены, или приспособлены, или изменены, в числе прочего, в зависимости от тяжести лежащего в основе заболевания, причины лежащего в основе заболевания, степени боли, испытываемой пациентом, и причиной боли, испытываемой пациентом, а также стадией заболевания. Терапевтические изменения могут включать, в некоторых воплощениях, изменения в способе введения(например, внутриполостной, внутриартериальный, внутриопухолевый и т.д.), в форме вводимой композиции (например, таблетки, элексиры, суспензии и т.д.), изменения в дозировке и им подобные. Каждое из этих изменений хорошо известно в этой области техники и охватывается воплощениями, обеспеченными этим документом. В одном из воплощений события, связанные со скелетом, представляют собой результат противораковой терапии. В одном из воплощений события, связанные со скелетом, представляют собой результат гормональной депривационной терапии, тогда как еще в одном воплощении они представляют собой результат андрогенной депривационной терапии (ADT). В одном из воплощений соединения этого изобретения полезны для предупреждения или обращения побочных эффектов, индуцированных андрогенной депривационной терапией (ADT), таких как снижение мышечной массы, сниженная мышечная сила, хрупкость, гипогонадизм, остеопороз, остеопения,сниженная BMD и/или сниженная костная масса. Поскольку у мужчин естественное падение уровня половых гормонов в зрелости (непосредственное падение уровня андрогенов, а также снижение уровня эстрогенов, образующихся из периферических ароматизированных андрогенов) связано с хрупкостью костей, этот эффект более выражен у мужчин, которые прошли андрогенную депривационную терапию. В некоторых воплощениях любая из композиций этого изобретения будет включать соединение,имеющее формулу I, в любой форме или любом воплощении, такой как описана в этом документе. В некоторых воплощениях любая из композиций этого изобретения будет состоять из соединения, имеющего формулу I, в любой форме или любом воплощении, таком как описано в этом документе. В некоторых воплощениях композиции этого изобретения будет состоять, по существу, из соединения, имеющего формулу I, в любой форме или любом воплощении, как описано в этом документе. В некоторых воплощениях термин включают означает включение указанного активного средства, такого как соединение,имеющее формулу I, а также включение других активных средств и фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, смягчающих средств, стабилизаторов и т.д., известных в фармацевтической промышленности. В некоторых воплощениях термин состоящие, по существу, из означает композиции, в которых только активный ингредиент представляет собой указанный активный ингредиент, однако могут быть включены другие соединения, предназначенные для стабилизации, сохранения и т.д. лекарственной формы, но не вовлеченные непосредственно в терапевтический эффект указанного активного ингредиента. В некоторых воплощениях термин состоящие по существу из может означать компоненты, способствующие освобождению активного ингредиента. В некоторых воплощениях термин состоящий означает композиции, которые содержат активный ингредиент и фармацевтически приемлемым носитель или эксципиент. Следует понимать, что это изобретение направлено на композиции и комбинированные терапии,такие как описаны в этом документе, для любого заболевания, нарушения или состояния, рассматриваемого как соответствующее, как будет ясно специалисту в этой области техники. Некоторые применения таких композиции и комбинированных терапий описаны выше в этом документе для специфических заболеваний, нарушений и состояний, представляющих собой воплощения этого изобретения, и способы лечения таких заболеваний, нарушений и состояний у субъекта с помощью введения соединения, такого как описано в этом документе, по отдельности или как часть объединенной терапии, или применяемые композиции этого изобретения представляют собой дополнительные воплощения этого изобретения. Биологическая активность соединений - селективных андрогенных модуляторов Соединения этого изобретения могут быть применены в некоторых воплощениях для пероральной тестостероновой заместительной терапии. В других воплощениях соответственно замещенные соединения полезны для а) мужской контрацепции; b) лечения разнообразных зависимых от гормонов состояний, например состояний, связанных с ADAM, таких как утомляемость, депрессия, пониженное либидо,половое расстройство, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, облысение, ожирение, саркопения, остеопения, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, и изменения в настоении и сознании; с) лечения состояний, связанных с ADIF, таких как половое расстройство, сниженное половое влечение, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в сознании и настроении,депрессия, анемия, облысение, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников;d) лечения и/или предупреждения хронической мышечной атрофии; е) лечения рака предстательной железы, визуализации рака предстательной железы; снижения случаев, остановки или ремиссии рака предстательной железы; f) лечения диабета I типа; g) лечения диабета II типа; h) подавления или ингибирова- 27016853 ния или снижение случаев диабета; i) лечения при толерантности к глюкозе; j) лечения гиперинсулинемии; k) лечения резистентности к инсулину; l) лечения диабетической нефропатии; m) лечения диабетической нейропатии; n) лечения диабетической ретинопатии; о) лечения состояния жирового метаморфоза печени; р) лечения кахексии; q) пероральной андрогенной заместительной терапии и/или для других клинических терапевтических и/или диагностических областей, включающих любое воплощение, охватываемое термином лечение, таким как описан в этом документе. В некоторых воплощениях соединения этого изобретения обладают in vivo тканеселективной андрогенной и анаболической активностью, которую, следовательно, используют для отдельных применения, как будет ясно специалисту в этой области техники. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает: а) способ лечения субъекта, имеющего нарушение, связанное с мышечным истощением; b) способ лечения субъекта, страдающего от недостаточного питания; с) способ лечения нарушения у субъекта, связанного с костной тканью; d) способ увеличения костной массы у субъекта; е) способ улучшения липидного профиля у субъекта; f) способ лечения атеросклероза и связанных с ним заболеваний; g) способ улучшения гибкости и движение у субъекта; h) способ лечения субъекта, имеющего карликовый рост; i) способ лечения субъекта, имеющего дисменорею; j) способ лечения субъекта, имеющего диспареунию; к) способ лечения субъекта, имеющего мужское диссперматогенное бесплодие; включающий стадию введения указанному субъекту соединения,имеющего формулу I, и/или аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, примеси или кристалла указанного соединения или любых их сочетаний. В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, и/или композиции, включающие то же самое, могут быть предназначены для применения и лечения заболеваний, в которых желательно улучшение познания, снижение или лечение депрессии или другие нейрозащитные эффекты. В одном из воплощений познание означает способ восприятия, в особенности, способ осознания,понимания, осмысления, обучения и суждения. Познание имеет отношение к областям психологии, лингвистики, к науке о преобразовании информации, нейробиологии, математике, этологии и философии. В одном из воплощений настроение означает темперамент или состояния рассудка. Как предусмотрено в этом документе, изменения означают любое изменение, в лучшую или в худшую сторону, в познании и/или настроении. В одном из воплощений депрессия означает заболевание, которое включает организм, настроение и мысли, которые влияют на то, как человек ест, спит, и на его самоощущение и мироощущение. Признаки и симптомы депрессии включают потерю интереса к деятельности, потерю аппетита или переедание, потерю внешнего проявления эмоций, чувство опустошенности, чувство безысходности, пессимизма, вины или отчаяния, социальную самоизоляцию, утомляемость, нарушение сна, проблемы с концентрированием, запоминанием или принятием решения, возбужденное состояние, раздражительность, головные боли, нарушения пищеварения или хроническую боль. В одном из воплощений способы этого изобретения полезны субъекту, который представляет собой человека. В еще одном воплощении субъект представляет собой млекопитающее. В еще одном воплощении субъект представляет собой животное. В еще одном воплощении субъект представляет собой беспозвоночное животное. В еще одном воплощении субъект представляет собой позвоночное животное. В одном из воплощений субъект представляет собой мужчину. В еще одном воплощении субъект представляет собой женщину. В некоторых воплощениях, поскольку способы, такие как описаны в этом документе, могут быть применены для лечения как мужчин, так и женщин, женщины могут отвечать более успешно на введение некоторых соединений, в некоторых способах, описанных и приведенных в этом документе в качестве примера. В некоторых воплощениях, поскольку способы, такие как описаны в этом документе, могут быть применены для лечения как мужчин, так и женщин, мужчины могут отвечать более успешно на введение некоторых соединений, в некоторых способах, таких как описаны в этом документе. В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, и/или композиции, включающие то же самое, могут быть предназначены для применения при лечении или для лечения облысения,плешивости, андрогенной плешивости, круговой плешивости, плешивости как следствия химиотерапии,плешивости как следствия лучевой терапии, плешивости, индуцированной образованием рубцов, или плешивости, индуцированной стрессом. В одном из воплощений облысение или плешивость означает выпадение волос, в самом типичном случае выпадение волос по мужскому типу. Выпадение волос обычно начинается с участка облысения на волосистой части кожи головы и иногда прогрессирует до полного выпадения волос и даже до потери волос на теле. Облысение затрагивает как мужчин, так и женщин. В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, и/или композиции, включающие то же самое, могут быть предназначены для применения при лечении или для лечения заболеваний или состояний, связанных с субъектом, имеющим анемию. В одном из воплощений анемия означает состояние, в котором число эритроцитов меньше нормы или количество гемоглобина в крови меньше- 28016853 нормы, снижен гематокрит, или снижен средний объем эритроцитов, или снижен размер эритроцитов. При анемии снижена кислородпереносящая емкость крови. В некоторых воплощениях лечение анемии может быть также отнесено этим документом к лечению основных факторов, приводящих к анемии, таких, например, как: а) кровоизлияние (кровотечение); b) гемолиз (повышенное разрушение эритроцитов); с) недостаточное образование эритроцитов и d) недостаток гемоглобина. В некоторых воплощениях лечение анемии в этом изобретении означает лечение любой ее формы, включая апластическую анемию,отравление бензолом, анемию Франкони, гемолитическое заболевание новорожденного, наследственный сфероцитоз, железодефицитную анемию, остеопороз, злокачественную анемию, апластическую анемию,гемолитическую анемию, серповидно-клеточную анемию, почечную анемию, талассемию, миелодисплатический синдром и разнообразные заболевания костного мозга. В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, и/или композиции, включающие то же самое, могут быть предназначены для применения при лечении и/или для лечения заболеваний и/или состояний, связанных с проблемами с либидо субъекта или с эректильной дисфункцией у субъекта. В одном из воплощений термин либидо может означать сексуальное влечение. В одном из воплощений термин эректильный означает способность выпрямляться или находиться прямо в вертикальном положении. Эректильная ткань представляет собой ткань, которая способна значительно увеличиваться и становиться твердой в результате расширения многочисленных кровеносных сосудов, которые она содержит. В еще одном воплощении настоящего изобретения способ обеспечивает пациенту (т.е. тому, кто страдает от андрогензависимого состояния), гормональную терапию, которая включает взаимодействие рецептора андрогена пациента с соединением и/или нестероидным агонистом настоящего изобретения и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, примесью, гидратом, N-оксидом или любыми их сочетаниями, в количестве, эффективном для связывания соединения с рецептором андрогена и оказывающим влияние на изменение в андрогензависимом состоянии. В одном воплощении этого изобретения способ обеспечивает пациенту (т.е. тому, кто страдает от андрогензависимого состояния), гормонзаместительную терапию, которая включает введение соединения, такого как описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата,N-оксида или любых их сочетаний субъекту, в количестве, достаточном для того, чтобы оказать влияние на изменение в гормонзависимом состоянии у субъекта. Андрогензависимые состояния, которые можно лечить с помощью соединения и/или композиции,таких как описаны в этом документе, включая способы настоящего изобретения, включают такие состояния, которые связаны со старением, гипогонадизмом, саркопенией, сниженным эритропоэзом, остеопорозом, и любые другие состояния, связанные с низким уровнем андрогена (например, тестостерона) или эстрогена. Андрогензависимые состояния, которые можно лечить с помощью соединения и/или композиции,таких как описаны в этом документе, включая способ изобретения, могут включать состояния, характеризующиеся повышенным уровнем андрогена или эстрогена, включая гирсутизм, бесплодие, синдром поликистозных яичников, карциному эндометрия, рак молочной железы, выпадение волос по мужскому типу, рак предстательной железы, рак яичек и другие, известные специалисту в этой области техники. При таких состояниях субъекту может быть введено только такое соединение, как описано в этом документе, как будет ясно специалисту в этой области техники. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способы для лечения рака у субъекта, снижение случаев возникновения или тяжести или патогенеза рака у субъекта, замедление прогрессирования, продление ремиссии или замедление развития рака у субъекта, включающие стадию введения субъекту соединения такого, как описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний. В некоторых воплощениях такие раки представляют собой гормонзависимые опухоли или опухоли, зависящие от андрогенного рецептора (злокачественные или доброкачественные), связанные с репродуктивной тканью у мужчин или женщин, такие как рак предстательной железы, яичника, молочной железы, матки, семенников или другие. В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает способы лечения предракового состояния или повреждения у субъекта, снижение случаев возникновения предраковых состояний или повреждений у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения, такого как описано в этом документе,и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний. В некоторых воплощениях такие предраковые состояния представляют собой опухоли, зависящие от андрогенных рецепторов, обнаруженных в отвечающей на гормон ткани, или связанных с репродуктивной тканью у мужчин или женщин, таких как предстательная железа, яичник, молочная железа, матка, семенники или другие. В некоторых воплощениях такие предраковые состояния включают любое местное внутри- 29