Соединения и способы лечения или предотвращения флавивирусных инфекций

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ФЛАВИВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ Дени Реал, Пуассон Карл, Дас Санджой Кумар, Моторина Ирина, Редж Рабиндра, Яннопулос Константин Г., Чань Чунь Кун Лаваль или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R1, X, Y, Y1 и Z являются такими, как определено в описании, которые могут использоваться для лечения инфекций вируса Flaviviridae. 016071 Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США 60680482, поданной 13 мая 2005 г. Настоящее изобретение относится к новым соединениям и способу лечения или предотвращения инфекций Flavivirus с использованием новых соединений. Гепатит представляет собой заболевание, распространенное по всему миру. Обычно он имеет вирусную природу, хотя известны и другие случаи. Вирусный гепатит общепризнанно является наиболее обычной формой гепатита. Ежегодно гепатит поражает около 750000 американцев, и среди них более 150000 заражается вирусом гепатита С (HCV).HCV представляет собой вирус с положительной цепью РНК, принадлежащий к семействуFlaviviridae, и имеет ближайшее отношение к вирусам инфекционных заболеваний, которые включают вирус чумы свиней и вирус диареи крупного рогатого скота (BVDV). Предполагается, что репликацияHCV происходит через продуцирование комплементарной отрицательно скрученной цепи РНК. Вследствие недостатка эффективной культуры системы репликации вируса частицы HCV были выделены из смешанной (от нескольких доноров) плазмы человека, и с помощью электронной микроскопии было показано, что они имеют диаметр примерно 50-60 нм. Геном HCV представляет собой одноцепочечную положительно-смысловую РНК примерно в 9600 т.п.н., кодирующую полипротеин из 3009-3030 аминокислот, которые проникают ко- и посттрансляционно в зрелые белки вируса (ядро, E1, E2, р 7, NS2, NS3,NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Предполагается, что структурированные гликопротеины Е 1 и Е 2 входят в липидную оболочку вируса и образуют стабильные гетеродимеры. Также предполагается, что структурированные белки ядра взаимодействуют с геномом вирусной РНК с образованием нуклеокапсида. Неструктурированные белки, обозначаемые NS2-NS5, включают белки с ферментативными функциями,вовлеченные в репликацию вируса и процессинг белков, включая полимеразу, протеазу и геликазу. Основным источником заражения HCV является кровь. Значимость инфекции HCV в качестве проблемы здравоохранения иллюстрируется широкой распространенностью среди групп риска. Например,от 60 до 90% людей, страдающих гемофилией, и более 80% лиц, злоупотребляющих внутривенным применением наркотиков, в западных странах хронически инфицировано HCV. Для лиц, злоупотребляющих внутривенным применением наркотиков, распространенность колеблется от 28 до 70% в зависимости от исследованных групп населения. Доля новых случаев появления инфекции HCV, связанная с последствиями переливания крови, значительно снизилась за последнее время благодаря успехам в развитии диагностических инструментов, используемых для скрининга среди доноров крови. Единственным доступным в настоящее время лечением, доступным при инфекции HCV, является интерферон- (IFN-). Однако в соответствии с различными клиническими исследованиями только у 70% пациентов, прошедших лечение, нормализуются уровни аланинаминотрансферазы (ALT) в сыворотке крови и после прекращения лечения IFN у от 35 до 45% из них снова наблюдается рецидив. В общем, только от 20 до 25% пациентов имеют продолжительную ответную реакцию на IFN. Клинические исследования показали, что комбинированное лечение с использованием IFN и рибавирина (RIBA) дает превосходный клинический ответ по сравнению с применением только IFN. Соответственно, имеется существенная необходимость в разработке антивирусных агентов с целью применения для лечения или предотвращения инфекций Flavivirus. В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I или их фармацевтически приемлемым солям; где R1 выбирают из необязательно замещенного C3-12 циклоалкила, необязательно замещенного C4-12 циклоалкенила, необязательно замещенного -C(O)-C3-12 циклоалкила, необязательно замещенного -C(O)C4-12 циклоалкенила, необязательно замещенного 5-12-членного спирогетероциклоалкила и необязательно замещенного 8-12-членного спирогетероциклоалкенила; и связи,каждый из R2, R3 и R6 независимо выбирают из Н, необязательно замещенного C1-12 алкила, необязательно замещенного C2-12 алкенила, необязательно замещенного C2-12 алкинила, необязательно замещенного С 6-14 арила, необязательно замещенного C7-16 аралкила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12 членного гетероцикла и необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила; каждый из R4 и R5 независимо выбирают из Н, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила;Y выбирают из COOR9, COCOOR9, P(O)ORaORb, S(O)OR9, S(O)2OR9, тетразола,CON(R9)CH(R9)COOR9, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R9, CONR9OH и галогена; каждый из R9, R10 и R11 независимо выбирают из Н, необязательно замещенного C1-12 алкила, необязательно замещенного C2-12 алкенила, необязательно замещенного C2-12 алкинила, необязательно замещенного C6-14 арила, необязательно замещенного C7-16 аралкила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 312-членного гетероцикла и необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила,или R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил; и каждый из Ra и Rb независимо выбирают из Н, необязательно замещенного C1-12 алкила, необязательно замещенного C2-12 алкенила, необязательно замещенного C2-12 алкинила,необязательно замещенного C6-14 арила, необязательно замещенного C7-16 аралкила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла и необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила,или Ra и Rb, взятые вместе с атомами кислорода, образуют необязательно замещенный 5-10 членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. В другом аспекте разработан способ лечения или предотвращения инфекции вируса Flaviviridae в организме хозяина, включающий введение хозяину терапевтически эффективного количества соединения, композиции или комбинации по изобретению. В другом аспекте разработана фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение по изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В другом аспекте разработана комбинация, включающая соединение по изобретению и один или несколько дополнительных агентов, выбранных из ингибиторов вирусной серинпротеазы, ингибиторов вирусной полимеразы, ингибиторов вирусной геликазы, иммуномодулирующих агентов, антиоксидантов, противомикробных агентов и антисмысловых агентов. В следующем аспекте разработано применение соединения, композиции или комбинации по изобретению для лечения или предотвращения инфекции вируса Flaviviridae в организме хозяина. Еще в одном аспекте разработано применение соединения, композиции или комбинации по изобретению для ингибирования или снижения активности вирусной полимеразы в организме хозяина.-2 016071 В следующем аспекте разработано применение соединения, композиции или комбинации по изобретению для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения инфекции вирусаFlaviviridae в организме хозяина. В одном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению включают те из них, где присутствуют следующие варианты воплощения либо независимо, либо в сочетании. В соответствии с аспектом, относящимся к соединению или способу, соединения по настоящему изобретению представлены формулой IA или соответствующими фармацевтически приемлемыми солями; где каждый из X, Y1, Y и R1 является таким, как определено выше, и каждая из вышеуказанных алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, гетероциклических, гетероарильных, гетероаралкильных, гетероциклоалкильных, циклоалкильных и циклоалкенильных групп необязательно является замещенной. В одном варианте осуществления М выбирают из и связи. В следующем варианте осуществления М представляет собой В альтернативном варианте осуществления М представляет собой В одном варианте осуществления J выбирают из где W является таким, как определено выше. В альтернативном варианте осуществления J представляет собой В следующем варианте осуществления J представляет собой В следующем варианте осуществления Y1 выбирают из СН 2, C=CH, СН 2-СН 2 и связи. В следующем варианте осуществления Y1 представляет собой связь. В следующем варианте осуществления Y1-Y представляет собой COOH. В соответствии со следующим аспектом, относящимся к соединению или способу, соединения по настоящему изобретению представлены формулой IB или соответствующими фармацевтически приемлемыми солями; где каждый из X, Y1, Y и R1 является таким, как определено выше, и каждая из вышеуказанных алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, гетероциклических, гетероарильных, гетероаралкильных, гетероциклоалкильных, циклоалкильных и циклоалкенильных групп необязательно является замещенной. В соответствии с аспектом, относящимся к соединению или способу, соединения по настоящему изобретению представлены формулой IC или соответствующими фармацевтически приемлемыми солями; где каждый из X, Y, R1, R2 и R3 является таким, как определено выше, и каждая из вышеуказанных алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, гетероциклических, гетероарильных,гетероаралкильных, гетероциклоалкильных, циклоалкильных и циклоалкенильных групп необязательно является замещенной. В соответствии со следующим аспектом изобретения R1 представляет собой C3-12 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C4-12 циклоалкенил (например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, -C(O)-C3-12 циклоалкил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, -C(O)-C4-12 циклоалкенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, 5-12-членный спирогетероциклоалкил (например, 2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]дец-8-ил),незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, или 8-12-членный спирогетероциклоалкенил (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17.R17 представляет собой галоген, оксо, -NH2, -NH(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)2, -CONH2, -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, NHCOH, -N(C1-4 алкил)СОН, -N(C1-4 алкил)COC1-4 алкил, -NHCOC1-4 алкил, -С(О)Н,-C(O)C1-4 алкил, карбокси, -С(О)ОС 1-4 алкил, гидроксил, C1-4 алкокси, нитро, нитрозо, азидо, циано, -S(O)0-2H,-S(О)0-2C1-4 алкил, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 алкил), -SO2N(C1-4 алкил)2, -NHSO2H, -N(C1-4 алкил)SO2H, -N(C1-4 алкил)SO2C1-4 алкил или NHSO2C1-4 алкил. В соответствии со следующим аспектом изобретения R2 представляет собой Н, C1-12 алкил (например, метил или этил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C2-12 алкенил (например, этенил или пропенил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C2-12 алкинил(например, этинил или пропинил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C6-14 арил(например, фенил или нафтил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R18, или C7-16 аралкил (например, бензил, фенетил, фенпропил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R18, 5-12-членный гетероарил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, 6-18-членный гетероаралкил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, 3-12 членный гетероцикл, незамещенный или замещенный один или несколько раз R20, или 4-18-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R20.R18 представляет собой галоген, C1-6 алкил, -NH2, -NH(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)2, -CONH2,-CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, -NHCOH, -N(C1-4 алкил)СОН, -N(C1-4 алкил)COC1-4 алкил, -NHCOC1-4 алкил, -С(О)Н, -C(O)C1-4 алкил, карбокси, -С(О)ОС 1-4 алкил, гидроксил, C1-6 алкокси, нитро, нитрозо, азидо, циано, S(O)0-2H, -S(O)0-2C1-4 алкил, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 алкил), -SO2N(C1-4 алкил)2, -NHSO2H, -N(C1-4 алкил)SO2H, -N(C1-4 алкил)SO2C1-4 алкил, -NHSO2C1-4 алкил, 5-12-членный гетероарил, незамещенный или замещенный R21, 6-18-членный гетероаралкил, незамещенный или замещенный R21, 3-12-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный R17, или 4-18-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный R17.R19 представляет собой галоген, C1-6 алкил, -NH2, -NH(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)2, -CONH2, -CONH(C1-4 алкил), -CON(C1-4 алкил)2, -NHCOH, -N(C1-4 алкил)СОН, -N(C1-4 алкил)СОС 1-4 алкил, -NHCOC1-4 алкил,-С(О)Н, -C(O)C1-4 алкил, карбокси, -С(О)ОС 1-4 алкил, гидроксил, С 1-6 алкокси, нитро, нитрозо, азидо, циано,-S(O)0-2H, -S(O)0-2C1-4 алкил, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 алкил), -SO2N(C1-4 алкил)2, -NHSO2H, -N(C1-4 алкил)SO2H,-N(C1-4 алкил)SO2C1-4 алкил, -NHSO2C1-4 алкил, С 6-10 арил, незамещенный или замещенный R21, C6-10 арилокси,незамещенный или замещенный R21, или C7-10 арилалкил, незамещенный или замещенный R21.R20 представляет собой галоген, оксо, C1-6 алкил, -NH2, -NH(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)2, -CONH2,-CONH(C1-4 алкил), CON(C1-4 алкил)2, -NHCOH, -N(C1-4 алкил)СОН, -N(C1-4 алкил)COC1-4 алкил, -NHCOC1-4 алкил, -C(O)H, -C(O)C1-4 алкил, карбокси, -С(О)ОС 1-4 алкил, гидроксил, C1-6 алкокси, нитро, нитрозо, азидо,циано, -S(O)0-2H, -S(O)0-2C1-4 алкил, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 алкил), -SO2N(C1-4 алкил)2, -NHSO2H, -N(C1-4 алкил)SO2H, -N(C1-4 алкил)SO2C1-4 алкил, -NHSO2C1-4 алкил, C6-10 арил, незамещенный или замещенный R17, C610 арилокси, незамещенный или замещенный R17, или C7-10 арилалкил, незамещенный или замещенный R17.R21 представляет собой галоген, -NH2, -NH(C1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)2, -CONH2, -CONH(C1-4 алкил),-CON(C1-4 алкил)2, -NHCOH, -N(C1-4 алкил)СОН, -N(C1-4 алкил)СОС 1-4 алкил, -NHCOC1-4 алкил, С(О)Н,-C(O)C1-4 алкил, карбокси, -С(О)ОС 1-4 алкил, гидроксил, C1-4 алкокси, нитро, нитрозо, азидо, циано, -S(О)0-2 Н,-S(О)0-2C1-4 алкил, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 алкил), -SO2N(C1-4 алкил)2, -NHSO2H, -N(C1-4 алкил)SO2H, -N(C1-4 алкил)SO2C1-4 алкил или -NHSO2C1-4 алкил. В соответствии со следующим аспектом изобретения R3 представляет собой C1-12 алкил (например,метил или этил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C2-12 алкенил (например,этенил или пропенил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C2-12 алкинил (например, этинил или пропинил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C6-14 арил (например, фенил или нафтил), который является незамещенным или замещенным один или несколько разR18, или C7-16 аралкил (например, бензил, фенетил, фенпропил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R18, 5-12-членный гетероарил, незамещенный или замещенный один или несколько разR19, 6-18-членный гетероаралкил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, 3-12 членный гетероцикл, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, или 4-18-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19. В соответствии со следующим аспектом изобретения Z представляет собой Н, галоген, C1-6 алкил(например, метил или этил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C2-6 алкенил(например, этенил или пропенил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, или C2-6 алкинил (например, этинил или пропинил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17. В соответствии со следующим аспектом изобретения R4 представляет собой Н, C1-6 алкил (например,метил или этил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17, C2-6 алкенил (например, этенил или пропенил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17, или C2-6 алкинил (например, этинил или пропинил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17. В соответствии со следующим аспектом изобретения R5 представляет собой Н, C1-6 алкил (например,метил или этил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17, C2-6 алкенил (например, этенил или пропенил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17, или C2-6 алкинил (например, этинил или пропинил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17. В соответствии со следующим аспектом изобретения R6 представляет собой Н, C1-12 алкил (например, метил или этил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17,C2-12 алкенил (например, этенил или пропенил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17, или C2-12 алкинил (например, этинил или пропинил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17, C6-14 арил (например, фенил или нафтил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R18, C7-16 аралкил (например, бензил, фенетил, фенпропил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R18, 5-12 членный гетероарил, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R19, 618-членный гетероаралкил, который является незамещенным или замещенным один или несколько разR19, 3-12-членный гетероцикл, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R19, или 4-18-членный гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R19. В соответствии со следующим аспектом изобретения R7 представляет собой Н, C1-12 алкил (например, метил или этил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C2-12 алкенил (например, этенил или пропенил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C2-12 алкинил(например, этинил или пропинил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C6-14 арил(например, фенил или нафтил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R18, или C7-16 аралкил (например, бензил, фенетил, фенпропил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R18. В соответствии со следующим аспектом изобретения R8 представляет собой Н, C1-12 алкил (например, метил или этил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C2-12 алкенил (например, этенил или пропенил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C2-12 алкинил(например, этинил или пропинил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C6-14 арил(например, фенил или нафтил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R18, C7-16 аралкил (например, бензил, фенетил, фенпропил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R18, 5-12-членный гетероарил, незамещенный или замещенный один или несколько разR19, 6-18-членный гетероаралкил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, 3-12-5 016071 членный гетероцикл, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, или 4-18-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19. В одном варианте осуществления Y выбирают из COOR9, COCOOR9, CON(R9)SO2R9, P(O)ORaORb,S(O)2OR9, тетразола, CON(R9)CH (R9)COOR9, CONR10R11 и CONR9OH. В следующем варианте осуществления любой из Ra, Rb, R9, R10 и R11, каждый независимо, выбирают из Н, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного C2-6 алкенила и необязательно замещенного C2-6 алкинила. В соответствии со следующим аспектом изобретения каждый из R9, R10 и R11 независимо представляет собой Н, C1-12 алкил (например, метил или этил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C2-12 алкенил (например, этенил или пропенил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C2-12 алкинил (например, этинил или пропинил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C6-14 арил (например, фенил или нафтил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R18, или C7-16 аралкил (например, бензил, фенетил, фенпропил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R18, 5-12-членный гетероарил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, 6-18-членный гетероаралкил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, 3-12-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, или 4-18-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19; альтернативно, R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, образуют 3-10-членный гетероцикл,незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, или 5-12-членный гетероарил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19. В соответствии со следующим аспектом изобретения каждый из Ra и Rb независимо представляет собой C1-12 алкил (например, метил или этил), незамещенный или замещенный один или несколько разR17, C2-12 алкенил (например, этенил или пропенил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C2-12 алкинил (например, этинил или пропинил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, C6-14 арил (например, фенил или нафтил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R18, или C7-16 аралкил (например, бензил, фенетил, фенпропил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R18, 5-12-членный гетероарил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, 6-18-членный гетероаралкил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, 3-12-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, или 4-18-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный один или несколько разR19; или Ra и Rb, взятые вместе с атомом кислорода, образуют 5-10-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19, или 5-12-членный гетероарил, незамещенный или замещенный один или несколько раз R19. В следующем варианте осуществления каждый из Ra, Rb, R9, R10 и R11 независимо выбирают из Н и необязательно замещенного C1-6 алкила. В следующем варианте осуществления каждый из Ra, Rb, R9, R10 и R11 независимо выбирают из Н и метила. В следующем варианте осуществления каждый из Ra, Rb, R9, R10 и R11 представляет собой Н. В одном варианте осуществления Y выбирают из COOR9, CONR10R11 и CON(R9)CH(R9)-COOR9. В следующем варианте осуществления Y выбирают из COOR9, CONR10R11 и CON R9CH2COOR9. В следующем варианте осуществления Y представляет собой COOH. В следующем варианте осуществления Y представляет собой CONH2. В следующем варианте осуществления Y представляет собой CONHCH2COOH. В следующем варианте осуществления Y представляет собой СООСН 3. В соответствии со следующим аспектом изобретения Y1 представляет собой связь, C1-6 алкил (например, метил или этил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17,C2-6 алкенил (например, этенил или пропенил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17, или С 2-6 алкинил (например, этинил или пропинил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17. В следующих вариантах осуществления R3 выбирают из Н, необязательно замещенного C1-12 алкила,необязательно замещенного C2-12 алкенила, необязательно замещенного C2-12 алкинила, необязательно замещенного C7-16 аралкила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла и необязательно замещенного 5-18-членного гетероциклоалкила;R3 представляет собой 5-7-членный гетероцикл, 5-7-членный гетероарил или C5-7 циклоалкил, которые необязательно являются замещенными; илиR3 представляет собой 6-7-членный гетероцикл, 5-7-членный гетероарил или C6-7 циклоалкил, которые необязательно являются замещенными. В следующем варианте осуществления R3 выбирают из Н, метила, этила, изопропила, циклопропила, циклогексила, пиперидинила, N(C1-6 алкил)пиперидинила (например, N-метилпиперидинил), пиперазинил, пирролидинила, азетидинила, азиридинила, пиперидинилметила, диоксанила, гексагидротиопиранила, метилазепанила, N(C1-6 алкил)пиперидинилметила, диоксоланила, тетрагидротиопиранила, диоксоланилметила, диоксанилметила и азепанила; любой из которых необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, нитрозо, SO3R12, PO3RcRd,CONR13R14, C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, С 2-6 алкенилокси, С 2-6 алкинилокси, C6-12 арилокси, C(O)C1-6 алкила, C(O)C2-6 алкенила, C(O)C2-6 алкинила, C(O)C6-12 арила, C(O)C7-12 аралкила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила, гидроксила, оксо, оксима, NR13R14, C(O)OR12,циано, азидо, амидино и гуанидино,где каждый из R12, Rc, Rd, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила, C6-14 арила, 3-12-членного гетероцикла, 6-18-членного гетероаралкила и С 7-18 аралкила,или Rc и Rd, взятые вместе с атомами кислорода, образуют необязательно замещенный 3-10 членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил,или R13 и R14, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. В следующем варианте осуществления R3 выбирают из аллила, пиридинила, пиридинилметила, фенила и бензила; любой из которых необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, нитрозо, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, C7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, С 2-6 алкенилокси, С 2-6 алкинилокси, C6-12 арилокси, C(O)C1-6 алкила, C(O)C2-6 алкенила, C(O)C2-6 алкинила, C(O)C6-12 арила, C(O)C7-12 аралкила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла и необязательно замещенного 4-18 членного гетероциклоалкила, гидроксила, NR13R14, C(O)OR12, циано, азидо, амидино и гуанидино; где каждый из R12, Rc, Rd, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила, С 2-12 алкинила, C6-14 арила, 3-12-членного гетероцикла, 6-18-членного гетероаралкила и C7-18 аралкила,или Rc и Rd, взятые вместе с атомами кислорода, образуют необязательно замещенный 3-10 членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил,или R13 и R14, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. В одном варианте осуществления R3 представляет собой циклогексил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 алкила, С 7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, C(O)C1-6 алкила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18 членного гетероциклоалкила, гидроксила, оксо, оксима, NRgRh, C(O)ORf и циано; где Rf, Rg и Rh в каждом случае представляют собой, независимо, Н, C1-6 алкил, C2-6 алкенил или C2-6 алкинил. В одном варианте осуществления R3 представляет собой пиперидинил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, SO2Rf, CONRgRh,C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, С 2-6 алкинилокси, C(O)C1-6 алкила, C(O)NHRf, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила, гидроксила, оксо, оксима, NRgRh,C(O)ORf и циано; где Rf, Rg и Rh в каждом случае представляют собой, независимо, Н, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил или C2-6 алкинил. В одном варианте осуществления R3 представляет собой N(C1-6 алкил)пиперидинил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, SO2Rf,CONRgRh, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, C7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, С 2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, C(O)C1-6 алкила, C(O)NHRf, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12 членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила, гидроксила, оксо,оксима, NRgRh, C(O)ORf и циано; где Rf, Rg и Rh в каждом случае представляют собой, независимо, Н или C1-6 алкил. В соответствии со следующим аспектом изобретения R3 представляет собой C1-12 алкил (например,метил, этил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, в особенности циклогексил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, или C6-14 арил (на-7 016071 пример, фенил или нафтил, в особенности фенил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R18. В одном варианте осуществления R3 представляет собой циклогексил, N-метилпиперидинил, Nэтилпиперидинил, N-пропилпиперидинил, гексагидротиопиранил, азепанил, метилазепанил, тетрагидропиранил, пиперидинилметил, пиридинил, пиридинилметил, тетрагидротиопиранил, диоксоланилметил,диоксанилметил. N-изопропилпиперидинил, N-бутилпиперидинил, N-пентилпиперидинил, Nгексилпиперидинил, N-циклогексилпиперидинил, N-ацетилпиперидинил, N-бензилпиперидинил, гидроксициклогексил, оксоциклогексил, гидроксииминоциклогексил, аминоциклогексил или метоксициклогексил. В следующих вариантах осуществления R3 выбирают из Н, метила, изопропила, пиперидинила, пиперидинилметила, диоксоланила и циклогексила;R3 представляет собой бензил, тиофенилметил или фуранилметил. В дополнительных вариантах осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный 36-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-7-членный гетероарил. В следующем варианте осуществления R2 выбирают из тиенила, фуранила, пиридинила, оксазолила, тиазолила, пирролила, бензофуранила, индолила, бензоксазолила, бензотиенила, бензотиазолила и хинолинила, любой из которых необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, нитрозо, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, С 6-12 арилокси, С(О)C1-6 алкила, C(О)C2-6 алкенила, С(О)C2-6 алкинила, C(O)C6-12 арила, C(O)C7-12 аралкила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила, гидроксила, NR13R14, C(O)OR12, циано, азидо, амидино и гуанидино; где каждый из R12, Rc, Rd, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила, C6-14 арила, 3-12-членного гетероцикла, 6-18-членного гетероаралкила и C7-18 аралкила,или Rc и Rd, взятые вместе с атомами кислорода, образуют необязательно замещенный 5-10 членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил,или R13 и R14, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. В следующем варианте осуществления R2 выбирают из пиперазинила и пирролидинила, любой из которых необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, нитрозо, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, C7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, C6-12 арилокси, С(О)C1-6 алкила,C(O)C2-6 алкенила, C(O)C2-6 алкинила, C(O)C6-12 арила, C(O)C7-12 аралкила, необязательно замещенного 512-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила,гидроксила, оксо, оксима, NR13R14, C(O)OR12, циано, азидо, амидино и гуанидино; где каждый из R12, Rc, Rd, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила, C6-14 арила, 3-12-членного гетероцикла, 6-18-членного гетероаралкила и C7-18 аралкила,или Rc и Rd, взятые вместе с атомами кислорода, образуют необязательно замещенный 5-10 членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил,или R13 и R14, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. В следующем варианте осуществления R2 выбирают из тиенила, фуранила, пиридинила, пирролила,индолила, пиперазинила и бензотиенила. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой C1-12 алкил, который необязательно является замещенным. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой C3-12 циклоалкил, который необязательно является замещенным.-8 016071 В следующем варианте осуществления R2 представляет собой C5-12 циклоалкил, который необязательно является замещенным. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой C5-7 циклоалкил, который необязательно является замещенным. В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный С 6-7 циклоалкил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный С 6 циклоалкил. В следующем варианте осуществления R2 выбирают из циклопропила, циклобутила, циклопентила,циклопентенила, циклогексила, циклогептила, 2-(циклопентил)этила, метила, этила, винила, пропила,пропенила, изопропила, бутила, бутенила, изобутила, пентила, неопентила или трет-бутила, любой из которых может быть необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, нитрозо, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, С 1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, С 2-6 алкенилокси, С 2-6 алкинилокси, С 6-12 арилокси, C(O)C1-6 алкила,C(O)C2-6 алкенила, C(O)C2-6 алкинила, C(O)C6-12 арила, C(O)C7-12 аралкила, необязательно замещенного 512-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила,гидроксила, оксо, оксима, NR13R14, C(O)OR12, циано, азидо, амидино и гуанидино; где каждый из R12, Rc, Rd, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила, C6-14 арила, 3-12-членного гетероцикла, 3-18-членного гетероаралкила и C7-18 аралкила,или Rc и Rd, взятые вместе с атомами кислорода, образуют необязательно замещенный 5-10 членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил,или R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой циклогексил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, нитрозо,SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 алкила, С 7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, C6-12 арилокси,C(O)C1-6 алкила, C(O)C6-12 арила, C(O)C7-12 аралкила, C(O)NHRf, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 312-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила, гидроксила,оксо, оксима, NRgRh, C(O)ORf, циано, азидо, амидино и гуанидино; где Rf, Rc, Rd, Rg и Rh в каждом случае независимо представляют собой Н, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил,С 2-6 алкинил, C6-10 арил, необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил, необязательно замещенный 6-18-членный гетероаралкил, необязательно замещенный 3-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный 4-18-членный гетероциклоалкил или C6-10 аралкил. Еще в одном следующем варианте осуществления R2 представляет собой циклогексил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена,SO2Rf, CONRgRh, C1-6 алкила, C7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси,C6-12 арилокси, C(O)C1-6 алкила, C(O)C6-12 арила, C(O)C7-12 аралкила, C(O)NHRf, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила,гидроксила, оксо, оксима, NRgRh, C(O)ORf, циано и азидо; где Rf, Rg и Rh в каждом случае независимо представляют собой Н, C1-6 алкил, C6-10 арил, необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил, необязательно замещенный 6-18-членный гетероаралкил,необязательно замещенный 3-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный 4-18-членный гетероциклоалкил, C7-12 аралкил или С 6-10 аралкил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой циклогексил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-6 алкила, галогена, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила или C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси и С 2-6 алкинилокси. В соответствии со следующим аспектом изобретения R2 представляет собой C3-12 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, в особенности циклогексил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, или C6-14 арил (например, фенил или нафтил, в особенности фенил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R18. В следующих вариантах осуществленияR2 представляет собой 4-метилциклогексил. В одном варианте осуществления R2 выбирают из необязательно замещенного C6-14 арила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла и необязательно замещенного 4-18 членного гетероциклоалкила и C7-12 аралкила. В следующем варианте осуществления R2 выбирают из C6-12 арила, 3-10-членного гетероцикла и 5-9 016071 10-членного гетероарила, который в каждом случае необязательно является замещенным. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой С 6 арил, 3-6-членный гетероцикл или 5-7-членный гетероарил, который в каждом случае необязательно является замещенным. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный C6-12 арил. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой арил, выбранный из инденила, нафтила и бифенила, который в каждом случае необязательно является замещенным. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, нитрозо, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, C6-12 арилокси, С(О)C1-6 алкила, C(O)C2-6 алкенила, C(O)C2-6 алкинила, C(O)C6-12 арила, C(O)C7-12 аралкила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18 членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила, гидроксила, NR13R14, C(O)OR12, циано, азидо, амидино и гуанидино; где каждый из R12, Rc, Rd, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила, C6-14 арила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила и C7-18 аралкила,или Rc и Rd, взятые вместе с атомами кислорода, образуют необязательно замещенный 5-10 членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил,или R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, CONR13R14, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, C(O)C1-6 алкил, C6-12 арил, необязательно замещенный 5-12 членный гетероарил, необязательно замещенный 6-18-членный гетероаралкил, необязательно замещенный 3-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный 4-18-членный гетероциклоалкил, гидроксил,NR13R14, C(O)OR12, циано и азидо; где каждый из R12, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила,С 6-14 арила 3-12-членного гетероцикла, 6-18-членного гетероаралкила и C7-18 аралкила,или R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С 1-6 алкила, NR13R14, нитро, CONR13R14, C(O)OC1-6 алкила,СООН или C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, С 2-6 алкинилокси, C(O)OR12, циано, и азидо; где каждый R12, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила, C6-14 арила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18 членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила и C7-18 аралкила; или R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. В следующем варианте осуществления R2 выбирают из фенила, пиридинила, тиофенила, бензофурана, тиазола и пиразола, которые являются незамещенными или замещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, CF3,СООН, COOC1-6 алкила, циано, NH2, нитро, NH(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2 и C3-8 гетероцикла. В следующем варианте осуществления R2 выбирают из тиенила, фуранила, пиридила, оксазолила,тиазолила, пирролила, бензофуранила, индолила, бензоксазолила, бензотиенила, бензотиазолила и хинолинила, любой из которых может быть замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-6 алкила, амино, галогена, нитро, амидо, CN, COOC1-6 алкила, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси и C2-6 алкинилокси. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой метилфенил. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой дихлорфенил. В следующем варианте осуществления R1 выбирают из необязательно замещенного C3-12 циклоалкила, необязательно замещенного C4-12 циклоалкенила, необязательно замещенного С(О)-С 3-12 циклоалкила, необязательно замещенного -С(О)-C4-12 циклоалкенила, необязательно замещенного 5-12 членного спирогетероциклоалкила и необязательно замещенного 8-12-членного спирогетероциклоалкенила; при условии, что спирогетероциклоалкильный или спирогетероциклоалкенильный фрагменты включают циклоалкильный или циклоалкенильный фрагмент, который непосредственно присоединен в положении 5 соединения формулы I. В одном варианте осуществления R1 выбирают из необязательно замещенного C3-12 циклоалкила,необязательно замещенного C4-12 циклоалкенила и необязательно замещенного 5-12-членного спирогетероциклоалкила при условии, что спирогетероциклоалкильный фрагмент включает циклоалкильный- 10016071 фрагмент, который непосредственно присоединен в положении 5 соединения формулы I. В одном варианте осуществления R1 выбирают из необязательно замещенного C3-12 циклоалкила,необязательно замещенного C4-12 циклоалкенила и необязательно замещенного 9-12-членного спирогетероциклоалкила при условии, что спирогетероциклоалкильный фрагмент включает циклоалкильный фрагмент, который непосредственно присоединен в положении 5 соединения формулы I. В одном варианте осуществления Ra выбирают из необязательно замещенного C3-12 циклоалкила,необязательно замещенного C4-12 циклоалкенила и необязательно замещенного 9-11-членного спирогетероциклоалкила при условии, что спирогетероциклоалкильный фрагмент включает циклоалкильный фрагмент, который непосредственно присоединен в положении 5 соединения формулы I. В одном варианте осуществления R1 выбирают из необязательно замещенного C3-12 циклоалкила и необязательно замещенного C4-12 циклоалкенила. В соответствии со следующим аспектом изобретения R1 представляет собой C3-12 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, в особенности циклогексил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, или C4-12 циклоалкенил (например,циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, в особенности циклогексенил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17. В следующем варианте осуществления R1 выбирают из необязательно замещенного C3-10 циклоалкила или необязательно замещенного C4-10 циклоалкенила. В следующем варианте осуществления R1 выбирают из необязательно замещенного C3-7 циклоалкила или необязательно замещенного C4-7 циклоалкенила. В следующем варианте осуществления R1 представляет собой C5-7 циклоалкил или C5-7 циклоалкенил, каждый из которых является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными галогена, нитро, нитрозо, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6 алкила, C2-6 алкенила,C2-6 алкинила, C7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, C6-12 арилокси,C(O)C1-6 алкила, С(О)C2-6 алкенила, C(O)C2-6 алкинила, C(O)C6-12 арила, C(O)C7-12 аралкила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила, гидроксила, оксо, оксима, NR13R14, C(O)OR12, циано, азидо, амидино и гуанидино; где каждый из R12, Rc, Rd, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила, C6-14 арила, 3-12-членного гетероцикла, 6-18-членного гетероаралкила и С 7-18 аралкила,или Rc и Ra, взятые вместе с атомами кислорода, образуют необязательно замещенный 5-10 членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил,или R13 и R14, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. В следующем варианте осуществления R1 представляет собой C5-7 циклоалкил или C5-7 циклоалкенил, каждый из которых является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, нитрозо, CONR13R14, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C1-6 алкилокси,C2-6 алкенилокси, C(O)C1-6 алкила, C(O)C2-6 алкенила, гидроксила, оксо, оксима, NR13R14, C(O)OR12, циано,азидо, амидино и гуанидино; где каждый из R12, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила и C2-12 алкинила. Еще в одном следующем варианте осуществления R1 выбирают из циклопропила, циклобутила,циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктанила, циклоциклононанила, циклодеканила, циклоундеканила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, циклооктенила, циклоциклононенила,циклодеценила, циклоундеценила, циклопентадиенила, циклогексадиенила, циклогептадиенила, циклооктадиенила, циклодадиенила, циклоундекадиенила, бициклогексила, бициклогептанила, бициклооктанила, бициклоциклононанила, бициклодеканила, бициклоундеканила, бициклогексенила, бициклогептенила, бициклооктенила, бициклоциклононенила, бициклодеценила и бициклоундеценила; каждый из которых является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, нитрозо, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, C7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, C6-12 арилокси, C(O)C1-6 алкила,C(O)C2-6 алкенила, C(O)C2-6 алкинила, C(O)C6-12 арила, C(O)C7-12 аралкила, необязательно замещенного 512-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18-членного гетероциклоалкила,гидроксила, оксо, оксима, NR13R14, C(O)OR12, циано, азидо, амидино и гуанидино; где каждый из R12, Rc, Rd, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила, C6-14 арила, 3-12-членного гетероцикла, 6-18-членного гетероаралкила и C7-18 аралкила,или Rc и Rd, взятые вместе с атомами кислорода, образуют необязательно замещенный 5-10 членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил,или R13 и R14, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. Еще в одном следующем варианте осуществления R1 выбирают из циклопропила, циклобутила,циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктанила, циклоциклононанила, циклодеканила, цик- 11016071 лоундеканила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, циклооктенила, циклоциклононенила,циклодеценила, циклоундеценила, циклопентадиенила, циклогексадиенила, циклогептадиенила, циклооктадиенила, циклодадиенила, циклоундекадиенила, бициклогексила, бициклогептанила, бициклооктанила, бициклоциклононанила, бициклодеканила, бициклоундеканила, бициклогексенила, бициклогептенила, бициклооктенила, бициклоциклононенила, бициклодеценила и бициклоундеценила; каждый из которых необязательно является замещенным. Еще в одном следующем варианте осуществления R1 выбирают из циклопентила, циклогексила,циклогептила, циклооктанила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, циклооктенила, циклопентадиенила, циклогексадиенила, циклогептадиенила, циклооктадиенила, бициклогексила, бициклогептанила, бициклооктанила, бициклоциклононанила, бициклодеканила, бициклоундеканила, бициклогексенила, бициклогептенила, бициклооктенила, бициклоциклононенила, бициклодеценила и бициклоундеценила; каждый из которых является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, нитрозо, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, C6-12 арилокси, C(O)C1-6 алкила, C(O)C2-6 алкенила, C(O)C2-6 алкинила, C(O)C6-12 арила, C(O)C7-12 аралкила, необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18 членного гетероциклоалкила, гидроксила, оксо, оксима, NR13R14, C(O)OR12, циано, азидо, амидино и гуанидино; где каждый из R12, Rc, Rd, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила, C6-14 арила, 3-12-членного гетероцикла, 6-18-членного гетероаралкила и C7-18 аралкила,или Rc и Rd, взятые вместе с атомами кислорода, образуют необязательно замещенный 5-10 членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил,или R13 и R14, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. Еще в одном следующем варианте осуществления R1 выбирают из циклопентила, циклогексила,циклогептила, циклооктанила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, циклооктенила, циклопентадиенила, циклогексадиенила, циклогептадиенила, циклооктадиенила, бициклогексила, бициклогептанила, бициклооктанила, бициклоциклононанила, бициклодеканила, бициклоундеканила, бициклогексенила, бициклогептенила, бициклооктенила, бициклоциклононенила, бициклодеценила и бициклоундеценила; каждый из которых необязательно является замещенным. Еще в одном следующем варианте осуществления R1 выбирают из циклопентила, циклогексила,циклогептила, циклооктанила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, циклооктенила, бициклогексила, бициклогептанила, бициклооктанила, бициклоциклононанила, бициклодеканила и бициклоундеканила; каждый из которых является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, нитрозо, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C7-12 аралкила, C6-12 арила, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси,C6-12 арилокси, C(O)C1-6 алкила, C(O)C2-6 алкенила, C(O)C2-6 алкинила, C(O)C6-12 арила, C(O)C7-12 аралкила,необязательно замещенного 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного 6-18-членного гетероаралкила, необязательно замещенного 3-12-членного гетероцикла, необязательно замещенного 4-18 членного гетероциклоалкила, гидроксила, оксо, оксима, NR13R14, C(O)OR12, циано, азидо, амидино и гуанидино; где каждый из R12, Rc, Ra, R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила, C2-12 алкинила, C6-14 арила, 3-12-членного гетероцикла, 6-18-членного гетероаралкила и C7-18 аралкила,или Rc и Rd, взятые вместе с атомами кислорода, образуют необязательно замещенный 5-10 членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил,или R13 и R14, взятые вместе с азотом, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. Еще в одном следующем варианте осуществления R1 выбирают из циклопентила, циклогексила,циклогептила, циклооктанила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, циклооктенила, бициклогексила, бициклогептанила, бициклооктанила, бициклоциклононанила, бициклодеканила и бициклоундеканила; каждый из которых необязательно является замещенным. Еще в одном следующем варианте осуществления R1 выбирают из необязательно замещенного циклогексила (например, замещенного R17) и необязательно замещенного циклогексенила (например, замещенного R17). В соответствии со следующим аспектом изобретения, когда R1 представляет собой циклоалкенил,циклоалкенильное кольцо предпочтительно имеет одну двойную связь. Дополнительно, когда R1 представляет собой циклоалкенил, циклоалкенильное кольцо предпочтительно имеет одну двойную связь,которая расположена между углеродами в положениях 1 и 2 кольца. В соответствии со следующим аспектом изобретенияR3 представляет собой C1-12 алкил (например, метил, этил, изопропил, циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил или циклогептил, в особенности циклогексил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, или C6-14 арил (например, фенил или нафтил, в особенности фенил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R18;R2 представляет собой C3-12 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, в особенности циклогексил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, или C6-14 арил (например, фенил или нафтил, в особенности фенил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R18; иR1 представляет собой C3-12 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, в особенности циклогексил), незамещенный или замещенный один или несколько раз R17, или C4-12 циклоалкенил (например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, в особенности циклогексенил), который является незамещенным или замещенным один или несколько раз R17. В соответствии с аспектом изобретения соединения по изобретению выбирают из следующих: Соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием соединения формулы (II)R1-B(OH)2 или R1-B1 в условиях конденсации Сузуки; где X является таким, как определено выше, например -NR3-CO-R2,R1, R2 и R3 являются такими, как определено в данном описании,Pg1 представляет собой ОН или защитную группу карбоксила,Hal представляет собой Cl, Br или I (например, Br),. В 1 представляет собой боронат, такой как В следующем варианте осуществления Pg1 представляет собой метокси. Конденсация Сузуки, которая представляет собой катализируемое палладием кросс-сочетание между органобороновой кислотой и галогенидами, хорошо известна в данной области. Условия для такой конденсации описаны в примерах настоящей заявки и в публикации Suzuki et al. Chem. Rev. 1995, 95,2457-2483. Термин защитная группа карбоксила хорошо известен в области органической химии. Такие защитные группы описаны T.W. Greene и P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", второе издание, Wiley-Interscience publication. Примеры защитных групп карбоксила включают, но не ограничиваются указанным, сложноэфирные группы, такие как метиловая сложноэфирная группа, амиды, такие как N,N-диметил, и гидразиды,такие как N-фенил. Альтернативно, соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием соединения формулы в присутствии сильного основания, такого как диизопропиламид лития (LDA), для получения карбаниона с последующим взаимодействием полученной смеси с промежуточным кетоном формулы (IIIa) или промежуточным кетоном формулы (IIIb)(R1)=O в подходящих условиях конденсации,где X является таким, как определено выше, например -NR3-CO-R2,R1, R2 и R3 являются такими, как определено в данном описании,Pg1 представляет собой ОН или защитную группу карбоксила,n представляет собой целое число, выбранное между 0 и 2,и соединение формулы (IIIa) необязательно является замещенным одним или несколькими R17. В следующем варианте осуществления Pg1 представляет собой метокси, n равно 1, и R17 представляет собой Н. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно соединение согласно описанному изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической компози- 23016071 ции, включающей по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, раскрытому в описании, и дополнительно включающей по меньшей мере один дополнительный агент, выбранный из ингибиторов вирусной серинпротеазы, ингибиторов вирусной полимеразы, ингибиторов вирусной геликазы, иммуномодулирующих агентов, антиоксидантов, противомикробных агентов, терапевтических вакцин, гепатопротекторов, антисмысловых агентов, ингибиторов протеазы HCV NS2/3 и ингибиторов внутреннего сайта связывания рибосомы (IRES). В другом варианте осуществления изобретения разработана комбинация, включающая по меньшей мере одно соединение согласно описанному изобретению и один или несколько дополнительных агентов, выбранных из ингибиторов вирусной серинпротеазы, ингибиторов вирусной полимеразы, ингибиторов вирусной геликазы, иммуномодулирующих агентов, антиоксидантов, противомикробных агентов,терапевтических вакцин, гепатопротекторов, антисмысловых агентов, ингибиторов протеазы HCV NS2/3 и ингибиторов внутреннего сайта связывания рибосомы (IRES). В одном варианте осуществления комбинацию соединение и дополнительный агент вводят последовательно одно за другим. В другом варианте осуществления комбинацию соединение и дополнительный агент вводят одновременно. Упоминаемые выше комбинации подходящим образом могут быть получены для применения в виде фармацевтического препарата, и такие фармацевтические препараты, включающие определенную выше комбинацию вместе с фармацевтически приемлемым носителем, составляют следующий аспект изобретения. Дополнительные агенты для композиций и комбинаций включают, например, рибавирин, амантадин, меримеподиб, левовирин, вирамидин и максамин. Термин иммуномодулирующий агент, как он использован в данном описании, означает те агенты,которые являются эффективными для расширения или усиления ответа иммунной системы млекопитающего. Иммуномодулирующие агенты включают, например, интерфероны класса I (такие как -, -, и -интерфероны, -интерфероны, консенсусные интерфероны и азиало-интерфероны), интерфероны класса II (такие как -интерфероны) и пегилированные интерфероны. Термин интерферон класса I, как он использован в данном описании, означает интерфероны, выбранные из группы интерферонов, все из которых связываются с рецептором типа I. Он включает как природные, так и полученные синтетически интерфероны класса I. Примеры интерферонов класса I включают -, -, - и -интерфероны, -интерфероны, консенсусные интерфероны и азиалоинтерфероны. Термин интерферон класса II, как он использован в данном описании, означает интерфероны, выбранные из группы интерферонов, все из которых связываются с рецептором типа II. Примеры интерферонов класса II включают -интерфероны. Термин ингибитор вирусной серинпротеазы, как он использован в данном описании, означает агент, который является эффективным для ингибирования функции вирусной серинпротеазы, включая серинпротеазу HCV у млекопитающих. Ингибиторы серинпротеазы HCV включают, например, те соединения, которые описаны в WO 99/07733 (Boehringer Ingelheim), WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim), WO 00/09558 (Boehringer Ingelheim), WO 00/09543 (Boehringer Ingelheim), WO 00/59929 (Boehringer(Vertex), WO 2003035060 (Vertex), WO 03/087092 (Vertex), WO 02/18369 (Vertex) или WO98/17679 (Vertex). Конкретные примеры ингибиторов NS3 протеазы HCV включают BILN-2061 (Boehringer Ingelheim),SCH-6 и SCH-503034 (Schering-Plough), телапревир (Vertex) и ITMN-B (InterMune) и GS9132 (Gilead). Термин ингибиторы вирусной полимеразы, как он использован в данном описании, означает агент, который является эффективным для ингибирования функции вирусной полимеразы, включая полимеразу HCV у млекопитающих. Ингибиторы полимеразы HCV включают ненуклеозиды, например те соединения, которые описаны в WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim), WO 03/026587 (Bristol MyersSquibb); WO 02/100846 A1, WO 02/100851 A2, WO 01/85172 A1 (GSK), WO 02/098424 A1 (GSK), WO 00/06529 (Merck), WO 02/06246 A1 (Merck), WO 01/47883 (Japan Tobacco), WO 03/000254 (Japan Tobacco) и ЕР 1256628 A2 (Agouron). Кроме того, другие ингибиторы полимеразы HCV также включают нуклеозидные аналоги, например те соединения, которые описаны в WO 01/90121 А 2 (Idenix), WO 02/069903 А 2 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.) и WO 02/057287 A2 (Merck/Isis) и WO 02/057425 A2 (Merck/Isis). Конкретные примеры ингибиторов полимеразы HCV включают JTK-002/003 и JTK-109 (Japan Tobacco), HCV-796 (Viropharma), R1626/R1479 (Roche), R1656 (Roche-Pharmasset) и Valopicitabine (Idenix). Ингибиторы внутреннего сайта рибосомы (IRES) включают ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals) и соединения, описанные в WO 2006019831 (РТС лекарственные средства). В одном варианте осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой интерферон-, рибавирин, расторопшу пятнистую (silybum marianum), интерлейкин-12, амантадин, рибозим, ти- 24016071 мозин, N-ацетилцистеин или циклоспорин. В одном варианте осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой интерферон- 1 А, интерферон- 1 В, интерферон- 2 А или интерферон- 2 В. В одном варианте осуществления изобретения ингибитор вирусной серинпротеазы представляет собой ингибитор флавивирусной серинпротеазы. В одном варианте осуществления ингибитор изобретения вирусной полимеразы представляет собой ингибитор флавивирусной полимеразы. В одном варианте осуществления изобретения ингибитор вирусной геликазы представляет собой ингибитор флавивирусной геликазы. В следующих вариантах осуществления ингибитор вирусной серинпротеазы представляет собой ингибитор серинпротеазы HCV; ингибитор вирусной полимеразы представляет собой ингибитор полимеразы HCV; ингибитор вирусной геликазы представляет собой ингибитор геликазы HCV. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения инфекции вируса Flaviviridae в организме хозяина, включающему введение хозяину терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно формуле I. В одном варианте осуществления изобретения вирусную инфекцию выбирают из инфекций флавивирусов. В одном варианте осуществления изобретения инфекция флавивируса представляет собой вирус гепатита С (HCV), вирус вирусной диареи крупного рогатого скота (BVDV), вирус чумы свиней, вирус лихорадки денге, вирус японского энцефалита или вирус желтой лихорадки. В одном варианте осуществления изобретения инфекция Flaviviridea представляет собой вирусную инфекцию гепатита С (HCV). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения инфекции вируса Flaviviridae в организме хозяина, включающему введение хозяину терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно описанному изобретению и дополнительно включающему введение по меньшей мере одного дополнительно агента, выбранного из ингибиторов вирусной серинпротеазы, ингибиторов вирусной полимеразы, ингибиторов вирусной геликазы, иммуномодулирующих агентов, антиоксидантов, противомикробных агентов, терапевтических вакцин, гепатопротекторов, антисмысловых агентов, ингибиторов протеазы HCV NS2/3 и ингибиторов внутреннего сайта связывания рибосомы (IRES). В одном варианте осуществления изобретения разработан способ ингибирования или снижения активности вирусной полимеразы у хозяина, включающий введение ему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, описанного в описании. В одном варианте осуществления изобретения разработан способ ингибирования или снижения активности вирусной полимеразы у хозяина, включающий введение ему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, раскрытого в описании, и дополнительно включающий введение ему одного или более ингибиторов вирусной полимеразы. В одном варианте осуществления изобретения вирусная полимераза представляет собой Flaviviridae вирусную полимеразу. В одном варианте осуществления изобретения вирусная полимераза представляет собой РНКзависимую РНК-полимеразу. В одном варианте осуществления изобретения вирусная полимераза представляет собой полимеразу HCV. Комбинации, упоминаемые выше, могут подходящим образом быть получены для применения в виде фармацевтического препарата, и, следовательно, фармацевтические препараты, включающие определенные выше комбинации вместе с фармацевтически приемлемым носителем, представляют собой следующий аспект изобретения. Индивидуальные компоненты для применения в способе настоящего изобретения или комбинации по настоящему изобретению можно вводить или последовательно, или одновременно в виде отдельных или объединенных фармацевтических препаратов. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с раскрытым в описании изобретением для лечения или предотвращения инфекции вирусаFlaviviridae у хозяина. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с раскрытым в описании изобретением для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения инфекции вируса Flaviviridae у хозяина. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с раскрытым в описании изобретением для ингибирования или снижения активности вирусной полимеразы в организме хозяина. Специалистам в данной области будет понятно, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как стереоизомеры (например, оптические (+ и -), геометрические (цис и транс) и- 25016071 конформационные изомеры (аксиальные и диаметральные). Все такие изомеры включены в объем настоящего изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать хиральный центр. Соединения формулы могут, следовательно, существовать в виде двух различных оптических изомеров (т.е. (+)- или (-)-энантиомеров). Все такие энантиомеры и их смеси,включая рацемические смеси, включены в объем изобретения. Отдельный оптический изомер или энантиомер может быть получен способом, хорошо известным в данной области, таким как хиральная ВЭЖХ, ферментативное разделение или применение хиральных вспомогательных добавок. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению представлены в виде энантиомера, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 97% и по меньшей мере на 99% не содержащего соответствующего энантиомера. В следующем варианте осуществления соединение по настоящему изобретению находится в виде(+)-энантиомера, по меньшей мере на 95% не содержащего соответствующего (-)-энантиомера. В следующем варианте осуществления соединение по настоящему изобретению находится в виде(+)-энантиомера, по меньшей мере на 97% не содержащего соответствующего (-)-энантиомера. В следующем варианте осуществления соединение по настоящему изобретению находится в виде(+)-энантиомера, по меньшей мере на 99% не содержащего соответствующего (-)-энантиомера. В следующем варианте осуществления соединение по настоящему изобретению находится в виде (-)энантиомера, по меньшей мере на 95% не содержащего соответствующего (+)-энантиомера. В следующем варианте осуществления соединение по настоящему изобретению находится в виде (-)энантиомера, по меньшей мере на 97% не содержащего соответствующего (+)-энантиомера. В следующем варианте осуществления соединение по настоящему изобретению находится в виде (-)энантиомера, по меньшей мере на 99% не содержащего соответствующего (+)-энантиомера. Также изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям соединений по настоящему изобретению. Под термином фармацевтически приемлемые соли соединений подразумеваются те из них, которые образованы фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Примеры подходящих кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную,серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, трифторуксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя и сами не являются фармацевтически приемлемыми, могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Также изобретение включает соли, полученные из аминокислот (например, L-аргинин, L-лизин). Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов (например, кальций, натрий, литий, калий), щелочно-земельных металлов (например, магний), аммония, NR4+ (где R представляет собой С 1-4 алкил), холина и трометамина. Упоминание далее соединения по настоящему изобретению включает соединение и его фармацевтически приемлемые соли. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль натрия. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль лития. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль калия. Специалистам в данной области будет понятно, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде различных полиморфных форм. Как известно в данной области, полиморфизм представляет собой способность соединения кристаллизоваться в виде более одной определенной кристаллической или полиморфной разновидности. Полиморф представляет собой твердую кристаллическую фазу соединения по меньшей мере с двумя различными расположениями или полиморфными формами молекулы соединения в твердом состоянии. Полиморфные формы любого данного соединения определяются одной и той же химической формулой или составом и являются индивидуальными по химической структуре, как и кристаллические структуры двух различных химических соединений. Кроме того, специалистам в данной области будет понятно, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде различных сольватных форм, например гидратов. Сольваты соединений по изобретению также могут представлять собой форму, в которой молекулы растворителя включены в структуру кристаллической решетки молекулы соединения в процессе кристаллизации. Если не указано другого, все технические и научные термины, использованные в данном описании,имеют те же значения, которые обычно понимаются средним специалистом в области, к которой относится изобретение. Все публикации, патентные публикации, патенты и другие ссылки, упомянутые в описании, включены путем ссылки в полном объеме. Настоящее описание, включая определения, может- 26016071 быть использовано для разрешения конфликтной ситуации. Кроме того, материалы, методы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения. Термин алкил относится к линейному, разветвленному или циклическому углеводородному фрагменту. Термины алкенил и алкинил относятся к линейному, разветвленному или циклическому углеводородному фрагменту, который содержит в цепи одну или несколько двойных связей или тройных связей. Примеры алкильных, алкенильных и алкинильных групп включают, но не ограничиваются указанным, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил,неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, неогексил, аллил, винил, ацетиленил, этиленил, пропенил,изопропенил, бутенил, изобутенил, гексенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил, гексадиенил, гексатриенил, гептенил, гептадиенил, гептатриенил, октенил, октадиенил, октатриенил, октатетраенил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, циклопропил, циклобутил, циклогексенил, циклогексадиенил и циклогексил. Там, где это указано, алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещенными, как, например, в случае галогеналкилов, в которых один или несколько атомов водорода заменены на галоген, например галогеналкил. Примеры галогеналкилов включают, но не ограничиваются указанным, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, дихлорметил, хлорметил, трифторэтил, дифторэтил, фторэтил, трихлорэтил, дихлорэтил, хлорэтил, хлорфторметил, хлордифторметил,дихлорфторэтил. Помимо галогенов, там, где это указано, алкильные, алкенильные или алкинильные группы также могут быть необязательно замещенными, например, оксо, -NRdRe, -CONRdRe, =NO-Re,NRdCORe, карбокси, -С(=NRd)NReRf, азидо, циано, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси,-N(Rd)С(=NRe)-NRfRg, гидроксилом, нитро, нитрозо, -N(Rh)CONRiRj, S(O)0-2Ra, C(O)Ra, C(O)ORa,NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb и/или NRaCOORb, где каждый из Ra-Rj независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, C2-4 алкенил или C2-4 алкинил. Термины "циклоалкил" и "циклоалкенил" относятся к циклическому углеводородному алкилу или алкенилу, соответственно, и подразумевается, что они включают моноциклические (например, циклогексил), спиро (например, спиро[2.3]гексанил), конденсированные (например, бицикло[4.4.0]децанил) и мостиковые (например, бицикло[2.2.1]гептанил) углеводородные фрагменты. Термины алкокси, алкенилокси и алкинилокси относятся к алкильному, алкенильному или алкинильному фрагменту соответственно, который ковалентно связан с соседним атомом через атом кислорода. Аналогично алкильным, алкенильным и алкинильным группам там, где это указано, алкокси-,алкенилокси- и алкинилоксигруппы также могут быть необязательно замещенными. Примеры включают,но не ограничиваются указанным, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторбутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, гексилокси, изогексилокси, трифторметокси и неогексилокси. Алкокси-, алкенилокси- и алкинилоксигруппы необязательно могут быть замещенными, например, галогенами, оксо, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, карбокси,-С(=NRd)NReRf, азидо, циано, -N(Rd)С(=NRe)NRfRg, гидроксилом, нитро, нитрозо, C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, N(Rh)CONRiRj, S(O)0-2Ra, C(O)Ra, C(O)ORa, =NO-Re, NRaC(O)Rb, SO2NRaRb,NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb, и/или NRaCOORb, где каждый из Ra-Rj независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, C2-4 алкенил или C2-4 алкинил. Термин арил относится к карбоциклическому фрагменту, содержащему по меньшей мере одно кольцо бензоидного типа (т.е. может быть моноциклическим или полициклическим), и которое там, где это указано, необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями. Примеры включают, но не ограничиваются указанным, фенил, толил, диметилфенил, аминофенил, анилинил, нафтил, антрил, фенантрил или бифенил. Арильные группы необязательно могут быть замещенными, например, галогенами, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, карбокси, -C(=NRd)NReRf, азидо, циано,-N(Rd)С(=NRe)NRfRg, гидроксилом, нитро, нитрозо, -N(Rh)CONRiRj, C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, S(О)0-2Ra, необязательно замещенным 5-12 членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-18-членным гетероаралкилом, необязательно замещенным 3-12-членным гетероциклом, необязательно замещенным 4-18-членным гетероциклоалкилом,C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb, и/или NRaCOORb, где каждый из Ra-Rj независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, C2-4 алкенил или C2-4 алкинил. Термин аралкил относится к арильной группе, присоединенной к соседнему атому с помощью алкила, алкенила или алкинила. Аналогично арильным группам, там, где это указано, аралкильные группы также могут быть необязательно замещенными. Примеры включают, но не ограничиваются указанным,бензил, бензгидрил, тритил, фенетил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил и нафтилметил. Там, где это указано, аралкильные группы могут быть необязательно замещенными, например, галогенами, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, карбокси, -С(=NRd)NReRf, азидо, циано, -N(Rd)С(=NRe)NRfRg, гидроксилом, нитро, нитрозо, -N(Rh)CONRiRj, C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, С 2-6 алкинилом, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, S(O)0-2Ra, необязательно замещенным 5-12-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-18-членным гетероаралкилом, необязательно замещенным 3-12-членным гетероциклом, необязательно замещенным 4-18-членным гетероциклоалкилом, C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb,SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb, и/или NRaCOORb, где каждый из Ra-Rj независимо- 27016071 представляет собой Н, C1-4 алкил, C2-4 алкенил или C2-4 алкинил. Термин гетероцикл относится к необязательно замещенному, неароматическому, насыщенному или частично насыщенному циклическому фрагменту, где указанный циклический фрагмент прерывается по меньшей мере одним гетероатомом, выбранным из кислорода (О), серы (S) или азота (N). Гетероциклы могут представлять собой моноциклические или полициклические кольца. Примеры включают, но не ограничиваются указанным, азетидинил, диоксоланил, морфолинил, морфолино, оксетанил, пиперазинил, пиперидил, пиперидино, циклопентапиразолил, циклолентаоксазинил, циклопентафуранил. Там,где это указано, гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными, например, галогенами, оксо, -NRdRe, -CONRdRe, =NO-Re, -NRdCORe, карбокси, -C(=NRd)NReRf, азидо, циано,-N(Rd)С(=NRe)NRfRg, гидроксилом, нитро, нитрозо, -N(Rh)CONRiRj, C1-6 алкилом, С 2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, C7-12 аралкилом, C6-12 арилом, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, S(O)0-2Ra, C6-10 арилом, C6-10 арилокси, C7-10 арилалкилом, C6-10 арил-C1-10 алкилокси, C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb,SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb и/или NRaCOORb, где каждый из Ra-Rj независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, C2-4 алкенил или C2-4 алкинил. Термин "гетероциклоалкил" относится к необязательно замещенной гетероциклической группе,присоединенной к соседнему атому с помощью алкильной, алкенильной или алкинильной группы. Следует понимать, что в 5-18-членном гетероциклоалкильном фрагменте, выражение 5-18-членный означает атомы, которые присутствуют как в гетероциклическом фрагменте, так и в алкильной, алкенильной или алкинильной группе. Например, 7-членный гетероциклоалкил охватывает следующие группы ( означает место присоединения): Там, где это указано, гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными, например, галогенами, оксо, NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, карбокси, -С(=NRd)NReRf, азидо, циано,-N(Rd)C(=NRe)NRfRg, гидроксилом, нитро, нитрозо, -N(Rh)CONRiRj, C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, S(O)0-2Ra, C6-10 арилом, C6-10 арилокси, C7-10 арилалкилом, C6-10 арил-C1-10 алкилокси, C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb, =NO-Re, SO2NRaRb, NRaSO2Rb,NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb и/или NRaCOORb, где каждый из Ra-Rj независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, C2-4 алкенил или C2-4 алкинил. Термин гетероарил относится к необязательно замещенному ароматическому циклическому фрагменту, где указанный циклический фрагмент прерывается по меньшей мере одним гетероатомом,выбранным из кислорода (О), серы (S) или азота (N). Гетероарилы могут представлять собой моноциклические или полициклические кольца. Примеры включают, но не ограничиваются указанным, азепинил,азиридинил, азетил, диазепинил, дитиадиазинил, диоксазепинил, дитиазолил, фуранил, изооксазолил,изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, оксиранил, оксазинил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, пиридил, пиранил, пиразолил, пирролил, пирролидинил, тиатриазолил, тетразолил, тиадиазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, тетразинил, тиадиазинил, триазинил, тиазинил, тиопиранил, фуроизоксазолил, имидазотиазолил, тиеноизотиазолил, тиенотиазолил, имидазопиразолил, пирролопирролил,тиенотиенил, тиадиазолопиримидинил, тиазолотиазинил, тиазолопиримидинил, тиазолопиридинил, оксазолопиримидинил, оксазолопиридил, бензоксазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, имидазопиразинил, пуринил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, бензимидазолил, индазолил, бензоксатиолил,бензодиоксолил, бензодитиолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, фуропиримидинил, фуропиридил, бензофуранил, изобензофуранил, тиенопиримидинил, тиенопиридил, бензотиенил, бензоксазинил, бензотиазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензопиранил, пиридопиридазинил и пиридопиримидинил. Там, где это указано, гетероарильные группы могут быть необязательно замещенными, например, галогенами, NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, карбокси, -C(=NRd)NReRf,азидо, циано, -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, гидроксилом, нитро, нитрозо, -N(Rh)CONRiRj, C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, S(O)0-2Ra, C6-10 арилом, C6-10 арилокси, C7-10 арилалкилом, C6-10 арил-C1-10 алкилокси, C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb,NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb и/или NRaCOORb, где каждый из Ra-Rj независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, C2-4 алкенил или C2-4 алкинил. Термин гетероаралкил относится к необязательно замещенной гетероарильной группе, присоединенной к соседнему атому с помощью алкильной, алкенильной или алкинильной группы. Там, где это указано, гетероаралкильные группы могут быть необязательно замещенными, например, галогенами,-NRdRe, CONRdRe, -NRdCORe, карбокси, -С (=NRd)NReRf, азидо, циано, N(Rd)C(=NRe)NRfRg, гидроксилом, нитро, нитрозо, -N(Rh) CONRiRj, C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, C1-6 алкилокси, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, S(O)0-2Ra, C6-10 арилом, C6-10 арилокси, C7-10 арилалкилом, C6-10 арил-C1-10 алкилокси, C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb и/или NRaCOORb,где каждый из Ra-Rj независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, C2-4 алкенил или C2-4 алкинил. Следует- 28016071 понимать, что в 6-18-членном гетероаралкильном фрагменте 6-18 членов представляют собой атомы,которые присутствуют как в гетероциклическом фрагменте, так и в алкильных, алкенильных или алкинильных группах. Например, 7-членный гетероаралкил охватывает следующие группы ( означает место присоединения): Атом галогена конкретно представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Термин амидино относится к -С(=NRd)NReRf, где каждый из Rd, Re и Rf независимо выбирают из Н, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C6-12 арила и C7-12 аралкила, или Re и Rf, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. Термин гуанидино относится к -N(Rd)С(=NRe)NRfRg, где каждый из Rd, Re, Rf и Rg независимо выбирают из Н, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C6-12 арила и C7-12 аралкила, или Rf и Rg, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. Термин амидо относится к -CONRdRe и -NRdCORe, где каждый из Rd и Re независимо выбирают из Н, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C6-12 арила и C7-12 аралкила, или Rd и Re, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, (или атомом азота и СО группой в случае -NRdCORe), образуют необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. Термин амино относится к производному аммиака, полученному замещением одного или нескольких атомов водорода, и включает -NRdRe, где каждый из Rd и Re независимо выбирают из Н, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C6-12 арила и С 7-12 аралкила, или Rd и Re, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. Термин сульфонамидо относится к SO2NRdRe и -NRdSO2Re, где каждый из Rd и Re независимо выбирают из Н, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C6-12 арила и C7-12 аралкила, или Rd и Re, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл или необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил. Когда присутствует атом серы, то этот атом серы может быть в различных степенях окисления, т.е.S, SO или SO2. Все такие степени окисления входят в объем настоящего изобретения. Термин независимо означает, что заместитель может иметь одинаковое или различное определение для каждого случая. Следует понимать, что количество соединения по изобретению, требуемое для применения при лечении, будет изменяться не только в зависимости от конкретно выбранного соединения, но также от пути введения, природы состояния, при котором требуется лечение, и возраста и состояния пациента и будет,в конечном счете, выбрано обслуживающим лечащим врачом или ветеринаром. Однако обычно подходящая доза будет колебаться в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 750 мг/кг веса тела в сутки, например, в диапазоне от 0,5 до 60 мг/кг/день или, например, в диапазоне от 1 до 20 мг/кг/день. Желаемая доза удобным образом может быть представлена в виде стандартной дозы или в виде разделенной дозы, вводимой через подходящие промежутки времени, например две, три, четыре или более доз в сутки. Соединение удобным образом вводят в виде стандартной дозированной лекарственной формы, например, содержащей от 10 до 1500 мг, обычно от 20 до 1000 мг, более общепринято, от 50 до 700 мг активного ингредиента на стандартную дозированную лекарственную форму. Идеально, активный ингредиент должен вводиться для достижения пика концентраций активного соединения в плазме крови от примерно 1 до примерно 75 мкМ, от примерно 2 до 50 мкМ, от примерно 3 до примерно 30 мкМ. Этого можно достичь, например, путем внутривенной инъекции 0,1-5% раствора активного ингредиента, необязательно, в физиологическом растворе или путем перорального введения в виде болюса, содержащего от примерно 1 до примерно 500 мг активного ингредиента. Желаемые уровни в крови можно поддерживать путем непрерывного вливания для обеспечения от примерно 0,01 до примерно 5,0 мг/кг/ч или путем периодических вливаний, содержащих от примерно 0,4 до примерно 15 мг/кг активного ингредиента. Когда соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соединения используют в сочетании со вторым терапевтическим агентом, активным против того же самого вируса,дозировка каждого соединения может быть или той же самой, или отличаться от той, в которой соединение используют по отдельности. Подходящие дозировки легко будут определены специалистами в данной области.