Фармацевтическая полимерная композиция для перорального введения тербуталина сульфата с контролируемым высвобождением

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПОЛИМЕРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ТЕРБУТАЛИНА СУЛЬФАТА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, обеспечивающую длительное высвобождение основного лекарственного препарата тербуталин сульфата, упомянутая композиция содержит, по меньшей мере, тербуталин сульфат или его производное в качестве активного агента и также содержит неактивную матрицу, причем упомянутая матрица содержит смесь гидрофильных полисахаридных полимеров,причем упомянутая смесь содержит хитозан или его производное и дополнительно содержит ксантановую смолу или ее производное, где соотношение ксантановой смолы и хитозана в упомянутой смеси находится в интервале от около 1:10 до около 10:1, причем упомянутая композиция, при необходимости, содержит бикарбонат натрия.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТЕ ИОРДАНИЭН ФАРМАСЬЮТИКАЛ МЭНЬЮФЕКЧУРИНГ КО. (JO) 013969 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, обеспечивающую длительную доставку основного лекарственного препарата тербуталина сульфата, причем упомянутая композиция содержит гидрофильную полисахаридную смесь полимеров хитозана и ксантановой смолы и также содержит натрий бикарбонат. Уровень техники Полимеры, которые гидратируются в водной среде и образуют гелевую структуру, известны как гидрофильные полимеры, такие как хитозан и ксантановая смола. Эти полимеры по химической природе являются либо катионными (как хитозан), либо анионными (как ксантан). Бинарная смесь этих полимеров приводит к образованию слоя геля на поверхности таблетки, который обеспечивает медленное высвобождение активного материала из таблетки. В результате достигается пролонгирование высвобождения лекарственного средства. Когда твердая лекарственная форма вступает в контакт с кислотной средой, которая, например, находится в желудке, гидрофильные полимеры разбухают, образуя гель. Бикарбонат натрия действует как буферный агент, который поддерживает микросреду таблетки при pH 6-7. При этом уровне pH между катионным хитозаном и анионной ксантановой смолой протекает реакция поперечного сшивания. Таким образом, на поверхности таблетки образуется слой сложного коацервата (слой гидрогеля). Лекарственное средство, которое должно выделиться из таблетки, должно пересечь этот слой гидрогеля. Гидрогелевый барьер замедляет истечение лекарственного средства из таблетки, приводя к замедлению высвобождения. Другой механизм для замедления высвобождения лекарственного средства обеспечивается бикарбонатом натрия. Бикарбонат натрия выделяет газообразный диоксид углерода (СО 2) внутрь слоя геля. Плотность таблетки понижается и образуется плавающая таблетка. Пузырьки CO2, прикрепленные к гелю, действуют как барьер для высвобождения лекарственного средства. Другим преимуществом образования газообразного СО 2 является образование плавающей системы. Эта система увеличивает время пребывания таблетки внутри желудочно-кишечного тракта. Как ранее было описано в ЕР 03019532.5, было найдено, что соотношение хитозана и ксантановой смолы 1:1 является подходящей универсальной композицией с контролируемым высвобождением основных лекарственных средств с соотношением смесей лекарственного средства к полимеру от 1:3 до 1:10. Тербуталин сульфат является одним из примеров водорастворимого основного лекарственного средства. Растворимость в воде 20 мг/мл и опубликованные значения константы диссоциации (pKa) 8,8, 10,1 и 11,2. Значение Ka=10,1 может быть связано с аминогруппой. Два других значения pKa 8,8 и 11,2 могут быть приписаны ароматическим гидроксильным группам (S. Ahuja and J. Ashman, TerbutalineSulfate. In: Analytical Profiles of Drag Substances, K. Florey (ed.), Vol. 19, Academic Press, 1990, pp. 603625). Здесь тербуталин сульфат был выбран в качестве модельного лекарственного средства. Тербуталин сульфат является бета-2 адренергическим агонистом, который используется в качестве бронходилататора. Расслабляя бронхиолы, тербуталин предупреждает и лечит свистящее дыхание,одышку и дыхательные проблемы, вызванные астмой. Он также расслабляет мышцы матки и, соответственно, было предложено его применение для преждевременных родов. Тербуталин сульфат обычно прописывают в форме пилюль (2.5 или 5 мг пилюли с 3-, 4- или 6-часовыми интервалами), вводят подкожным вливанием (например, шприцем дозами по меньшей мере по 3 мг за 24 ч) или получают аэрозольной ингаляцией. Последний способ приема дает самый быстрый терапевтический эффект. Однако при некоторых показаниях предпочтительно, чтобы лекарственное средство действовало более монотонно. При пероральном приеме тербуталин сульфат имеет достаточно короткий биологический период полураспада(около 3,6 ч). Его приготовление в форме системы с контролируемым высвобождением будет преимуществом для преодоления этого недостатка (S. Ahuja and J. Ashman, см. выше). Следовательно, задачей данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, приготовленной для перорального введения основного лекарственного средства тербуталина сульфата с его контролируемым высвобождением. Раскрытие изобретения Задачу данного изобретения решают получением фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей, по меньшей мере, тербуталин сульфат в качестве активного агента или его производное и также содержащей неактивную матрицу, причем упомянутая матрица содержит смесь гидрофильных полисахаридных полимеров, причем упомянутая смесь содержит хитозан или его производное и также содержит ксантановую смолу или ее производное, где соотношение ксантановой смолы и хитозана в упомянутой смеси находится в интервале от около 1:10 до около 10:1. В одном воплощении соотношение ксантановой смолы и хитозана находится в интервале от около 1:2 до около 2:1. В предпочтительном воплощении соотношение ксантановой смолы и хитозана составляет 1:1. В одном воплощении соотношение тербуталина сульфата и смеси гидрофильных полисахаридных полимеров находится в промежутке от около 1:1 до около 1:5. В предпочтительном воплощении соотношение тербуталина сульфата и смеси гидрофильных поли-1 013969 сахаридных полимеров составляет 1:3. В одном воплощении фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением при необходимости содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый наполнитель. В предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемый наполнитель выбирают из группы,содержащей гидрофосфат кальция, маннит, Avicel PH 101, бикарбонат натрия и подобные. В другом предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемым наполнителем является генерируемый диоксид углерода и/или pH контролирующий наполнитель. В особенно предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемым наполнителем является бикарбонат натрия. В одном воплощении процент фармацевтически приемлемого наполнителя находится в промежутке от около 5 до около 20% от общего веса. В предпочтительном воплощении процент фармацевтически приемлемого наполнителя составляет 12,5% от общего веса. В одном воплощении процент фармацевтически приемлемого наполнителя вместе со смесью гидрофильных полисахаридных полимеров находится в промежутке от около 70 до около 90% от общего веса. В предпочтительном воплощении процент фармацевтически приемлемого наполнителя вместе со смесью гидрофильных полисахаридных полимеров составляет 83% от общего веса. В одном воплощении соотношение тербуталина сульфата и фармацевтически приемлемого наполнителя, с одной стороны, и смеси гидрофильных полисахаридных полимеров, с другой стороны, находится в промежутке от около 1:1 до около 1:5. В предпочтительном воплощении соотношение тербуталина сульфата и фармацевтически приемлемого наполнителя, с одной стороны, и смеси гидрофильных полисахаридных полимеров, с другой стороны, составляет 1:5. В одном воплощении одна доза тербуталина сульфата составляет от около 4 до 8% от общего веса. Задачу данного изобретения также решают созданием способа приготовления фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей, по меньшей мере, тербуталин сульфат или его производное в качестве активного агента, причем упомянутый способ содержит следующие стадии:(a) приготовление смеси, содержащей хитозан или его производное, ксантановую смолу или ее производное, тербуталин сульфат или его производное и, при необходимости, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель;(b) прессование смеси, предпочтительно в таблетку. В одном воплощении таблетка содержит от около 5 до около 7,5 мг тербуталина сульфата. В предпочтительном воплощении таблетка содержит 5 мг тербуталина сульфата. Задачу данного изобретения также решают применением фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей, по меньшей мере, тербуталин сульфат или его производное в качестве активного агента, для производства медикамента для индуцирования расслабления мышцы у животного, предпочтительно млекопитающего и наиболее предпочтительно у человека. Задачу данного изобретения дополнительно решают способом лечения заболевания хронической природы, которое нуждается в таком лечении, который включает введение пациенту терапевтически активного агента, который является основанием по химической природе или солью основного лекарственного средства, такого как тербуталин сульфат, причем формула пролонгированного высвобождения содержит ксантановую смолу и хитозан в качестве смеси замедляющих высвобождение полимерных носителей и бикарбонат натрия в качестве буферного агента. В одном воплощении соотношение ксантановой смолы (анионный полимер) к хитозану (катионный полимер) составляет 1:1 частей по весу. В одном воплощении соотношение активного агента и буферного агента (тербуталина сульфата и натрия бикарбоната) и смеси полимерных носителей (хитозан и ксантановая смола) составляет 1:5. В одном воплощении носитель для контролируемого высвобождения состоит, по существу, из бинарной полимерной смеси хитозана и ксантановой смолы и бикарбоната натрия в качестве буфера и модификатора высвобождения непосредственно для прессования препарата. В одном воплощении таблетка содержит 5-7,5 мг тербуталина сульфата. В одном воплощении носитель для контролируемого высвобождения составляет 70-90%, конкретно 83% от веса препарата. В одном воплощении носитель для контролируемого высвобождения присутствует в соотношении 1:1 по весу. В одном воплощении буферной системой является генерирующая диоксид углерода и контролирующая pH система, такая как бикарбонат натрия и основной наполнитель, имеющий похожее действие. В одном воплощении буферная система составляет 5-20%, конкретно 12,5% по весу. Задачу данного изобретения дополнительно решают способом введения тербуталина сульфата или-2 013969 любого основного лекарственного средства и его соли в лекарственной форме с контролируемым высвобождением пациенту, нуждающемуся в этом, причем упомянутый способ включает введение твердой единичной дозы терапевтически активного агента тербуталина сульфата и носителя для контролируемого высвобождения из ксантановой смолы и хитозана в количестве по меньшей мере 70% от веса упомянутого носителя, где носитель для контролируемого высвобождения присутствует в соотношении 1:1 частей по весу, причем отношение тербуталина сульфата или любого основного лекарственного средства или его соли, и буферной системы натрия бикарбоната к носителю для контролируемого высвобождения составляет 1:5. В одном воплощении твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением предпочтительно изготовлена в легкосыпучей простой форме для прямого прессования. Однако гранулирование такой формы, как было найдено, не влияет на протекание контролируемого высвобождения. В одном воплощении лекарственная форма с контролируемым высвобождением содержит от 4 до 8% тербуталина сульфата по весу. В одном воплощении твердая лекарственная форма является более стабильной в условиях ускоренного тестирования стабильности по сравнению с коммерческим препаратом с контролируемым высвобождением. В одном воплощении твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением получается простым смешиванием компонентов рецептуры и их прямым прессованием с использованием подходящего оборудования для прессования. Термином "контролируемое высвобождение", как используется в контексте данного изобретения,называется временный и/или пространственный контроль. "Временный" может обозначать "длительное высвобождение" или любое высвобождение, видоизменяющееся или модулированное по времени. Предпочтительно "контролируемым высвобождением" называют "длительное высвобождение" или "пролонгированное высвобождение" или "замедление высвобождения". "Пространственным (высвобождением)" называется любая локализованная доставка. Под "активным агентом" в этом контексте, обычно, понимают агент с фармакологическим, терапевтическим или любым другим воздействием, который может сам иметь воздействие или может становиться активным, например, после метаболизма эндогенными энзимами или конвертирования под действием конкретных реакционных условий in vivo (например, при конкретном pH). В соответствии с настоящим изобретением тербуталин сульфат может применяться в виде его любой фармацевтически приемлемой соли. Производные тербуталина также рассматриваются. Под "неактивной матрицей" в этом контексте понимаются те компоненты фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, которые служат в качестве носителя для активного агента,сами не будучи фармацевтически, терапевтически или иным образом активными. Предпочтительно, когда активный агент смешивается с неактивными компонентами матрицы в процессе приготовления фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением таким образом, чтобы активный агент являлся диспергированным или иначе внедренным в неактивную матрицу. Не считая хитозана, также могут рассматриваться другие гидрофильные полисахаридные полимеры, принадлежащие к группе хитина, их соли и производные. Когда для указания процентного отношения используется термин "% от веса", это означает общий вес композиции, если не указано иначе."Соотношением" как здесь указано, обычно, называется соотношение по весу, т.е. "вес./вес." и"вес.:вес." соответственно, если не указано иначе. Предпочтительно, когда фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению предназначается для приготовления таблеток, получаемых прессованием, предпочтительно прямым прессованием. Под термином "прямое прессование" или "прямое прессование" понимают, что все компоненты, составляющие фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, геометрически смешивают перед прессованием. Таким образом, прессование можно проводить на порошке. Однако любой процесс, например приготовление гранул, которые затем подвергаются прессованию, также рассматривается настоящим изобретением. Кроме того, также рассматривают применение фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для приготовления других твердых лекарственных форм, например капсул. Также принимается во внимание любое усовершенствование твердой лекарственной формы, например покрытие таблеток оболочкой. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению также может комбинироваться с другими устройствами для доставки, например пластырем для контролируемого высвобождения или диафрагменным пессарием. Способность "контролировать pH" означает, что соединение способно поддерживать конкретныйpH, т.е. является буферным агентом. Одним примером "основного наполнителя" является бикарбонат натрия, который используется здесь как модифицирующий высвобождение наполнитель.-3 013969 В заключении, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, имеющую лучшие характеристики для доставки тербуталина сульфата по сравнению с композициями с контролируемым высвобождением, принадлежащим к существующему уровню техники. Осуществление изобретения Изобретение далее должно быть описано и проиллюстрировано следующими примерами со ссылками на сопутствующие фиг. 1-29. Все примеры приводятся в качестве примеров и не ограничивают объем изобретения. Фиг. 1 показывает временную кривую высвобождения тербуталина сульфата из матрицы с контролируемым высвобождением (CH:XG 1:1), содержащей различные наполнители (D/E:P 1:3) в сравнении с 5 мг таблеткой Bricanyl. Фиг. 2 показывает временную кривую высвобождения тербуталина сульфата из матрицы с контролируемым высвобождением (CH:XG 1:1), содержащей NaHCO3 в качестве модифицирующего высвобождение наполнителя при различных соотношениях D/E:P в сравнении с 5 мг таблеткой Bricanyl. Фиг. 3 показывает временную кривую высвобождения тербуталина сульфата из матрицы с контролируемым высвобождением (CH:XG 1:1) при различных соотношениях D:P в сравнении с 5 мг таблеткойBricanyl. Фиг. 4 показывает временную кривую высвобождения тербуталина сульфата из таблеток (серия SI,называемая здесь "Талин" или "Талин XR") в сравнении с 5 мг таблетками Bricanyl (серия ЕА 1536) Фиг. 5 показывает профиль растворения, полученный ВЭЖХ анализом тербуталина сульфата в деионизированной воде по сравнению с 5 мг Bricanyl Durules. Фиг. 6 показывает профиль растворения, полученный ВЭЖХ анализом тербуталина сульфата в 0,1 М HCl в сравнении с аналогичным для 5 мг Bricanyl Durules. Фиг. 7 показывает профиль растворения, полученный ВЭЖХ анализом тербуталина сульфата в фосфатном буфере с pH 6,8, в сравнении с аналогичным для 5 мг Bricanyl Durules. Фиг. 8 показывает профиль растворения, полученный спектрофотометрическим анализом UV тербуталина сульфата, полученного в деионизированной воде в сравнении с 5 мг Bricanyl Durules. Фиг. 9 показывает термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) натрия бикарбоната, тербуталина сульфата и физической смеси тербуталина сульфата и натрия бикарбоната 1:1(вес./вес.). Фиг. 10 показывает DSC термограммы стеарата магния, тербуталина сульфата и физической смеси тербуталина сульфата и стеарата магния 1:1 (вес./вес.). Фиг. 11 показывает DSC термограммы ксангановой смолы, тербуталина сульфата и физической смеси тербуталина сульфата и ксантановой смолы 1:1 (вес./вес.). Фиг. 12 показывает DSC термограммы хитозана, тербуталина сульфата и физической смеси тербуталина сульфата и хитозана 1:1 (вес./вес.). Фиг. 13 показывает профиль растворения тербуталина сульфата из Bricanyl и талина XR при комнатной температуре. Фиг. 14 показывает профили растворения тербуталина сульфата из Bricanyl и талина XR, которые хранили в следующих условиях: 40 С/75% RH, закрытые, в течение 3 месяцев. Фиг. 15 показывает профили растворения тербуталина сульфата из Bricanyl и талина XR, которые хранили в следующих условиях: 50 С/75% RH, закрытые, в течение 3 месяцев. Фиг. 16 показывает профили растворения тербуталина сульфата из Bricanyl и талина XR, которые хранили в следующих условиях: 40 С/75% RH, закрытые, в течение 6 месяцев. Фиг. 17 показывает профили растворения тербуталина сульфата из Bricanyl и талина XR, которые хранили в следующих условиях: 40 С/75 RH, открытые, в течение 3 месяцев. Фиг. 18 показывает процентное уменьшение талина XR и Bricanyl при анализе после хранения при 40 С/75% относительной влажности (RH) в закрытых флаконах. Пунктирная линия показывает границы. Фиг. 19 показывает процентное уменьшение талина XR и Bricanyl при анализе при хранения при 40 С/75% RH в открытых флаконах. Пунктирная линия показывает границы. Фиг. 20 показывает процент общих примесей в талине XR и Bricanyl при хранении при 40 С/75%RH в закрытых флаконах (В.Р. ограничения 0,4%). Фиг. 21 показывает процент общих примесей в талине XR и Bricanyl при хранении при 40 С/75%RH в открытых флаконах (В.Р. ограничения 0,4%). Фиг. 22 показывает процент индивидуальных примесей в талине Talin XR при хранении при 40 С/75% RH в закрытых флаконах (В.Р. ограничения 0,2%). Фиг. 23 показывает процент индивидуальных примесей Bricanyl при хранении при 40 С/75% RH в закрытых флаконах (В.Р. ограничения 0,2%). Фиг. 24 показывает процент индивидуальных примесей в талине Talin XR при хранении при 40 С/75% RH в открытых флаконах (В.Р. ограничения 0,2%). Фиг. 25 показывает процент индивидуальных примесей Bricanyl при хранении при 40 С/75% RH в открытых флаконах (В.Р. ограничения 0,2%).-4 013969 Фиг. 26 показывает график изменения веса 40 репрезентативных таблеток талина XR BN04. Фиг. 27 показывает график твердости (N) 20 репрезентативных таблеток талина XR BN04. Фиг. 28 показывает график однородности состава 10 репрезентативных таблеток талина Talin XRBN04. Фиг. 29 показывает профиль растворения талина XR BN 04 по сравнению с 5 мг таблетками Bricanyl. Пример 1. Исследование характера контролируемого высвобождения полимерной комбинации. Приготовление таблетки с контролируемым высвобождением. Система содержит 5 мг тербуталина сульфата и 15 мг модифицирующего высвобождение наполнителя (кислотного: винная кислота, или основного: бикарбонат натрия, или нейтрального: Avicel PHI01) и 60 мг полимеров, замедляющих высвобождение, на каждую отдельную матрицу. Полимерные смеси состоят из CH:XG 1:1 (вес./вес.). Соотношение лекарственное средство/наполнитель к полимерной смеси составляет 1:3 (см. табл. 1). Таблетки по 7 мм в диаметре готовят методом прямого прессования. Компоненты каждой таблетки геометрически смешивают в фарфоровой ступке с пестиком в течение 10 мин перед прессованием. Бипланарные таблетки производят прессованием порошкообразных смесей, используя давление около 443 МПа в течение 15 с на гидравлическом прессе.In vitro тест на растворение. Используют USP аппарат 1 (Basket). Сосуды поместили на водяную баню, отрегулированную на поддержание температуры 370,5 С в течение теста. Для предотвращения любого испарения в процессе теста используют подходящие пробки. Все таблетки были обработаны 500 мл 0,1 М HCl USP раствора в течение 2 ч. Кислую среду декантировали и заменили 500 мл фосфатного буфера с pH 6,8 (USE раствор) на оставшееся время растворения. Для теста на растворение была установлена скорость 100 об/мин. В определенные промежутки времени отбирают 6 мл аликвоты. В каждый промежуток времени для поддержания первоначального объема среды растворения каждый отобранный образец заменяется эквивалентным объемом. Указанные результаты по растворению являются средними для трех экспериментов. Образцы проанализировали на UV спектрофотометре. Данные по оптической плотности измеряли при 235 нм, 2-я производная. Все расчеты производили относительно полученных калибровочных кривых (см. табл. 2). Таблица 1 Сводные данные по различным составам, использованным для усовершенствования продукта тербуталин сульфата с контролированным высвобождением по сравнению с 5 мг таблеткой Bricanyl Референсный продукт с контролируемым высвобождением (Bricanyl Durules 5 мг). Коммерчески доступный "Bricanyl 5 мг таблетка" и "Bricanyl Durules 5 мг" соответственно (произведен AstraZeneca, Sweden; СерияЕА 1563, Man 2003-01, Exp 2006-01) был использован в качестве референсного стандарта. "Bricanyl" и "Bricanyl Durules" являются зарегистрированными товарными знаками AstraZeneca. Одна таблетка содержит 5 мг тербуталина сульфата и следующие наполнители: стеариловый спирт, этилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния, винную кислоту и поливинилхлорид в соответствии с VIDAL. Таблица 2 Сводные данные по калибровочным кривым раствора тербуталин сульфата в 0,1 М HCl и в фосфатном буфере, pH 6,8.-5 013969 Сравнение высвобождения лекарственного средства по сравнению с референсным коммерческим продуктом. В качестве образца сравнения использовали профиль растворения 5 мг таблетки Bricanyl от AstraZeneca (Sweden). Референсный профиль растворения сравнивают с образцами посредством фактора f2SUPAC (изменения при масштабировании и после утверждения), предложенного FDA. Профили растворения референсных образцов оказываются подобными, когда f2 больше 50 Применение смесей CH/XG приводит к лучшему контролируемому высвобождению, чем предыдущие комбинации (см. фиг. 1), особенно когда в препарате контролируемого высвобождения используется основной наполнитель (бикарбонат натрия). На основании подсчетов фактора подобия (f2), ни один из этих препаратов не приводит к высвобождению, подобному Bricanyl, как показано в табл. 3. Но f2 показывает, что препарат 2 может быть лучшим среди них. Таким образом, дальнейшее усовершенствование необходимо проводить с препаратом 2. Единственным параметром, который можно модифицировать,является соотношение D/E:P, которое необходимо увеличивать до получения характера высвобождения,подобного полученному для Bricanyl. Таблица 3 Расчет факторов подобия для шести препаратов(Е) бикарбоната натрия. Система содержит 5 мг тербуталина сульфата и 15 мг модифицирующего высвобождение наполнителя (натрия бикарбоната), и замедляющей высвобождение полимерной смеси. Полимерная смесь является CH:XG в соотношении 1:1. Соотношение лекарственного средства/наполнителя к полимерной смеси(D/E:P) составляет 1:5, 1:6 и 1:8, как показано в табл. 4. Таблетки 7 мм диаметра приготавливают методом прямого прессования. Компоненты каждой таблетки геометрически смешивают в фарфоровой ступке с пестиком в течение около 10 мин перед прессованием. Бипланарные таблетки производят прессованием порошкообразных смесей, с применением давления около 443 МПа в течение 15 с на гидравлическом прессе. Условия растворения in vitro и методы анализа были подобными упомянутым в примере 1. Таблица 4 Сводные данные по составам, использованным для усовершенствования продукта с контролируемым высвобождением тербуталина сульфата по сравнению с 5 мг таблеткой BricanylBricanyl Durules 5 мг. Высвобождение из матричной системы CH/XG в препаратах 1, 2 и 3 было подобным высвобождению из Bricanyl. Таким образом, увеличение D/E:P от 1:3 до 1:5 приводит к системе высвобождения, более похожей на Bricanyl. Это также демонстрируют подсчетом фактора подобия f2, где в этих препаратахf2 выше, чем 50 (см. табл. 5). Высвобождение лекарственного средства из Bricanyl зависит от механизма диффузии. Так как таблетка остается нетронутой без изменения ее размеров в течение всего процесса растворения, площадь поверхности является постоянной в течение процесса растворения. С другой стороны, таблетка талина XR (для определения, см. пример 3 ниже) набухает и площадь поверхности увеличивается во время нахождения в кислой окружающей среде. В фосфатном буфере площадь поверхности,через которую диффундирует лекарственное средство, становится постоянной. Также, образуется систе-6 013969 ма флотации в кислой среде благодаря присутствию бикарбоната натрия. Это является достоинством, так как это увеличивает время пребывания таблетки в пищеварительном канале. Для иллюстрации преимущества использования бикарбоната натрия в качестве наполнителя в смеси CH/XG, препараты 4 и 5 исследуют с высокими соотношениями D:P 1:15 и 1:30 соответственно. Бикарбонат натрия не был включен в эти формулы. Замедление высвобождения лекарственного средства в этих формулах сильно уменьшается, хотя применяется очень высокая концентрация замедляющей полимерной смеси (см. фиг. 3). Фактор подобия f2 препаратов 4 и 5 был ниже 50, как показано в табл. 5. Это показывает, что характер высвобождения не был подобным Bricanyl. В конечном счете, применение небольших концентраций натрия бикарбоната увеличивает силу замедления системы CH/XG и приводит к системе с высвобождением лекарственного средства, подобным Bricanyl. В результате, экономически эффективный состав, имеющий характер высвобождения, подобныйBricanyl, будет иметь D/E:P, равное 1:5. Этот состав должен быть получен в больших количествах для проведения полного исследования в маломасштабном эксперименте с использованием таблеточной машины с одним пуансоном. Затем, при подтверждении качества должна быть осуществлена программа по масштабированию. Таблица 5 Расчеты факторов подобия для пяти формул Пример 3. Проведение маломасштабного эксперимента прямым прессование порошковой смеси с соотношением D/E:P 1:5 с использованием устройства для сжатия. Система содержит 5 мг тербуталина сульфата и 15 мг модифицирующего высвобождения наполнителя (бикарбоната натрия) и полимерной смеси, замедляющей высвобождение, на каждую таблетку. Полимерная смесь является CH:XG в соотношении 1:1. Соотношение лекарственное средство/наполнитель к полимерной матрице (D/E:P) составляет 1:5 (см. табл. 6). Компоненты каждой таблетки геометрически перемешивают в течение 10 мин перед прессованием. Бипланарные таблетки 7 мм диаметра приготавливают прямым прессованием с использованием таблеточной машины с одним пуансоном. Размер серии составляет 500 г, номер серии цитируется как SI. Предложенные непатентованные названия для серии таблеток SI - "талин", "талин с продолжительным высвобождением" и "талин XR". Пять таблеток были выбраны наугад из Bricanyl Durules и талина XR для физической характеризации (см. табл. 7 и 8 соответственно). Условия растворения in vitro и методы анализа были подобными упомянутым в примере 1. Таблица 6 Сводные данные по составу (SI), использованному для усовершенствования продукта тербуталина сульфата с контролируемым высвобождением (талина XR) по сравнению с 5 мг таблеткой Bricanyl-7 013969 Таблица 8 Физические свойства таблетки талина с контролируемым высвобождением (серия SI) Высвобождение (лекарственного средства) из матричной системы высвобождения талина XR (серия SI) было подобным Bricanyl (см. фиг. 4). Таким образом, соотношение D/E:P 1:5 приводит к системе высвобождения, более похожей на Bricanyl Durules. Это также продемонстрировали подсчетом фактора подобия f2, где f2 был более чем 50 (около 80) в этом препарате (см. табл. 9). Применение градиентной среды растворения в две стадии является важным критерием для оценки высвобождения тербуталина сульфата. Применение градиентной среды растворения in vitro, как было найдено, лучше коррелирует с данными in vivo, чем простая среда растворения. Было установлено соотношение между in vivo/in vitro для времени 80% высвобождения лекарственного средства в градиентнойUniversity of Science and Technology, Irbid, Jordan, in December 1999). В конечном счете, было подтверждено сходство талина XR и Bricanyl Durules с использованием растворения с градиентом pH. Однако сходство должно сохраняться, если применяется простая среда для растворения, например в 0,1 М HCl, в фосфатном буфере, pH 6,8 и в воде. Этот результат также может быть важным, если требуются изменения после утверждения компетентным органом, как отмечено в Руководстве для промышленности по изменениям в составах согласно SUPAC-MR. Таблица 9 Определение фактора подобия f2 в соответствии с предписаниями FDA Пример 4. Скорость в высвобождении между талином XR и Bricanyl Durules при использовании различных простых водных сред для растворения. Условия растворения in vitro были подобными упомянутым в примере 1. Однако использовали простые водные среды для растворения: 0,1 М HCl и фосфатный буфер с pH 6,8. Детали условий анализа представлены в табл. 10. Используемый способ анализа является апробированным в организации заявителя. Все расчеты для ВЭЖХ анализа проводились для среднего значения двух отдельных экспериментов. Стандартные образцы приготавливают в соответствии с теоретической концентраций, подразумевающей полное высвобождение активного лекарственного средства из матрицы в среду для растворения. Анализ Bricanyl и талина XR. Двенадцать таблеток измельчали в ступке с пестиком. Аккуратно взвешенные количества измельченных таблеток, эквивалентные 15 мг тербуталина сульфата, перемешивают с 100 мл воды в течение 15 мин и центрифугируют. Отбирают 2 мл и объем доводят до 25 мл фосфатным буфером с pH 6,8. Окончательная концентрация образца составляет около 1,2 мг/100 мл. Образец анализируют с использованием метода ВЭЖХ в соответствии с табл. 10. Стандарт приготовили из 75 мг тербуталина сульфата и 100 мл воды. Отбирают 5 мл и доводят до объема 25 мл водой. Отбирают 4 мл и доводят до объема фосфатным буфером с pH 6,8. Конечная концентрация стандарта составляет 1,2 мг/100 мл. Стандарт анализируют с использованием метода ВЭЖХ в соответствии с табл. 10. Для каждого образца и стандарта было сделано по два повтора, и среднее значение использовали для статистического анализа. В случае воды гидрофильные полимеры будут растворяться в течение времени до тех пор, пока таблетка (талин XR) полностью не исчезнет. Это не случается в гидрофобной матрице Bricanyl. Она остается нетронутой все время независимо от pH среды для растворения. Тем не менее, фактор подобия f2 показывает, что эти два препарата показывают сходный профиль высвобождения (f250). Профиль растворения, проанализированный на основе метода ВЭЖХ, показал, что около 80% выделяется через 12 ч растворения (см. фиг. 5). Подсчитанный f2 был больше чем 50, как показано в табл. 12. Это показывает подобность высвобождения. Талин XR является подобным по высвобождениюBricanyl, если вода используется в качестве среды растворения. Таблица 11 Анализ начального состояния тербуталина сульфата в Талине XR и Bricanyl Durules Таблица 12 Определение фактора подобия f2 в соответствии с предписаниями FDA, полученное в соответствии с ВЭЖХ-анализом-9 013969 Пример 5. Целью этого примера является изучение сходства в высвобождении между талином XR и BricanylDurules в трех различных простых средах для растворения (0,1 М HCl, вода, фосфатный буфер с pH 6,8). Условия растворения и метод анализа являются подобными упомянутым в примере 1 и примере 4 соответственно. Профиль растворения талина и Bricanyl в 0,1 М HCl среде показан на фиг. 6. Фактор подобия был 50, как показано в табл. 13. Таким образом, талин XR является подобным Bricanyl по высвобождению,если 0,1 М HCl используется в качестве среды для растворения. Фиг. 7 показывает профиль растворения талина XR и Bricanyl в фосфатном буфере с pH 6,8. Профили растворения являются сходными, как показывает фактор подобия (f250; см. табл. 14). Фиг. 8 показывает профиль растворения талина XR и Bricanyl в воде. Профили растворения являются сходными, как показывает фактор подобия (f250; см. табл. 15). Таблица 13 Определение фактора подобия f2 в соответствии с предписаниями FDA,полученного в соответствии с ВЭЖХ-анализом Таблица 14 Определение фактора подобия f2 в соответствии с предписаниями FDA,полученного в соответствии с ВЭЖХ-анализом- 10013969 Таблица 15 Определение фактора подобия f2 в соответствии с предписаниями FDA,полученного в соответствии с ВЭЖХ-анализом Пример 6. Целью данного изучения является проверка сочетаемости наполнителей оптимального препарата с использованием устройства для DSC. Образцы, изученные способом DSC, суммированы в табл. 16. Образцы 5-10 мг по весу помещают в герметически закрытые DSC контейнеры. Образцы сканируют со скоростью 10 С/мин и получают термограммы. Термальный анализатор (DSC) калибруют индием перед использованием. Калибровочную процедуру повторяли многократно перед проведением DSC. Таблица 16 Сводные данные по серии DSC, применяемой для изучения совместимости наполнителей Фиг. 9-12 суммируют DSC-термограммы, полученные от каждого наполнителя (модифицирующего высвобождение или не модифицирующего высвобождение) и смеси каждого наполнителя с тербуталином сульфатом в соотношении 1:1 (вес./вес.). Конечные термограммы смесей не показывают случайного поведения в процессе нагревательного сканирования. Эти сканы почти эквивалентны дополнительным термограммам, проходящим между лекарственным средством и каждым наполнителем. Это может показывать на совместимость наполнителей с тербуталином сульфатом. Таким образом, заключают, что наполнители являются совместимыми с тербуталином сульфатом в соответствии с результатами DSC. Пример 7. Целью является ускоренное исследование стабильности талина XR по сравнению с Bricanyl Durules в условиях хранения 40 С/75% отн. влажн. в открытом состоянии, 40 С/75% отн. влажн. в закрытом состоянии, 50 С, в показателях анализа, родственных примесей и профилей растворения. Талин XR и Bricanyl показывают сходные профили высвобождения при in vitro растворении при близких условиях, как показано на фиг. 13-16. Факторы подобия (f2) для каждого условия хранения были больше 50 для образцов, хранящихся в закрытом состоянии, табл. 17-20. Это показывает сходство в характере высвобождения между 5 мг таблетками талина XR и Bricanyl при хранении в закрытом состоянии. С другой стороны, влажная среда показывает большое разнообразие в характере высвобождения(см. фиг. 17). Профиль высвобождения является несходным, так как f2 было 50 (см. табл. 21). Таким образом, таблетки талина, Bricanyl и талина XR должны храниться с защитой от влаги.- 11013969 Таблица 17 Определение фактора подобия f2 в соответствии с предписаниями FDA при начальном состоянии Таблица 18 Определение фактора подобия f2 в соответствии с предписаниями FDA при условиях хранения 40 С/75% отн. влажн. в закрытом состоянии в течение 3 месяцев Таблица 19 Определение фактора подобия f2 в соответствии с предписаниями FDA при условиях хранения 50 С в закрытом состоянии в течение 3 месяцев- 12013969 Таблица 20 Определение фактора подобия f2 в соответствии с предписаниями FDA при условиях хранения 40 С/75% отн. влажн. в закрытом состоянии в течение 6 месяцев Таблица 21 Определение фактора подобия f2 в соответствии с предписаниями FDA при условиях хранения 40 С/75% отн. влажн. в открытом состоянии в течение 3 месяцев Табл. 22 суммирует результаты анализа талина XR и Bricanyl при хранении при различных условиях ускоренного испытания на стабильность, при анализе через 1, 3 и 6 месяцев. Процентное уменьшение в анализе было менее 5% для образцов, хранившихся закрытыми при условиях 40 С/75% отн. влажн.(см. фиг. 18). В противоположность, образцы, которые хранили в открытом виде при условиях 40 С/75% отн. влажн., показывают высокое уменьшение (5%) (см. фиг. 19). Талин XR также показывает высокое снижение (5%) при хранении на дневном свете (см. табл. 22). Этот результат показывает, что образцы талина XR и Bricanyl должны храниться закрытыми, т.е. защищенными от влаги. Талин XR должен быть защищен от дневного света. Табл. 23 суммирует появление родственных примесей при хранении талина XR и Bricanyl при различных условиях ускоренного испытания на стабильность, при анализе через периоды 1, 3 и 6 месяцев. Процент общих примесей при хранении в закрытом состоянии был менее чем 0,4% (допустимый предел согласно В.Р. 2003) для обоих, талина XR и Bricanyl, как показано на фиг. 20. Однако при хранении в открытом состоянии, оба, талин XR и Bricanyl, не уложились в установленные пределы, как показано на фиг. 21. Таким образом, предел общих примесей показывает, что продукты следует защищать от влаги. Предел индивидуальной примеси (установленный менее чем 0,2% в соответствии с В.Р. 2003) был менее 0,2% для талина XR и выше 0,2% Bricanyl при хранении в закрытом состоянии при условиях 40 С/75% отн. влажн. (см. фиг. 22 и 3, соответственно). Это показывает преимущество препарата талинXR над препаратом Bricanyl. Таким образом, талин XR проходит тест, в то время как Bricanyl не прошел этот фармакопейный тест. С другой стороны, при хранении в открытом состоянии в условиях 40 С/75,оба, Talin XR и Bricanyl не прошли тест на индивидуальные примеси (см. фиг. 24 и 25). Табл. 24 суммирует различные тесты, использованные для сравнения Bricanyl и талина XR после 6 месячного хранения. Соответственно, талин XR обеспечивает более стабильную формулу, чем Bricanyl,при закрытых условиях хранения при температуре 40 С.- 13013969 Таблица 22 Суммированные результаты анализов талина и Bricanyl Таблица 23 Родственные примеси талина и Bricanyl Таблица 24 Суммированные результаты анализов родственных примесей после 6 месяцев хранения Было установлено самое высокое значение индивидуальной примеси. Пример 8. Целью данного изучения является оценка талина XR с использованием высокоскоростной таблети- 14013969 ровочной машины (Fette Tablet Press Machine P2100) для масштабированной серии таблеток талина 5 XR(15 кг), содержащих по 5 мг тербуталина сульфата. Табл. 25 показывает объемную плотность и ситовый анализ порошка талина 5 XR, показывающий размер частиц 0,25 мм. Это является полезным в случае этих полимеров, так как было найдено, что больший размер частиц увеличивает упругое восстановление и уменьшает твердость таблетки. Порошок является сыпучим в диапазоне скоростей таблетировочной машины, и скорость таблетирования составляет 70000 таблеток/ч. Таблица 25 Объемная плотность и ситовый анализ порошка талина 5 XR Табл. 26 показывает единообразие распределения тербуталина сульфата в смеси после 10 минутного перемешивания с использованием V-миксера. Результаты показывают близкую сходимость результатов по определению состава между УФ и ВЭЖХ методами. Таблица 26 Единообразие состава смеси порошка талина XR перед прессованием Фиг. 26 показывает график варьирования веса 40 таблеток, взятых наугад из серии (в качестве репрезентативного образца) талина XR. График показывает, что индивидуальные веса таблеток находятся внутри границ приемки в соответствии с тестом варьирования веса ВР 2003. Фиг. 27 показывает график твердости таблетки (N) по 20 таблеткам (репрезентативный образец) талина XR. Плотности всех таблеток попадают внутрь предложенного интервала (40-100 N). Предполагаемая хрупкость 20 таблеток составляет 0,01%. Это является приемлемым, так как предел составляет 1%. Фиг. 28 показывает единообразие содержания 10 таблеток (репрезентативный образец) талина XR,показывающий, что эти таблетки являются приемлемыми в соответствии с ограничениями ВР 2003 (85115). Фиг. 29 показывает профиль растворения талина XR по сравнению с 5 мг таблеткой Bricanyl. Профиль показывает подобность высвобождения с Bricanyl, как также показано в табл. 27, где фактор подобия составляет f250. При анализе талина XR таблетки, взятые из различных частей серии, показывают гомогенность по результатам анализа, как показано в табл. 28. Анализ был 100% при использовании метода ВЭЖХ и 98% в случае УФ-метода. Эта разница может быть связана с методом анализа. Образец проходит аналитический тест согласно ВР 2003. Три примеси оказались неизвестными: неизвестная примесь 1 (относительное время удерживанияRRT 0,6), неизвестная примесь 2 (RRT 0,8) и примесь С (RRT 0,76). Процент (%) в образце составил около 0,02% для каждой индивидуальной примеси. Предел согласно ВР 2003 для индивидуальной примеси составляет 0,2%. Предел общих примесей не должен быть более 0,4%. Следовательно, серия проходит тест на примеси согласно ВР тесту. В качестве заключения, данный состав является пригодным для крупномасштабных производственных машин.- 15013969 Таблица 27 Определение фактора подобия f2 в соответствии с предписаниями FDA,полученного в соответствии с ВЭЖХ-анализом ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая, по меньшей мере, тербуталин сульфат или его производное в качестве активного агента и дополнительно содержащая неактивную матрицу, причем упомянутая матрица содержит смесь гидрофильных полисахаридных полимеров, упомянутая смесь содержит хитозан или его производное и дополнительно содержит ксантановую смолу или ее производное, где соотношение ксантановой смолы и хитозана в упомянутой смеси находится в интервале от около 1:10 до около 10:1. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где соотношение ксантановой смолы и хитозана находится в интервале от около 1:2 до около 2:1. 3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, где соотношение ксантановой смолы и хитозана составляет 1:1. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где соотношение тербуталина сульфата и смеси гидрофильных полисахаридных полимеров находится в интервале от около 1:1 до около 1:5 и предпочтительно составляет 1:3. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, при необходимости содержащая по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый наполнитель. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где фармацевтически приемлемый наполнитель выбирают из группы, содержащей гидрофосфат кальция, маннит, Avicel PH 101, бикарбонат натрия и т.п. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5, 6, где фармацевтически приемлемым наполнителем является генерирующий диоксид углерода и/или pH контролирующий наполнитель. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-7, где фармацевтически приемлемым наполнителем является бикарбонат натрия.- 16013969 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-8, где процентное содержание фармацевтически приемлемого наполнителя находится в интервале от около 5 до около 20% от общего веса и предпочтительно составляет 12,5% от общего веса. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-9, где процентное содержание фармацевтически приемлемого наполнителя вместе со смесью гидрофильных полисахаридных полимеров находится в интервале от около 70 до около 90% от общего веса и предпочтительно составляет 83% от общего веса. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-10, где соотношение тербуталин сульфата и фармацевтически приемлемого наполнителя, с одной стороны, и смеси гидрофильных полисахаридных полимеров, с другой стороны, находится в интервале от около 1:1 до около 1:5 и предпочтительно составляет 1:5. 12. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где одна единица дозировки тербуталина сульфата составляет от около 4 до 8% от общего веса. 13. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-12, содержащей, по меньшей мере, тербуталин сульфат или его производное в качестве активного агента, причем упомянутый способ включает следующие стадии: (а) приготовление смеси, содержащей хитозан или его производное,ксантановую смолу или ее производное, тербуталин сульфат или его производное и, при необходимости,по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый наполнитель; (b) прессование смеси, предпочтительно в таблетку. 14. Способ по п.13, где таблетка содержит от около 5 до около 7,5 мг тербуталина сульфата и предпочтительно содержит 5 мг тербуталина сульфата. 15. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-12, содержащей, по меньшей мере, тербуталин сульфат или его производное в качестве активного агента для производства медикамента, индуцирующего мышечное расслабление у животного, предпочтительно млекопитающего и наиболее предпочтительно человека.