Антитело к cd38 человека и его применение

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки Изобретение относится к антителам, которые связываются с CD38 человека, и основанным на антителах композициям и молекулам. Изобретение также касается фармацевтических композиций,включающих указанные антитела, и терапевтических и диагностических способов применения антител. Верс Мишель де, Граус Иво, Опринс Юдит, Паррен Пауль Паррен, Винкел Ян ван де, Вюгт Мартин ван (NL) Соболев А.Ю. (RU) 015584 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к антителам, связывающим CD38, которые обладают специфическими характеристиками и которые применяются для лечения inter alia множественной миеломы. Уровень техники Множественная миелома является злокачественным перерождением В-клеток, характеризуемым латентным накоплением в костном мозге секреторных плазматических клеток с низким пролиферативным индексом и увеличенной продолжительностью жизни. Это заболевание, в конечном счете, атакует кости и костный мозг, что приводит к множественным опухолям и повсеместному повреждению всей скелетной системы. Приблизительно 1% всех раковых заболеваний и немногим более 10% всех злокачественных гематологических заболеваний можно отнести к множественной миеломе (ММ). Частота случаев ММ возрастает в стареющей популяции, где медиана возраста постановки этого диагноза приходится приблизительно на 61 год. Доступные в настоящее время терапии множественной миеломы включают химиотерапию, трансплантацию стволовых клеток, Thalomid (талидомид), Velcade (ботремозид), Aredia (памидронат) иZometa (золедроновая кислота). В настоящее время протоколы лечения, которые включают сочетание химиотерапевтических агентов, таких как винкристин, BCNU, мельфалан, циклофосфамид, адриамицин,и преднизон или дексаметазон, приводят к частоте полной ремиссии только около 5% и медиана выживаемости составляет приблизительно 36-48 месяцев от момента постановки диагноза. Недавние достижения при применении химиотерапии с высокими дозами с последующей трансплантацией аутологической ткани костного мозга или мононуклеарных клеток периферической крови привели к увеличению процента полной ремиссии и продолжительности ремиссии. Однако общая выживаемость только слегка увеличилась, и никаких доказательств излечения получено не было. В конечном итоге, все пациенты с ММ получают рецидив болезни даже при поддерживающей терапии интерфероном-альфа (IFN-) самим по себе или в сочетании со стероидами. Эффективность доступных режимов химиотерапевтического лечения при ММ ограничена низкой скоростью пролиферации клеток и развитием множественной устойчивости к лекарствам. У более чем 90% больных ММ заболевание становится устойчивым к химиотерапии. В результате идет поиск альтернативных режимов лечения с целью разработки адоптивной иммунотерапии, направленной на поверхностные антигены на плазматических клетках.CD38 является примером антигена, экспрессируемого такими злокачественными плазматическими клетками, он экспрессируется при различных злокачественных заболеваниях крови, включая, но не ограничиваясь этим, хронический лимфоцитарный лейкоз В-клеток, острый лимфоцитарный лейкоз Вклеток, макроглобулинемию Валденстрема, первичный системный амилоидоз, лимфому клеток мантии,пролимфоцитарный/миелоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, фолликулярную лимфому, лейкоз NK-клеток и лейкоз плазматических клеток. Экспрессия CD38 описана для эпителиальных/эндотелиальных клеток различного происхождения, включая гранулярный эпителий простаты, островковые клетки поджелудочной железы, эпителий протоков в железах, включая околоушную железу, клетки бронхиального эпителия, клетки яичка и яичников и клетки опухоли аденокарциномы ободочной и прямой кишки. Заболевания, при которых может быть вовлечена экспрессияCD38, включают, но не ограничиваются этим бронхоэпителиальные карциномы легких, рак груди (развившийся из злокачественной пролиферации эпителиальной выстилки протоков и долей груди), опухоли поджелудочной железы, опухоли, развившиеся из b-клеток, из эпителия кишечника (например, аденокарцинома и карцинома чешуйчатых клеток). В ЦНС нейробластома экспрессирует CD38. Другие заболевания включают карциному простаты, семиномы яичка и рак яичника. В норме CD38 экспрессируется гемопоэтическими клетками в плотных тканях. Что касается гемопоэтических клеток, основная часть медуллярных тимоцитов является CD38+, покоящиеся и циркулирующие Т- и В-клетки являются CD38-, активированные клетки являются CD38+. CD38 также экспрессируется у приблизительно 80% покоящихся NK клеток и моноцитов и лимфобластами центра размножения лимфатического узла, плазматическими В-клетками и некоторыми внутрифолликулярными клетками. CD38 может также экспрессироваться древовидными клетками. Значительная часть нормальных клеток костного мозга, в особенности клетки предшественников, экспрессируют CD38. К тому же 50-80% кровяных клеток пуповины является CD38+ и остается такими в крови человека в течение первых двухтрех лет жизни. В дополнение к лимфатическим клеткам предшественника CD38 также экспрессируется в эритроцитах и кровяных пластинках. Что касается твердых тканей, CD38 экспрессируется в кишечнике интраэпителиальными клетками и лимфоцитами lamina propria, клетками Пуркинье и нейрофибриллярными клубками мозга, эпителиальными клетками простаты, -клетками поджелудочной железы, остеокластами костей, ретинальными клетками глаза, сарколеммой гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры. Функции, приписываемые CD38, включают как рецепторную роль в адгезии и передаче сигнала,так и (экто)ферментативную активность. Выступая в роли эктофермента, CD38 применяет НАД+ в каче-1 015584 стве субстрата для образования циклической АДФ-рибозы (цАДФР) и АДФР, а также никотинамида и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). Показано, что цАДФР является вторичным мессенджером для высвобождения Са 2+ из эндоплазматического ретикулюма. В добавок к передаче сигнала с помощью Са 2+, опосредованная CD38 передача сигнала происходит посредством взаимодействия (crosstalk) с комплексами антиген-рецептор на Т- и В-клетках или другими типами рецепторных комплексов,например молекулами МНС, и таким образом включена в несколько клеточных ответов, а также в переключение и секрецию IgG1. Анти-CD38 антитела описаны в литературе, например в Lande R. et al., Cell. Immunol. 220 (1), 30-8(2002), Auciello C.M. et al., Tissue antigens 56(6), 539-547 (2000) and Cotner T. et al., Int. Immunopharmacol. 3(3), 255-268 (1981). У CD38 несколько функций, которые могут активироваться или не активироваться молекулой, связавшейся с CD38. Например, мышиные анти-CD38 антитела IB4 обладают агонистическими свойствами по отношению к CD38. Показано, что IB4 индуцируют активацию Т-клеток, на что указывает высвобождение (мобилизация) Са 2+ в клетках Jurkat (Zubiaur V. et al., J. Immunol. 159(1), 193205 (1997, индуцируют значительную пролиферацию мононуклеарных клеток периферической крови(РВМС), индуцируют высвобождение значительных уровней IL-6 и индуцируют высвобождение детектируемых уровней IFN- (Lande, Zubiaur Morra, Ansiello, supra). Раскрытие изобретения Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, кодируемое:(1) нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах, согласно SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:6 соответственно;(2) нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах, согласно SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:16 соответственно;(3) нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах, согласно SEQ ID NO:21 и SEQ ID NO:26 соответственно или(4) нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах, которые являются консервативными модификациями последовательностей по пп.(1), (2) или (3). Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VHCDR3 с последовательностью согласно SEQ ID NO:10. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VLID NO:10. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее вариабельные районы легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, где вариабельный район легкой цепи включает VL CDR1 с последовательностью согласно SEQ ID NO:3, VL CDR2 с последовательностью согласно SEQ ID NO:4 и VL CDR3 с последовательностью согласно SEQ ID NO:5 и вариабельный район тяжелой цепи включает VH CDR1 с последовательностью согласно SEQ ID NO:8, VH CDR2 с последовательностью согласно SEQ ID NO:9 и VH CDR3 с последовательностью согласно SEQ ID NO:10. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VL район с аминокислотной последовательностью согласно SEQ ID NO:2. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VL район с аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95% идентичностью последовательности согласно SEQ ID NO:2. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH район с аминокислотной последовательностью согласно SEQ ID NO:7. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH район с аминокислотной последовательностью, охватывающей VH CDR1-VH CDR3 район SEQ ID NO:7. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH район с аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95% идентичностью последовательности согласно SEQ ID NO:7 или охватывающей VH CDR1VH CDR3 район последовательности согласно SEQ ID NO:7. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH район, обладающий 1-5, например 1-3, замещениями, делециями или добавлениями аминокислот по сравнению с последовательностью согласно SEQ ID NO:7 или охватывающей VH CDR1-VH CDR3 районSEQ ID NO:7. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VL район, как определено выше, и VH район, как определено выше. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH-2 015584 Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VLID NO:20. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее вариабельные районы легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, где вариабельный район легкой цепи включает VL CDR1 с последовательностью согласно SEQ ID NO:13, VL CDR2 с последовательностью согласно SEQ ID NO:14 и VL CDR3 с последовательностью согласно SEQ ID NO:15 и вариабельный район тяжелой цепи включает VH CDR1 с последовательностью согласно SEQ ID NO:18, VH CDR2 с последовательностью согласно SEQ ID NO:19 и VH CDR3 с последовательностью согласно SEQ ID NO:20. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VL район с аминокислотной последовательностью согласно SEQ ID NO:12. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VL район с аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95% идентичностью последовательности согласно SEQ ID NO:12. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH район с аминокислотной последовательностью согласно SEQ ID NO:17. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH район, включающий аминокислотную последовательность, охватывающую VH CDR1-VH CDR3 районSEQ ID NO:17. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH район с аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95% идентичностью последовательности согласно SEQ ID NO:17 или охватывающей VHCDR1-VH CDR3 район SEQ ID NO:17. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH район, обладающий 1-5, например 1-3, замещениями, делециями или добавлениями аминокислот по сравнению с последовательностью согласно SEQ ID NO:17 или охватывающей VH CDR1-VH CDR3 районSEQ ID NO:17. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VL район, как определено выше, и VH район, как определено выше. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VHCDR3 с последовательностью согласно SEQ ID NO:30. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VLID NO:30. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее вариабельные районы легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, где вариабельный район легкой цепи включает VL CDR1 с последовательностью согласно SEQ ID NO:23, VL CDR2 с последовательностью согласно SEQ ID NO:24 и VL CDR3 с последовательностью согласно SEQ ID NO:25 и вариабельный район тяжелой цепи включает VH CDR1 с последовательностью согласно SEQ ID NO:28, VH CDR2 с последовательностью согласно SEQ ID NO:29 и VH CDR3 с последовательностью согласно SEQ ID NO:30. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VL район с аминокислотной последовательностью согласно SEQ ID NO:22. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VL район с аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95% идентичностью последовательности согласно SEQ ID NO:22. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH район с аминокислотной последовательностью согласно SEQ ID NO:27. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH район с аминокислотной последовательностью, охватывающей VH CDR1-VH CDR3 район SEQ ID NO:27. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH район с аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95% идентичностью последовательности согласно SEQ ID NO:27 или охватывающей VHCDR1-VH CDR3 район SEQ ID NO:27. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VH район, обладающий 1-5, например 1-3, замещениями, делениями или добавлениями аминокислот по сравнению с последовательностью согласно SEQ ID NO:27 или охватывающей VH CDR1-VH CDR3 районSEQ ID NO:27. Настоящее изобретение представляет антитело, связывающееся с CD38 человека, включающее VL район, как определено выше, и VH район, как определено выше. Настоящее изобретение представляет пептид, который связывается с CD38 человека (SEQ IDNO:31) и который не связывается с мутантным CD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34) в той же степени, как оно связывается с CD38 человека(SEQ ID NO:31). Настоящее изобретение представляет пептид, как определено выше, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантным CD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина(SEQ ID NO:34), составляет менее 50%, например менее 10, менее 5 или менее 1% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Настоящее изобретение представляет пептид, который связывается с CD38 человека (SEQ IDNO:31) и не связывается с мутантным CD38 человека, где остаток глутамина в положении 272 замещен остатком аргинина (SEQ ID NO:33) в той же степени, как оно связывается с CD38 человека (SEQ IDNO:31). Настоящее изобретение представляет пептид, как определено выше, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантным CD38 человека, где остаток глутамина в положении 272 замещен остатком аргинина(SEQ ID NO:33), менее 50%, например менее 10, менее 5 или менее 1% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Настоящее изобретение представляет пептид, как определено выше, где упомянутый пептид связывается с мутантным CD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина(SEQ ID NO:32) в той же степени, как оно связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Настоящее изобретение представляет пептид, как определено выше, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантным CD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина(SEQ ID NO:32), соответствует 75-125% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQID NO:31). Настоящее изобретение представляет пептид, который связывается с CD38 человека (SEQ IDNO:31), где пептид обладает следующими характеристиками связывания: (1) связывается с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34) в той же степени, как оно связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31); (2) связывается с мутантнымCD38 человека, где остаток глутамина в положении 272 замещен остатком аргинина (SEQ ID NO:33) в той же степени, как оно связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31); (3) связывается с мутантнымCD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина (SEQ ID NO:32) в той же степени, как оно связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Настоящее изобретение представляет пептид, который связывается с CD38 человека (SEQ IDNO:31), где пептид обладает следующими характеристиками связывания: (1) не связывается с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34) в той же степени, как оно связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31); (2) не связывается с мутантнымCD38 человека, где остаток глутамина в положении 272 замещен остатком аргинина (SEQ ID NO:33) в той же степени, как оно связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31); (3) связывается с мутантнымCD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина (SEQ ID NO:32) в той же степени, как оно связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Настоящее изобретение представляет пептид, где ЕС 50 определяют с помощью ELISA, как описано в примере 17 данного описания. Настоящее изобретение представляет пептид, который конкурирует с антителом согласно воплощению (1) выше за связывание CD38. В одном воплощении конкуренцию определяют с помощью ELISA,как описано в примере 8 или 9 изобретения, где конкуренция определена как сигнал, составляющий по меньшей мере 90% при измерении по поглощению или с применением измерений перекрестной блокировки, как описано в примере 7 изобретения, где конкуренция определена как сигнал, составляющий по меньшей мере 90% при измерении по флуоресценции. Настоящее изобретение представляет пептид, который специфически связывается с эпитопомCD38, причем эпитоп также специфически связывается антителом, как определено выше. Настоящее изобретение представляет пептид, который специфически связывается с райономSKRNIQFSCKNIYR и районом EKVQTLEAWVIHGG CD38 человека (SEQ ID NO:31). Настоящее изобретение представляет пептид, обладающий в основном такими же характеристиками специфического связывания с CD38 человека, как антитело, как определено выше. Настоящее изобретение представляет пептид, связывающийся с CD38 человека, где антитело обладает одной или более из следующих характеристик:(1) действует как антагонист CD38;(2) не индуцирует значительную пролиферацию мононуклеарных клеток периферической крови,как определяют по способу, описанному в примере 18 настоящего изобретения;(3) не индуцирует высвобождение значительного количества IL-6 моноцитами человека или мононуклеарными клетками периферической крови, как определяют по способу, описанному в примере 19 настоящего изобретения;(4) не индуцирует высвобождение детектируемого количества IFN- Т-клетками человека или мононуклеарными клетками периферической крови, как определяют по способу, описанному в примере 20 настоящего изобретения;(6) индуцирует ADCC, например, со значением ЕС 50 ниже 15 нг/мл, например, ниже 10 нг/мл в клетках Daudi-luc и со значением ЕС 50 ниже 75 нг/мл, например, ниже 50, 30 или 10 нг/мл в клетках ММ,как определяют по способу, описанному в примере 5 настоящего изобретения;(7) индуцирует CDC в присутствии комплемента, например, со значением ЕС 50 ниже 5 мкг/мл, например, ниже 1 мкг/мл в клетках Daudi-luc или СНО-CD38 согласно способу, описанному в примере 6 настоящего изобретения;(10) связывается с CD38 человека со сродством (KD) ниже 10-8 М, например в интервале от 10-8 до-11 10 М, например в интервале от 710-9 до 10-10 М, как определяют с помощью поверхностного плазмонового резонанса, как описано в примере 20 настоящего изобретения. Настоящее изобретение представляет пептид, как описано выше, который ингибирует синтез цГДФР не менее чем на 25%, например не менее чем на 30%, через 90 мин в концентрации 3 мкг/мл, как определяют с помощью спектроскопического способа, описанного в примере 24 настоящего изобретения. Настоящее изобретение представляет пептид, как определено выше, который ингибирует синтез цАДФР не менее чем на 25%, например не менее чем на 30%, через 90 мин в концентрации 3 мкг/мл, как определяют с помощью ВЭЖХ, как описано в Munshi et al., J. Biol. Chem. 275, 21566-21571 (2000). В одном воплощении пептид, как определено выше, является моноклональным антителом человека. Настоящее изобретение представляет антитело, как определено выше, отличающееся тем, что оно является полноразмерным IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, IgA, IgE или IgM антителом, например IgG1 антителом, предпочтительно IgG1, антителом или IgM антителом, предпочтительно IgM, антителом. Настоящее изобретение представляет изолированное моноклональное антитело человека, включающее:(1) аминокислотную последовательность вариабельного района тяжелой цепи, произведенную изHv1263/3M28(VHI) последовательности зародышевой линии человека, и аминокислотную последовательность вариабельного района легкой цепи, произведенную из L15 (VI) последовательности зародышевой линии человека, где антитело человека связывается с CD38 человека, или(2) аминокислотную последовательность вариабельного района тяжелой цепи, произведенную изVH3-DP-47/V3-23 (VHIII) последовательности зародышевой линии человека, и аминокислотную последовательность вариабельного района легкой цепи, полученную из L6 (VI) последовательности зародышевой линии человека, где антитело человека связывается с CD38 человека. Настоящее изобретение представляет пептид, как определено выше, где пептид гликозилирован в эукариотической клетке. В одном воплощении антитело согласно изобретению является фрагментом антитела или одиночной цепью антитела. Настоящее изобретение представляет пептид, как определено выше, далее включающий линкер хелатор для присоединения радиоизотопа. Настоящее изобретение представляет пептид, как определено выше, который находится в основном в изолированном виде. Настоящее изобретение представляет изолированную нуклеиновую кислоту, кодирующую пептид,как определено выше. Настоящее изобретение представляет экспрессирующий вектор, включающий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую пептид, как определено выше. Настоящее изобретение представляет экспрессирующий вектор, включающий:(1) VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:1,(2) VH нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:6,(3) VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:1 и VH нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:6,(4) VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:11,(5) VH нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:16,(6) VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:11 и VH нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:16,(7) VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:21,(8) VH нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:26,(9) VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:21 и VH нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:26. Настоящее изобретение представляет экспрессирующий вектор, как определено выше, далее включающий нуклеотидную последовательность, кодирующую константный район легкой цепи, тяжелой цепи или обеих легкой и тяжелой цепей антитела человека.-5 015584 Настоящее изобретение представляет экспрессирующий вектор, как определено выше, где нуклеотидная последовательность, кодирующая константный район легкой цепи, тяжелой цепи или обеих легкой и тяжелой цепей антитела человека, кодирует IgG1 антитело. Настоящее изобретение представляет гибридому, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими:(1) нуклеиновые кислоты легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающие нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах согласно SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:6 соответственно;(2) нуклеиновые кислоты легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающие нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах согласно SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:16 соответственно;(3) нуклеиновые кислоты легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающие нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах согласно SEQ ID NO:21 и SEQ ID NO:26 соответственно; или(4) нуклеиновые кислоты легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающие нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах, которые являются консервативными модификациями последовательностей согласно пп.(1), (2) или (3). Настоящее изобретение представляет гибридому, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека, несущее вариабельные районы тяжелой цепи и легкой цепи человека, которые включают:(1) вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласно SEQ IDNO:2 и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи человека согласно SEQ IDNO:7,(2) вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласно SEQ IDNO:12 и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи человека согласно SEQ IDNO:17,(3) вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласно SEQ IDNO:22 и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи человека согласно SEQ ID(4) консервативные модификации последовательностей в вариабельных районах аминокислотных последовательностей легкой цепи человека и тяжелой цепи человека согласно пп.(1), (2) или (3). Настоящее изобретение представляет трансфектому, которая продуцирует моноклональное антиCD38 антитело человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими:(1) нуклеиновые кислоты легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающие нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах согласно SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:6 соответственно;(2) нуклеиновые кислоты легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающие нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах согласно SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:16 соответственно;(3) нуклеиновые кислоты легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающие нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах согласно SEQ ID NO:21 и SEQ ID NO:26 соответственно; или(4) нуклеиновые кислоты легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающие нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах, которые являются консервативными модификациями последовательностей согласно пп.(1), (2) или (3). Настоящее изобретение представляет трансфектому, которая продуцирует моноклональное антиCD38 антитело человека, несущее вариабельные районы тяжелой цепи человека и легкой цепи человека,которые включают:(1) вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласно SEQ IDNO:2 и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи человека согласно SEQ IDNO:7,(2) вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласно SEQ IDNO:12 и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи человека согласно SEQ IDNO:17,(3) вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласно SEQ IDNO:22 и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи человека согласно SEQ ID(4) консервативные модификации последовательностей в вариабельных аминокислотных последовательностях легкой цепи человека и тяжелой цепи человека согласно пп.(1), (2) или (3). Настоящее изобретение представляет эукариотическую или прокариотическую клетку хозяина, ко-6 015584 торая продуцирует пептид, как определено выше. Настоящее изобретение представляет эукариотическую или прокариотическую клетку хозяина, содержащую экспрессирующий вектор, как определено выше. Настоящее изобретение представляет трансгенное животное, не являющегося человеком, или растение, включающее нуклеиновые кислоты, кодирующие тяжелую цепь человека и легкую цепь человека,где животное или растение продуцирует детектируемое количество пептида, как определено выше. Настоящее изобретение представляет иммуноконъюгат, включающий пептид, как определено выше, соединенный с цитотоксическим агентом, радиоизотопом или лекарством. Настоящее изобретение представляет иммуноконъюгат, включающий пептид, как определено выше, где пептид является мономерным IgM антителом, соединенным с цитотоксическим агентом, радиоизотопом или лекарством. Настоящее изобретение представляет биспецифичную или мультиспецифичную молекулу, включающую пептид, как определено выше, и специфичность связывания эффекторной клетки человека. Настоящее изобретение представляет биспецифичную или мультиспецифичную молекулу, включающую пептид, как определено выше, и специфичность связывания CD3, CD4, CD138, IL-15R, мембраносвязанного или связанного с рецептором TFN-, Fc рецептором человека или мембраносвязанного или связанного с рецептором IL-15. Настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую пептид, как определено выше, или иммуноконъюгат, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, как определено выше, включающую один или более дополнительный терапевтический агент. Настоящее изобретение представляет способ ингибирования роста и/или пролиферации клеток,экспрессирующих CD38, включающий введение пептида, как определено выше, иммуноконъюгата, как определено выше, фармацевтической композиции, как определено выше, или экспрессирующего вектора, как определено выше, так что рост и/или пролиферация клеток ингибируется. Настоящее изобретение представляет способ лечения заболевания или нарушения, вовлекающего клетки, экспрессирующие CD38 у субъекта, где способ включает введение пептида, как определено выше, иммуноконъюгата, как определено выше, фармацевтической композиции, как определено выше, или экспрессирующего вектора, как определено выше, субъекту, который в этом нуждается. Настоящее изобретение представляет способ предотвращения заболевания или нарушения, вовлекающего клетки, экспрессирующие CD38, где способ включает введение пептида, как определено выше,иммуноконъюгата, как определено выше, фармацевтической композиции, как определено выше, или экспрессирующего вектора, как определено выше, субъекту, который в этом нуждается. В одном воплощении заболевание или нарушение является ревматоидным артритом. В одном воплощении заболевание или нарушение является множественной миеломой. В одном воплощении способ включает введение одного или более дополнительного терапевтического агента субъекту. В одном воплощении дополнительные один или более терапевтический агент выбирают из химиотерапевтического агента, противовоспалительного агента, иммуносупрессивного и/или иммуномодуляторного агента. В одном воплощении дополнительные один или более терапевтический агент выбирают из группы,состоящей из цисплатина, гефитиниба, цетуксимаба, ритуксимаба, бевацизумаба, эрлотиниба, бортезомиба, талидомида, памидроната, золедроновой кислоты, клодроната, ризендроната, ибандроната, этидроната, алендроната, тилудроната, триокиси мышьяка, леналидомида, филграстима, пегфилграстима,зарграмостима, суберройанилида гидроксамовой кислоты и SCIO-469. Настоящее изобретение представляет in vitro способ детектирования наличия CD38 антигена или клеток, экспрессирующих CD38, в образце, включающий: А) контактирование образца с пептидом, как определено выше, в условиях, позволяющих образование комплекса между пептидом и CD38 и Б) детектирование образования этого комплекса. Настоящее изобретение представляет набор для детектирования наличия CD38 антигена или клеток, экспрессирующих CD38, в образце, включающий пептид, как определено выше. Настоящее изобретение представляет in vivo способ для детектирования CD38 антигена или клеток,экспрессирующих CD38 у субъекта, включающий: А) введение пептида, как определено выше, в условиях, позволяющих образование комплекса между пептидом и CD38, и Б) детектирование образованного комплекса. Настоящее изобретение представляет антиидиотипическое антитело, связывающееся с антителом,как определено выше.-7 015584 В одном воплощении антиидиотипическое антитело применяют для детектирования уровня антитела, как определено выше, в образце. В одном воплощении антиидиотипическое антитело применяют для детектирования уровня моноклонального антитела человека против CD38 в образце. Краткое описание чертежей Фиг. 1 А показывает связывание -003, -005 и антитела контрольного изотипа HuMab-KLH с CD38 трансфицированными СНО (CHO-CD38) клетками при измерении с помощью проточной цитометрии. Постановка эксперимента описана в примере 4. Фиг. 1 Б показывает связывание -024 и HuMab-KLH с CD38-трансфицированными СНО (CHOCD38) клетками при измерении с помощью проточной цитометрии. Постановка эксперимента описана в примере 4. Фиг. 2 А показывает связывание -003, -005 и HuMab-KLH с Daudi клетками при измерении с помощью проточной цитометрии. Постановка эксперимента описана в примере 4. Фиг. 2 Б показывает связывание -024 и HuMab-KLH с Daudi клетками при измерении с помощью проточной цитометрии. Постановка эксперимента описана в примере 4. Фиг. 3 показывает связывание -003, -005, -024 и HuMab-KLH с клетками множественной миеломы. Постановка эксперимента описана в примере 4. Фиг. 4 А показывает способность -003 и -005 индуцировать лизис клеток Daudi посредством ADCC по сравнению с ритуксимабом и HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 5. Фиг. 4 Б показывает способность -024 индуцировать лизис клеток Daudi посредством ADCC по сравнению с HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 5. Фиг. 5 А показывает способность -003, -005 и -024 индуцировать лизис свежих опухолевых клеток множественной миеломы посредством ADCC по сравнению с HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 5. Фиг. 5 Б показывает способность -003, -005 и -024 индуцировать лизис свежих опухолевых клеток лейкоза плазматических клеток посредством ADCC по сравнению с HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 5. Фиг. 6 показывает способность -003 и -005 индуцировать лизис JK6L (клеток линии множественной миеломы) посредством ADCC по сравнению с HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 5. Фиг. 7 показывает способность -003 и -005 индуцировать лизис АМО-1 (клеток линии множественной миеломы) посредством ADCC по сравнению с HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 5. Фиг. 8 показывает CDC-опосредованный лизис Daudi-luc клеток, индуцированный -003 и -005, по сравнению с HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 6. Фиг. 9 А показывает CDC-опосредованный лизис CHO-CD38 клеток, индуцированный -003 и -005,по сравнению с HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 6. Фиг. 9 Б показывает CDC-опосредованный лизис CHO-CD38 клеток, индуцированный -024, по сравнению с HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 6. Фиг. 10 А показывает CDC-опосредованный лизис 3% устойчивых к лечению опухолевых клеток в присутствии -003, -005 и HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 6. Фиг. 10 Б показывает CDC-опосредованный лизис 9% устойчивых к лечению опухолевых клеток в присутствии -003, -005 и HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 6. Фиг. 10 В показывает CDC-опосредованный лизис 30-40% устойчивых к лечению опухолевых клеток в присутствии -003, -005 и HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 6. Фиг. 10 Г показывает CDC-опосредованный лизис 70% устойчивых к лечению опухолевых клеток в присутствии -003, -005 и HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 6. Фиг. 10 Д показывает CDC-опосредованный лизис клеток множественной миеломы в присутствии-024 и HuMab-KLH. Постановка эксперимента описана в примере 6. Фиг. 11 показывает, что -003 и -005 не проявляют перекрестного блокирования связывания с CD38. Постановка эксперимента описана в примере 7. Фиг. 12 А показывает иммунопатологическое окрашивание макрофагов, лимфоцитов и плазматических В-клеток с помощью -003. Постановка эксперимента описана в примере 10. Фиг. 12 Б показывает иммуногистологическое окрашивание бронхиального эпителия с помощью-003. Постановка эксперимента описана в примере 10. Фиг. 12 В показывает иммуногистологическое окрашивание миоцитов с помощью -003. Постановка эксперимента описана в примере 10. Фиг. 12 Г показывает иммуногистологическое окрашивание лимфоидной ткани обезьяны циномолгус с помощью -003. Постановка эксперимента описана в примере 10. Фиг. 13 А показывает иммуногистологическое окрашивание макрофагов, лимфоцитов и плазматических В-клеток с помощью -005. Постановка эксперимента описана в примере 10.-8 015584 Фиг. 13 Б показывает иммуногистологическое окрашивание бронхиального эпителия с помощью-005. Постановка эксперимента описана в примере 10. Фиг. 13 В показывает иммуногистологическое окрашивание миоцитов с помощью -005. Постановка эксперимента описана в примере 10. Фиг. 13 Г показывает иммуногистологическое окрашивание лимфоидной ткани обезьяны циномолгус с помощью -005. Постановка эксперимента описана в примере 10. Фиг. 14 А показывает иммуногистологическое окрашивание эндотелия печени с помощью CD31. Постановка эксперимента описана в примере 10. Фиг. 14 Б показывает иммуногистологическое окрашивание эндотелия печени с помощью vWF. Постановка эксперимента описана в примере 10. Фиг. 14 В показывает иммуногистологическое окрашивание эндотелия печени с помощью антиKLH. Постановка эксперимента описана в примере 10. Фиг. 14 Г показывает иммуногистологическое окрашивание эндотелия печени с помощью -003. Постановка эксперимента описана в примере 10. Фиг. 14 Д показывает иммуногистологическое окрашивание эндотелия печени с помощью -005. Постановка эксперимента описана в примере 10. Фиг. 15 А показывает перекрестную реактивность -003 и -005 по сравнению с HuMab-KLH на лимфоцитах обезьяны циномолгус, измеряемую с помощью проточной цитометрии. Постановка эксперимента описана в примере 11. Фиг. 15 Б показывает перекрестную реактивность -003 и -005 по сравнению с HuMab-KLH на моноцитах обезьяны циномолгус, измеряемую с помощью проточной цитометрии. Постановка эксперимента описана в примере 11. Фиг. 15 В показывает перекрестную реактивность -003 и -005 по сравнению с HuMab-KLH на РВМС обезьян резус, измеряемую с помощью проточной цитометрии. Постановка эксперимента описана в примере 11. Фиг. 16 А показывает интернализацию -003 при измерении по тушению флуоресценции этидий бромида. Постановка эксперимента описана в примере 12. Фиг. 16 Б показывает интернализацию -005 при измерении по тушению флуоресценции этидий бромида. Постановка эксперимента описана в примере 12. Фиг. 17 А показывает обусловленное -003 и -005 по сравнению с анти-CD20 моноклональным антителом (ритуксимаб) и HuMab-KLH ингибирование роста опухолевых клеток в превентивной постановке при измерении с помощью in vivo SCID люциферазного получения изображения. Постановка эксперимента описана в примере 13. Фиг. 17 Б показывает обусловленное -003 и -005 по сравнению с анти-CD20 моноклональным антителом (ритуксимаб) и HuMab-KLH ингибирование роста опухолевых клеток в терапевтической постановке I при измерении с помощью in vivo SCID люциферазного получения изображения. Постановка эксперимента описана в примере 13. Фиг. 17 В показывает обусловленное -003 и -005 по сравнению с анти-CD20 моноклональным антителом (ритуксимаб) и HuMab-KLH ингибирование роста опухолевых клеток в терапевтической постановке II при измерении с помощью in vivo SCID люциферазного получения изображения. Постановка эксперимента описана в примере 13. Фиг. 17 Г показывает обусловленное -003 и -024 по сравнению с HuMab-KLH ингибирование роста опухолевых клеток в терапевтической постановке III при измерении с помощью in vivo SCID люциферазного получения изображения. Постановка эксперимента описана в примере 13. Фиг. 18 показывает индукцию апоптоза с помощью -003 и -005 по сравнению с анти-CD20 моноклональным антителом (ритуксимаб) и HuMab-KLH со сшивками и без. Постановка эксперимента описана в примере 14. Фиг. 19 показывает гистологическую оценку CD38-положительных клеток в имплантированныхRA-SCID гетеротрансплантатах мыши на 14 день после обработки анти-KLH (HuMab-KLH) или -005. Способы описаны в примере 15. Фиг. 20 показывает гистологическую оценку CD138-положительных клеток в имплантированныхRA-SCID гетеротрансплантатах мыши на 14 день после обработки анти-KLH (HuMab-KLH) или -005. Способы описаны в примере 15. Фиг. 21 показывает CD38 окрашивание В-клеток в гетеротрансплантатах перед имплантацией (А) или после обработки анти-KLH (Б) или -005 (В). Способы описаны в примере 15. Фиг. 22 показывает CD138 окрашивание В-клеток в гетеротрансплантатах перед имплантацией (А) или после обработки анти-KLH (Б) или -005 (В). Способы описаны в примере 15. Фиг. 23 показывает связывание -003 и -005 с диким типом и мутантным CD38 человека при измерении с помощью ELISA. 23A: связывание -003 и -005 с Т 237 А мутантом CD38 человека. 23 Б: связывание -003 и -005 с Q272R мутантом CD38 человека. 23 В: связывание -003 и -005 с S274F мутантом CD38 человека. Способы описаны в примере 17.-9 015584 Фиг. 24 показывает действие -003 и -005 по сравнению с HuMab-KLH на пролиферацию (А), продукцию IL-6 (Б) и продукцию IFN- (В) клетками РВМС человека. Способы описаны в примерах 18, 19 и 20 соответственно. Фиг. 25 показывает ферментативную продукцию цГДФ-рибозы в присутствии различных концентраций -003 (Б), -005 (В), -024 (Г) или анти-KLH (А). Способы описаны в примере 23. Фиг. 26 показывает сравнение между -003 -005 и Morphosys антителом ТН-3079 при CDC клетокCHO-CD38 (26 А), CDC клеток Daudi (26 Б) и ADCC клеток Daudi (26B). Последовательности согласно изобретению приведены в приложенном списке последовательностей.SEQ ID NO:1 является нуклеотидной последовательностью VL района антитела -003.SEQ ID NO:2 является аминокислотной последовательностью VL района антитела -003.SEQ ID NO:3 является аминокислотной последовательностью VL CDR1 антитела -003, включающей аминокислотные остатки 24-34 SEQ ID NO:2.SEQ ID NO:4 является аминокислотной последовательностью VL CDR2 антитела -003, включающей аминокислотные остатки 50-56 SEQ ID NO:2.SEQ ID NO:5 является аминокислотной последовательностью VL CDR3 антитела -003, включающей аминокислотные остатки 89-97 SEQ ID NO:2.SEQ ID NO:6 является нуклеотидной последовательностью VH района антитела -003.SEQ ID NO:7 является аминокислотной последовательностью VH района антитела -003.SEQ ID NO:8 является аминокислотной последовательностью VH CDR1 антитела -003, включающей аминокислотные остатки 31-35 SEQ ID NO:7.SEQ ID NO:9 является аминокислотной последовательностью VH CDR2 антитела -003, включающей аминокислотные остатки 50-66 SEQ ID NO:7.SEQ ID NO:10 является аминокислотной последовательностью VH CDR3 антитела -003, включающей аминокислотные остатки 99-109 SEQ ID NO:7.SEQ ID NO:11 является нуклеотидной последовательностью VL района антитела -005.SEQ ID NO:12 является аминокислотной последовательностью VL района антитела -005.SEQ ID NO:13 является аминокислотной последовательностью VL CDR1 антитела -005, включающей аминокислотные остатки 24-34 SEQ ID NO:12.SEQ ID NO:14 является аминокислотной последовательностью VL CDR2 антитела -005, включающей аминокислотные остатки 50-56 SEQ ID NO:12.SEQ ID NO:15 является аминокислотной последовательностью VL CDR3 антитела -005, включающей аминокислотные остатки 89-97 SEQ ID NO:12.SEQ ID NO:16 является нуклеотидной последовательностью VH района антитела -005.SEQ ID NO:17 является аминокислотной последовательностью VH района антитела -005.SEQ ID NO:18 является аминокислотной последовательностью VH CDR1 антитела -005, включающей аминокислотные остатки 31-35 SEQ ID NO:17.SEQ ID NO:19 является аминокислотной последовательностью VH CDR2 антитела -005, включающей аминокислотные остатки 50-66 SEQ ID NO:17.SEQ ID NO:20 является аминокислотной последовательностью VH CDR3 антитела -005, включающей аминокислотные остатки 99-111 SEQ ID NO:17.SEQ ID NO:21 является нуклеотидной последовательностью VL района антитела -024.SEQ ID NO:22 является аминокислотной последовательностью VL района антитела -024.SEQ ID NO:23 является аминокислотной последовательностью VL CDR1 антитела -024, включающей аминокислотные остатки 24-34 SEQ ID NO:22.SEQ ID NO:24 является аминокислотной последовательностью VL CDR2 антитела -024, включающей аминокислотные остатки 50-56 SEQ ID NO:22.SEQ ID NO:25 является аминокислотной последовательностью VL CDR3 антитела -024, включающей аминокислотные остатки 89-97 SEQ ID NO:22.SEQ ID NO:26 является нуклеотидной последовательностью VH района антитела -024.SEQ ID NO:27 является аминокислотной последовательностью VH района антитела -024.SEQ ID NO:28 является аминокислотной последовательностью VH CDR1 антитела -024, включающей аминокислотные остатки 31-35 SEQ ID NO:27.SEQ ID NO:29 является аминокислотной последовательностью VH CDR2 антитела -024, включающей аминокислотные остатки 50-66 SEQ ID NO:27.SEQ ID NO:30 является аминокислотной последовательностью VH CDR3 антитела -024, включающей аминокислотные остатки 99-111 SEQ ID NO:27.SEQ ID NO:32 является последовательностью мутантного CD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина.SEQ ID NO:33 является последовательностью мутантного CD38 человека, где остаток глутамина в положении 272 замещен остатком аргинина.SEQ ID NO:34 является последовательностью мутантного CD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина. Осуществление изобретения Настоящее изобретение представляет CD38-связывающие пептиды ("CD38BP"), которые можно применять для лечения, диагностики и предотвращения разнообразных нарушений, вовлекающих клетки, экспрессирующие CD38, например, множественной миеломы. В одном воплощении CD38BP согласно изобретению является антителом -003. -003 является моноклональным IgG1 антителом человека, имеющим VL район, состоящий из последовательности согласноSEQ ID NO:2, и VH район, состоящий из последовательности согласно SEQ ID NO:7. В одном воплощении CD38BP согласно изобретению является антителом -005. -005 является моноклональным IgG1 антителом человека, имеющим VL район, состоящий из последовательности согласноSEQ ID NO:12, и VH район, состоящий из последовательности согласно SEQ ID NO:17. В одном воплощении CD38BP согласно изобретению является антителом -024. -024 является моноклональным IgG1 антителом человека, имеющим VL район, состоящий из последовательности согласноSEQ ID NO:22, и VH район, состоящий из последовательности согласно SEQ ID NO:27. Антитела взаимодействуют с антигенами мишени первично через аминокислотные остатки, которые расположены в шести определяющих комплементарность районах тяжелой и легкой цепи (CDR). Изза этого аминокислотные последовательности внутри CDR больше различаются между индивидуальными антителами, чем последовательности за пределами CDR. Поскольку CDR последовательности отвечают за большую часть взаимодействий антиген-антитело, возможно экспрессировать рекомбинантные антитела, которые симулируют свойства специфических встречающихся в природе антител, с помощью создания экспрессирующих векторов, которые включают CDR последовательности из специфических встречающихся в природе антител, вставленные среди каркасных последовательностей другого антитела с другими свойствами (см., например, Riechmann et al., Nature 332, 323-327 (1998), Jones et al., Nature 321,522-525 (1986), Queen et al., PNAS USA 86, 10029-10033 (1989. Поскольку в данной области техники хорошо известно, что CDR3 домены тяжелой цепи антитела играют особенно важную роль в специфичности/сродстве связывания антитела с антигеном (Ditzel H.J. etS.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92(7), 2529-33 (1995, CD38BP изобретения могут включать CDR3 тяжелой цепи антител -003, -005 или -024. CD38BP изобретения могут также включать CDR3 тяжелой и легкой цепи антител -003, -005 или -024. CD38BP изобретения могут далее включать CDR2 антител -003,-005 и -024 соответственно. CD38BP изобретения могут далее включать CDR1 антител -003, -005 и -024 соответственно. Настоящее изобретение представляет CD38BP, которые конкурируют с -003 за связывание с CD38. Настоящее изобретение представляет CD38BP, которые конкурируют с -005 за связывание с CD38. Настоящее изобретение представляет CD38BP, которые конкурируют с -024 за связывание с CD38. В одном воплощении конкуренцию определяют с помощью ELISA, как описано в разделе примеров. В одном воплощении конкуренцию определяют с помощью FACS, как описано в разделе примеров. Настоящее изобретение представляет CD38BP, которое специфически связывается с эпитопомCD38, причем эпитоп также специфически связывается антителами -003, или -005, или -024. Настоящее изобретение представляет CD38BP, обладающее в основном такими же характеристиками специфического связывания по отношению к CD38 человека, как -003, или -005, или -024. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR1, состоящий в основном изSEQ ID NO:3. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR2, состоящий в основном изSEQ ID NO:4. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:5. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:5, и VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:3. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:5, и VL CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:4. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:3. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR1, состоящий в основном изSEQ ID NO:8. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR2, состоящий в основном изSEQ ID NO:9. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR3, состоящий в основном из- 11015584 Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:10, и VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:8. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:10, и VH CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:9. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:10, и VH CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:9, и VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:8. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR1, состоящий в основном изSEQ ID NO:13. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR2, состоящий в основном изSEQ ID NO:14. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:15. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:15, и VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:13. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:15, и VL CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:14. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:15, и VL CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:14, и VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:13. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR1, состоящий в основном изSEQ ID NO:18. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR2, состоящий в основном изSEQ ID NO:19. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:20. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:20, и VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:18. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:20, и VH CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:19. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:20, и VH CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:19, и VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:18. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR1, состоящий в основном изSEQ ID NO:23. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR2, состоящий в основном изSEQ ID NO:24. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:25. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:25, и VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:23. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:25, и VL CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:24. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:25, и VL CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:24, и VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:23. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR1, состоящий в основном изSEQ ID NO:28. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR2, состоящий в основном изSEQ ID NO:29. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:30. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:30, и VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:28. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR3, состоящий в основном изSEQ ID NO:30, и VH CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:29. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VH CDR3, состоящий в основном из- 12015584 Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее:(а) первый VL район, включающий три VL CDR, которые независимо друг от друга состоят в основном из SEQ ID NO:3, 4 и 5, и(б) первый VH район, включающий три VH CDR, которые независимо друг от друга состоят в основном из SEQ ID NO:8, 9 и 10. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее:(а) первый VL район, включающий три VL CDR, которые независимо друг от друга состоят в основном из SEQ ID NO:13, 14 и 15, и(б) первый VH район, включающий три VH CDR, которые независимо друг от друга состоят в основном из SEQ ID NO:18, 19 и 20. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее:(а) первый VL район, включающий три VL CDR, которые независимо друг от друга состоят в основном из SEQ ID NO:23, 24 и 25, и(б) первый VH район, включающий три VH CDR, которые независимо друг от друга состоят в основном из SEQ ID NO:28, 29 и 30. В одном воплощении VL район и VH район, оба, находятся на одной и той же цепи пептида. В дальнейшем воплощении VL район и VH район разделены гибким линкером. В одном воплощении VL район и VH район находятся на разных цепях пептида. В дальнейшем воплощении VL район и VH район находятся на разных цепях пептида скрученного белка иммуноглобулина. В одном воплощении первый VL район и первый VH район ориентированы таким образом, что триCDR в VL районе и три CDR в VH районе кооперативно связаны так, чтобы вносить вклад в избирательное и/или специфическое связывание антигенной детерминанты CD38 человека. В дальнейшем воплощении пептид включает второй VL район, идентичный первому VL району, и второй VH район идентичный первому VH району, где второй VL район и второй VH район кооперативно связаны так, чтобы вносить вклад в избирательное и/или специфическое связывание антигенной детерминанты CD38 человека. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающее VL район, который является функциональным вариантом VL района антитела -003, или -005, или -024. В одном воплощении VL район CD38BP состоит в основном из последовательности, обладающей по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности аминокислот последовательности согласно SEQ ID NO:2, илиSEQ ID NO:12, или SEQ ID NO:22 соответственно. В одном воплощении CD38BP обладает по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90% или по меньшей мере приблизительно 95% эпитопсвязывающих характеристик антител -003, или -005, или -024 соответственно. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающий VH район, который является функциональным вариантом VH района антитела -003, или -005, или -024. В одном воплощении VH район пептида состоит в основном из последовательности, обладающей по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности аминокислот последовательности согласно SEQ ID NO:7, илиSEQ ID NO:17, или SEQ ID NO:27 соответственно. В одном воплощении CD38BP обладает по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90% или по меньшей мере приблизительно 95% эпитопсвязывающих характеристик антител -003, или -005, или -024 соответственно. Настоящее изобретение представляет CD38BP, включающий по меньшей мере один CDR, который является функциональным вариантом CDR антитела -003, или -005, или -024. В одном воплощении по меньшей мере один из CDR пептида состоит в основном из последовательности, обладающей по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%,по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности аминокислот последовательности согласно SEQ ID NO:3-5, 8, 9 или 10, или согласно SEQ ID NO:13-15, 18, 19 или 20, или согласноSEQ ID NO:23-25, 28, 29 или 30 соответственно. В одном воплощении CD38BP обладает по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90% или по меньшей ме- 13015584 ре приблизительно 95% эпитопсвязывающих характеристик антитела -003, или -005, или -024 соответственно. В одном воплощении CD38BP обладает по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90% или по меньшей мере приблизительно 95% сродства, авидности или специфичности антитела -003, или -005, или -024. В одном воплощении CD38BP конкурирует -003, либо -005, либо -024 за связывание CD38. В дальнейшем воплощении конкуренцию измеряют с помощью ELISA, как описано в разделе примеров. В другом дальнейшем воплощении конкуренцию измеряют с помощью FACS, как описано в разделе примеров. В одном воплощении CD38BP специфически связывается с эпитопом CD38, причем эпитоп также специфически связывается антителом -003, или -005, или -024. В одном воплощении CD38BP связывается с CD38 человека с большим сродством, чем -003, или-005, или -024. В одном воплощении CD38BP обладает в основном такими же характеристиками специфического связывания CD38, как -003, или -005, или -024. В одном воплощении CD38BP в основном свободен от других связывающих CD38 пептидов. В одном воплощении CD38BP настоящего изобретения является антителом. В дальнейшем воплощении CD38BP является антителом человека. В другом дальнейшем воплощении CD38BP является гуманизированным антителом. В другом дальнейшем воплощении CD38BP является химерным антителом. В другом воплощении антитело настоящего изобретения является моноклональным антителом. В одном воплощении антитело согласно настоящему изобретению является IgG1, IgG2, IgG3, IgG4,IgD, IgA, IgE или IgM антителом. В дальнейшем воплощении антитело является IgG1 антителом. В дальнейшем воплощении антитело является IgG1, антителом. В другом дальнейшем воплощении антитело является IgM антителом. В другом дальнейшем воплощении антитело является IgM, антителом. В одном воплощении антитело согласно настоящему изобретению является фрагментом антитела или одиночной цепью антителом. В одном воплощении CD38BP гликозилирован в эукариотической клетке. В одном воплощении CD38BP далее включает линкер хелатор для присоединения радиоизотопа. В одном воплощении CD38BP находится в основном в изолированной форме. Настоящее изобретение представляет изолированную нуклеиновую кислоту, кодирующую CD38BP настоящего изобретения. Настоящее изобретение представляет экспрессирующий вектор, включающий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую CD38BP согласно настоящему изобретению. В одном воплощении экспрессирующий вектор включает VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:1, VH нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:6 или VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:1 и VH нуклеотидную последовательность согласно SEQ IDNO:6. В одном воплощении экспрессирующий вектор включает VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:11, VH нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:16 или VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:11 и VH нуклеотидную последовательность согласно SEQID NO:16. В одном воплощении экспрессирующий вектор включает VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:21, VH нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:26 или VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:21 и VH нуклеотидную последовательность согласно SEQID NO:26. В дальнейшем воплощении экспрессирующий вектор далее включает нуклеотидную последовательность, кодирующую константный район легкой цепи, тяжелой цепи или обеих легкой и тяжелой цепей антитела человека. В дальнейшем воплощении нуклеотидная последовательность, кодирующая константный район легкой цепи, тяжелой цепи или обеих легкой и тяжелой цепей антитела человека, кодирует IgG1 антитело. Настоящее изобретение представляет гибридому, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в вариабельном районе легкой цепи согласно SEQID NO:1, или консервативные модификации их последовательностей, и нуклеотидные последовательности в вариабельном районе тяжелой цепи согласно SEQ ID NO:6, или консервативные модификации их последовательностей. В одном воплощении нуклеиновая кислота легкой цепи человека включает нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:1 и нуклеиновая кислота тяжелой цепи человека включает нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:6. Настоящее изобретение представляет гибридому, которая продуцирует моноклональное анти-CD38- 14015584 антитело человека, включающее вариабельные районы тяжелой цепи человека и легкой цепи человека,которые включают вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласноSEQ ID NO:2, или консервативные модификации этой последовательности и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:7, или консервативные модификации этой последовательности. В одном воплощении вариабельный район легкой цепи человека включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:2 и вариабельный район тяжелой цепи человека включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:7. Настоящее изобретение представляет трансфектому, которая продуцирует моноклональное антиCD38 антитело человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами вариабельного района легкой цепи человека согласно SEQ ID NO:1, или консервативными модификациями этой последовательности и нуклеиновыми кислотами тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:6 или консервативными модификациями этой последовательности. В одном воплощении моноклональное анти-CD38 антитело человека кодируется нуклеиновыми кислотами вариабельного района легкой цепи человека согласно SEQ ID NO:1 и нуклеиновыми кислотами тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:6. Настоящее изобретение представляет трансфектому, которая продуцирует моноклональное антиCD38 антитело человека, включающее вариабельные районы тяжелой цепи человека и легкой цепи человека, которые включают вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласно SEQ ID NO:2, или консервативные модификации этой последовательности и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:7, или консервативные модификации этой последовательности. В одном воплощении легкая цепь человека включает вариабельную аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:2 и тяжелая цепь человека включает вариабельную аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:7. Настоящее изобретение представляет гибридому, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в вариабельном районе легкой цепи согласно SEQID NO:11, или консервативные модификации этих последовательностей и нуклеотидные последовательности в вариабельном районе тяжелой цепи согласно SEQ ID NO:16, или консервативные модификации этих последовательностей. В одном воплощении нуклеиновая кислота легкой цепи человека включает нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:11 и нуклеиновая кислота тяжелой цепи человека включает нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:16. Настоящее изобретение представляет гибридому, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека, включающее вариабельные районы тяжелой цепи человека и легкой цепи человека,которые включают аминокислотную последовательность в вариабельном районе легкой цепи согласноSEQ ID NO:12, или консервативные модификации этой последовательности и аминокислотную последовательность в вариабельном районе тяжелой цепи согласно SEQ ID NO:17, или консервативные модификации этой последовательности. В одном воплощении вариабельный район легкой цепи человека включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:12 и вариабельный район тяжелой цепи человека включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:17. Настоящее изобретение представляет трансфектому, которая продуцирует моноклональное антиCD38 антитело человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами вариабельного района легкой цепи человека согласно SEQ ID NO:11, или консервативными модификациями этой последовательности и нуклеиновыми кислотами тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:16 или консервативными модификациями этой последовательности. В одном воплощении моноклональное анти-CD38 антитело человека кодируется нуклеиновыми кислотами вариабельного района легкой цепи человека согласно SEQ ID NO:11 и нуклеиновыми кислотами тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:16. Настоящее изобретение представляет трансфектому, которая продуцирует моноклональное антиCD38 антитело человека, включающее вариабельные районы легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, которые включают вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласно SEQ ID NO:12, или консервативные модификации этой последовательности и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:17, или консервативные модификации этой последовательности. В одном воплощении легкая цепь человека включает вариабельную аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:12 и тяжелая цепь человека включает вариабельную аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:17. Настоящее изобретение представляет гибридому, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидную последовательность в вариабельном районе легкой цепи согласно SEQID NO:21, или консервативные модификации этой последовательности и нуклеотидную последовательность в вариабельном районе тяжелой цепи согласно SEQ ID NO:26, или консервативные модификации этой последовательности. В одном воплощении нуклеиновая кислота легкой цепи человека включает нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:21 и нуклеиновая кислота тяжелой цепи человека включает нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:26. Настоящее изобретение представляет гибридому, которая продуцирует моноклональное анти-CD38- 15015584 антитело человека, включающее вариабельные районы тяжелой цепи человека и легкой цепи человека,которые включают вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласноSEQ ID NO:22, или консервативные модификации этой последовательности и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи согласно SEQ ID NO:27, или консервативные модификации этой последовательности. В одном воплощении вариабельный район легкой цепи человека включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:22 и вариабельный район тяжелой цепи человека включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:27. Настоящее изобретение представляет трансфектому, которая продуцирует моноклональное антиCD38 антитело человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами вариабельного района легкой цепи человека согласно SEQ ID NO:21, или консервативными модификациями этой последовательности и нуклеиновыми кислотами тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:26 или консервативными модификациями этой последовательности. В одном воплощении моноклональное анти-CD38 антитело человека кодируется нуклеиновыми кислотами вариабельного района легкой цепи человека согласно SEQ ID NO:21 и нуклеиновыми кислотами тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:26. Настоящее изобретение представляет трансфектому, которая продуцирует моноклональное антиCD38 антитело человека, включающее вариабельные районы легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, которые включают вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласно SEQ ID NO:22, или консервативные модификации этой последовательности и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:27, или консервативные модификации этой последовательности. В одном воплощении легкая цепь человека включает вариабельную аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:22 и тяжелая цепь человека включает вариабельную аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:27. Настоящее изобретение представляет эукариотическую или прокариотическую клетку хозяина, которая продуцирует CD38BP согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение представляет эукариотическую или прокариотическую клетку хозяина, содержащую экспрессирующий вектор, согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение представляет трансгенное животное, отличное от человека, или растение,включающие нуклеиновые кислоты, кодирующие тяжелую цепь человека и легкую цепь человека, где животное или растение продуцирует детектируемое количество CD38BP, согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение представляет иммуноконъюгат, включающий CD38BP согласно настоящему изобретению, соединенный с цитотоксическим агентом, радиоизотопом или лекарством. В одном воплощении пептид является мономерным IgM антителом, соединенным с цитотоксическим агентом, радиоизотопом или лекарством. Настоящее изобретение представляет биспецифичную или мультиспецифичную молекулу, включающую CD38BP согласно настоящему изобретению, и специфичность связывания эффекторной клетки человека. В одном воплощении специфичность связывания эффекторной клетки человека является специфичностью связывания CD3, CD4, CD138, IL-15R, мембраносвязанного или связанного с рецепторомTFN-, Fc рецептором человека или мембраносвязанного или связанного с рецептором IL-15. Настоящее изобретение представляет антиидиотипическое антитело, связывающееся с CD38BP согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение представляет применение антиидиотипического антитела согласно настоящему изобретению для детектирования уровня моноклонального антитела человека против CD38 в образце. Далее следует список избранных воплощений настоящего изобретения. Воплощение 1: антитело, связывающееся с CD38 человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах согласно SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:6 соответственно или консервативные модификации их последовательности. Воплощение 2: антитело, связывающееся с CD38 человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах согласно SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:6 соответственно. Воплощение 3: антитело, связывающееся с CD38 человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах согласно SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:16 соответственно или консервативные модификации их последовательности. Воплощение 4: антитело, связывающееся с CD38 человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах согласно SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:16 соответственно. Воплощение 5: антитело, связывающееся с CD38 человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах согласно SEQ ID NO:21 и SEQ ID NO:26 соответственно или консервативные мо- 16015584 дификации их последовательности. Воплощение 6: антитело, связывающееся с CD38 человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в их вариабельных районах согласно SEQ ID NO:21 и SEQ ID NO:26 соответственно. Воплощение 7: пептид, который конкурирует с антителом согласно воплощению 2 за связывание сCD38. Воплощение 8: пептид по воплощению 7, где конкуренцию определяют с помощью ELISA, как описано в примере 8 или 9 изобретения. Воплощение 9: пептид по воплощению 7, где конкуренцию определяют с помощью измерения перекрестного блокирования, как описано в примере 7 изобретения. Воплощение 10: пептид, который специфически связывается с эпитопом CD38, где эпитоп также специфически связывается антителом согласно воплощению 2. Воплощение 11: пептид, обладающий в основном такими же характеристиками специфического связывания для связывания CD38 человека, как антитело согласно воплощению 2. Воплощение 12: пептид, включающий VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:3. Воплощение 13: пептид, включающий VL CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:4. Воплощение 14: пептид, включающий VL CDR3, состоящий в основном из SEQ ID NO:5. Воплощение 15: пептид согласно воплощению 14, где пептид включает также VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:3. Воплощение 16: пептид согласно воплощению 14, где пептид включает также VL CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:4. Воплощение 17: пептид согласно воплощению 16, где пептид включает также VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:3. Воплощение 18: пептид, включающий VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:8. Воплощение 19: пептид, включающий VH CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:9. Воплощение 20: пептид, включающий VH CDR3, состоящий в основном из SEQ ID NO:10. Воплощение 21: пептид согласно воплощению 20, где пептид включает также VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:8. Воплощение 22: пептид согласно воплощению 20, где пептид включает также VH CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:9. Воплощение 23: пептид согласно воплощению 22, где пептид включает также VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:8. Воплощение 24: пептид, включающий:(а) первый VL район, включающий три VL CDR, которые независимо друг от друга состоят в основном из SEQ ID NO:3, 4 и 5, и(б) первый VH район, включающий три VH CDR, которые независимо друг от друга состоят в основном из SEQ ID NO:8, 9 и 10. Воплощение 25: пептид согласно воплощению 24, где VL район и VH район, оба, находятся на одной и той же цепи пептида. Воплощение 26: пептид согласно воплощению 24, где VL район и VH район разделены гибким линкером. Воплощение 27: пептид согласно воплощению 24, где VL район и VH район находятся на разных цепях пептида. Воплощение 28: пептид согласно воплощению 24, где VL район и VH район находятся на разных цепях пептида в скрученном белке иммуноглобулина. Воплощение 29: пептид согласно воплощениям 24-28, где первый VL район и первый VH район ориентированы таким образом, что три CDR в VL районе и три CDR в VH районе кооперативно связаны так,чтобы вносить вклад в избирательное и/или специфическое связывание антигенной детерминанты CD38 человека. Воплощение 30: пептид согласно воплощению 29, где пептид включает второй VL район, идентичный первому VL району, и второй VH район, идентичный первому VH району, где второй VL район и второй VH район кооперативно связаны так, чтобы вносить вклад в избирательное и/или специфическое связывание антигенной детерминанты CD38 человека. Воплощение 31: пептид, включающий VL район, который является функциональным вариантом VL района антитела согласно воплощению 2. Воплощение 32: пептид согласно воплощению 31, где VL район пептида состоит в основном из последовательности, обладающей по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности аминокислот последовательности согласно SEQ ID NO:2.- 17015584 Воплощение 33: пептид, включающий VH район, который является функциональным вариантом VH района антитела согласно воплощению 2. Воплощение 34: пептид согласно воплощению 33, где VH район пептида состоит в основном из последовательности, обладающей по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности аминокислот последовательности согласно SEQ ID NO:7. Воплощение 35: пептид, включающий по меньшей мере один CDR, являющийся функциональным вариантом CDR антитела согласно воплощению 2. Воплощение 36: пептид согласно воплощению 35, где по меньшей мере один CDR пептида состоит в основном из последовательности, обладающей по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%,по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности аминокислот последовательности согласно SEQ ID NO:3-5, 8-10. Воплощение 37: пептид согласно любому воплощению от 31 до 36, где пептид обладает по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% эпитопсвязывающих характеристик антитела согласно воплощению 2. Воплощение 38: пептид согласно любому воплощению от 31 до 36, где пептид обладает по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% сродства, авидности или специфичности антитела согласно воплощению 2. Воплощение 39: пептид согласно любому воплощению от 12 до 38, где пептид специфически связывает CD38 человека. Воплощение 40: пептид согласно любому воплощению от 12 до 39, где пептид конкурирует с антителом согласно воплощению 2 за связывание CD38. Воплощение 41: пептид согласно воплощению 40, где конкуренцию определяют с помощью ELISA,как описано в примере 8 или 9 изобретения. Воплощение 42: пептид согласно воплощению 7, где конкуренцию определяют с помощью определения перекрестной блокировки, как описано в примере 7 изобретения. Воплощение 43: пептид согласно воплощению 39, где пептид специфически связывается с эпитопом CD38, причем эпитоп также специфически связывается антителом согласно воплощению 2. Воплощение 44: пептид согласно любому воплощению от 39 до 43, где пептид связывается с CD38 человека с большим сродством, чем антитело согласно воплощению 2. Воплощение 45: пептид согласно любому воплощению от 39 до 43, где пептид обладает в основном такими же характеристиками специфического связывания CD38, как антитело согласно воплощению 2. Воплощение 46: пептид согласно любому воплощению от 39 до 45, где пептид, связывающий CD38,в основном свободен от других пептидов, связывающих CD38. Воплощение 47: пептид, который связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31) и не связывается с мутантным CD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQID NO:34) в той же степени, как он связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 48: пептид согласно воплощению 47, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 50% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 49: пептид согласно воплощению 48, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 10% ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 50: пептид согласно воплощению 49, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 5% ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 51: пептид согласно воплощению 50, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 1% ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 52: пептид, который связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31) и не связывается с мутантным CD38 человека, где остаток глутамина в положении 272 замещен остатком аргинина (SEQ IDNO:33) в той же степени, как оно связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 53: пептид согласно воплощению 52, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),- 18015584 составляет менее 50% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 54: пептид согласно воплощению 53, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 10% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 55: пептид согласно любому воплощению от 47 до 51, который не связывается с мутантным CD38 человека, где остаток глутамина в положении 272 замещен остатком аргинина (SEQ IDNO:33) в той же степени, как оно связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 56: пептид согласно воплощению 55, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 50% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 57: пептид согласно воплощению 55, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 10% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 58: пептид согласно любому воплощению от 47 до 57, где упомянутый пептид связывается с мутантным CD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина(SEQ ID NO:32) в той же степени, как оно связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 59: пептид согласно воплощению 58, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина (SEQ ID NO:32), составляет более 75% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 60: пептид согласно воплощению 59, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина (SEQ ID NO:32), составляет более 85% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 61: пептид согласно воплощению 60, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина (SEQ ID NO:32), составляет более 90% величины EC50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 62: пептид согласно воплощению 61, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина (SEQ ID NO:32), составляет более 95% величины EC50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 63: пептид, который конкурирует с антителом согласно воплощению 4 за связываниеCD38. Воплощение 64: пептид согласно воплощению 63, где конкуренцию определяют с помощью ELISA,как описано в примере 8 или 9 изобретения. Воплощение 65: пептид согласно воплощению 63, где конкуренцию определяют с помощью измерения перекрестного блокирования, как описано в примере 7 изобретения. Воплощение 66: пептид, который специфически связывается с эпитопом CD38, причем эпитоп также специфически связывается антителом согласно воплощению 4. Воплощение 67: пептид, обладающий в основном такими же характеристиками специфического связывания CD38, как антитело согласно воплощению 4. Воплощение 68: пептид, включающий VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:13. Воплощение 69: пептид, включающий VL CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:14. Воплощение 70: пептид, включающий VL CDR3, состоящий в основном из SEQ ID NO:15. Воплощение 71: пептид согласно воплощению 70, где пептид включает также VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:13. Воплощение 72: пептид согласно воплощению 70, где пептид включает также VL CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:14. Воплощение 73: пептид согласно воплощению 72, где пептид включает также VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:13. Воплощение 74: пептид, включающий VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:18. Воплощение 75: пептид, включающий VH CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:19. Воплощение 76: пептид, включающий VH CDR3, состоящий в основном из SEQ ID NO:20. Воплощение 77: пептид согласно воплощению 76, где пептид включает также VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:18. Воплощение 78: пептид согласно воплощению 76, где пептид включает также VH CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:19. Воплощение 79: пептид согласно воплощению 78, где пептид включает также VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:18. Воплощение 80: пептид, включающий:(а) первый VL район, включающий три VL CDR, которые независимо друг от друга состоят в основном из SEQ ID NO:13, 14 и 15, и(б) первый VH район, включающий три VH CDR, которые независимо друг от друга состоят в основном из SEQ ID NO:18-20. Воплощение 81: пептид согласно воплощению 80, где VL район и VH район, оба, находятся на одной- 19015584 и той же цепи пептида. Воплощение 82: пептид согласно воплощению 81, где VL район и VH район разделены гибким линкером. Воплощение 83: пептид согласно воплощению 80, где VL район и VH район находятся на разных цепях пептида. Воплощение 84: пептид согласно воплощению 83, где VL район и VH район находятся на разных цепях пептида в скрученном белке иммуноглобулина. Воплощение 85: пептид согласно воплощениям 80-84, где первый VL район и первый VH район ориентированы таким образом, что три CDR в VL районе и три CDR в VH районе кооперативно связаны так,чтобы вносить вклад в избирательное и/или специфическое связывание антигенной детерминанты CD38 человека. Воплощение 86: пептид согласно воплощению 85, где пептид включает второй VL район, идентичный первому VL району, и второй VH район, идентичный первому VH району, где второй VL район и второй VH район кооперативно связаны так, чтобы вносить вклад в избирательное и/или специфическое связывание антигенной детерминанты CD38 человека. Воплощение 87: пептид, включающий VL район, который является функциональным вариантом VL района антитела согласно воплощению 4. Воплощение 88: пептид согласно воплощению 87, где VL район пептида состоит в основном из последовательности, обладающей по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности аминокислот последовательности согласно SEQ ID NO:12. Воплощение 89: пептид, включающий VH район, который является функциональным вариантом VH района антитела согласно воплощению 4. Воплощение 90: пептид согласно воплощению 89, где VH район пептида состоит в основном из последовательности, обладающей по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности аминокислот последовательности согласно SEQ ID NO:17. Воплощение 91: пептид, включающий по меньшей мере один из CDR, являющийся функциональным вариантом CDR антитела согласно воплощению 4. Воплощение 92: пептид согласно воплощению 91, где по меньшей мере один из CDR пептида состоит в основном из последовательности, обладающей по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности аминокислот последовательности согласно SEQ ID NO:13-15, 18-20. Воплощение 93: пептид согласно любому воплощению от 87 до 92, где пептид обладает по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% эпитопсвязывающих характеристик антитела согласно воплощению 4. Воплощение 94: пептид согласно любому воплощению от 87 до 92, где пептид обладает по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% сродства, авидности или специфичности антитела согласно воплощению 4. Воплощение 95: пептид согласно любому воплощению от 68 до 94, где пептид специфически связывает CD38 человека. Воплощение 96: пептид согласно любому воплощению от 68 до 95, где пептид конкурирует с антителом согласно воплощению 4 за связывание CD38. Воплощение 97: пептид согласно воплощению 96, где конкуренцию определяют с помощью ELISA,как описано в примере 8 или 9 изобретения. Воплощение 98: пептид согласно воплощению 96, где конкуренцию определяют с помощью определения перекрестного блокирования, как описано в примере 7 изобретения. Воплощение 99: пептид согласно воплощению 95, где пептид специфически связывается с эпитопом CD38, причем эпитоп также специфически связывается антителом согласно воплощению 4. Воплощение 100: пептид согласно любому воплощению от 95 до 99, где пептид связывается с CD38 человека с большим сродством, чем антитело согласно воплощению 4.- 20015584 Воплощение 101: пептид согласно любому воплощению от 95 до 99, где пептид обладает в основном такими же характеристиками специфического связывания CD38, как антитело согласно воплощению 4. Воплощение 102: пептид согласно любому воплощению от 95 до 101, где пептид, связывающийCD38, в основном свободен от других пептидов, связывающих CD38. Воплощение 103: пептид согласно любому воплощению от 63 до 102, который связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31) и не связывается с мутантным CD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34) в той же степени, как он связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 104: пептид согласно воплощению 103, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 50% ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 105: пептид согласно воплощению 104, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 10% ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 106: пептид согласно воплощению 105, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 5% ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 107: пептид согласно воплощению 106, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 1% ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 108: пептид, который связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31) и не связывается с мутантным CD38 человека, где остаток глутамина в положении 272 замещен остатком аргинина (SEQ IDNO:33) в той же степени, как он связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 109: пептид согласно воплощению 108, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 50% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 110: пептид согласно воплощению 109, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 10% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 111: пептид согласно любому воплощению от 103 до 107, который не связывается с мутантным CD38 человека, где остаток глутамина в положении 272 замещен остатком аргинина (SEQ IDNO:33) в той же степени, как он связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 112: пептид согласно воплощению 111, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 50% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 113: пептид согласно воплощению 112, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток серина в положении 274 замещен остатком фенилаланина (SEQ ID NO:34),составляет менее 10% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 114: пептид согласно любому воплощению от 103 до 113, где упомянутый пептид связывается с мутантным CD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина(SEQ ID NO:32) в той же степени, как он связывается с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 115: пептид согласно воплощению 114, где ЕС 50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина (SEQ ID NO:32), составляет более 75% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 116: пептид согласно воплощению 115, где EC50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина (SEQ ID NO:32), составляет более 85% величины ЕС 50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 117: пептид согласно воплощению 116, где EC50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина (SEQ ID NO:32), составляет более 90% величины EC50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 118: пептид согласно воплощению 117, где EC50 для связывания пептида с мутантнымCD38 человека, где остаток треонина в положении 237 замещен остатком аланина (SEQ ID NO:32), составляет более 95% величины EC50 для связывания пептида с CD38 человека (SEQ ID NO:31). Воплощение 119: пептид, который конкурирует с антителом согласно воплощению 6 за связываниеCD38. Воплощение 120: пептид согласно воплощению 119, где конкуренцию определяют с помощьюELISA, как описано в примере 8 или 9 изобретения. Воплощение 121: пептид согласно воплощению 119, где конкуренцию определяют с помощью определения перекрестного блокирования, как описано в примере 7 изобретения. Воплощение 122: пептид, который специфически связывается с эпитопом CD38, причем эпитоп также специфически связывается антителом согласно воплощению 6.- 21015584 Воплощение 123: пептид, обладающий в основном такими же характеристиками специфического связывания CD38, как антитело согласно воплощению 6. Воплощение 124: пептид, включающий VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:23. Воплощение 125: пептид, включающий VL CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:24. Воплощение 126: пептид, включающий VL CDR3, состоящий в основном из SEQ ID NO:25. Воплощение 127: пептид согласно воплощению 126, где пептид включает также VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:23. Воплощение 128: пептид согласно воплощению 126, где пептид включает также VL CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:24. Воплощение 129: пептид согласно воплощению 128, где пептид включает также VL CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:23. Воплощение 130: пептид, включающий VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:28. Воплощение 131: пептид, включающий VH CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:29. Воплощение 132: пептид, включающий VH CDR3, состоящий в основном из SEQ ID NO:30. Воплощение 133: пептид согласно воплощению 132, где пептид включает также VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:28. Воплощение 134: пептид согласно воплощению 132, где пептид включает также VH CDR2, состоящий в основном из SEQ ID NO:29. Воплощение 135: пептид согласно воплощению 134, где пептид включает также VH CDR1, состоящий в основном из SEQ ID NO:28. Воплощение 136: пептид, включающий:(а) первый VL район, включающий три VL CDR, которые независимо друг от друга состоят в основном из SEQ ID NO:23, 24 и 25, и(б) первый VH район, включающий три VH CDR, которые независимо друг от друга состоят в основном из SEQ ID NO:28, 29 и 30. Воплощение 137: пептид согласно воплощению 136, где VL район и VH район, оба, находятся на одной и той же цепи пептида. Воплощение 138: пептид согласно воплощению 137, где VL район и VH район разделены гибким линкером. Воплощение 139: пептид согласно воплощению 136, где VL район и VH район находятся на разных цепях пептида. Воплощение 140: пептид согласно воплощению 139, где VL район и VH район находятся на разных цепях пептида в скрученном белке иммуноглобулина. Воплощение 141: пептид согласно воплощениям 136-140, где первый VL район и первый VH район ориентированы таким образом, что три CDR в VL районе и три CDR в VH районе кооперативно связаны так, чтобы вносить вклад в избирательное и/или специфическое связывание антигенной детерминантыCD38 человека. Воплощение 142: пептид согласно воплощению 141, где пептид включает второй VL район, идентичный первому VL району, и второй VH район, идентичный первому VH району, где второй VL район и второй VH район кооперативно связаны так, чтобы вносить вклад в избирательное и/или специфическое связывание антигенной детерминанты CD38 человека. Воплощение 143: пептид, включающий VL район, который является функциональным вариантом VL района антитела согласно воплощению 6. Воплощение 144: пептид согласно воплощению 143, где VL район пептида состоит в основном из последовательности, обладающей по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности аминокислот последовательности согласно SEQ ID NO:22. Воплощение 145: пептид, включающий VH район, который является функциональным вариантомVH района антитела согласно воплощению 6. Воплощение 146: пептид согласно воплощению 145, где VH район пептида состоит в основном из последовательности, обладающей по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности аминокислот последовательности согласно SEQ ID NO:27. Воплощение 147: пептид, включающий по меньшей мере один CDR, являющийся функциональным вариантом CDR антитела согласно воплощению 6. Воплощение 148: пептид согласно воплощению 147, где по меньшей мере один CDR пептида состоит в основном из последовательности, обладающей по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизитель- 22015584 но 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% идентичностью последовательности аминокислот последовательности согласно SEQ ID NO:23-25, 28-30. Воплощение 149: пептид согласно любому воплощению от 143 до 148, где пептид обладает по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% эпитопсвязывающих характеристик антитела согласно воплощению 6. Воплощение 150: пептид согласно любому воплощению от 143 до 148, где пептид обладает по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% сродства, авидности или специфичности антитела согласно воплощению 6. Воплощение 151: пептид согласно любому воплощению от 124 до 150, где пептид специфически связывает CD38 человека. Воплощение 152: пептид согласно любому воплощению от 124 до 151, где пептид конкурирует с антителом согласно воплощению 6 за связывание CD38. Воплощение 153: пептид согласно воплощению 152, где конкуренцию определяют с помощьюELISA, как описано в примере 8 или 9 изобретения. Воплощение 154: пептид согласно воплощению 152, где конкуренцию определяют с помощью определения перекрестного блокирования, как описано в примере 7 изобретения. Воплощение 155: пептид согласно воплощению 151, где пептид специфически связывается с эпитопом CD38, причем эпитоп также специфически связывается антителом согласно воплощению 6. Воплощение 156: пептид согласно любому воплощению от 151 до 155, где пептид связывается сCD38 человека с большим сродством, чем антитело согласно воплощению 6. Воплощение 157: пептид согласно любому воплощению от 151 до 155, где пептид обладает в основном такими же характеристиками специфического связывания CD38, как антитело согласно воплощению 6. Воплощение 158: пептид согласно любому воплощению от 151 до 157, где пептид, связывающийCD38, в основном свободен от других пептидов, связывающих CD38. Воплощение 159: пептид согласно любому воплощению от 1 до 158, где пептид не является агонистом CD38. Воплощение 160: пептид согласно любому воплощению от 1 до 159, где пептид не индуцирует значительную пролиферацию мононуклеарных клеток периферической крови. Воплощение 161: пептид согласно любому воплощению от 1 до 160, где пептид не индуцирует высвобождение значительных уровней IL-6 моноцитами человека или мононуклеарными клетками периферической крови. Воплощение 162: пептид согласно любому воплощению от 1 до 161, где пептид не индуцирует высвобождение детектируемых уровней IFN- Т-клетками человека или мононуклеарными клетками периферической крови. Воплощение 163: пептид согласно любому воплощению от 7 до 162, где пептид является антителом. Воплощение 164: антитело согласно любому воплощению от 1 до 6 или 163, где антитело является антителом человека. Воплощение 165: антитело согласно любому воплощению от 1 до 6 или 163, где антитело является гуманизированным антителом. Воплощение 166: антитело согласно любому воплощению от 1 до 6 или 163, где антитело является химерным антителом. Воплощение 167: антитело согласно любому воплощению от 1 до 6 или 163-166, где антитело является моноклональным антителом. Воплощение 168: антитело согласно любому воплощению от 1 до 6 или 163-167, характеризующееся тем, что оно является IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, IgA, IgE или IgM антителом. Воплощение 169: антитело согласно воплощению 168, характеризующееся тем, что оно являетсяIgG1 антителом. Воплощение 170: антитело согласно воплощению 169, характеризующееся тем, что оно являетсяIgG1, антителом. Воплощение 171: антитело согласно воплощению 168, характеризующееся тем, что оно являетсяIgM антителом. Воплощение 172: антитело согласно воплощению 171, характеризующееся тем, что оно является- 23015584 Воплощение 173: пептид согласно любому воплощению от 2 до 172, где пептид гликозилирован в эукариотической клетке. Воплощение 174: антитело согласно любому воплощению от 1 до 6 или от 163 до 173, которое является фрагментом антитела или одиночной цепью антитела. Воплощение 175: пептид или антитело согласно любому воплощению от 1 до 174, далее включающие линкер хелатор для присоединения радиоизотопа. Воплощение 176: пептид согласно любому воплощению от 1 до 175, который находится в основном в изолированном виде. Воплощение 177: изолированная нуклеиновая кислота, кодирующая пептид согласно любому воплощению от 1 до 175. Воплощение 178: экспрессирующий вектор, включающий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующей пептид согласно любому воплощению от 1 до 175. Воплощение 179: экспрессирующий вектор, включающий VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:1, VH нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:6 или VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:1 и VH нуклеотидную последовательность согласно SEQID NO:6. Воплощение 180: экспрессирующий вектор, включающий VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:11, VH нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:16 или VL нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:11 и VH нуклеотидную последовательность согласноSEQ ID NO:16. Воплощение 181: экспрессирующий вектор согласно воплощению 179 или 180, далее включающий нуклеотидную последовательность, кодирующую константный район легкой цепи, тяжелой цепи или обеих легкой и тяжелой цепей антитела человека. Воплощение 182: экспрессирующий вектор согласно воплощению 181, где нуклеотидная последовательность, кодирующая константный район легкой цепи, тяжелой цепи или обеих легкой и тяжелой цепи антитела человека, кодирует IgG1 антитело. Воплощение 183: гибридома, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека,кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в вариабельном районе легкой цепи согласно SEQ ID NO:1, или консервативные модификации этих последовательностей и нуклеотидные последовательности в вариабельном районе тяжелой цепи согласно SEQ ID NO:6, или консервативные модификации этих последовательностей. Воплощение 184: гибридома согласно воплощению 183, где нуклеиновые кислоты легкой цепи человека включают нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:1 и нуклеиновые кислоты тяжелой цепи человека включают нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:6. Воплощение 185: гибридома, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека,включающее вариабельные районы тяжелой цепи человека и легкой цепи человека, которые включают вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи согласно SEQ ID NO:2, или консервативные модификации этой последовательности и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи согласно SEQ ID NO:7, или консервативные модификации этой последовательности. Воплощение 186: гибридома согласно воплощению 185, где вариабельный район легкой цепи человека включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:2 и вариабельный район тяжелой цепи человека включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:7. Воплощение 187: трансфектома, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека SEQ ID NO:1, или консервативными модификациями этих последовательностей и нуклеиновыми кислотами тяжелой цепи согласно SEQ IDNO:6, или консервативными модификациями этих последовательностей. Воплощение 188: трансфектома согласно воплощению 187, где моноклональное анти-CD38 антитело человека кодируется нуклеиновой кислотой вариабельного района легкой цепи человека согласноSEQ ID NO:1 и нуклеиновыми кислотами тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:6. Воплощение 189: трансфектома, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека, включающее вариабельные районы легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, которые включают вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи согласно SEQ ID NO:2, или консервативные модификации этой последовательности и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи согласно SEQ ID NO:7, или консервативные модификации этой последовательности. Воплощение 190: трансфектома согласно воплощению 189, где легкая цепь человека включает вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи согласно SEQ ID NO:2, и тяжелая цепь человека включает вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи согласно SEQ IDNO:7. Воплощение 191: гибридома, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека,кодируемое нуклеиновыми кислотами легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, включающими нуклеотидные последовательности в вариабельном районе легкой цепи согласно SEQ ID NO:11, или кон- 24015584 сервативные модификации этих последовательностей и нуклеотидные последовательности в вариабельном районе тяжелой цепи согласно SEQ ID NO:16, или консервативные модификации этих последовательностей. Воплощение 192: гибридома согласно воплощению 191, где нуклеиновые кислоты легкой цепи человека включают нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:11, нуклеиновые кислоты тяжелой цепи человека включают нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO:16. Воплощение 193: гибридома, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека,включающее вариабельные районы тяжелой цепи человека и легкой цепи человека, которые включают вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласно SEQ ID NO:12, или консервативные модификации этой последовательности и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи согласно SEQ ID NO:17, или консервативные модификации этой последовательности. Воплощение 194: гибридома согласно воплощению 193, где вариабельный район легкой цепи человека включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:12 и вариабельный район тяжелой цепи человека включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO:17. Воплощение 195: трансфектома, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека, кодируемое нуклеиновыми кислотами вариабельного района легкой цепи человека согласно SEQID NO:11, или консервативными модификациями этих последовательностей и нуклеотидными последовательностями тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:16, или консервативными модификациями этих последовательностей. Воплощение 196: трансфектома согласно воплощению 195, где моноклональное анти-CD38 антитело человека кодируется нуклеиновыми кислотами вариабельного района легкой цепи человека согласноSEQ ID NO:11 и нуклеиновыми кислотами тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:16. Воплощение 197: трансфектома, которая продуцирует моноклональное анти-CD38 антитело человека, включающее вариабельные районы легкой цепи человека и тяжелой цепи человека, которые включают вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласно SEQ ID NO:12,или консервативные модификации этой последовательности и вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:17, или консервативные модификации этой последовательности. Воплощение 198: трансфектома согласно воплощению 197, где легкая цепь человека включает вариабельную аминокислотную последовательность легкой цепи человека согласно SEQ ID NO:12 и тяжелая цепь человека включает вариабельную аминокислотную последовательность тяжелой цепи человека согласно SEQ ID NO:17. Воплощение 199: эукариотическая или прокариотическая клетка хозяина, которая продуцирует пептид согласно любому воплощению от 1 до 175. Воплощение 200: эукариотическая или прокариотическая клетка хозяина, содержащая экспрессирующий вектор согласно воплощению 178. Воплощение 201: трансгенное животное, отличное от человека, или растение, включающие нуклеиновые кислоты, кодирующие тяжелую цепь человека и легкую цепь человека, где животное или растение продуцирует детектируемое количество пептида согласно любому воплощению от 1 до 175. Воплощение 202: иммуноконъюгат, включающий пептид согласно любому воплощению от 1 до 174, соединенный с цитотоксическим агентом, радиоизотопом или лекарством. Воплощение 203: иммуноконъюгат, включающий пептид согласно любому воплощению от 1 до 168 или от 171 до 174, где пептид является мономерным IgM антителом, соединенным с цитотоксическим агентом, радиоизотопом или лекарством. Воплощение 204: биспецифичная или мультиспецифичная молекула, включающая пептид согласно любому воплощению от 1 до 175 и специфичность связывания эффекторной клетки человека. Воплощение 205: биспецифичная или мультиспецифичная молекула, включающая пептид согласно любому воплощению от 1 до 175 и специфичность связывания CD3, CD4, IL-15R, мембраносвязанного или связанного с рецептором TFN-, Fc рецептором человека или мембраносвязанного или связанного с рецептором IL-15. Воплощение 206: фармацевтическая композиция, включающая пептид согласно любому воплощению от 1 до 176 или иммуноконъюгат согласно любому воплощению от 202 до 205 и фармацевтически приемлемый носитель. Воплощение 207: фармацевтическая композиция согласно воплощению 206, включающая один или более дополнительный терапевтический агент. Воплощение 208: способ ингибирования роста и/или пролиферации клеток, экспрессирующихCD38, включающий применение пептида согласно любому воплощению от 1 до 176, иммуноконъюгата согласно любому воплощению от 202 до 205, фармацевтической композиции согласно воплощению 206 или 207 или экспрессирующего вектора согласно любому воплощению от 178 до 182, так что рост и/или пролиферация клеток ингибируется.- 25015584 Воплощение 209: способ лечения заболевания или нарушения, вовлекающего клетки, экспрессирующие CD38, где этот способ включает применение/введение пептида согласно любому воплощению от 1 до 176, иммуноконъюгата согласно любому воплощению от 202 до 205, фармацевтической композиции согласно воплощению 206 или 207, или экспрессирующего вектора согласно любому воплощению от 178 до 182 субъекту, который в них нуждается. Воплощение 210: способ предотвращения заболевания или нарушения, вовлекающего клетки, экспрессирующие CD38 у субъекта, где способ включает введение терапевтически эффективного количества пептида согласно любому воплощению от 1 до 176, иммуноконъюгата согласно любому воплощению от 202 до 205, фармацевтической композиции согласно воплощению 206 или 207 или экспрессирующего вектора согласно любому воплощению от 178 до 182 субъекту, который в них нуждается. Воплощение 211: способ согласно воплощению 209 или 210, где заболевание или нарушение является ревматоидным артритом. Воплощение 212: способ согласно воплощению 209 или 210, где заболевание или нарушение является множественной миеломой. Воплощение 213: способ согласно любому воплощению от 209 до 212, где способ включает введение одного или более дополнительного терапевтического агента субъекту. Воплощение 214: способ согласно воплощению 213, где дополнительный один или более терапевтический агент выбирают из химиотерапевтического агента, противовоспалительного агента, иммуносупрессивного и/или иммуномодуляторного агента. Воплощение 215: способ согласно воплощению 213, где дополнительный один или более терапевтический агент выбирают из группы, состоящей из цисплатина, гефитиниба, цетуксимаба, ритуксимаба,бевацизумаба, эрлотиниба, бортезомиба, талидомида, памидроната, золедроновой кислоты, клодроната,ризендроната, ибандроната, этидроната, алендроната, тилудроната, триокисид мышьяка, леналидомида,филграстима, пегфилграстима, зарграмостима, субероиланилид гидроксамовой кислоты и SCIO-469. Воплощение 216: in vitro способ для детектирования наличия CD38 антигена или клеток, экспрессирующих CD38, в образце, включающий: а) контактирование образца с пептидом согласно любому воплощению от 1 до 176 в условиях, позволяющих образование комплекса между пептидом и CD38, и б) детектирование образования этого комплекса. Воплощение 217: in vitro способ согласно воплощению 216, где упомянутый пептид является антителом. Воплощение 218: набор для детектирования наличия CD38 антигена или клеток, экспрессирующихCD38, в образце, включающий пептид согласно любому воплощению от 1 до 176. Воплощение 219: in vivo способ для детектирования CD38 антигена или клеток, экспрессирующихCD38 у субъекта, включающий: а) введение пептида согласно любому воплощению от 1 до 176 в условиях, позволяющих образование комплекса между пептидом и CD38, и б) детектирование образованного комплекса. Воплощение 220: in vitro способ согласно воплощению 219, где упомянутый пептид является антителом. Воплощение 221: антиидиотипическое антитело, связывающееся с пептидом согласно любому воплощению 2, 4 или от 163 до 174. Воплощение 222: применение антиидиотипического антитела согласно воплощению 221 для детектирования уровня пептида согласно любому воплощению 2, 4 или от 163 до 174 в образце. Воплощение 223: применение антиидиотипического антитела согласно воплощению 221 для детектирования уровня моноклонального антитела человека против CD38 в образце. Термины "CD38" и "антиген CD38" применяются здесь взаимозаменяемо и включают любые варианты, изоформы и виды гомологов CD38 человека, которые естественным образом экспрессируются клетками, трансфицированными геном CD38. Синонимы CD38, как принято в данной области техники,включают АДФ-рибозилциклазу 1, цАДФР-гидролазу 1, CD38-rs1, гидролазу 1 циклической АДФрибозы, I-19, NIM-R5 антиген. Термин "пептид" по отношению как к CD38-связывающим пептидам, так и не-CD38 пептидам, описанным здесь, включает любой подходящий пептид и может применяться как синоним терминам "полипептид" и "белок", если не отмечено обратное или это не противоречит контексту; при условии, что читатель понимает, что каждый тип соответствующей молекулы, содержащей аминокислотный полимер,может быть связан с существенными различиями и таким образом образует отдельное воплощение настоящего изобретения (например, такой пептид, как антитело, которое состоит из нескольких полипептидных цепей, значительно отличается, например, от одноцепочечного антитела, пептидного иммуноадгезина или одноцепочечного иммуногенного пептида). Поэтому термин "пептид" здесь следует в основном понимать как относящийся к любому подходящему пептиду любого подходящего размера или состава (с точки зрения количества аминокислот и числа объединенных цепей в молекуле белка). Далее,пептиды в контексте способов и композиций изобретения, описанных здесь, могут включать не встре- 26015584 чающиеся в природе и/или не-L-аминокислотные остатки, если не отмечено обратное или это не противоречит контексту. Как будет обсуждаться далее, если не отмечено обратное или это не противоречит контексту, термин пептид (и если обсуждать отдельные воплощения термина, полипептид и/или белок) также охватывает дериватизированные молекулы пептида. Вкратце, в контексте данного изобретения, производное(дериват) является пептидом, у которого один или более аминокислотный остаток химически модифицирован (например, посредством алкилирования, ацилирования, образования сложного эфира, образования амида) или связан с одним или более неаминокислотным органическим и/или неорганическим атомным или молекулярным заместителем (например, группой полиэтиленгликоля (ПЭГ), липофильным заместителем (который при необходимости может быть связан с аминокислотной последовательностью пептида через разделительный остаток или группу, такую как -аланин, -аминобутировую кислоту (ГАБК), L/Dглутаминовую кислоту, янтарную кислоту и т.п.) флуорофором, биотином, радиоизотопом и т.д. и может также или альтернативно включать неосновные, неприродного происхождения и/или не-Lаминокислотные остатки, если не отмечено обратное или это не противоречит контексту (однако, опять следует понимать, что такие производные могут рассматриваться как независимые свойства настоящего изобретения и включение таких молекул в понятие пептида сделано ради удобства описания настоящего изобретения, скорее чем для введения какого-то ни было равенства между голыми пептидами и такими производными). Неограничивающие примеры таких аминокислотных остатков включают, например, 2 аминоадипиновую кислоту, 3-аминоадипиновую кислоту, -аланин, -аминопропионовую кислоту, 2 аминомасляную кислоту, 4-аминомасляную кислоту, 6-аминокапроновую кислоту, 2-аминогептановую кислоту, 2-аминоизомасляную кислоту, 3-аминоизомасляную кислоту, 2-аминопимелиновую кислоту,2,4-диаминомасляную кислоту, десмозин, 2,2'-диаминопимелиновую кислоту, 2,3-диаминопропионовую кислоту, N-этилглицин, N-этиласпарагин, гидроксилизин, аллогидроксилизин, 3-гидроксипролин, 4 гидроксипролин, изодесмозин, аллоизолейцин, N-метилглицин, N-метилизолейцин, 6-N-метиллизин, Nметилвалин, норвалин, норлейцин, орнитин и статин, галогенированные аминокислоты."Антигенсвязывающий пептид" относится к любому пептиду, который специфически связывается с частью данного антигена в клеточных и/или физиологических условиях в течение времени, достаточного, чтобы индуцировать, ускорить, усилить и/или другим способ модулировать физиологическое действие, связанное с антигеном; чтобы позволить детекцию с помощью ELISA, блоттинга (Western blot) или других сходных применимых техник исследования связывания белков, описанных здесь и/или известных в данной области техники, и/или быть связанным с ним другим детектируемым способом в течение соответствующего времени (например, по меньшей мере приблизительно 15 мин, по меньшей мере приблизительно 30 мин, по меньшей мере приблизительно 45 мин, по меньшей мере приблизительно 1 ч, по меньшей мере приблизительно 2 ч, по меньшей мере приблизительно 4 ч, по меньшей мере приблизительно 6 ч, по меньшей мере приблизительно 12 ч, приблизительно 1-12 ч, приблизительно 1-36 ч, приблизительно 1-48 ч, приблизительно 1-72 ч, приблизительно одной недели или дольше).CD38-связывавающий пептид, или CD38BP, является пептидом, связывающим антиген, который специфически связывается с антигеном CD38. В одном воплощении связывание CD38BP с CD38 измеряют с помощью способа, описанного в примере 4. Термин "иммуноглобулин" относится к классу структурно родственных гликопротеидов, состоящих из двух пар полипептидных цепей, одной пары легких (L) цепей с низким молекулярным весом и одной пары тяжелых (Н) цепей, где все четыре связаны между собой дисульфидными связями. Структура иммуноглобулинов хорошо охарактеризована; см., например, Fundamental Immunology ch. 7 (Paul W.Ed. 2nd ed., Raven Press, NY (1989. Вкратце, каждая тяжелая цепь обычно состоит из вариабельного района тяжелой цепи (сокращенно обозначенного здесь как VH) и константного района тяжелой цепи. Константный район тяжелой цепи обычно состоит из трех доменов, CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь обычно состоит из вариабельного района легкой цепи (сокращенно обозначенного здесь как VL) и константного района легкой цепи. Константный район легкой цепи обычно состоит из одного домена, CL. Районы VH и VL можно далее подразделить на районы гипервариабельности (или гипервариабельные районы, которые могут быть гипервариабельными по последовательности и/или форме задаваемых структурой петель), называемые также районами, определяющими комплементарность (CDR), перемежающиеся более консервативными районами, называемыми каркасными районами (FR). Каждый VH и VL обычно состоит из трех CDR и четырех FR, организованных от аминоконца к карбоксиконцу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (см. также Chothia and Lesk,L. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987. Обычно нумерацию аминокислотных остатков в этом районе проводят по способу, описанному в Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public HealthService, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991) (такие фразы, как нумерация остатков вариабельного района, как у Кабата или по Кабату, относится здесь к такой системе нумерации вариабельных доменов тяжелой цепи или вариабельных доменов легкой цепи). При применении этой системы нумерации действительная линейная аминокислотная последовательность пептида может содержать меньше аминокислот или дополнительные аминокислоты в соответствии с укорочением или вставками в FR или CDR- 27015584 вариабельного домена. Например, вариабельный домен тяжелой цепи может включать вставку из единичной аминокислоты (остаток 52 а согласно Кабату) после остатка 52 в VH CDR2 и вставленные остатки(например, 82 а, 82 б и 82 в и т.д., согласно Кабату) после остатка 82 в FR тяжелой цепи. Нумерацию остатков по Кабату можно определить для данного антитела посредством сопоставления (выравнивания) районов гомологии последовательности со "стандартной" пронумерованной последовательностью Кабата. Термин антитело (Ab) в контексте настоящего изобретения относится к молекуле иммуноглобулина, фрагменту молекулы иммуноглобулина или производному любого из них, которая обладает способностью специфически связываться с антигеном в типичных физиологических условиях в течение значительных периодов времени, таких как по меньшей мере приблизительно 30 мин, по меньшей мере приблизительно 45 мин, по меньшей мере приблизительно 1 ч, по меньшей мере приблизительно 2 ч, по меньшей мере приблизительно 4 ч, по меньшей мере приблизительно 8 ч, по меньшей мере приблизительно 12 ч, приблизительно 24 ч или более, приблизительно 48 ч или более, приблизительно 3, 4, 5, 6, 7 или более дней и т.д. или любого другого соответствующего определенного функционально периода (такого как время, достаточное для того, чтобы индуцировать, ускорить, усилить и/или модулировать физиологический ответ, вызванный связыванием антитела с антигеном). Вариабельные районы тяжелой и легкой цепей молекулы иммуноглобулина содержат связывающие домены, которые взаимодействуют с антигеном. Константные районы антител (Abs) могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями хозяина или факторами, включающими различные клетки иммунной системы (такими как эффекторные клетки) и первый компонент (Clq) классической системы комплемента. Анти-CD38 антитело может быть биспецифичным антителом, диателом или сходными молекулами(см., например, PNAS USA 90(14), 6444-8 (1993) для описания диател). Действительно, биспецифичные антитела, диатела и т.п., предоставленные настоящим изобретением, могут связывать любую подходящую мишень в придачу к части CD38. Как отмечено выше, термин "антитело" здесь, если не отмечено обратное или это не противоречит контексту, включает фрагменты антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном. Показано, что антигенсвязывающая функция антитела может осуществляться фрагментами полноразмерного антитела. Примеры связывающих фрагментов, охваченные термином "антитело",включают (1) Fab фрагмент, одновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL и CH1; (2) F(ab)2 и F(ab')2 фрагменты, двухвалентные фрагменты, включающие два Fab фрагмента, соединенные дисульфидным мостиком в районе связки; (3) Fd фрагмент, состоящий в основном из VH и CH1 доменов; (4) Fv фрагмент, состоящий в основном из VL и VH доменов одной руки антитела; (5) dAb фрагмент (Ward et al.,Nature 341, 544-546 (1989, который состоит в основном из VH домена; (6) изолированный район, определяющий комплементарность (CDR), и (7) сочетание двух или более изолированных CDR, которые при необходимости могут быть соединены синтетическим линкером. Далее, хотя два домена Fv фрагмента,VL и VH кодируются отдельными генами, они могут быть соединены с помощью рекомбинантных методов посредством синтетического линкера, который позволяет получать их в виде единой цепи белка, в котором VL и VH районы образуют пару для образования одновалентных молекул (известных, как одноцепочечные антитела или одноцепочечное Fv (scFv), см., например, Bird et al., Science 242, 423-426 (1988)and Huston et al., PNAS USA 85, 5879-5883 (1988. Такие одноцепочечные антитела охватываются термином "антитело", если не отмечено обратное или это не противоречит контексту. Другие формы одноцепочечных антител, такие как диатела, включены в термин "антитело". Хотя такие фрагменты в основном включены в термин "антитело", они все вместе и каждое отдельно являются уникальными свойствами настоящего изобретения, проявляя различные биологические свойства и применения. Эти и другие полезные фрагменты антител в контексте настоящего изобретения обсуждаются далее. Также следует понимать, что термин "антитело" также в основном включает поликлональные антитела, моноклональные антитела (mAbs), антителоподобные полипептиды, такие как химерные антитела и гуманизированные антитела, антиидиотипические (anti-Id) антитела к антителам и фрагменты антител,сохраняющие способность специфически связываться с антигеном (антигенсвязывающие фрагменты),предоставленные любым известным способом, таким как ферментативное расщепление, синтез пептидов и рекомбинантные техники. Полученные антитела могут обладать любым изотипом. Анти-CD38 антитело является антителом, как описано выше, которое специфически связывается с антигеном CD38. Термин "эпитоп" означает белковую детерминанту, способную специфически связываться с антителом. Эпитопы обычно состоят их химически активной поверхностной группировки молекул, таких как аминокислоты или боковые цепи сахаров, и обычно обладают специфическими трехмерными структурными характеристиками, а также специфическими характеристиками заряда. Конформационные и неконформационные эпитопы различаются тем, что связывание с первым, но не со вторым утрачивается в присутствии денатурирующих растворителей. Эпитоп может включать аминокислотные остатки, прямо вовлеченные в связывание (называемые также иммунодоминантным компонентом эпитопа) и другие аминокислотные остатки, которые не вовлечены непосредственно в связывание, такие как аминокислот- 28015584 ные остатки, которые эффективно блокируются специфически антигенсвязывающим пептидом (другими словами, аминокислотный остаток расположен внутри отпечатка (footprint) специфичного антигенсвязывающего пептида). Термин "биспецифичная молекула" включает любой агент, такой как белок, пептид или комплекс белка или пептида, который обладает двумя разными специфичностями связывания. Например, молекула может связываться с или реагировать с (а) антигеном клеточной поверхности, (б) Fc рецептором на поверхности эффекторной клетки. Термин "мультиспецифичная молекула" включает любой агент, такой как белок, пептид или комплекс белка или пептида, который обладает более чем двумя разными специфичностями связывания. Например, молекула может связываться с или реагировать с (а) антигеном клеточной поверхности, (б) Fc рецептором на поверхности эффекторной клетки и (в) по меньшей мере еще одним компонентом. Соответственно настоящее изобретение включает, но не ограничивается этим, биспецифичные, триспецифичные, тетраспецифичные и другие мультиспецифичные молекулы, направленные на CD38 и на другие антигены или мишени клеточной поверхности, такие как Fc рецепторы на эффекторных клетках. Термин "биспецифичные антитела" включает любое анти-CD38 антитело, которое является биспецифичной молекулой. Термин "биспецифичные антитела" также включает диатела. Диатела являются двухвалентными биспецифичными антителами, у которых VH и VL домены экспрессированы на одной полипептидной цепи, но с применением линкера, который слишком короток, чтобы позволить образование пары между двумя доменами одной и той же цепи, заставляя таким образом домены образовывать пары с комплементарными доменами другой цепи с образованием двух антигенсвязывающих участков(1994. Как применяется здесь, термин "эффекторная клетка" относится к иммунной клетке, которая участвует в эффекторной фазе иммунного ответа, в противоположность когнитивной и фазе активации иммунного ответа. Примеры иммунных клеток включают клетку миелоидного или лимфоидного происхождения, например лимфоцит (такой как В-клетки и Т-клетки, включая цитолитические Т-клетки (CTL,клетки-убийцы, природные клетки-убийцы, макрофаги, моноциты, эозинофилы, нейтрофилы, полиморфоядерные клетки, гранулоциты, тучные клетки и базофилы. Некоторые эффекторные клетки экспрессируют специфические Fc рецепторы и выполняют специфические иммунные функции. В ряде воплощений эффекторная клетка способна индуцировать зависимую от антитела клеточную цитотоксичность(ADCC), как, например, нейтрофил способен индуцировать ADCC. Например, моноциты, макрофаги,экспрессирующие FcR, вовлечены в специфическое убийство клеток мишени и презентацию антигенов для других компонентов иммунной системы или связывание с клетками, которые несут антигены. В некоторых воплощениях эффекторная клетка может фогоцитировать антиген мишени, клетку мишени или микроорганизм. Экспрессия отдельного FcR эффекторной клеткой может регулироваться гуморальными факторами, такими как цитокины. Например, обнаружено, что экспрессия FcyRI регулируется на повышение интерфероном(IFN-) и/или G-CSF. Такая повышенная экспрессия увеличивает цитотоксическую активность клеток, несущих FcyRI, против мишеней. Эффекторная клетка может фагоцитировать или лизировать антитело-мишень или клетку-мишень. Термин "антитело человека", как применяется здесь, включает антитела, обладающие вариабельными и константными районами, произведенными из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Антитела человека по настоящему изобретению могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулина зародышевой линии человека (например, мутации, введенные посредством случайного или направленного мутагенеза in vitro или соматические мутации in vivo). Однако термин "антитело человека", как применяется здесь, не включает антитела,у которых CDR последовательности, произведенные из зародышевых линий других видов млекопитающих, таких как мышь, были помещены среди каркасных последовательностей человека. Как применяется здесь, антитело человека "произведено из" последовательности определенной зародышевой линии человека, если антитело получено из системы с применением последовательностей иммуноглобулина человека, например, с помощью иммунизации трансгенной мыши, несущей гены иммуноглобулина человека, или посредством скрининга библиотеки генов иммуноглобулина человека и где выбранное антитело человека является по меньшей мере на 90%, например, по меньшей мере на 95%,например, по меньшей мере на 96%, например, по меньшей мере на 97%, например, по меньшей мере на 98%, например, по меньшей мере на 99% идентичным по последовательности аминокислот аминокислотной последовательности, кодируемой зародышевыми VH или VL сегментами гена вариабельного района. Обычно антитело человека, произведенное из отдельного сегмента гена VH или VL вариабельного района зародышевой линии человека, проявляет не более 10 аминокислот разницы, например, не более 5,например не более 4, 3, 2 или 1 аминокислоты разницы по сравнению с аминокислотной последовательностью, кодируемой геном иммуноглобулина зародышевой линии. Химерное антитело является антителом, которое содержит один или более район одного антитела и один или более район одного или более другого антитела, произведенного из других видов. Одновалентное химерное антитело является димером (HL), образованным химерной Н цепью, связанной посредст- 29