Полиалкиленгликоль с остатком для конъюгации биологически активного соединения

011829 Область изобретения Данное изобретение относится к новым соединениям полиалкиленгликоля, конъюгатам полимеров и белков и их применениям. Предпосылка изобретения Ковалентное связывание гидрофильных полимеров, таких как полимеры полиалкиленгликоля, также называемые полиалкиленоксидами, с биологически активными молекулами и поверхностями представляет интерес в биотехнологии и медицине. В частности, многие исследования были сосредоточены на применении конъюгатов поли(этиленгликоля) (PEG), также называемого поли(этиленоксидом) (ПЭО), для повышения растворимости и стабильности и пролонгирования времени полужизни молекул в системе кровообращения. В своей наиболее общей форме PEG является линейным полимером, заканчивающимся на каждом из концов гидроксильными группами Указанный выше полимер, альфа-, омега-дигироксиполи(этиленгликоль), также можно представить в виде HO-PEG-OH, при этом подразумевается, что символ -PEG- означает следующую структурную единицу где n обычно находится в пределах примерно от 4 до 10000.PEG обычно используют в виде метокси-PEG-OH, или mPEG, в котором один конец представляет собой относительно инертную метоксигруппу, тогда как другой конец является гидроксильной группой,которая легко подвергается химической модификации. Кроме того, во многих применениях PEG может быть заменен случайными или блок-сополимерами различных алкиленоксидов (например, этиленоксида и пропиленоксида), которые являются близко родственными PEG по своей химической природе. Чтобы связать PEG с представляющей интерес молекулой, часто необходимо активировать PEG путем получения производного PEG, имеющего реакционноспособную функциональную группу по меньшей мере на одном конце. Функциональную группу выбирают на основе типа доступной реакционноспособной группы в молекуле, которая будет связана с PEG.PEG является полимером, обладающим свойствами растворимости в воде и многих органических растворителях, отсутствием токсичности и отсутствием иммуногенности. Одним из применений PEG является ковалентное связывание полимера с нерастворимыми молекулами, чтобы сделать полученный в результате конъюгат PEG-молекула растворимым. Например, показано, что нерастворимое в воде лекарственное средство паклитаксел при связывании с PEG становится водорастворимым. Greenwald et al.,J. Org. Chem., 60: 331-336 (1995). Способ на основе пролекарств, при котором лекарственные средства высвобождаются в результате деградации более сложных молекул (пролекарств) при физиологических условиях, является эффективным элементом доставки лекарственного средства. Пролекарства, например, можно образовать в результате связывания PEG с лекарственными средствами посредством связей, которые разрушаются при физиологических условиях. Время жизни пролекарств на основе PEG in vivo зависит от типа функциональной группы(групп), образующих связи между PEG и лекарственным средством. В общем, сложноэфирные связи, образованные в результате взаимодействия PEG-карбоновых кислот или активированныхPEG-карбоновых кислот со спиртовыми группами лекарственного средства, гидролизуются в физиологических условиях, высвобождая лекарственное средство, тогда как амидные и карбаматные связи, образованные на основе аминогрупп лекарственного средства, стабильны и не гидролизуются с высвобождением свободного лекарственного средства. Показано, что гидролитическую доставку лекарственных средств из сложных эфиров PEG можно в определенной степени легко регулировать посредством регулирования количества связывающих метиленовых групп в спейсере между концевым кислородом PEG и карбонильной группой связанной карбоновой кислоты или производного карбоновой кислоты. Например, Harris et al. в патенте США 5672662 описывают PEG-бутановую кислоту и PEG-пропановую кислоту и их активированные производные в качестве альтернативы карбоксиметил-PEG для соединений в тех случаях, когда желательна меньшая гидролитическая реакционная способность соответствующих сложноэфирных производных. В общем, см. публикацию РСТ WO 01/46291. Одним фактором, ограничивающим пригодность протеинизированных веществ для применений в лечебных целях, является то, что при парентеральном введении они элиминируются из организма в течение короткого периода времени. Указанная элиминация может происходить в результате деградации протеазами или в результате выведения с использованием обычных путей элиминации белка, таких как фильтрация в почках. Пероральное введение указанных веществ еще более проблематично, поскольку кроме протеолиза в желудке высокая кислотность желудка разрушает указанные вещества до того, как они достигают намеченной ткани-мишени. Проблемы, связанные с указанными путями введения белков,хорошо известны в фармацевтической промышленности, и при попытках их решения используются различные методики. Опубликовано много работ, связанных со стабилизацией белка. Известны различные способы конъюгации белков с полимерными материалами, включая использование декстранов, поливинилпирролидонов, гликопептидов, полиэтиленгликоля и полиаминокислот. Сообщается, что полученные-1 011829 в результате конъюгированные полипептиды сохраняют свои биологические активности и растворимость в воде для парентеральных применений. Особый интерес представляет повышение биологической активности интерферонов наряду с уменьшением токсичности, вызванной применением указанных белков для лечения больных людей. Интерфероны являются семейством встречающихся в природе небольших белков и гликопротеидов, продуцируемых и секретируемых большинством ядерных клеток в ответ на вирусную инфекцию, а также другие антигенные стимулы. Интерфероны делают клетки резистентными к вирусной инфекции и проявляют широкое множество действий на клетки. Они проявляют свои клеточные активности посредством связывания со специфичными мембранными рецепторами на поверхности клеток. После связывания с клеточной мембраной интерфероны инициируют сложную последовательность внутриклеточных событий. Исследования in vitro показали, что указанные активности включают индукцию некоторых ферментов; подавление пролиферации клеток, иммуномодулирующие активности, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов; увеличение специфичной цитотоксичности лимфоцитов по отношению к клеткам-мишеням и ингибирование репликации вирусов в инфицированных вирусом клетках. Интерфероны тестировали при лечении различных клинических патологических состояний. Применение человеческого интерферона бета введено для лечения множественного склероза. Две формы рекомбинантного интерферона бета недавно лицензированы в Европе и в США для лечения данного заболевания: интерферон-бета-1 а (AVONEX, Biogen, Inc., Cambridge, MA и REBIF, Serono, Geneva,Switzer1and) и интерферон-бета-1b (BETASERON, Berlex, Richmond, CA). Интерферон бета-1a продуцируется в клетках млекопитающих при использовании природной последовательности гена человека и гликозилируется, тогда как интерферон-бета-1b продуцируется в бактериях Е. coli при использовании модифицированной последовательности гена человека, которая содержит генетически сконструированную замену цистеина на серин в положении аминокислоты 17, и не гликозилируется. Известно, что неиммунные интерфероны, которые включают как альфа-, так и бета-интерфероны,подавляют вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) как в остро инфицированных, так и в хронически инфицированных клетках. См. Poli and Fauci, 1992, AIDS Research and Human Retroviruses 8 (2): 191-197. Благодаря своей противовирусной активности интерфероны, особенно альфа-интерфероны, привлекли большое внимание в качестве терапевтических средств для лечения заболевания, связанного с вирусом гепатита С (HCV). См. Hoofnagle et al., в: Viral Hepatitis 1981 International Symposium, 1982, Phi1adelphia,Franklin Institute Press; Hoofnagle et al., 1986, New Eng. J. Med. 315: 1575-1578; Thomson, 1987, Lancet, 1: 539-541; Kiyosawa et al., 1983, в Zuckerman, ed., Viral Hepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New Yorkpp. 895-897; Hoofnagle et al., 1985, Sem. Liv. Dis., 1985, 9: 259-263. Конъюгаты интерферон-полимер описаны, например, в патенте США 4766106, патенте США 4917888, европейской заявке на выдачу патента 0236987, европейской заявке на выдачу патента 0510356 и в публикации международной заявки на выдачу патентаWO 95/13090. Хронический гепатит С является коварным и медленно прогрессирующим заболеванием, оказывающим значительное влияние на качество жизни. Несмотря на улучшение качества пула донорской крови и недавнее внедрение тестирования сданной крови на ВИЧ, доля острой инфекции среди лиц, получавших переливание, составляет, согласно оценкам, от 5 до 10%. См. Alter et al., в Zuckerman, ed., ViralHepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New York, 1988, pp. 537-542. Таким образом, примерно из 3 млн человек, которым ежегодно проводят переливание в Соединенных Штатах, примерно у 150000 разовьется гепатит С. Хотя у многих пациентов, которые заразились гепатитом С, будет иметь место субклиническое или умеренное заболевание, примерно у 50% будет наблюдаться прогрессирование до хронического состояния болезни, характеризуемого флуктуирующими нарушениями сывороточной трансаминазы и воспалительными повреждениями в ткани печени. По оценкам, цирроз будет развиваться у части представителей данной группы, составляющей примерно до 20%. См. Koretz et al., 1985, Gastroenterology 88: 1251-1254. Известно, что интерфероны влияют на множество клеточных функций, включая репликацию ДНК и синтез РНК и белка как в нормальных, так и аномальных клетках. Таким образом, цитотоксические действия интерферона не ограничены опухолевыми или инфицированными вирусом клетками, но также проявляются и в нормальных, здоровых клетках. В результате в ходе терапии интерферонами могут возникать нежелательные побочные эффекты, особенно в том случае, когда требуются высокие дозы. Введение интерферона может привести к миелосупрессии, тем самым, приводя к сниженному числу красных кровяных клеток и пониженным уровням белых кровяных клеток и тромбоцитов. Интерфероны обычно вызывают подобные гриппу симптомы (например, жар, усталость, головные боли и озноб), желудочнокишечные расстройства (например, анорексию, тошноту и диарею), головокружение и кашель. Часто долговременный ответ ВИЧ-пациентов на лечение непегилированным интерфероном является низким, и лечение может индуцировать тяжелые побочные эффекты, включая, но не ограничивая указанным, ретинопатию, тиреоидит, острый панкреатит и депрессию. Нежелательные побочные эффекты, которые сопровождают лечение интерфероном, часто ограничивают терапевтическую пригодность схем лечения интерфероном. Таким образом, существует необхо-2 011829 димость в сохранении или повышении терапевтической пользы такого лечения при снижении или исключении нежелательных побочных эффектов. Сущность изобретения Изобретение относится к новым соединениям полиалкиленгликоля, конъюгатам указанных соединений и их применениям. В одном аспекте изобретение относится к активированному полимеру полиалкиленгликоля, имеющему структуру согласно формуле IQ означает С 3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил (включая конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры), замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина,цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфонамидогруппы, сульфонила,гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, сульфамоила, сульфоната, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый R', Z и Z' независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы,состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината,аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила,сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R означает остаток, подходящий для образования связи между соединением формулы I и биологически активным соединением или его предшественником;m равно 0 или 1; каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5 и р равно 1, 2 или 3. Предпочтительно R выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно Р означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II где Е означает водород или C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью и а является целым числом от 4 до 10000. В другом варианте Р означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II где Е является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы I и биологически активным соединением или его предшественником; и а является целым числом от 4 до 10000. Предпочтительно Е является метилом. В другом варианте предпочтительно Е выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты,сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидро-3 011829 ксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина,йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона,трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Еще в одном варианте Е имеет структуру согласно формуле III где каждый Q, X, Y, Z, m и n независимо имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником. В другом варианте Е имеет структуру согласно формуле IV где каждый X, Z и n независимо имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником. Предпочтительно R выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно R выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В одном из вариантов настоящего изобретения Е является регистрируемой меткой. Предпочтительно Е выбран из группы, состоящей из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков, хемилюминесцентных остатков и квантовых меток. В одном из вариантов изобретения Q является замещенным или незамещенным алкарилом. В другом аспекте изобетения относится к активированному полимеру полиалкиленгликоля, имеющему структуру согласно формуле IaQ означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил (включая конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры), замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина,цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфонамидогруппы, сульфонила,гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, сульфамоила, сульфоната, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С 3-C8 насыщенный или ненасыщенный-4 011829 циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-С 20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила,сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R означает остаток, подходящий для образования связи между соединением формулы I и биологически активным соединением или его предшественником;n равно 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтительно R выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно Р означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II где Е означает водород или C1-С 20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью и а является целым числом от 4 до 10000. В другом варианте предпочтительно Р означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II где Е является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы I и биологически активным соединением или его предшественником; и а является целым числом от 4 до 10000. Предпочтительно Е является метилом. В одном из вариантов предпочтительно Е выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты,сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В другом из вариантов предпочтительно Е имеет структуру согласно формуле III где каждый Q, X, Y, Z, m и n независимо имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением, или его предшественником. Еще в одном из вариантов Е имеет структуру согласно формуле IV где каждый X, Z и n независимо имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником. Предпочтительно R выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сук-5 011829 цинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно R выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно Е является регистрируемой меткой. При этом предпочтительно Е выбирают из группы, состоящей из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков, хемилюминесцентных остатков и квантовых меток. Предпочтительно Q является замещенным или незамещенным алкарилом. В другом аспекте изобретение относится к активированному полимеру полиалкиленгликоля, имеющий структуру согласно формуле VT1 и T2 независимо отсутствуют или являются насыщенной или ненасыщенной C1-С 20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, С 3-C8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-С 20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила,тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила,ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила,сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы V и биологически активным соединением или его предшественником; каждый L независимо является насыщенной или ненасыщенной C1-С 20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила,сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата,сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;d равно 0 или является целым числом от 1 до 4 иn равно 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтительно R выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно Р означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II где Е означает водород или С 1-С 20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью и а является целым числом от 4 до 10000. Предпочтительно Е является метилом. В другом предпочтительном варианте Р означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II где E является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы V и биологически активным соединением или его предшественником, иa является целым числом от 4 до 10000. При этом E предпочтительно выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола,галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-Nсукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В другом предпочтительном варианте Е имеет структуру согласно формуле III где Q означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил,замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата,алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;X, Y, Z, m и n имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником. Еще в одном предпочтительном варианте Е имеет структуру согласно формуле IV где X, Z и n имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником. Предпочтительно R выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцини-7 011829 мидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно R выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира,альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В одном из вариантов Е является регистрируемой меткой. При этом предпочтительно Е выбирают из группы, состоящей из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков, хемилюминесцентных остатков и квантовых меток. Предпочтительно X и Y в случае присутствия являются кислородом. В другом аспекте избретение относится к активированному полимеру полиалкиленгликоля, имеющему структуру согласно формуле VIT1 и T2 независимо отсутствуют или являются насыщенной или ненасыщенной С 1-С 20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью; каждый R' и Z независимо означают водород, насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; каждый L независимо означает насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является С 1-С 20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы,амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата,сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира или алкилтиогруппы;d равно 0 или является целым числом от 1 до 4 иn равно 0 или является целым числом от 1 до 5. В одном из предпочтительных вариантов активированный полимер полиалкиленгликоля имеет структуру согласно формуле VIIZ означает водород, насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью иn равно 0 или является целым числом от 1 до 5. В одном из предпочтительных вариантов активированный полимер полиалкиленгликоля имеет структуру согласно формуле VIII где Р означает полимер полиалкиленгликоля иn является целым числом от 1 до 5.-8 011829 Предпочтительно Р является полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II где Е означает водород, С 1-С 20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, регистрируемую метку или остаток, подходящий для образования связи между соединением формулы VIII и биологически активным соединением или его предшественником, и а является целым числом от 4 до 10000. Предпочтительно заместители в цикле расположены в мета- или пара-положении. Еще в одном из предпочтительных вариантов активированный полимер полиалкиленгликоля имеет структуру согласно формуле IX где Р означает полимер полиалкиленгликоля; каждый n и u независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5 иZ является водородом, насыщенной или ненасыщенной C1-C20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительно заместители в цикле расположены в мета- или пара-положении. Предпочтительно Р означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II где Е означает водород, С 1-С 20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, регистрируемую метку или остаток, подходящий для образования связи между соединением формулы IX и биологически активным соединением или его предшественником, и а является целым числом от 4 до 10000. В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей активированный полимер полиалкиленгликоля формулы I и биологически активное соединение или его предшественник. При этом предпочтительно биологически активное соединение или его предшественник выбраны из группы, состоящей из пептида, аналога пептида, белка, фермента, малой молекулы, красителя, липида, нуклеозида,олигонуклеотида, аналога олигонуклеотида, сахара, олигосахарида, клетки, вируса, липосомы, микрочастицы, поверхности и мицеллы. В другом аспекте изобретение относится к полимерному конъюгату, имеющему структуру согласно формуле XIVQ означает С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил,замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата,алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый R', Z и Z' независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата,-9 011829 сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R означает связывающий остаток; В означает биологически активное соединение или его предшественник;m равно 0 или 1; каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5 и р равно 1, 2 или 3. Предпочтительно R образован в результате взаимодействия остатка, выбранного из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида,замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина,винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила,винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником. Предпочтительно Р является полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II где Е означает водород, C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или регистрируемую метку и а является целым числом от 4 до 10000. Предпочтительно Е является метилом. В другом варианте предпочтительно Р является полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II где Е является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы XIV и биологически активным соединением или его предшественником; и а является целым числом от 4 до 10000. Предпочтительно Е образует связь с другим биологически активным соединением В. В другом варианте предпочтительно Е образует связь с биологически активным соединением, отличным от В. Еще в одном варианте Е образует дополнительную связь с биологически активным соединением В. Предпочтительно Е выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В одном из предпочтительных вриантов Е имеет структуру согласно формуле III где каждый Q, X, Y, Z, m и n независимо имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником. В другом предпочтительном варианте Е имеет структуру согласно формуле IV где каждый X, Z и n независимо имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником. Предпочтительно R выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гид- 10011829 роксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно R выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира,альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно Е является регистрируемой меткой. При этом предпочтительно Е выбирают из группы, состоящей из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков,хемилюминесцентных остатков и квантовых меток. Предпочтительно Q является замещенным или незамещенным алкарилом. В другом аспекте изобретения предложен полимерный конъюгат, имеющий структуру согласно формуле XIVaQ означает С 3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина,цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С 3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R означает связывающий остаток; В означает биологически активное соединение или его предшественник;n равно 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтительно R образован в результате взаимодействия остатка, выбранного из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида,замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина,винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила,винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником. В одном из предпочтительных вариантов Р является полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II где Е означает водород, C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или регистрируемую метку и а является целым числом от 4 до 10000. Предпочтительно Е является метилом. В другом предпочтительном варианте Р является полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II где Е является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы XIV и биологически активным соединением или его предшественником, и а является целым числом от 4 до 10000. Предпочтительно Е образует связь с другим биологически активным соединением В. Предпочтительно указанное биологически активное соединение отлично от В. В другом варианте предпочтительно Е образует дополнительную связь с биологически активным соединением В. Предпочтительно Е выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В одном из предпочтительных вариантов Е имеет структуру согласно формуле III где каждый Q, X, Y, Z, m и n независимо имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником. В другом предпочтительном варианте Е имеет структуру согласно формуле IV где каждый X, Z и n независимо имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником. Предпочтительно R выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно R выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира,альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно Е является регистрируемой меткой. При этом предпочтительно Е выбирают из группы, состоящей из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков,хемилюминесцентных остатков и квантовых меток. Предпочтительно Q является замещенным или незамещенным алкарилом. В другом аспекте изобретения предложен полимерный конъюгат, имеющий структуру согласно формуле XVT1 и T2 независимо отсутствуют или являются насыщенной или ненасыщенной C1-C20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, С 3-C8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила,тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината,аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила,сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый L независимо означает насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила,сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R является связывающим остатком; В является биологически активным соединением или его предшественником;d равно 0 или является целым числом от 1 до 4 иn равно 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтительно R образован в результате взаимодействия остатка, выбранного из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида,замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина,винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила,винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником. В одном из вариантов предпочтительно Р означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II где Е означает водород, C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или регистрируемую метку и а является целым числом от 4 до 10000. При этом Е предпочтительно является метилом. В другом предпочтительном варианте Р означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II где Е является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы XV и биологически активным соединением или его предшественником; и а является целым числом от 4 до 10000. Предпочтительно Е выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцини- 13011829 мидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В одном из предпочтительных вариантов Е имеет структуру согласно формуле III где Q означает С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил,замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата,алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый X, Y, Z, m и n независимо имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником. В другом предпочтительном варианте Е имеет структуру согласно формуле IV где X, Z и n имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником. Предпочтительно R выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно R может быть выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола,галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-Nсукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно Е является регистрируемой меткой. При этом предпочтительно Е выбирают из группы, состоящей из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков,хемилюминесцентных остатков и квантовых меток. Еще в одном аспекте изобретения предложен полимерный конъюгат, имеющий структуру согласно формуле XVIT1 и Т 2 независимо отсутствуют или означают насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; каждый L независимо означает насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный цикличе- 14011829 ский алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила,сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R является связывающим остатком; В является биологически активной молекулой;d равно 0 или является целым числом от 1 до 4 иn равно 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтительно R является метиленовой группой и В является биологически активной молекулой, имеющей аминогруппу, при этом метиленовая группа образует связь с аминогруппой на В. Предпочтительно амин выбирают из группы, состоящей из аминоконца пептида, амина боковой цепи аминокислоты в пептиде или амина гликозилирующего заместителя гликозилированного пептида. Предпочтительно амин является аминоконцом пептида. Предпочтительно пептид является интерфероном, где интерферон предпочтительно является интерфероном-бета, который, в свою очередь, предпочтительно является интерфероном-бета-1 а. В одном из предпочтительных вариантов полимерный конъюгат имеет структуру согласно формуле XVIIZ является водородом, насыщенной или ненасыщенной С 1-С 20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью;R является связывающим остатком; В является биологически активной молекулой иn равно 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтиельно R является метиленом и В является биологически активной молекулой, связанной посредством амина. Предпочтительно амин является аминоконцом пептида, где пептид предпочтительно является интерфероном, в частности предпочтительно интерфероном-бета, в частности предпочтительно интерфероном-бета-1 а. В другом предпочтительном варианте полимерный конъюгат имеет структуру согласно формуле XVIIIR является связывающим остатком; В является биологически активной молекулой иn равно 1 или 2. Предпочтительно R является метиленом и В является биологически активной молекулой, связанной посредством амина, где амин предпочтительно является аминоконцом пептида. Предпочтительно пептид является интерфероном, где интерферон-бета предпочтительно является интерфероном-бета-1 а. Предпочтительно Р является полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II где Е означает водород, C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, регистрируемую метку или остаток, подходящий для образования связи между соединением формулы XVI и биологически активным соединением или его предшественником; и а является целым числом от 4 до 10000. Предпочтительно Е является метилом. Еще в одном предпочтительном варианте предложен полимерный конъюгат по п.94, имеющий структуру согласно формуле XIX где Р означает полимер полиалкиленгликоля; каждый n и u независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5;Z означает водород насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью;R является связывающим остатком и В является биологически активной молекулой. Предпочтиттельно R означает метилен и В означает биологически активную молекулу, связанную посредством амина, где амин предпочтительно является аминоконцом пептида. Предпочтительно пептид является интерфероном, предпочтительно интерфероном-бета, где интерферон-бета предпочтительно является интерфероном-бета-1 а. Предпочтительно Е выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В одном из предпочтительных вариантов Е имеет структуру согласно формуле III где Q означает С 3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил,замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата,сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила,фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила,гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила,простого эфира и алкилтиогруппы; каждый X, Y, Z, m и n независимо имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником. В одном из предпочтительных вариантов Е имеет структуру согласно формуле IV где X, Z и n имеют значения, которые определены; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником. Предпочтительно R выбирают из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно R может быть выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола,галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидра- 16011829 зида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-Nсукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Предпочтительно Е является регистрируемой меткой, которую предпочтительно выбирают из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков, хемилюминесцентных остатков и квантовых меток. Еще в одном аспекте предложенное изобретение относится к полимерному конъюгату согласно формуле XXT1 и Т 2 независимо отсутствуют или означают насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; каждый L независимо является насыщенной или ненасыщенной С 1-С 20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, С 3-С 8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является С 1-С 20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила,сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;Q означает С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила,карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка,иминогруппы, силила, простого эфира или алкилтиогруппы; каждый W независимо является водородом или С 1-С 7 алкилом;R и R независимо являются связывающими остатками; В и В' независимо являются биологически активными молекулами;d равно 0 или является целым числом от 1 до 4; а является целым числом от 4 до 10000 иn равно 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтительно В и В' представляют собой одну и ту же биологически активную молекулу. В другом предпочтительном варианте В и В' являются разными биологически активными молекулами. Еще в одном аспекте предложенное избретение относится к полимерному конъюгату согласно формуле XXIT1 и Т 2 независимо отсутствуют или означают насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью;- 17011829 каждый L независимо является насыщенной или ненасыщенной С 1-С 20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, С 3-С 8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила,сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый W независимо является водородом или С 1-С 7 алкилом;R и F независимо являются связывающими остатками; В и В' независимо являются биологически активными молекулами;d равно 0 или является целым числом от 1 до 4; а является целым числом от 4 до 10000 иn равно 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтительно В и В' представляют собой одну и ту же биологически активную молекулу. В другом предпочтительном варианте В и В' являются разными биологически активными молекулами. Еще в одном аспекте предложенного изобретения предлагается фамацевтическая композиция, содержащая активированный полимер полиалкиленгликоля формулы I и биологически активное соединение или его предшественник. Предпочтительно указанная композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте предложенного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая полимерный конъюгат формулы XIV и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте предложенного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая полимерный конъюгат формулы XV и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте предложенного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая полимерный конъюгат формулы XVI и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте предложенного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая полимерный конъюгат формулы XVII и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте предложенного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая полимерный конъюгат формулы XX и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте предложенного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая полимерный конъюгат формулы XXI и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте предложенного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая продукт взаимодействия активированного полимера полиалкиленгликоля формулы I и биологически активного соединения или его предшественника. Предпочтительно композиция содержит полимерный конъюгат, имеющий структуру согласно формуле XIV где все переменные имеют значения, определенные выше; и гдеR является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении или его предшественнике; и В является биологически активным соединением или его предшественником. Еще в одном аспекте изобретения предлагается композиция, содержащая продукт взаимодействия активированного полимера полиэтиленгликоля формулы V и биологически активного соединения или его предшественника. Предпочтительно указанная композиция содержит продукт взаимодействия, имеющий структуру согласно формуле XV где все переменные имеют значения, определенные выше; и гдеR является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении или его предшественнике; и- 18011829 В является биологически активным соединением или его предшественником. В другом предпочтительно варианте композиция содержит продукт взаимодействия, имеющий структуру согласно формуле XX где все переменные имеют значения, определенные выше; и где каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил;R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении В или его предшественнике;R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении В' или его предшественнике; и В и В' независимо являются биологически активным соединением или его предшественником. Еще в одном предпочтительном варианте композиция содержит продукт взаимодействия, имеющий структуру согласно формуле XXI где все переменные имеют значения, определенные выше; и где каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил;R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении В или его предшественнике;R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении В' или его предшественнике; и В и В' независимо являются биологически активным соединением или его предшественником. Еще в одном аспекте настоящего изобретения предлагается композиция, содержащая продукт взаимодействия активированного полимера полиэтиленгликоля формулы VI и биологически активного соединения или его предшественника. Предпочтительно композиция содержит продукт взаимодействия, имеющий структуру согласно формуле XVI где все переменные имеют значения, определенные выше; и гдеR является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении или его предшественнике; и В является биологически активным соединением или его предшественником. Еще в одном аспекте настоящего изобретения предлагается композиция, содержащая продукт взаимодействия активированного полимера полиэтиленгликоля формулы VII и биологически активного соединения или его предшественника. Предпочтительно композиция содержит продукт взаимодействия, имеющий структуру согласно формуле XVII- 19011829 где все переменные имеют значения, определенные выше; и гдеR является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении или его предшественнике; и В является биологически активным соединением или его предшественником. Еще в одном аспекте настоящего изобретения предлагается композиция, содержащая продукт взаимодействия активированного полимера полиэтиленгликоля формулы VIII и биологически активного соединения или его предшественника. Предпочтительно композиция содержит продукт взаимодействия, имеющий структуру согласно формуле XVIII где все переменные имеют значения, определенные выше; и гдеR является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении или его предшественнике; и В является биологически активным соединением или его предшественником. Еще в одном аспекте настоящего изобретения предлагается композиция, содержащая продукт взаимодействия активированного полимера полиэтиленгликоля формулы IX и биологически активного соединения или его предшественника. Предпочтительно композиция содержит продукт взаимодействия, имеющий структуру согласно формуле XIX где все переменные имеют значения, определенные выше; и гдеR является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении или его предшественнике; и В является биологически активным соединением или его предшественником. В другом аспекте изобретения предлагается способ лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекцией, включающий введение пациенту эффективного количества композиции, имеющей структуру согласно формуле XIVQ означает С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил (включая конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры), замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила,карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка,иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый R', Z и Z' независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы,состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокар- 20011829 бонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината,аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила,сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R означает связывающий остаток; В является биологически активным соединением или его предшественником;m равно 0 или 1; каждый n равен 0 или является целым числом от 1 до 5 и р равно 1, 2 или 3. Предпочтительно В является биологически активным пептидом, в частности интерфероном, предпочтительно интерфероном-бета-1 а. Предпочтительно композиция дополнительно содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусной малой молекулы, противовирусной нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства. Предпочтительно противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3 ТС, FTC, MB686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803. Предпочтительно вирусной инфекцией является хронический гепатит С. В другом аспекте изобетения предлагается способ лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекцией, включающий введение пациенту эффективного количества композиции, имеющей структуру согласно формуле XIVaQ означает С 3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил(включая конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры),замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает С 1-С 20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата,алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С 3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R означает связывающий остаток; В является биологически активным соединением или его предшественником;n равно 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтительно В является биологически активным пептидом, предпочтительно интерфероном,предпочтительно интерфероном-бета-1 а. Предпочтительно композиция дополнительно содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусной малой молекулы, противовирусной нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства. Предпочтительно противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3 ТС, FTC, MB686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803. Предпочтительно вирусной инфекцией является хронический гепатит С. В другом аспекте изобретения предлагается способ лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекцией, включающий введение пациенту эффективного количества композиции, имеющей структуру согласно формуле XVT1 и Т 2 независимо отсутствуют или являются насыщенной или ненасыщенной С 1-С 20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, С 3-C8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является С 1-С 20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой, где заместители выбраны из группы,состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата,сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый R' и Z независимо означают водород, насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С 1-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый L независимо означает насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является С 1-С 20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила,сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R является связывающим остатком; В является биологически активным соединением или его предшественником;d равно 0 или является целым числом от 1 до 4 иn равно 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтительно В является биологически активным пептидом, предпочтительно интерфероном,предпочтительно интерфероном-бета-1a. Предпочтительно композиция дополнительно содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусной малой молекулы, противовирусной нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства. Предпочтительно противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3 ТС, FTC, MB686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803. Предпочтительно вирусной инфекцией является хронический гепатит С. Еще в одном аспекте предложенное изобретение относится к способу лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекцией, включающий введение пациенту эффективного количества композиции, имеющей структуру согласно формуле XVIT1 и Т 2 независимо отсутствуют или означают насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; каждый L независимо означает насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является С 1-С 20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила,сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R является связывающим остатком; В является биологически активной молекулой;d равно 0 или является целым числом от 1 до 4 иn равно 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтительно В является биологически активным пептидом, предпочтительно интерфероном,предпочтительно интерфероном-бета-1 а. Предпочтительно композиция дополнительно содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусной малой молекулы, противовирусной нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства. Предпочтительно противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3 ТС, FTC, MB686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803. Предпочтительно вирусной инфекцией является хронический гепатит С. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекцией, включающий введение пациенту эффективного количества композиции,имеющей структуру согласно формуле XXT1 и Т 2 независимо отсутствуют или означают насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; каждый R' и Z независимо означают водород, насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил; каждый L независимо является насыщенной или ненасыщенной С 1-С 20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, С 3-С 8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является С 1-С 20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила,сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;Q означает С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил,замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает С 1-С 20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата,- 23011829 алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R и R независимо являются связывающими остатками; В и В' независимо являются биологически активными молекулами;d равно 0 или является целым числом от 1 до 4; а является целым числом от 4 до 10000 иn равно 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтительно В является биологически активным пептидом, предпочтительно интерфероном,предпочтительно интерфероном-бета-1 а. Предпочтительно композиция дополнительно содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусной малой молекулы, противовирусной нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства. Предпочтительно противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3 ТС, FTC, MB686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803. Предпочтительно вирусной инфекцией является хронический гепатит С. В другом аспекте предложенное изобретение относится к способу лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекцией, включающий введение пациенту эффективного количества композиции,имеющей структуру согласно формуле XXIT1 и Т 2 независимо отсутствуют или означают насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную С 1-С 20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил; каждый L независимо является насыщенной или ненасыщенной С 1-С 20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, С 3-С 8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила,сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R и R независимо являются связывающими остатками; В и В' независимо являются биологически активными молекулами;d равно 0 или является целым числом от 1 до 4; а является целым числом от 4 до 10000 и каждый n равен 0 или является целым числом от 1 до 5. Предпочтительно В является биологически активным пептидом, предпочтительно интерфероном,предпочтительно интерфероном-бета-1 а. Предпочтительно композиция дополнительно содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусной малой молекулы, противовирусной нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства. Предпочтительно противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3 ТС, FTC, MB686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803. Предпочтительно вирусной инфекцией является хронический гепатит С. Если не оговорено особо, все технические и научные термины, используемые в данном описании,имеют такое же значение, которое обычно подразумевается специалистом в данной области, к которой относится изобретение. Хотя на практике или при проверке данного изобретения можно использовать- 24011829 способы и вещества, сходные или эквивалентные способам и веществам, описанным в данной заявке,подходящие способы и вещества описаны далее. Все публикации, заявки на выдачу патентов, патенты и другие ссылки, упоминаемые в данном описании, включены в виде ссылки в полном объеме. В случае конфликта данное описание, включая определения, будет проверено. Кроме того, вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения. Другие признаки и преимущества изобретения будут понятны из следующего подробного описания и из формулы изобретения. Краткое описание чертежей Данное изобретение будет более понятным из следующего описания со ссылками на фигуры, на которых на фиг. 1 представлен восстанавливающий SDS-ПААГ-гель, показывающий чистоту немодифицированного IFN1 а и модифицированного 20 кДа mPEG-O-2-метилпропиональдегидом IFN1 а. Дорожка А: маркеры молекулярной массы (сверху вниз; 100, 68, 45, 27 и 18 кДа, соответственно). Дорожка В: 4 мкг немодифицированного IFN1 а. Дорожка С: 4 мкг модифицированного 20 кДа mPEG-O-2 метилпропиональдегидом IFN1 а; на фиг. 2 изображены кривые эксклюзионной хроматографии по размеру немодифицированногоIFN1 а. Панель С: немодифицированный IFN1a; на фиг. 3 изображена кривая эксклюзионной хроматографии по размеру модифицированного 20 кДаmPEG-О-мета-метилфенил-О-2-метилпропиональдегидом IFN1a; на фиг. 4 представлен восстанавливающий SDS-ПААГ-гель, показывающий чистоту немодифицированного IFN1a и модифицированного 20 кДа mPEG-O-парафенилацетальдегидом IFN1a. Дорожка А: 2,5 мкг модифицированного 20 кДа mPEG-O-парафенилацетальдегидом IFN1a. Дорожка В: 2,5 мкг немодифицированного IFN1a. Дорожка С: маркеры молекулярной массы (сверху вниз; 100, 68, 45, 27 и 18 кДа, соответственно); на фиг. 5 изображены кривые эксклюзионной хроматографии по размеру модифицированного 20 кДаmPEG-O-парафенилацетальдегидом IFN1a. Панель А: стандарты молекулярной массы. Панель В: модифицированный 20 кДа mPEG-O-парафенилацетальдегидом IFN1a; на фиг. 6 представлен восстанавливающий SDS-ПААГ-гель, показывающий стабильность модифицированного 20 кДа mPEG-O-парафенилацетальдегидом IFN1a. Дорожка А: маркеры молекулярной массы (сверху вниз; 100, 68, 45, 27, 18 и 15 кДа, соответственно. Дорожки В, С, D и Е: 2 мкг модифицированного 20 кДа mPEG-O-парафенилацетальдегидом IFN1a, взятого для анализа в 0, 2, 5 и 7 день,соответственно; на фиг. 7 А-В показана противовирусная активность различных пегилированных образцов IFN1a человека в виде функции концентрации белка. Фиг. 7 А: немодифицированный IFN1a , модифицированный 20 кДа mPEG-O-2-метилпропиональдегидом IFN1a , модифицированные 20 кДа mPEGО-параметилфенил-О-2-метилпропиональдегидом IFN1aи модифицированный 20 кДа mPEG-Ометаметилфенил-O-2-метилпропиональдегидом IFN1a . Фиг. 7 В: немодифицированный IFN1a, модифицированный 20 кДа mPEG-O-2-парафенилацетальдегидом IFN1a , модифицированные 20 кДа mPEG-O-парафенилпропиональдегидом IFN1aи модифицированный 20 кДа mPEG-O-метафенилацетальдегидом IFN1a . Фиг. 8A-B представляют собой графики, на которых изображена фармакокинетика немодифицированного и различных пегилированных образцов IFN1 а человека. Фиг. 8 А: немодифицированный IFN-1 а (верхняя панель) и IFN1a, модифицированный 20 кДа mPEG-O-2-метилпропиональдегидом (нижняя панель). Фиг. 8 В: IFN1 а, модифицированный 20 кДа mPEG-O-параметилфенил-O-2-метилпропиональдегидом (верхняя панель) и 20 кДа mPEG-O-парафенилацетальдегидом (нижняя панель). Фиг. 9 А-В представляют собой графики, на которых изображена фармакокинетика немодифицированного и различных пегилированных образцов IFN1 а человека. Фиг. 9 А: немодифицированный IFN-1a (верхняя панель) и IFN1a, модифицированный 20 кДа mPEG-O-парафенилпропиональдегидом(верхняя панель) и 20 кДа mPEG-О-метаметилфенил-О-2-метилпропиональдегидом (нижняя панель). Фиг. 10 представляет собой гистограмму, на которой сравнивается однократное введение модифицированного 20 кДа PEG-O-2-метилпропиональдегидом IFN1a с ежедневным введением немодифицированного IFN1a по восстановлению количества радиально ориентированных новых сосудов у мышейnu/nu, несущих клетки злокачественной меланомы человека SK-MEL-1: однократное лечение контрольным наполнителем только в 1 день (столбик А); лечение 1 MU (5 мкг) немодифицированного IFN1a ежедневно в 1-9 дни включительно (столбик В); лечение 1 MU (10 мкг) модифицированного 20 кДаmPEG-O-2-метилпропиональдегидом IFN1a только 1 раз в 1 день (столбик С) и лечение контрольным наполнителем ежедневно в 1-9 дни включительно (столбик D).- 25011829 Подробное описание изобретения Изобретение направлено на соединения и способы, применимые для лечения различных заболеваний и расстройств. Как объясняется более подробно ниже, такие заболевания и расстройства, в частности, включают заболевания и расстройства, которые поддаются терапевтическому лечению интерфероном, включая, но не ограничиваясь указанным, вирусные инфекции, такие как инфекции гепатита. Описаны новые активированные соединения полиалкиленгликоля согласно формуле I где P является водорастворимым полимером, таким как полимер полиалкиленгликоля. Неограничивающий список таких полимеров включает другие гомополимеры полиалкиленоксидов,такие как полипропиленгликоли, полиоксиэтиленированные полиолы, их сополимеры и их блок-сополимеры. Другие примеры подходящих водорастворимых и непептидных полимерных основных цепей включают поли(оксиэтилированный полиол), поли(олефиновый спирт), поли(винилпирролидон), поли(гидроксипропилметакриламид), поли(-оксикислоту), поли(виниловый спирт), полифосфазен, полиоксазолин, поли(N-акрилоилморфолин) и сополимеры, тройные сополимеры и их смеси. В одном варианте основной цепью полимера является поли(этиленгликоль) или монометоксиполиэтиленгликоль (mPEG),имеющий среднюю молекулярную массу примерно от 200 до 400000 Да. Следует понимать, что другие родственные полимеры также подходят для применения в практике данного изобретения и подразумевается, что в этом отношении использование термина PEG или поли(этиленгликоль) является включающим, а не исключающим указанное. Термин PEG включает поли(этиленгликоль) в любых его формах, включая алкокси-PEG, бифункциональный PEG, мультиветвящийся PEG, раздвоенный PEG, разветвленный PEG, PEG с подвешенными группами или PEG с деградируемыми связями в молекуле. В классе соединений, представленных формулой I, имеется от 0 до 5 метиленовых групп между Y и атомом углерода, содержащим Z (например, n равно 0 или является целым числом от 1 до 5) и m равно 0 или 1, например Y присутствует или отсутствует.Q означает С 3-С 8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил(включая конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры),замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает С 1-С 20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу. Заместителями могут быть галоген, гидроксил, карбонил, карбоксилат, сложный эфир, формил,ацил, тиокарбонил, сложный тиоэфир, тиоацетат, тиоформиат, алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат,аминогруппа, амидогруппа, амидин, имин, цианогруппа, нитрогруппа, азидогруппа, сульфгидрил, сульфат, сульфонамидогруппа, сульфонил, гетероциклил, аралкил, ароматический остаток, гетероароматический остаток, иминогруппа, сульфамоил, сульфонат, силил, простой эфир или алкилтиогруппа. Заместитель Z является водородом, насыщенной или ненасыщенной C1-C20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой. Заместителями могут быть галоген, гидроксил,карбонил, карбоксилат, сложный эфир, формил, ацил, тиокарбонил, сложный тиоэфир, тиоацетат, тиоформиат, алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат, аминогруппа, амидогруппа, амидин, имин, цианогруппа, нитрогруппа, азидогруппа, сульфгидрил, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидогруппа,сульфонил, гетероциклил, аралкил, ароматический остаток, гетероароматический остаток, иминогруппа,силил, простой эфир или алкилтиогруппа. В том случае, когда X или Y является NR', R' может быть водородом, насыщенной или ненасыщенной C1-C20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, С 3-C8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой. Заместителями могут быть галоген, гидроксил, карбонил, карбоксилат, сложный эфир, формил, ацил, тиокарбонил, сложный тиоэфир, тиоацетат, тиоформиат, алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат, аминогруппа, амидогруппа, амидин, имин, цианогруппа, нитрогруппа, азидогруппа, сульфгидрил, сульфат,сульфонат, сульфамоил, сульфонамидогруппа, сульфонил, гетероциклил, аралкил, ароматический остаток, гетероароматический остаток, иминогруппа, силил, простой эфир или алкилтиогруппа.R является химически активной функциональной группой, т.е. активирующим остатком, способным взаимодействовать с образованием мостика или связи между соединением формулы I и биологически активным соединением или его предшественником. Таким образом, R представляет собой активирующую- 26011829 группу активированных соединений полиалкиленгликоля (PGC), представленных формулой I. R может быть, например, карбоновой кислотой, сложным эфиром, альдегидом, гидратом альдегида, ацеталем, гидроксильной группой, защищенный гидроксильной группой, карбонатом, алкенилом, акрилатом, метакрилатом, акриламидом, замещенным или незамещенным тиолом, галогеном, замещенным или незамещенным амином, защищенным амином, гидразидом, защищенным гидразидом, сукцинимидилом, изоцианатом, изотиоцианатом, дитиопиридином, винилпиридином, йодацетамидом, эпоксидом, гидроксисукцинимидилом, азолом, малеимидом, сульфоном, аллилом, винилсульфоном, трезилом, сульфо-N-сукцинимидилом,дионом, мезилом, тозилом или глиоксалем. В конкретных вариантах R является гидратом альдегида. Конкретные примеры R в литературе включают N-сукцинимидилкарбонат (см., например, патенты США 5281698, 5468478), амин (см., например, Buckmann et al., Makromol. Chem. 182: 1379 (1981), Zaplipskyglycol) Chemistry and Biological Applications, pp. 170-181, Harris and Zaplipsky Eds., ACS, Washington, DC,1997; см. также патент США 5672662), сукцинимидилсукцинат (см., например, Abuchowski et al., CancerBiochem. Biophys. 7: 175 (1984) и Joppich et al., Macrolol. Chem. 180: 1381 (1979, сложный сукцинимидиловый эфир (см., например, патент США 4670417), карбонат бензотриазола (см., например, патент США 5650234), глицидиловый эфир (см., например, Pitha et al., Eur. J. Biochem. 94: 11 (1979), Elling et(см., например, Sawhney 15 et al., Macromolecules, 26: 581 (1993, винилсульфон (см., например, патент США 5900461). Кроме того, две молекулы полимера согласно данному изобретению также могут быть связаны с аминокислотой лизином с образованием дизамещенного лизина, который затем можно дополнительно активировать N-гидроксисукцинимидом с образованием активного остатка N-сукцинимидила(см., например, патент США 5932462). Термины функциональная группа, активный остаток, активная группа, активирующая группа, активирующий остаток, реакционноспособный участок, химически активная группа и химически реакционноспособный остаток используют в данной области и в данном описании для указания отдельных, определяемых частей и элементов молекулы. Термины до некоторой степени являются синонимами в области химии и используются в данном описании для того, чтобы указать части молекул,обладающие характерной химической активностью и которые обычно химически активны по отношению к другим молекулам. Подразумевается, что термин активный при использовании в связи с функциональными группами включает те функциональные группы, которые легко взаимодействуют с электрофильными или нуклеофильными группами других молекул, в отличие от тех групп, которые требуют сильных катализаторов или в значительно степени трудно осуществимых условий реакций для взаимодействия. Например, как может быть понятно в данной области, термин активный сложный эфир может включать такие сложный эфиры, которые легко взаимодействуют с нуклеофильными группами, такими как амины. Как правило, активный сложный эфир будет взаимодействовать с амином в водной среде в течение минут, тогда как некоторые сложные эфиры, такие как сложные метиловый или этиловый эфиры, требуют сильного катализатора для того, чтобы взаимодействовать с нуклеофильной группой. В соединениях согласно изобретению, которые определены выше, функциональная группа R становится связывающим остатком, R, после того, как она прореагировала с биологически активной молекулой с образованием связывания или связи между активированным соединением полиалкиленгликоля(PGC) и биологически активным соединением. Таким образом, В является биологически активным соединением после конъюгации с PGC, a R является остатком, образованным в результате взаимодействияR на активированном PGC с одной или несколькими химически активными функциональными группами на биологически активном соединении В, так что в результате возникает одна ковалентная связь междуPGC и биологически активным соединением. В предпочтительном варианте R является остатком, образованным в результате взаимодействия R на активированном PGC с одной химически активной функциональной группой на биологически активном соединении, так что в результате происходит ковалентное связывание между активированным соединением полиалкиленгликоля (PGC) и биологически активным соединением. Присутствие PGC предпочтительно не оказывает неблагоприятного воздействия на биологически активное соединение или его предшественник (В). Кроме того, В либо естественно имеет функциональную группу, которая способна взаимодействовать и образовать связь с активированным PGC, либо модифицировано так, чтобы оно содержало такую реакционноспособную группу. В используемом в данном описании смысле предшественник В является неактивной или менее активной формой В, которая превращается в активную или более активную форму, соответственно, при- 27011829 контактировании с физиологическими условиями, например при введении субъекту. Такие изменения могут быть конформационными или структурными изменениями, включая, но не ограничивая указанным,превращение защищенной формы в незащищенную форму В. В используемом в данном описании смысле такое изменение не включает высвобождение конъюгированных PGC согласно данному изобретению. Как подразумевается в данной области, термин защищенный относится к присутствию защитной группы или остатка, который препятствует взаимодействию химически активной функциональной группы при определенных условиях реакции. Защитная группа будет варьировать в зависимости от типа защищаемой химически активной группы. Например, если химически активной группой является амин или гидразид, защитная группа может быть выбрана из группы трет-бутилоксикарбонила (t-Boc) и 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc). Если химически активной группой является тиол, защитной группой может быть ортопиридилдисульфид. Если химически активной группой является карбоновая кислота, такая как бутановая или пропионовая кислота, или гидроксильная группа, защитной группой может быть бензил или алкильная группа, такая как метил или этил. Другие защитные группы, известные в данной области, также могут быть использованы в изобретении. Термины связывающий остаток, связывание или линкер в данном описании используются по отношению к остаткам или связям, которые образуются в результате химической реакции и, как правило,являются ковалентными связями. Таким образом, связывание, представленное связью R-B в указанных выше формулах, возникает в результате реакции между активированным остатком R в PGC с биологически активным соединением, т.е. В'. R является связывающим остатком, образованным из R при взаимодействии с В', и В является биологически активным соединением, конъюгированным с PGC в результате взаимодействия функциональной группы в В' с R. В используемом в данном описании смысле термин биологически активное соединение относится к таким соединениям, которые демонстрируют один или несколько биологических ответов или действий при введении субъекту и содержат химически активные остатки, которые способны взаимодействовать и конъюгировать по меньшей мере с одним активированным PGC согласно изобретению. Термин биологически активная молекула, биологически активный остаток или биологически активное средство при использовании в данном описании означает любое вещество, которое может влиять на любые физические или биохимические свойства любого субъекта, включая, но не ограничивая указанным, вирусы, бактерии, грибы, растения, животных и человека. В частности, в используемом в данном описании смысле биологически активные молекулы включают любое вещество, предназначенное для диагностики, облегчения, лечения или профилактики заболевания человека или других животных или для улучшения иным образом физического или психического здоровья людей и животных. Примеры биологически активных молекул включают, но не ограничены указанным, пептиды, аналоги пептидов, белки, ферменты, малые молекулы, красители, липиды, нуклеозиды, олигонуклеотиды, аналоги олигонуклеотидов, сахара, олигосахариды, клетки, вирусы, липосомы, микрочастицы, поверхности и мицеллы. Классы биологически активных средств, которые подходят для применения в случае данного изобретения, включают, но не ограничены указанным, хемокины, лимфокины, антитела, растворимые рецепторы, противоопухолевые средства, седативные средства, гормоны, факторы роста, антибиотики,фунгициды, фунгистатические средства, противовирусные средства, стероидные средства, противомикробные средства, гермицидные средства, антипиретики, антидиабетические средства, бронходилататоры,антидиарейные средства, средства расширения коронарных сосудов, гликозиды, спазмолитики, противогипертонические средства, антидепрессанты, успокоительные средства, другие психотерапевтические средства, кортикостероиды, анальгетики, контрацептивы, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, средства, понижающие уровень глюкозы в крови, средства, понижающие уровень холестерина, противосудорожные средства, другие противоэпилептические средства, иммуномодуляторы, антихолинергические средства, симпатолитики, симпатомиметики, сосудорасширяющие средства,антикоагулянты, противоаритмические средства, простагландины, имеющие различные фармакологические активности, диуретики, вспомогательные средства для сна, антигистаминные средства, противоопухолевые средства, онколитические средства, антиандрогены, противомалярийные средства, противолепрозные средства и различные другие типы лекарственных средств. См. Goodman and Gilman's The Basisof Therapeutics (Ninth Edition, Pergamon Press, Inc., USA, 1996) и The Merck Index (Thirteenth Edition,Merck and Co., Inc., USA, 2001), каждая из которых включена в данное описание в виде ссылки. Биологически активные соединения включают любое соединение, которое демонстрирует биологический ответ в своей имеющейся форме, или любое соединение, которое демонстрирует биологический ответ в результате химического превращения его структуры из его имеющейся формы. Например, биологически активные соединения будут включать любое соединение, которое содержит защитную группу,которая при отщеплении приводит в результате к соединению, которое вызывает биологический ответ. Такое отщепление может быть, например, результатом взаимодействия соединения in vivo с эндогенными ферментами или реакции соединения перед введением, включая его взаимодействие с активированными PGC согласно данному изобретению. В качестве следующего примера биологически активные соединения также будут включать любое соединение, которое подвергается стереопревращению in vivo или ex vivo с образованием соединения, которое вызывает биологический ответ или действие.- 28011829 Биологически активные соединения обычно содержат несколько химически активных участков, в которых возможно ковалентное связывание активированного PGC. Например, аминогруппы могут подвергаться ацилированию, сульфгидрильные группы могут подвергаться реакциям присоединения и алкилированию, карбонильные и карбоксильные группы могут подвергаться ацилированию и альдегидные и гидроксильные группы могут подвергаться аминированию или восстановительному аминированию. Одну или несколько из указанных реакций можно использовать при получении модифицированных полиалкиленгликолем биологически активных соединений согласно изобретению. Кроме того, биологически активные соединения можно модифицировать с образованием реакционноспособных остатков в соединении, которые облегчают такие реакции и получаемую в результате конъюгацию с активированным PGC. Специалистам в данной области будут известны многочисленные имеющиеся механизмы реакций для облегчения конъюгации активированного PGC с биологически активным соединением. Например, в том случае, когда активирующим остатком R является группа гидразида, она может быть ковалентно связана с сульфгидрилом, остатками сахара и карбонильным остатком в биологически активных соединениях (после того, как указанные остатки подвергаются окислению с получением альдегидов). В реакции активирующих остатков гидразида (R) с альдегидами в биологически активных соединениях (В') создается гидразонная связь (R-B). В том случае, когда R является малеимидной группой, она может взаимодействовать с сульфгидрильной группой с образованием стабильной тиоэфирной связи. Если сульфгидрильные группы не присутствуют в биологически активном соединении, то их можно создать посредством восстановления дисульфида или посредством тиолирования 2-иминотиоланом или SATA. Когда R является сложным имидоэфиром, он может взаимодействовать с первичными аминами в В' с образованием имидоамидной связи. Конъюгация сложного имидоэфира обычно осуществляется в диапазоне рН 8,5-9,0. При связывании активированных PGC с биологически активными белками сложные имидоэфиры обеспечивают преимущество по сравнению с другими R-группами, так как они не влияют на общий заряд белка. Они несут положительный заряд при физиологическом рН, как и первичные амины, которые они заменяют. Реакции со сложными имидоэфирами проводят в диапазоне от 0 С до комнатной температуры (например, при 4 С) или при повышенных температурах в безводных условиях. Когда R является сложным NHS-эфиром, его главной мишенью являются первичные амины. Доступные аминогруппы, например группы, присутствующие на N-концах пептидов и белков, взаимодействуют со сложными NHS-эфирами с образованием ковалентной амидной связи. В некоторых вариантах R-B является гидролитически стабильной связью. Гидролитически стабильная связь означает, что связь в значительной степени стабильна в воде и не взаимодействует с водой при используемых значениях рН, например связь является стабильной при физиологических условиях в течение длительного периода времени, возможно даже бесконечно. В других вариантах R-B является гидролитически нестабильной или деградируемой связью. Гидролитически нестабильная связь означает, что связь разрушается в воде или в водных растворах, включая, например, кровь. Энзиматически нестабильные или деградируемые связи также означают, что связь может быть разрушена одним или несколькими ферментами. Как известно в данной области, полиалкилен и родственные полимеры могут содержать деградируемые связи в основной цепи полимера или линкерную группу между основной цепью полимера и одной или несколькими концевыми функциональными группами молекулы PGC. Например, сложноэфирные связи, образованные в результате взаимодействия, например, карбоновых кислот PGC или активированных карбоновых кислот PGC со спиртовыми группами в биологически активном соединении, обычно гидролизуются при физиологических условиях с высвобождением средства. Другие гидролитически деградируемые связи включают карбонатные связи; иминные связи, возникающие в результате взаимодействия амина и альдегида (см., например, Ouchi et al., Polymer Preprints, 38 (1): 582-3 (1997; связи сложного фосфатного эфира, образованные в результате взаимодействия спирта с фосфатной группой; ацетальные связи, которые являются продуктом реакции альдегида и спирта; связи сложных ортоэфиров, которые являются продуктом реакции формиата и спирта; пептидные связи, образованные аминогруппой,например, на конце PGC и карбоксильной группой пептида; и олигонуклеотидные связи, образованные фосфорамидитной группой, например, на конце полимера и 5'-гидроксильной группой олигонуклеотида. Полиалкиленгликоль Р может быть полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II где а является целым числом от 4 до 10000 и Е является водородом или С 1-С 20 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, регистрируемой меткой или остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы I и биологически активным соединением или его предшественником. Таким образом, когда Е является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы I и биологически активным соединением или его предшественником, Е может быть карбоновой кислотой, сложным эфиром, альдегидом, гидратом альдегида, ацеталем, гидроксильной группой, защищенной гидроксильной группой, карбонатом, алкенилом, акрилатом, метакрилатом, акриламидом, замещенным или незамещенным тиолом, галогеном, замещенным или незамещенным амином, защищенным амином, гидразидом, защищенным гидразидом, сукцинимидилом, изоцианатом, изотиоцианатом, дитио- 29011829 пиридином, винилпиридином, йодацетамидом, эпоксидом, гидроксисукцинимидилом, азолом, малеимидом, сульфоном, аллилом, винилсульфоном, трезилом, сульфо-N-сукцинимидилом, дионом, мезилом,тозилом или глиоксалем. Должно быть понятно, что Е должен быть совместим с R, так чтобы не происходила реакция между Е и R. Под регистрируемой меткой имеется в виду любая метка, поддающаяся регистрации. Неограничивающие примеры включают радиоактивные изотопы, флуоресцентные остатки, фосфоресцентные остатки, хемилюминесцентные остатки и квантовые метки. Другие регистрируемые метки включают биотин, цистеин, гистидин, гемагглютинин, myc- или f1ag-метки. В некоторых вариантах Е имеет структуру согласно формуле III или IV Каждый Q, X, Y, Z, m и n имеет значения, определенные выше, и каждый W независимо означает водород или С 1-С 7 алкил. В данном классе соединений R является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником; и R является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником.R и R могут быть карбоновой кислотой, сложным эфиром, альдегидом, гидратом альдегида, ацеталем, гидроксильной группой, защищенной гидроксильной группой, карбонатом, алкенилом, акрилатом, метакрилатом, акриламидом, замещенным или незамещенным тиолом, галогеном, замещенным или незамещенным амином, защищенным амином, гидразидом, защищенным гидразидом, сукцинимидилом,изоцианатом, изотиоцианатом, дитиопиридином, винилпиридином, йодацетамидом, эпоксидом, гидроксисукцинимидилом, азолом, малеимидом, сульфоном, аллилом, винилсульфоном, трезилом, сульфо-Nсукцинимидилом, дионом, мезилом, тозилом или глиоксалем. Должно быть понятно, что R и R должны быть совместимы с R, так чтобы не происходила реакция с R. В используемом в данном описании смысле R и R при конъюгации с биологически активным соединением или его предшественником образуют связывающие остатки, которые определены выше. Таким образом, R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R-группы или R-группы на активированном PGC с реакционноспособной функциональной группой на биологически активном соединении, так что происходит ковалентное связывание между PGC и биологически активным соединением. R и R или R могут представлять собой одни и те же остатки, и биологически активные соединения, связываемые с каждым из них, могут быть одинаковыми или разными. В используемом в данном описании смысле термин алкил относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включая алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (алициклические) группы, замещенные алкилом циклоалкильные группы и замещенные циклоалкилом алкильные группы. В предпочтительных вариантах алкил с прямой цепью или разветвленной цепью содержит 30 или меньше атомов углерода в своей основной цепи (например, C1-С 30 в случае прямой цепи, С 3-С 30 в случае разветвленной цепи) и более предпочтительно 20 или меньше. Подобным образом, предпочтительные циклоалкилы содержат 3-10 атомов углерода в своей циклической структуре и более предпочтительно содержат 5, 6 или 7 атомов углерода в своей циклической структуре. Кроме того, подразумевается, что термин алкил (или низший алкил) включает как незамещенные алкилы, так и замещенные алкилы, последние из которых относятся к алкильным остаткам,содержащим заместители, замещающие водород у одного или нескольких атомов углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут, например, включать галоген, гидроксил, карбонил (такой,как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой, как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат, аминогруппу, амидогруппу, амидин,имин, цианогруппу, нитрогруппу, азидогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, сульфат, сульфонат,сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматический или гетероароматический остаток. Специалистам в данной области будет понятно, что остатки, введенные в качестве заместителей углеводородной цепи, сами по себе могут быть замещены, если это уместно. Например,заместители замещенного алкила могут включать замещенные и незамещенные формы аминогруппы,азидогруппы, иминогруппы, амидогруппы, фосфорила (включая фосфонат и фосфинат), сульфонила