Регулирование роста растений

012629 Настоящее изобретение относится к области агрохимии и способам, используемым в сельском хозяйстве для регулирования роста растений. А именно, настоящее изобретение относится к новому классу регуляторов роста растений, применяемых для обработки растений с целью добиться их регулируемого роста, приводящей к усилению роста самих обработанных растений, их отдельных частей или, в общем случае, к повышению урожайности. Термин способ регулирования роста растений или термин процесс регулирования роста или применение выражения регулирование роста растений или другие термины, использующие слово регулирование в том же контексте, относятся к различным изменениям в растениях, приводящим к улучшению некоторых их характеристик. Регуляторы роста растений представляют собой вещества, обладающие активностью в одном или более процессах регулирования роста растений. Этот тип регулирования роста растений отличается от действия пестицидов или подавления роста растений, что тоже иногда рассматривается как регулирование роста растений, целью которого, однако, является прекращение или приостановление роста растения. По этой причине соединения, используемые в рамках настоящего изобретения, применяются в количествах, которые являются не фитотоксичными по отношению к обрабатываемому растению, и стимулируют рост растения или некоторых его частей. Поэтому такие соединения могут быть также названы растительными стимуляторами, а их действие определено как стимулирование роста растений. Регулирование роста - это наиболее желательный путь изменения свойств растений и их урожайности таким образом, чтобы в результате получить растение с улучшенными параметрами роста и лучшими условиями агротехники в сравнении с необработанными растениями. Молекулы соответствующих типов могут либо ингибировать, либо усиливать клеточную активность, часто являясь менее специфичными в сравнении с гормонами животных. Это означает, что регуляторы роста растений, идентифицированные в растениях, наиболее часто участвуют в регулировании процессов деления,роста и дифференциации растительных клеток таким образом, что чаще всего оказывают на растение множественное действие. На молекулярном уровне регуляторы роста растений могут оказывать свое действие путем влияния на свойства мембран, контролируя экспрессию генов или ферментативную активность, или одновременно принимая участие как минимум в двух из упомянутых типов взаимодействия. Регуляторы роста растений представляют собой либо вещества природного происхождения, называемые также фитогормонами (такие как не-пептидные гормоны, например ауксины, гиббереллины, цитокинины, этилен, брассиностероиды или абсцизовая кислота и салициловая кислота), липоолигосахариды (например, Нод-факторы), пептиды (например, системин), производные жирных кислот (например,жасмонаты) и олигосахарины (см. обзор в BiochemistryMolecular Biology of the Plant (2000); под ред.Buchanan, Gruissem, Jones, стр. 558-562; и 850-929), либо они могут быть получены синтетическим путем(такие как производные природных гормонов роста растений, например этефон). Регуляторы роста растений, которые действуют при очень низких концентрациях, могут быть обнаружены во многих клетках и тканях, но особо они накапливаются в меристемах и почках. Кроме подбора правильного соединения следует выяснить и учитывать оптимальные внешние условия, поскольку существуют, по крайней мере, несколько факторов, которые, как известно, могут оказывать влияние на гормоны роста: (а) концентрация самого регулятора роста, (b) его количество, применяемое к определенному растению, (с) период применения относительно времени цветения, (d) температура и влажность до и после обработки, (е) уровень содержания влаги в растении и некоторые другие. Регуляторы роста растений обычно оказывают благоприятное воздействие на растение, но иногда могут быть использованы для ограничения роста сорняков или для вызывания дефолиации (как, например,синтетические ауксины 2,4-D и 2,4,5-Т). Механизм действия существующих регуляторов роста растений часто неизвестен. Обсуждаются различные мишени их действия, среди которых наиболее подверженными их влиянию являются те молекулы, которые вовлечены в регуляцию клеточного деления, как, например, те, которые задерживают клеточный цикл на стадиях G1 или G2 соответственно, другие же являются сигнальными белками шока, вызванного дефицитом влаги (BiochemistryMolecular Biology of thePlant (2000); под ред. Buchanan, Gruissem, Jones, стр. 558-560). В любом случае гормональный контроль следует понимать как чрезвычайно сложный каскад положительных и отрицательных регулировок, которые, в частности, могут привести к стимуляции роста одного органа или типа клеток в растении, но также могут привести к подавлению других органов или типов клеток в том же растении. Во многих случаях в механизм гормонального контроля у растений опосредованно или непосредственно вовлечены киназы, среди которых протеинкиназы являются наиболее важными и специфичными в отношении регуляции клеточного цикла. Этот тип киназ рассматривается как мишень для некоторых растительных гормонов, таких как ауксин и абсцизовая кислота (BiochemistryMolecular Biology of theOpin. Cell. Biol., 9, стр. 782-787). В опубликованном патенте WO 96/33614 уже было описано применение N-арилпиразольных или Nгетероарилпиразольных соединений для регулирования роста растений. Более того, в опубликованном-1 012629 патенте US 4,810,283 описано применение N-арилпиразолов в качестве гербицидов. В опубликованных патентах WO 87/03781, ЕР 0295117, US 5,556,873, US 4,771,066 и WO 02/066423 было описано применение 1-арилпиразольных соединений для контроля насекомых, паукообразных и гельминтов. С учетом сказанного выше кажется неожиданным факт, что некоторые производные 5-замещенных 1-арилпиразол-3-карбоновых кислот, в особенности некоторые производные 5-амино-1-арилпиразол-3 карбоновых кислот, изначально не действуют как гербициды, но показывают отличные результаты при применении их для регулирования роста растений. Настоящее изобретение относится к применению соединения для регулирования роста растений предпочтительно путем обработки растений, семян, из которых они вырастают, или места, где они произрастают, в эффективном для регулирования роста растений, предпочтительно не фитотоксичном количестве, указанное соединение представляет собой производное 5-замещенной-1-арилпиразол-3 карбоновой кислоты формулы (I) или его агрохимически приемлемую соль:R6 и R7 вместе с присоединенным N атомом образуют пяти- или шестичленный насыщенный цикл,который может содержать в своем составе дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, и который является незамещенным или замещенным одним или более радикалами, выбранными из группы,включающей галоген, (C1-C6)алкил и (С 1-С 6)галогеналкил;R10 и R11 означают каждый независимо Н или (C1-C6)алкил; илиR10 и R11 вместе с присоединенным N атомом образуют пяти- или шестичленный насыщенный цикл, который может содержать в своем составе дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, и который является незамещенным или замещенным одним или более радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)алкил и (C1-C6)галогеналкил;R13 означает гетероциклил, незамещенный или замещенный одним или более радикалом(ами), выбранным(и) из группы, включающей галоген, (C1-C4)алкил, (C1-С 4)галогеналкил, (C1-C4)алкокси-, (C1 С 4)галогеналкоксигруппу, NO2, CN, CO2R16, S(O)qR9, ОН и оксогруппу;m, q и r независимо друг от друга означают 0, 1 или 2; р независимо означает 0, 1, 2, 3 или 4, и каждый гетероциклил среди упомянутых выше радикалов означает независимо от других гетероциклический радикал с 3-7 кольцевыми атомами и 1, 2 или 3 гетероатомами в кольце, выбранными из группы, включающей N, О и S. Настоящее изобретение также охватывает любые стереоизомеры, энантиомеры, геометрические изомеры или таутомеры и смеси соединений формулы (I), а также их агрохимически приемлемые соли. Термин агрохимически приемлемые соли означает соли, анионы или катионы которых известны и приемлемы из уровня техники для образования солей для сельскохозяйственного применения. Подходящие соли оснований, например, образуемые соединением формулы (I), содержащим карбоксильную группу, включают щелочной металл (например, натрий и калий), щелочноземельный металл(например, кальций и магний) и соли аммония. Соли аммония включают аммоний (NH4+) и аммониевые соли органических аминов (например, соли диэтаноламина, триэтаноламина, октиламина, морфолина и диоктилметиламина), а также четвертичные аммониевые соли (NR4+), например соль тетраметиламмония. Подходящие соли кислот, например, образуемые соединением формулы (I), содержащим аминогруппу, включают соли неорганических кислот, например гидрохлориды, сульфаты, фосфаты и нитраты,-2 012629 а также соли органических кислот, например уксусной кислоты. В настоящем описании изобретения, включая формулу изобретения, упомянутые выше типы заместителей следует понимать следующим образом: галоген означает фтор, хлор, бром или иод. Термин галоген- перед названием радикала означает, что этот радикал является частично или полностью галогенированным, то есть замещенным F, Cl, Br или I в любой комбинации. Выражение (C1-C6)алкил означает неразветвленный или разветвленный нециклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (число атомов указано цифрами внутри скобок), такой как, например, метил, этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил, 2 метилпропил или трет-бутил. То же относится к алкильным группам в составных радикалах, таких как алкокси-алкил. Алкильные радикалы, включая группы в составных радикалах, предпочтительно имеют от 1 до 4 атомов углерода, если это не оговорено особо.(C1-C6)галогеналкил означает алкильную группу в соответствии с выражением (C1-C6)алкил, в которой один или более атомов водорода замещены тем же количеством одинаковых или разных атомов галогена, такие группы включают моногалогеналкил, пергалогеналкил, CF3, CHF2, CH2F, CHFCH3,CF3CH2, CF3CF2, CHF2CF2, CH2FCHCl, CH2Cl, CCl3, CHCl2 или CH2CH2Cl.(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкил означает (C1-C6)алкоксизамещенный (C1-C6)алкил. (C1-C6)алкоксиозначает алкоксигруппу, где углеродная цепь соответствует выражению (C1-C6)алкил. Галогеналкокси означает, например, OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF2O, OCH2CF3 или OCH2CH2Cl.(C2-C6)алкенил означает неразветвленную или разветвленную нециклическую углеродную цепь,имеющую число атомов углерода, которое соответствует указанному диапазону и которая содержит как минимум одну двойную связь, расположенную в любой позиции этого ненасыщенного радикала. В соответствии с этим (С 2-С 6)алкенил означает, например, винильную, аллильную, 2-метил-2-пропенильную,2-бутенильную, пентенильную, 2-метилпентенильную или гексенильную группы. (C2-C6)алкинил означает неразветвленную или разветвленную нециклическую углеродную цепь, имеющую число атомов углерода, соответствующее указанному диапазону и которая содержит одну тройную связь, расположенную в любой позиции этого ненасыщенного радикала. В соответствии с этим (C2-C6)алкинил означает,например, пропаргиловую, 1-метил-2-пропиниловую, 2-бутиниловую или 3-бутиниловую группы.(C3-C6)циклоалкил означает моноциклические алкильные радикалы, такие как циклопропильный,циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный радикалы.(C1-C6)алкил-CN означает (C1-C6)алкильную группу, которая замещена группой CN, например цианоэтилом.(C1-C6)алкил-S(O)rR9 означает (C1-C6)алкильную группу, которая замещена группой S(O)rR9, например метилтиометилом. Радикал гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным или гетероароматическим; он содержит 1, 2 или 3 гетероатома в гетероциклическом кольце, выбранных из группы, включающей N, О иS; предпочтительными являются насыщенные гетероциклические радикалы с 3-7 атомами в кольце или гетероароматические радикалы с 5-7 кольцевыми атомами. Гетероциклический радикал может представлять собой, например, гетероароматический радикал или цикл (гетероарил), такой как, например, моно-,би- или полициклическая ароматическая система, в которой как минимум 1 цикл содержит один или более гетероатомов, например пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, тиенил, тиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, фурил, пирролил, пиразолил, имидазолил и триазолил, или частично или полностью гидрированный радикал, такой как оксиранил, оксэтанил, оксоланил (тетрагидрофурил), оксанил, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, диоксоланил, оксазолинил, изоксазолинил,оксазолидинил, изоксазолидинил и морфолинил. Выражение один или более радикалов, выбранных из группы, включающей следует понимать как означающее в каждом случае один или более одинаковых или разных радикалов, выбранных из указанной группы радикалов, если какие-либо особые ограничения не будут подчеркнуты особо. Соединения указанной формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением или их соли, где каждый из радикалов означает одну из предпочтительных групп, которые уже были указаны или указаны ниже и в особенности те, что приведены в таблице примеров, или в особенности те, в которых две или более предпочтительные группы, которые уже были указаны или указаны ниже, используются в комбинации, представляют особый интерес, в основном потому, что обладают наиболее мощным гербицидным действием, лучшей селективностью и/или большей простотой изготовления. Особый интерес представляют соединения формулы (I), где радикал, выбранный из группы радикалов R1, R2, R3, R4, R5 и W, предпочтительно определяется как в перечне, следующем ниже, где определение радикала является независимым от определения других радикалов упомянутой группы. Предпочтительные соединения формулы (I) содержат комбинацию радикалов упомянутых групп, которые представлены двумя или более предпочтительными группами из перечня, следующего ниже. В следующем ниже перечне предпочтительных определений установлено, что там, где символы не определены особо, их следует понимать так, как они были определены ранее в этом описании.-3 012629 Предпочтительно R1 означает CONR6R7. Предпочтительно R2 означает S(O)mR9, где R9 означает (C1-С 3)алкил или (С 1-С 3)галогеналкил (более предпочтительно R9 означает CF3). Предпочтительно R3 означает NR10R11, галоген, ОН или (C1-С 3)алкоксигруппу. Предпочтительно R6 означает Н, (C1-С 4)алкил, (C1-C4)галогеналкил, (C1-С 3)алкокси-(C1-С 3)алкил,(С 3-С 4)алкенил, (С 3-С 4)алкинил, (С 3-С 6)циклоалкил, (С 3-С 6)циклоалкил-(С 1-С 3)алкил, (C1-С 3)алкилтиогруппу, фурфурил, тетрагидрофурфурил, (CH2)pR13, (C1-C6)алкил-CN, (C1-C6)алкил-NR10R11 или (C1-C6)алкил-S(O)rR9. Предпочтительно R7 означает Н или (C1-C4)алкил; или предпочтительно R6 и R7 вместе с присоединенным N-атомом образуют пяти- или шестичленный насыщенный цикл, который может содержать в своем составе дополнительный гетероатом, выбранный из группы О, S и N, и который является незамещенным или замещенным одним или более радикалами, выбранными из группы, включающей галоген,(С 1-С 3)алкил и (C1-С 3)галогеналкил. Предпочтительно R10 и R11, каждый независимо друг от друга, означают Н, (C1-C3)-алкил; или предпочтительно R10 и R11 вместе с присоединенным N-атомом образуют пяти- или шестичленный насыщенный цикл, который может содержать в своем составе дополнительный гетероатом, выбранный из группы О, S и N, и который является незамещенным или замещенным одним или более радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С 3)алкил и (C1-С 3)галогеналкил. Предпочтительно R13 означает гетероциклил, незамещенный или замещенный одним или более радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С 3)алкил, (С 1-С 3)галогеналкил, (C1 С 3)алкокси-, (C1-С 3)галогеналкоксигруппу, NO2, CN, CO2R16, S(O)qR9, ОН и оксогруппу. Предпочтительно R16 независимо означает Н, (C1-С 3)алкил или (C1-С 3)галогеналкил. Предпочтительно каждый гетероциклил в упомянутых выше радикалах означает независимо от других гетероциклический радикал с 3-6 атомами в кольце и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S. Классом соединений формулы (I), предпочтительным для применения в качестве регулятора роста растений, является тот, в которомR7 означает Н, (C1-С 4)алкил; или предпочтительно R6 и R7 вместе с присоединенным N-атомом образуют пяти- или шестичленный насыщенный цикл, который может содержать в своем составе дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, и который может быть незамещенным или замещенным одним или более радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С 3)алкил и (C1 С 3)галогеналкил;R10 и R11, каждый независимо друг от друга, означают Н, (С 1-С 3)алкил; или R10 и R11 вместе с присоединенным N-атомом образуют пяти- или шестичленный насыщенный цикл, который может содержать в своем составе дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, и который может быть незамещенным или замещенным одним или более радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, (С 1-С 3)алкил и (C1-С 3)галогеналкил;R13 означает гетероциклил, незамещенный или замещенный одним или более радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, (С 1-С 3)алкил, (C1-С 3)галогеналкил, (C1-С 3)алкокси-, (С 1-С 3)галогеналкоксигруппу, NO2, CN, CO2R16, S(O)qR9, ОН и оксогруппу;R16 означает независимо Н, (C1-С 3)алкил или (С 1-С 3)галогеналкил; и каждый гетероциклил из упомянутых выше радикалов означает независимо от других гетероциклический радикал с 3-6 атомами углерода и 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из группы, включающейN, О и S. Еще один класс соединений формулы (I) настоящего изобретения, предпочтительный для применения в качестве регулятора роста растений, является таким, в которомR10 и R11, каждый независимо друг от друга, означают Н, (C1-С 3)алкил;R13 означает гетероциклил, незамещенный или замещенный одним или более радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С 3)алкил, (C1-С 3)-галогеналкил, (C1-С 3)алкокси-, (C1-С 3)галогеналкоксигруппу, NO2, CN, CO2R16, S(O)qR9, ОН и оксогруппу;R16 независимо означает Н или (C1-С 3)алкил; и каждый гетероциклил из упомянутых выше радикалов означает независимо от других гетероциклический радикал с 3-6 атомами в кольце и 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из группы, включающейN, О и S. Еще один класс соединений настоящего изобретения, предпочтительный для применения в качестве регулятора роста растений, представлен формулой (Ia), изображенной ниже, гдеR10 означает Н, метил или этил. Еще один класс соединений настоящего изобретения, предпочтительный для применения в качестве регулятора роста растений, представлен формулой (Ib), изображенной ниже, гдеR11 означает Н. Еще один класс соединений настоящего изобретения, предпочтительный для применения в качестве регулятора роста растений, представлен формулой (Ic), изображенной ниже, гдеR11 независимо означает (C1-С 3)алкил. Некоторые из соединений формулы (I) не были ранее известны. Поэтому далее настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I). Таким образом, характеризуя далее настоящее изобретение, рассмотрим производное 5-замещенной-1-арилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (I) или его соль, как они определены формулой (I), гдеR6 и R7 вместе с присоединенным N-атомом образуют пяти- или шестичленный насыщенный цикл,который может содержать в своем составе дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, и который незамещен или замещен одним или более радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)алкил и (C1-С 6)галогеналкил; иR2, R3, R4, R5, R7, R9, R10, R11, R13, R16, W, m, q, p и r имеют значения, указанные для соединения формулы (I); и каждый гетероциклил среди упомянутых выше радикалов означает независимо от других гетероциклический радикал с 3-7 кольцевыми атомами и 1, 2 или 3 гетероатомами в кольце, выбранными из группы, включающей N, О и S; за исключением соединения, гдеW означает C-Cl. Упомянутое выше соединение исключается, поскольку оно является ранее известным, однако о его применении в качестве регулятора роста растений прежде не сообщалось. Соединения формулы (I), упомянутые выше, могут быть получены известными способами или их модификаций (то есть способов,использовавшихся ранее или описанных в литературе). В дальнейшем описании, там, где символы в формуле не определены специально, их следует понимать так как они были определены ранее в соответствии с первым определением каждого символа в настоящем описании. Следует понимать, что в последующих описаниях способов получения, последовательность этапов может быть представлена в различном порядке, и что для получения искомого соединения могут понадобиться соответствующие защитные группы. В соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы (I), где R1 означает CO2H, R2 означает Н или S(O)mR9, R9 означает (C1-C6)алкил или (C1C6)галогеналкил, и другие символы определены так, как указано выше, могут быть получены из соответствующего соединения формулы (II) где R2, R3, R4, R5 и W определены так, как указано выше, взаимодействием с водным раствором серной кислоты обычно концентрации от 40 до 60% при температуре от 80 до 170 С, предпочтительно от 120 до 150 С. Также в соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы (I), где R1 означает СО 2 Н,2R означает Н, R3 означает NHR11, и другие символы определены так, как указано выше, могут быть получены из соответствующего соединения формулы (II), упомянутого выше, где R2 означает R9SO илиR9SO2 (предпочтительно CF3SO или CF3SO2), взаимодействием с водным раствором серной кислоты обычно концентрации от 40 до 60% при температуре от 80 до 170 С, предпочтительно от 120 до 150 С. Также в соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы (I), где R1 означает CONR6R7; R6 означает (C1-C6)алкил, (C1-C6)галогеналкил, (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, (C3-C7)циклоалкил, (С 3-С 7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (CH2)pR13, (C1-C6)алкил-CN, (C1-C6)-алкилNR10R11 или (C1-C6)алкил-S(O)rR9; R7 означает то же, что и выше; илиR6 и R7 вместе с присоединенным N-атомом образуют пяти- или шестичленный насыщенный цикл, который может содержать в своем составе дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, и который может быть не замещенным или замещенным одним или более радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)алкил и (C1-C6)галогеналкил; а остальные символы означают то же, что и выше, могут быть получены из соответствующего соединения формулы (I), где R1 означает CO2H, взаимодействием с N,N'карбонилдиимидазолом, с получением соответствующего имидазолида формулы (III)-6 012629 вступающего затем в реакцию, предпочтительно in situ, с амином формулы (IV) где R6 и R7 такие, как указано выше. Эта реакция обычно протекает в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 20 до 100 С, предпочтительно от 30 до 70 С. Также в соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы (I), где R3 означает NR10R11,где как минимум один из радикалов R10 и R11 не означает Н, и где другие символы такие, как указано выше, могут быть получены алкилированием или ацилированием соответствующего соединения формулы (I), где R3 означает NH2, с применением для этого алкилирующего или ацилирующего реагента формулы (V) или (VI): где R10 и R11 определены так, как указано выше, за исключением Н, и L и L1 означают каждый уходящую группу. Алкилирования, где R10 и/или R11 означают каждый (C1-C6)алкил, и L и L1 означают каждый предпочтительно галоген, алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппу (более предпочтительно хлор, бром, иод, метилсульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппу), обычно проводят в присутствии основания, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, толуол,диэтиловый эфир, дихлорметан, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, при температуре от-30 до 200 С, предпочтительно от 20 до 100 С. Основание обычно представляет собой гидрооксид щелочного металла, такой как гидрооксид калия, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия или карбонат натрия, алкоксид щелочного металла,такой как метоксид натрия, карбонат щелочно-земельного металла, такой как карбонат кальция, или органическое основание, такое как третичный амин, например триэтиламин или этилдиизопропиламин или пиридин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). В ходе последовательных реакций алкилирования могут быть получены соединения формулы (I),где R3 означает NR10R11, в котором R10 и R11 имеют различные значения. Также в соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы (I), где R1 означает CONR6R7, R2 означает S(O)mR9, R3 означает(C1-C6)алкоксигруппу, R6 означает (C1-C6)алкилтио-группу, а остальные символы определены так, как указано выше, могут быть получены из соответствующего соединения формулы (I), где R1 означаетCONHR7, в реакции с соединением формулы (VII): где R6 означает (C1-C6)алкилтиогруппу, и L2 означает уходящую группу, обычно галоген и предпочтительно Cl. Также в соответствии с настоящим изобретением, соединения, где m означает 1 или 2, а остальные символы определены так, как указано выше, могут быть получены путем окисления соответствующего соединения, в котором m означает 0 или 1. Окисление обычно проводят с применением окисляющего реагента, такого как м-хлорпербензойная кислота или периодат натрия в инертном растворителе, например хлористом метилене при температуре от -40 С до температуры рефлюкса растворителя. Соединения формулы (I), где R1 означает CONH2 могут быть получены из соответствующих соединений, в которых R1 означает CN в соответствии с известными способами, например в ходе реакции с концентрированной серной кислотой при температуре 50 С до 150 С. Промежуточные соединения формулы (II), где R3 означает NR10R11 или галоген, могут быть получены в соответствии со способами, описанными опубликованных патентах WO 87/03781, ЕР 295117 и US 5,232,940. Промежуточные соединения формулы (II), где R3 означает (C1-C6)алкоксигруппу могут быть получены в соответствии со способами, описанными в опубликованных патентах ЕР 035809 и US 5,047,550. Промежуточные соединения формулы (II), где R3 означает ОН могут быть получены в соответствии со способами, описанными в опубликованном патенте WO 01/40195. Соединения формулы (III) являются новыми и как таковые являются частью настоящего изобретения, и могут быть получены, как описано выше. Соединения формулы (II), (IV), (V), (VI) и (VII) являются известными или могут быть получены в соответствии с известными способами. Коллекция соединений формулы (I), которые могут быть синтезированы с помощью упомянутых выше методик, кроме того, может быть получена альтернативным способом, который может быть реализован вручную, частично автоматически или полностью автоматически. В данном контексте считается возможным автоматизировать процесс взаимодействия, обработки или очистки продуктов или промежуточных соединений. В общем, под указанным процессом следует понимать тот, что описан, например, уS. H. DeWitt в "Annual Reports in Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity: Automated Synthesis", т. 1, издательство Escom, 1997, стр. 69-77. Для проведения взаимодействия и обработки альтернативным способом может быть использовано несколько коммерчески доступных аппаратов, которые можно приобрести, например, у Stem Corporation, Woodrolfe Road, Tollesbury, Essex, CM9 8SE, England или у Radleys Discovery Technologies, Saffron Walden, Essex, CB11 3AZ, ENGLAND. Для проведения очистки со-7 012629 единений (I) или промежуточных соединений, полученных в ходе процесса, альтернативным способом,существует хроматографическое оборудование среди прочего, например, от ISCO, Inc., 4700 SuperiorStreet, Lincoln, NE 68504, USA. Упомянутое оборудование позволяет выполнять процесс модульного типа, когда отдельные этапы автоматизированы, но между ними некоторые операции необходимо выполнять вручную. Этот недостаток может быть преодолен применением частично или полностью интегрированных автоматизированных систем, в которых все автоматизированные модули управляются, например, роботами. Такие автоматизированные системы могут быть приобретены, например, у Zymark Corporation, Zymark Center, Hopkinton, MA 01748, USA. В дополнение к описанным выше способам, соединения формулы (I) могут быть получены полностью или частично с помощью способов на основе твердофазного синтеза. С этой целью отдельные промежуточные соединения или все промежуточные соединения данного синтеза или синтеза, адаптированного к рассматриваемому процессу, связывают с синтетической смолой. Способы твердофазного синтеза хорошо описаны в специальной литературе, например у Barry A. Bunin в "The Combinatorial Index", издательство Academic Press, 1998. Применение способов твердофазного синтеза допускается в целом ряде известных из литературы методик, которые, в свою очередь, могут быть реализованы как вручную, так и автоматически. Например, способ чайного пакетика (Houghten, US 4,631,211; Houghten и др., Proc. Natl. Acad. Sci., 1985, 82,5131 - 5135) может быть частично автоматизирован с помощью приспособлений от IRORI, 11149 NorthTorrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA. Альтернативный твердофазный синтез может быть успешно автоматизирован, например, с применением оборудования от Argonaut Technologies, Inc., 887 IndustrialRoad, San Carlos, CA 94070, USA или MultiSynTech GmbH, Wullener Feld 4, 58454 Witten, Germany. Выполнение описанных здесь методик приводит к получению соединений формулы (I) в форме коллекций или библиотек соединений. Объектом настоящего изобретения, таким образом, являются также библиотеки соединений формулы (I), которые содержат как минимум два соединения формулы (I) и их предшественники. Последующие примеры, не охватывающие всей полноты настоящего изобретения,иллюстрируют получение соединений формулы (I). А. Химические примеры. В примерах, следующих ниже, все количественные величины (включая процентные) выражены в весовых единицах, если это не указано особо. Соотношения растворителей являются объемными. Пример 1. 5-Амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилтио-1H-пиразол-3 карбоновая кислота (соединение 2.10). Перемешанную смесь 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметил-тио-1Hпиразол-3-карбонитрила (35,5 г, 84,3 мМоль) и серной кислоты (50%, 600 мл) нагревают при 135 С в течение 7 ч. Охлажденную смесь добавляют в ледяную воду, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Растирание с четыреххлористым углеродом дает искомое соединение в виде грязно-белых кристаллов (30,6 г, выход 82%). Тпл. 199 С. 1 Н ЯМР(ДМСО-d6): 6,66 (bs, 2H, NH2),8,23 (s, 2H, Ar-Н) и 13,03 (bs, 1H, СООН). Пример 2. Амид 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилтио-1H-пиразол-3 карбоновой кислоты (соединение 1.4). Смесь 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилтио-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,00 г, 2,27 мМоль) и 1,1-дикарбонилимидазола (0,45 г, 2,72 мМоль) в диоксане нагревают при 50 С в течение 2 ч. Затем добавляют водный раствор аммиака (33%, 80 мл) и непрерывно перемешивают при 50 С в течение 4 ч. Охлажденную смесь разбавляют водой и экстрагируют смесью этилацетат/гептан(1:1). Объединенную органическую фазу промывают водным раствором гидросульфата калия (5%), сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением искомого соединения (0,980 г, выход 98%) в виде белой пены. 1H ЯМР(CDCl3): 4,36 (bs, 2H, NH2), 5,60 и 6,69 (bs, 2H, C(O)NH2) и 7,82 (s, 2H, Ar-Н). Пример 3. Циклопропиламид 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилтио 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (соединение 1.1). Смесь 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилтио-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,85 г, 1,83 мМоль) и 1,1-дикарбонилимидазола (0,36 г, 2,20 мМоль) в диоксане нагревают при 55 С в течение 2 ч. Затем добавляют циклопропиламин (0,20 мл, 2,83 мМоль) и непрерывно перемешивают при 55 С в течение 6 ч. Охлажденную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, промывают водным раствором гидросульфата калия (5%), сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением искомого соединения (0,762 г, выход 87%) в виде грязно-белых кристаллов. Тпл. 193 С. 1H ЯМР (CDCl3): 0,64 (m, 2H, циклопропил), 0,83 (m, 2H, циклопропил), 2,87 (m, 1 Н, циклопропил), 4,31 (bs,2H, NH2), 6,82 (bs, 1H, C(O)NH) и 7,80 (s, 2 Н, Ar-Н). Пример 4. Пропаргиламид 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (соединение 1.134). К суспензии пропаргиламида 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилтио 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,71 г, 1,43 мМоль) в дихлорметане медленно добавляют раствор мхлорпербензойной кислоты (70%, 0,41 г, 1,68 мМоль) в дихлорметане. После перемешивания в течение 17 ч при 20 С добавляют водный раствор сульфита натрия/гидрокарбоната натрия (5%:5%, 25 мл) и не-8 012629 прерывно перемешивают в течение 15 мин. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния, выпаривают и очищают с помощью флэш-хроматографии (кремнезем, гептан/этилацетат) с получением искомого соединения (0,604 г, выход 86%) в виде белых кристаллов. Тпл. 207 С. 1 Н ЯМР(CDCl3): 2,28 (t, 1H, пропаргил), 4,20 (m, 2 Н, пропаргил), 5,17 (bs, 2 Н, NH2), 6,88 (bt, 1H, C(O)NH), и 7,83 (s, 2H, Ar-H). Пример 5. Амид 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфонил-1Hпиразол-3-карбоновой кислоты (соединение 1.268). Перемешанную смесь 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфонил 1H-пиразол-3-карбонитрила (1,06 г, 2,21 мМоль) и концентрированной серной кислоты (1 мл) нагревают при 100 С в течение 3 ч. Охлажденную смесь добавляют к ледяной воде, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Очистка с помощью флэш-хроматографии (кремнезем,хлороформ) дает искомое соединение (0,869 г, выход 83%) в виде грязно-белых кристаллов. Тпл. 217 С. 1H ЯМР(ДМСО-d6): 7,39 (bs, 2H, NH2), 7,57 и 7,78 (bs, 2H, C(O)NH2) и 8,25 (s, 2 Н, Ar-Н). Пример 6. 5-Амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота (соединение 2.1). Перемешанную смесь 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинил 1H-пиразол-3-карбонитрила (5,00 г, 11,4 мМоль) и серной кислоты (50%, 100 мл) нагревают при 135 С в течение 3 ч. Охлажденную смесь добавляют в ледяную воду, доводят рН до 4 добавлением водного раствора гидроокида натрия (6 N, около 230 мл) и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, выпаривают досуха и очищают с помощью флэш-хроматографии (кремнезем, хлороформ/этанол), после чего растирание с четыреххлористым углеродом дает искомое соединениеa) К перемешанной суспензии гидрида натрия (0,41 г, 60%, 10,3 мМоль) в диоксане (150 мл) добавляют раствор 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-гидрокси-4-трифторметилтио-1H-пиразол-3-карбонитрила (4,00 г, 8,53 мМоль) в диоксане (50 мл). После прекращения выделения газа смесь нагревают до температуры рефлюкса и добавляют диэтилсульфат (1,25 мл, 9,47 мМоль), затем поддерживают температуру рефлюкса в течение 6 ч. Охлажденную смесь подкисляют водным раствором гидросульфата калия(5%), экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу сушат над сульфатом магния, после чего выпаривают. Полученную в результате смолу растирают с пентаном с получением 1-(2,6-дихлор-4 трифторметилфенил)-5-этокси-4-трифторметилтио-1H-пиразол-3-карбонитрила (2,68 г, выход 70%) в виде грязно-белых кристаллов. Тпл. 106 С. 1H ЯМР(CDCl3): 1,36 (t, 3H, СН 3), 4,71 (q, 2H, ОСН 2) и 7,76 (s,2H, Ar-Н).b) Перемешанную смесь 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-этокси-4-трифторметилтио-1Hпиразол-3-карбонитрила (0,55 г, 1,22 мМоль) и концентрированной серной кислоты (0,55 мл) нагревают при 100 С в течение 3 ч. Охлажденную смесь добавляют в ледяную воду, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Неочищенный продукт растворяют в смеси гептан/этилацетат (1:1) и фильтруют. Фильтрат выпаривают с получением искомого соединения (0,42 г, выход 73%) в виде желтоватых кристаллов. Тпл. 161 С. 1 Н ЯМР(CDCl3): 1,32 (t, 3H, СН 3), 4,68 (q, 2H,ОСН 2), 5,54 и 6,69 (bs, 2H, C(O)NH2) и 7,77 (s, 2H, Ar-Н). Следующие ниже предпочтительные соединения формул (Ia), (Ib) и (Ic), показанные в табл. 1-3,также являются объектом настоящего изобретения и могут быть получены также или аналогично тому,как это было показано в примерах 1-7 или в описании выше. В табл. 1-3 используются следующие сокращения:"Соединение" означает номер соединения. Номер соединения дается только для удобства осуществления ссылок. RF означает время удерживания, определенное с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента.