Аналоги и гибридные полипептиды gip с избираемыми свойствами
Номер патента: 11653
Опубликовано: 28.04.2009
Авторы: Гхош Соумитра С., Ханли Майкл Р., Соарес Кристофер Дж., Янссен Самюэл, Мэк Кристин М., Сривастава Вед, Д`соуза Лоуренс Дж., Эриксон Мэри, Джодка Кэролин М., Бэрон Алан Д., Янг Эндрю А., Льюис Диана И., Леви Одиль Эстер, Паркес Дэвид Г., Питтнер Ричард А.
Формула / Реферат
1. Гибридный полипептид GIP, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, где указанный гибридный полипептид содержит первый биоактивный модуль пептидного гормона, ковалентно сшитый по меньшей мере с одним дополнительным биоактивным модулем пептидного гормона; где
биоактивные модули пептидных гормонов независимо выбраны из группы, состоящей из компонентных пептидных гормонов, фрагментов компонентных пептидных гормонов, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность компонентных пептидных гормонов, аналогов и производных компонентных пептидных гормонов, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность компонентных пептидных гормонов, фрагментов аналогов и производных компонентных пептидных гормонов, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность компонентных пептидных гормонов, и пептидных энхансеров;
компонентный пептидный гормон первого биоактивного модуля пептидного гормона представляет собой GIP;
компонентный пептидный гормон по меньшей мере одного дополнительного биоактивного модуля пептидного гормона независимо выбран из группы, состоящей из амилина, адреномедуллина (ADM), кальцитонина (CT), пептида, родственного гену кальцитонина (CGRP), интермедина, холецистокинина (CCK), лептина, пептида YY (PYY), глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), глюкагоноподобного пептида-2 (GLP-2), оксинтомодулина (ОХМ), натрийуретического пептида, пептида семейства урокортинов, пептида семейства нейромединов, экзендина-3 и экзендина-4;
пептидные энхансеры независимо выбраны из группы, состоящей из структурных звеньев компонентных пептидных гормонов, которые придают желаемую химическую стабильность, конформационную стабильность, метаболическую стабильность, биодоступность, направление к органам/тканям, взаимодействие с рецептором, ингибирование протеаз, связывание белков плазмы или другие фармакокинетические характеристики гибридному полипептиду, и структурных звеньев аналогов или производных компонентных пептидных гормонов, которые придают желаемую химическую стабильность, конформационную стабильность, метаболическую стабильность, биодоступность, направление к органам/тканям, взаимодействие с рецептором, ингибирование протеаз, связывание белков плазмы или другие фармакокинетические характеристики гибридному полипептиду; и
по меньшей мере один из биоактивных модулей пептидных гормонов проявляет по меньшей мере одну гормональную активность компонентного пептидного гормона.
2. Гибридный полипептид по п.1, где пептидные энхансеры независимо выбраны из группы, состоящей из амилина(32-37), амилина(33-37), амилина(34-37), амилина(35-37), амилина(36-37), амилина(37), ADM(47-52), ADM(48-52), ADM(49-52), ADM(50-52), ADM(51-52), ADM(52), CT(27-32), CT(27-32), CT(28-32), CT(29-32), CT(30-32), CT(31-32), CT(32), CGRP(32-37), CGRP(33-37), CGRP(34-37), CGRP(35-37), CGRP(36-37), CGRP(37), интермедина(42-47), интермедина(43-47), интермедина(44-47), интермедина(45-47), интермедина(46-47), интермедина(47), PYY(25-36), PYY(26-36), PYY(27-36), PYY(28-36), PYY(29-36), PYY(30-36), PYY(31-36), PYY(32-36), PYY(25-35), PYY(26-35), PYY(27-35), PYY(28-35), PYY(29-35), PYY(30-35), PYY(31-35), PYY(32-35), лягушачьего GLP-1(29-37); лягушачьего GLP-1(30-37); лягушачьего GLP-2(24-31), экзендина-4(31-39), экзендина-4(32-39), экзендина-4(33-39), экзендина-4(34-39), экзендина-4(35-39), экзендина-4(36-39), экзендина-4(37-39), экзендина-4(38-39), экзендин-4(39) и их аналогов.
3. Гибридный полипептид по п.1, где по меньшей мере один из первого биоактивного модуля пептидного гормона или по меньшей мере одного дополнительного биоактивного модуля пептидного гормона представляет собой компонентный пептидный гормон или фрагмент компонентного пептидного гормона, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность компонентного пептидного гормона.
4. Гибридный полипептид по п.1, где по меньшей мере один из первого биоактивного модуля пептидного гормона или по меньшей мере одного дополнительного биоактивного модуля пептидного гормона представляет собой аналог или производное компонентного пептидного гормона, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность, или фрагмент аналога или производного компонентного пептидного гормона, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность компонентного пептидного гормона.
5. Гибридный полипептид по п.1, где по меньшей мере один из первого биоактивного модуля пептидного гормона или по меньшей мере одного дополнительного биоактивного модуля пептидного гормона представляет собой пептидный энхансер.
6. Гибридный полипептид по п.1, где компонентные пептидные гормоны по меньшей мере одного дополнительного биоактивного модуля пептидного гормона независимо выбраны из группы, состоящей из амилина, кальцитонина, CCK, PYY и экзендина-4.
7. Гибридный полипептид по п.1, где по меньшей мере один биоактивный модуль пептидного гормона, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, локализован в N-концевом участке гибридного полипептида.
8. Гибридный полипептид по п.7, где по меньшей мере один биоактивный модуль пептидного гормона, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, локализованный в N-концевом участке гибридного полипептида, имеет конфигурацию, ориентированную в направлении от С-конца к N-концу.
9. Гибридный полипептид по п.8, где N-конец гибридного полипептида амидирован.
10. Гибридный полипептид по п.1, где по меньшей мере один биоактивный модуль пептидного гормона, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, локализован в С-концевом участке гибридного полипептида.
11. Гибридный полипептид по п.10, где С-конец гибридного полипептида амидирован или ацилирован.
12. Гибридный полипептид по п.1, где С-конец одного биоактивного модуля пептидного гормона непосредственно присоединен к N-концу другого биоактивного модуля пептидного гормона с образованием ковалентного присоединения.
13. Гибридный полипептид по п.1, где биоактивные модули пептидных гормонов ковалентно присоединены с использованием одной или более чем одной линкерной группы, независимо выбранной из группы, состоящей из алкилов; дикарбоновых кислот; ПЭГ; аминокислот; полиаминокислот; бифункциональных линкеров; аминокапроила (Аса), Gly, бета-аланила, 8-амино-3,6-диоксаоктаноила и Gly-Lys-Arg (GKR).
14. Гибридный полипептид по п.1, где по меньшей мере один дополнительный биоактивный модуль пептидного гормона независимо выбран из группы, состоящей из GLP-1, фрагмента GLP-1, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, аналога или производного GLP-1, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность, либо фрагмента аналога GLP-1, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, экзендина-4, фрагмента экзендина-4, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, аналога или производного экзендина-4, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность, либо фрагмента аналога экзендина-4, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, амилина, фрагмента амилина, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, аналога или производного амилина, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность, либо фрагмента аналога амилина, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, CCK, фрагмента CCK, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, аналога или производного CCK, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность, фрагмента аналога CCK, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, CT, фрагмента CT, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, аналога или производного CT, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность, фрагмента аналога СТ, который проявляет по меньшей мере одну гормональную активность, пептидного энхансера, а также их комбинаций.
15. Гибрид GIP по п.1, имеющий гибридную последовательность GIP, выбранную из фиг. 12.
16. Гибрид GIP по п.1, имеющий последовательность Y(D-Ala)EGTFISDYSIAMDKIHQQDFV NWLLAQKPSSGAPPPS.
17. Гибрид GIP по п.16, который сохраняет D-Ala в положении 2 и гетерологичный С-концевой пептидный энхансер и имеет по меньшей мере 65% идентичности с последовательностью Y(D-Ala)EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS.
18. Гибрид GIP по п.1, где этот гибрид содержит полипептид, включающий формулу D-L-C-S, где D включает устойчивую к дипептидилпептидазе IV N-концевую область GIP, L включает линкер, С включает С-концевую область GIP и S включает защитную область; и где L возможно присутствует и по меньшей мере один из D или С присутствует, и где, когда С присутствует, тогда C-S включает звено Trp-каркаса, или, когда С отсутствует, тогда L-S дополнительно включает звено Trp-каркаса или экзендинового хвоста, и полипептид обладает активностью связывания и/или активации рецептора GIP.
19. Способ лечения или предупреждения диабета, преддиабета или гипергликемии у пациента, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество гибрида GIP по п.1.
20. Способ по п.19, где пациент страдает ожирением.
21. Способ лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания или состояния у пациента, при котором пациенту вводят терапевтическиэффективное количество гибрида GIP по п.1.
22. Способ по п.21, где пациент не страдает диабетом.
23. Способ по п.21, где пациенту необходимы и полезны повышение сердечной сократимости, снижение кровяного давления, острая вазодилатация, снижение систолического давления, снижение диастолического давления, снижение глюкозы в плазме, секреция инсулина, замедление опорожнения желудка, пролиферация бета-клеток, снижение массы тела, сохранение массы тела, снижение катаболических эффектов или любая их комбинация.
24. Способ по п.21, где гибрид GIP обеспечивает пациенту повышение сердечной сократимости, снижение кровяного давления, острую вазодилатацию, снижение систолического давления, снижение диастолического давления, снижение глюкозы в плазме, секрецию инсулина, замедление опорожнения желудка, снижение катаболических эффектов или любую их комбинацию.
25. Способ по п.21, где гибрид GIP действует непосредственно на клетки сердца.
26. Способ по п.21, где сердечно-сосудистое заболевание или состояние представляет собой гипертензию (включая гипертензию стадии 1, стадии 2 и стадии 3, диастолическую или систолическую), легочную гипертензию, застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, сниженный ударный объем, кардиомиопатию (дилатационную, гипертрофическую или рестриктивную), сниженную сердечную сократимость, легочный застой, обусловленный сердечно-сосудистыми состояниями, легочный и системный отек, сниженный минутный объем сердца, аномальную функцию левого желудочка, аномалии диастолического кровяного давления, почечную недостаточность, обусловленную сниженной сердечной сократимостью, повышенный сердечно-сосудистый риск, инфаркт миокарда и не ишемическую или ишемическую дегенерацию ткани сердца.
27. Способ по п.26, где повышенный сердечно-сосудистый риск обусловлен повышенным систолическим давлением, сопровождаемым нормальным диастолическим давлением, обусловлен повышенным диастолическим давлением, сопровождаемым нормальным систолическим давлением, обусловлен повышенным диастолическим и систолическим давлением, обусловлен повышенным средним артериальным кровяным давлением или любой их комбинацией.
28. Способ по п.21, где гибрид GIP обеспечивает полезный эффект снижения повышенного систолического давления, сопровождаемого нормальным диастолическим давлением, снижения повышенного диастолического давления, сопровождаемого нормальным систолическим давлением, снижения повышенного диастолического и систолического давления, снижения повышенного среднего артериального кровяного давления или любую их комбинацию.
29. Способ по п.21, где лечение или предупреждение выбрано из предупреждения начала, задержки начала, предупреждения прогрессирования или развития, замедления прогрессирования или развития, задержки прогрессирования или развития и обратного хода прогрессирования заболевания или состояния от прогрессивной до менее прогрессивной стадии.
30. Способ по п.21, где гибрид GIP содержит модуль гормона семейства амилина.
31. Способ по п.21, где гибрид GIP содержит модуль гормона семейства амилина, который включает химеру амилин/sCT/амилин.
32. Способ по п.21, где гибрид GIP содержит устойчивый к DPP IV аналог GIP.
33. Способ по п.21, где гибрид GIP содержит устойчивый к DPP IV аналог GIP и модуль гормона семейства амилина, который включает химеру амилин/sCT/амилин, возможно соединенные линкером.
34. Способ лечения пациента, получающего экстренную помощь, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество гибрида GIP по п.1.
35. Способ по п.34, где пациент не страдает диабетом.
36. Способ по п.34, где экстренная помощь предназначена для заболевания или состояния катаболического изменения, обусловленного критическим состоянием, сепсисом, посттравматическим, послеоперационным, послешоковым, коматозным состоянием пациентов, индуцированной стрессом гипергликемией, инсультом, инфарктом миокарда, острым мезентериальным тромбозом, респираторным дистрессом, зависимостью от вентиляции легких, почечной недостаточностью, застойной сердечной недостаточностью, отеком, "спящим" миокардом, кардиомиопатиями, снижением BNP, нарушением выброса, гипертензией, полиневропатией, ишемическим/реперфузионным повреждением, гистопротекцией сосудистого ложа органов, инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом, нарушениями проводимости или ритма, папиллярной дисфункцией и/или отеком легкого.
37. Способ по п.34, где пациент переносит операцию.
38. Способ по п.34, где GIP обеспечивает снижение показателя APACHE, снижение смертности, сокращение срока пребывания в больнице, снижение необходимости в повторной госпитализации, снижение стоимости госпитализации или любую их комбинацию.
39. Способ по п.34, где пациент в критическом состоянии, нуждающийся в лечении, не страдает диабетом, страдает диабетом, преддиабетом и/или ожирением.
40. Способ по п.34, где гибрид GIP содержит модуль гормона семейства амилина.
41. Способ по п.34, где гибрид GIP содержит модуль гормона семейства амилина, который включает химеру амилин/sCT/амилин.
42. Способ по п.34, где гибрид GIP содержит устойчивый к DPP IV аналог GIP.
43. Способ по п.34, где гибрид GIP содержит устойчивый к DPP IV аналог GIP и модуль гормона семейства амилина, который включает химеру амилин/sCT/амилин, возможно соединенные линкером.
44. Способ по п.19, где гибрид GIP содержит модуль гормона семейства амилина.
45. Способ по п.19, где гибрид GIP содержит модуль гормона семейства амилина, который включает химеру амилин/sCT/амилин.
46. Способ по п.19, где гибрид GIP содержит устойчивый к DPP IV аналог GIP.
47. Способ по п.19, где гибрид GIP содержит устойчивый к DPP IV аналог GIP и модуль гормона семейства амилина, который включает химеру амилин/sCT/амилин, возможно соединенные линкером.
Текст
011653 Родственные заявки По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании временных заявок США коллективной собственности и совместной подачи: временной заявки США 60/652662, поданной 11 февраля 2005; временной заявки США 60/653433, поданной 15 февраля 2005; временной заявки США 60/651647, поданной 11 февраля 2005; временной заявки США 60/707244, поданной 11 августа 2005; временной заявки США 60/707369, поданной 11 августа 2005; временной заявки США 60/709320,поданной 17 августа 2005; и временной заявки США 60/709316, поданной 17 августа 2005, каждая из которых включена сюда путем ссылки в полном объеме. В настоящую заявку таким образом включены путем ссылки в полном объеме заявки коллективной собственности: PCT/US05/04178, поданная 11 февраля 2005 и опубликованная как WO2005/077072; PCT/US2005/004351, поданная 11 февраля 2005;PCT/US2005/004631, поданная 11 февраля 2005; PCT/US2005/045471, поданная 15 декабря 2005; патентная заявка США 11/055093; патентная заявка США 11/201664, поданная 10 августа 2005; и USSN 206903, поданная 17 августа 2005. В этих заявках заявлены соединения и применения, родственные настоящему изобретению и полезные для него. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к химии пептидов и к фармацевтическим препаратам и более конкретно к новому аналогу желудочного ингибиторного пептида (GIP) и к содержащим GIP гибридным полипептидам с избираемыми свойствами. Кроме того, оно относится к применению этих и других соединений GIP либо отдельно, либо в сочетании с другими соединениями, такими как глюкагоноподобный пептид 1 (GLP1), полипептиды экзендин-4 или амилин, для лечения метаболических расстройств и состояний. Предшествующий уровень техники Пептиды-инкретины представляют собой гормоны и пептидные миметики, которые вызывают увеличение количества инсулина, высвобождаемого, когда уровни глюкозы являются нормальными или, в особенности, когда они повышены. Эти пептиды инкретины имеют другие действия, кроме основного действия инкретинов, определяемого секрецией инсулина. Например, они могут также обладать действиями по снижению продуцирования глюкагона и замедлению опорожнения желудка. Кроме того, они могут обладать действиями по улучшению чувствительности к инсулину, и они могут повышать неогенез инсулоцитов - образование новых островков Лангерганса. Концепция эффекта инкретинов разработана на основании наблюдения, что ответ инсулина на пероральную глюкозу превышает ответ на внутривенное введение эквивалентных количеств глюкозы. Был сделан вывод, что факторы кишечного происхождения, или инкретины, влияют на высвобождение инсулина после приема пищи. Попадание питательного вещества в желудок и проксимальный желудочнокишечный тракт вызывает высвобождение гормонов-инкретинов, которые затем стимулируют секрецию инсулина. Инсулинотропию, или способность к стимуляции секреции инсулина, можно определить количественно путем сравнения ответов инсулина или С-пептида на пероральную глюкозную нагрузку с ответами на внутривенную. Таким образом, показано, что эффект инкретинов ответственен примерно за 50-70% ответа инсулина на пероральную глюкозу у здоровых индивидуумов. Хотя многие гормоны, выделяемые после приема пищи, обладают инкретиноподобной активностью, преобладающие пептиды-инкретины включают зависимый от глюкозы инсулинотропный полипептид, также известный как желудочный ингибиторный пептид (GIP), глюкагоноподобный пептид-1(GLP-1) и пептиды-экзендины (которые являются неэндогенными миметиками инкретина). GIP и GLP-1 оба принадлежат к надсемейству пептида глюкагона и, таким образом, обладают аминокислотной гомологией. GIP и GLP-1 секретируются специализированными клетками в желудочно-кишечном тракте и имеют рецепторы, локализованные на инсулоцитах, а также в других тканях. Как инкретины, оба секретируются из кишечника в ответ на потребление питательных веществ, что приводит к усиленной секреции инсулина. Инсулинотропный эффект GIP и GLP-1 зависит от повышения глюкозы в окружающей среде. Оба быстро инактивируются убиквитарным ферментом дипептидилпептидазой IV (DPP-IV). Нативный человеческий GIP представляет собой единый 42-аминокислотный пептид, синтезируемый и секретируемый специализированными энтероэндокринными K-клетками. Эти клетки концентрируются, прежде всего, в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки, хотя они также могут обнаруживаться на протяжении всего кишечника. Основным стимулятором для секрецииGIP является прием пищи, богатой углеводами и липидами. После приема пищи уровни циркулирующейGIP в плазме повышаются в 10-20 раз. Время полужизни интактного GIP оценивают как примерно 7,3 мин у здоровых субъектов и 5,2 мин у диабетиков. Физиологические эффекты GIP выяснены с использованием антагонистов рецепторов GIP, антагонистов пептида GIP и нокаут-мышей по рецептору GIP в дополнение к протоколам инфузии GIP. Блокирование связывания GIP с его рецептором приводит в результате к ослаблению зависимой от глюкозы секреции инсулина после пероральной глюкозной нагрузки у крыс и мышей. Подобным образом, введение антагонистов GIP или антисыворотки к GIP заметно снижает высвобождение инсулина после приема пищи у крыс. Нокаут-мыши по рецептору GIP демонстрируют нормальные уровни глюкозы натощак, но умеренную непереносимость глюкозы после пероральных глюкозных нагрузок. Интересно, что они так-1 011653 же проявляют устойчивость к индуцированному диетой ожирению после месяцев питания, обогащенного жирами. Кроме того, у мыши ob/ob с дефицитом по лептину нокаут-генотип по GIP, оказывается,снижает степень ожирения, которое развивается. Инфузия GIP соответственно продемонстрировала стимуляцию секреции инсулина в изолированных островках Лангерганса крыс, изолированной перфузированной поджелудочной железе крыс, собак и людей. Во время ступенчатого фиксирования состояния эугликемии, слабой гипергликемии (54 мг/дл выше базального) и умеренной гипергликемии (143 мг/дл выше базального) было продемонстрировано,что инфузия GIP приводит в результате к секреции инсулина только в присутствии повышенных концентраций глюкозы. Кроме того, продемонстрировано, что GIP не является глюкагонотропным у нормальных людей во время либо эугликемических, либо гипергликемических состояний. Таким образом, эффект эндогенно высвобождаемого GIP, оказывается, является важным механизмом секреции инсулина после приема пищи и, как оказывается, не играет роли натощак.GIP также обладает многими эффектами, не являющимися инкретиновыми. В отличие от других веществ, способствующих секреции инсулина, GIP стимулирует пролиферацию бета-клеток и выживание клеток в исследованиях клеточной линии инсулоцитов INS-1. Кроме того, исследования на животных позволили предположить роль GIP в метаболизме липидов посредством стимуляции активности липопротеинлипазы, включая включение жирных кислот в жировой ткани и стимуляцию синтеза жирных кислот. Однако нет четких доказательств на людях влияния GIP на метаболизм липидов. Также оказывается, что GIP стимулирует секрецию глюкагона из изолированной перфузированной поджелудочной железы крыс, хотя исследования на людях не продемонстрировали никакого значимого влияния на секрецию глюкагона. Кроме того, в отличие от GLP-1, оказывается, что GIP действует посредством ускорения опорожнения желудка вероятнее, чем посредством ингибирования желудочно-кишечной перистальтики.GIP-рецептор, член семейства рецепторов, связанных с G-белком, обладает высокой специфичностью к GIP и не связывает другие пептиды семейства глюкагона. По этой причине химерные пептидыGLP-1/GIP почти не проявляют сродство к GIP-рецептору. На основании таких исследований сделан вывод, что последовательность GIP(1-30) из GIP(1-42) является достаточной для распознавания рецептора.GIP(6-30)-амид содержит область высокого сродства связывания GIP(1-42), но проявляет антагонистическую активность. Несмотря на эффективные действия по регуляции глюкозы посредством зависимой от глюкозы стимуляции секреции инсулина, инсулинотропный эффект GIP значительно снижен у диабетиков по сравнению с нормальными индивидуумами (16-18). Следовательно, клиническое применение GIP не развивалось в значительной степени. Кроме того, остается необходимость в разработке дополнительных методов лечения диабета, а также терапий для метаболических заболеваний, состояний и расстройств. Соответственно, целью настоящего изобретения является разработка аналога GIP и GIPсодержащих гибридных полипептидов и способов их применения для лечения или предупреждения метаболических заболеваний, состояний и расстройств. Все документы, на которые ссылаются здесь, включены путем ссылки в настоящую заявку, как если бы были полностью изложены здесь. Краткое изложение сущности изобретения Предложены способы лечения или профилактики метаболических заболеваний и расстройств,включая те, которые можно облегчить посредством регуляции уровней глюкозы в плазме, уровней инсулина и/или секреции инсулина, таких как диабет и состояния, родственные диабету, а также состояния и расстройства, включающие, но не ограниченные ими, гипертензию, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание, нарушения питания, устойчивость к инсулину, ожирение и сахарный диабет любого типа,включая тип 1, тип 2 и диабет беременных. При этих способах вводят терапевтически или профилактически эффективное количество GIP или аналога GIP, его фрагмента или производного, либо гибрида GIP или его производных, как описано здесь, одного (монотерапия) или в комбинации с другим агентом или терапией (вспомогательная терапия), например агентом, снижающим глюкозу (например, противодиабетическим), или агентами или способами, которые ингибируют или замедляют опорожнение желудка(примеры таких агентов приведены здесь), пациенту. Посредством обеспечения биологической активности GIP как части гибрида GIP, обладающего одной или более чем одной из других гормональных биологических активностей, например прамлинтида, экзендина, BNP, соединения с одной или более чем одной избираемой функцией будут обладать дополнительным преимуществом свойства биологической активности GIP, такой как снижение глюкозы в плазме, повышение секреции инсулина, без побочных эффектов, связанных с другими молекулами инкретинов. Например, гибридное соединение GIP-sCT по изобретению может обладать избираемым свойством кальцитонина лосося, таким как уменьшение разрежения кости и резорбции кости или снижение метаболизма хрящевой ткани (хондропротекция), и свойством GIP, таким как снижение глюкозы в плазме (сопровождаемое антикатаболическим эффектом,как описано здесь) и/или ингибирование резорбции кости и поддержание или повышение плотности кости. Гибрид GIP с такими избираемыми свойствами может усилить лечение остеопороза или состояний высокого метаболизма хрящевой ткани, в частности, у тех, для кого также полезна регуляция гликемии,таких как пациенты с диабетом или претерпевающие интенсивную терапию.-2 011653 В одном варианте осуществления предложены новые аналоги GIP, обладающие одним или более чем одним из усиленных свойств. Аналоги GIP обладают повышенной устойчивостью к DPP-IV или к другим протеазам, таким как обнаруженные в плазме человека и/или на мембранах щеточной каймы почек, что увеличивает время полужизни in vivo. В следующем варианте осуществления аналоги GIP имеют по меньшей мере одну замену, модификацию, инсерцию или делецию в аминокислотах 4-30. Эти изменения могут обеспечить усиленные свойства, такие как усиленное связывание рецептора GIP, повышенная рецепторная избирательность и/или повышенная устойчивость к расщеплению химическими и/или протеолитическими путями. В другом варианте осуществления аналог GIP дополнительно обладает по меньшей мере 50% идентичностью последовательности с нативным GIP(1-30), нативным GIP(1-14),нативным GIP(19-30) или нативным GIP(1-42) от полного размера каждой молекулы и по меньшей мере одним биологическим свойством GIP. В некоторых вариантах осуществления новые полипептидыаналоги GIP включают неприродные аминокислоты, такие как D аминокислота. В следующем варианте осуществления аналог или гибрид GIP модифицирован таким образом, что обладает сниженным почечным клиренсом, как, например, получение производного жирного ацила. В другом варианте осуществления предложены новые GIP-содержащие гибридные полипептиды с избираемыми свойствами. Эти гибридные полипептиды проявляют по меньшей мере одну гормональную активность. В одном варианте осуществления GIP-гибридные полипептиды содержат по меньшей мере два биологически активных ("биоактивных") модуля пептидных гормонов, ковалентно сшитых вместе,где по меньшей мере один из этих биоактивных модулей пептидных гормонов содержит полипептидGIP. Другой биоактивный модуль пептидных гормонов может представлять собой: (а) нативный компонентный пептидный гормон, (б) аналог или производное нативного компонентного пептидного гормона,которое сохраняет гормональную активность, (в) фрагмент нативного компонентного пептидного гормона, который сохраняет гормональную активность, (г) фрагмент аналогов или производных нативного компонентного пептидного гормона, который сохраняет гормональную активность, (д) структурное звено нативного компонентного пептидного гормона, который придает желаемую химическую стабильность, конформационную стабильность, метаболическую стабильность, биодоступность, направление к органам/тканям, взаимодействие с рецептором, ингибирование протеаз, связывание белков плазмы и/или другие фармакокинетические характеристики гибридному полипептиду; или (е) структурное звено аналогов или производных нативного компонентного пептидного гормона, который придает желаемую химическую стабильность, конформационную стабильность, метаболическую стабильность, биодоступность, направление к органам/тканям, взаимодействие с рецептором, ингибирование протеаз, связывание белков плазмы и/или другие фармакокинетические характеристики гибридному полипептиду. Структурные звенья (д) и (е) все вместе будут здесь называть "пептидными энхансерами". Примером пептидного энхансера является последовательность Trp каркаса, в частности последовательность, имеющая происхождение от экзендина-4. В следующем варианте осуществления GIP-гибридный полипептид содержит по меньшей мере два биоактивных модуля пептидных гормонов, ковалентно сшитых вместе, где по меньшей мере один из этих биоактивных модулей пептидных гормонов состоит из полипептида GIP, а второй проявляет по меньшей мере одну гормональную активность компонентного пептидного гормона. Биоактивные модули пептидных гормонов независимо выбраны из компонентных пептидных гормонов, фрагментов компонентных пептидных гормонов, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность компонентных пептидных гормонов, аналогов и производных компонентных пептидных гормонов, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность компонентных пептидных гормонов, и фрагментов аналогов и производных компонентных пептидных гормонов, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность компонентных пептидных гормонов. В одном варианте осуществления GIP-гибридные полипептиды содержат новый полипептид-аналогGIP по изобретению, ковалентно сшитый по меньшей мере с одним дополнительным биоактивным модулем пептидных гормонов. В следующем варианте осуществления этот биоактивный модуль пептидного гормона представляет собой пептидный энхансер. В одном варианте осуществления GIP-гибридный полипептид по изобретению будет проявлять по меньшей мере 50% идентичности последовательности с нативным GIP(1-30), нативным GIP(1-14), нативным GIP(19-30) или нативным GIP(1-42) от полного размера участка GIP. В некоторых вариантах осуществления участок GIP может содержать новый аналогGIP, дополнительно содержащий пептидный энхансер, такой как звено Trp-каркаса. Соответственно,гибрид GIP может содержать участок GIP, который представляет собой аналог GIP, его фрагмент или производное с пептидным энхансером, таким как звено Trp-каркаса, и обладающий усиленными свойствами, который ковалентно сшит с дополнительным биоактивным модулем пептидного гормона, таким как другой гормон или ростовой фактор, либо его фрагмент. Компонентные пептидные гормоны для применения в GIP-гибридном полипептиде включают: амилин, адреномедуллин (ADM), кальцитонин (СТ), пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), интермедин, холецистокинин (CCK), лептин, пептид YY (PYY), глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1),глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2), оксинтомодулин (ОХМ), натрийуретические пептиды (например,ANP, BNP, CNP или уродилатин), пептид семейства урокортинов, например Ucn-2 и Ucn-З, пептид се-3 011653 мейства нейромединов, например нейромедин U25 или его варианты сплайсинга, экзендин-3 и экзендин 4. В других вариантах осуществления гибридов GIP участок GIP комбинируют с лигандом рецептора гастрина/CCK; лигандом рецептора амилина; лигандом рецептора кальцитонина; лигандом рецептораCGRP, лигандом рецептора PYY, лигандом рецептора EGF; лигандом рецептора глюкагоноподобного пептида 1; лигандом рецептора глюкагоноподобного пептида 2; лигандом рецептора желудочного ингибиторного пептида (GIP); лигандом рецептора 1 фактора роста кератиноцитов (KGF); ингибитором дипептидилпептидазы IV; лигандом рецептора белка REG; лигандом рецептора гормона роста; лигандом рецептора пролактина (ПРЛ); лигандом рецептора инсулиноподобного фактора роста (IGF); лигандом рецептора РТН-родственного пептида (PTHrP); лигандом рецептора фактора роста гепатоцитов (HGF); лигандом рецептора костного морфогенетического белка (BMP); лигандом рецептора трансформирующего ростового фактора (TGF); лигандом рецептора ламинина; лигандом рецептора вазоактивного кишечного пептида (VIP); лигандом рецептора фактора роста фибробластов (FGF); лигандом рецептора фактора роста нервов (NGF); лигандом рецептора белка, связанного с неогенезом островков Лангерганса(INGAP); лигандом рецептора активина-А; лигандом рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF); лигандом рецептора эритропоэтина (ЕРО); лигандом рецептора полипептида, активирующего гипофизарную аденилатциклазу (РАСАР); лигандом рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF); лигандом рецептора гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF); лигандом рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGF), антагонистом рецептора каннабиноида СВ 1 и лигандом рецептора секретина. В одном варианте осуществления желательные гибридные полипептиды GIP включают N-концевой фрагмент GIP или фрагмент нового аналога или производного GIP в комбинации с С-концевым полипептидом или его фрагментом, обладающим активностью снижения глюкозы (например, противодиабетическим, экзендином) или способностью к ингибированию или замедлению опорожнения желудка. Такие желательные гибриды GIP включают N-концевой фрагмент GIP или нового аналога GIP в комбинации с С-концевым экзендином, GLP1, симлином (прамлинтидом), амилином, CCK, гастрином, PYY, секретином, GRP, нейромединами, урокортином, кальцитонином или кальцитонином лосося, натрийуретическим пептидом (например, ANP, BNP, CNP, уродилатином) или их аналогом (например, химерным пептидом амилин-sCT-амилин), производным или фрагментом. В одном варианте осуществления желательные гибридные полипептиды GIP включают С-концевой фрагмент GIP или нового аналога GIP в комбинации с N-концевым полипептидом или его фрагментом, обладающим активностью снижения глюкозы(например, противодиабетическим, экзендином) или способностью к ингибированию или замедлению опорожнения желудка. В таких вариантах осуществления химерные полипептиды могут включать Сконцевой GIP, новый аналог GIP или его фрагмент в комбинации с N-концевым экзендином, GLP1, симлином (прамлинтидом), амилином, CCK, гастрином, PYY, секретином, GRP, нейромединами, урокортином, кальцитонином или кальцитонином лосося, натрийуретическим пептидом или их аналогом, производным или фрагментом. В других вариантах осуществления пептидный энхансер представляет собой хвост или концевое удлинение, образованное от второго гормона, такого как экзендин, человеческий GLP-1 или лягушачийGLP-1, либо определенное эмпирическим путем. В одном варианте осуществления пептидный энхансер представляет собой гетерологичный С-концевой хвост или концевое удлинение к участку GIP. Как с другими гибридами GIP, описанными здесь, в одном варианте осуществления гибрида, содержащего пептидный энхансер, участок GIP может представлять собой нативный GIP, его активный фрагмент или его аналоги или производные. В других вариантах осуществления участок GIP гибрида содержит по меньшей мере одну модификацию, замену, делецию или добавление, которое обеспечивает одно или более чем одно усиленное свойство, например повышенную устойчивость к протеолитическому перевариванию (следовательно, продленное время полужизни), получение производного жирного ацила, которое снижает почечный клиренс. В одном варианте осуществления хвост содержит звено последовательностиTrp-каркаса. В другом варианте осуществления участок полипептида-аналога GIP включает неприродные аминокислоты, например, такие как D аминокислота, что ингибирует или снижает скорость протеолизаDPP-IV. Настоящее изобретение также относится к лечению и профилактике метаболических заболеваний и расстройств, в частности, тех, которые можно ослабить посредством регуляции уровней глюкозы в плазме, уровней инсулина и/или секреции инсулина, таких как диабет и состояния, родственные диабету. Такие состояния и расстройства включают, но не ограничены ими, гипертензию, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание, нарушения питания, устойчивость к инсулину, ожирение и сахарный диабет любого типа, включая тип 1, тип 2 и диабет беременных, осложнения диабета, например невропатию(лечение гибридом GIP, содержащим модуль гормона семейства экзендинов, например), невропатическую боль (лечение гибридами GIP, содержащими модуль гормона семейства амилинов, например), ретинопатию, нефропатию, состояния недостаточности массы бета-клеток поджелудочной железы (на основании, например, действий экзендина-4 и GLP-1 по неогенезу островков Лангерганса). Соответственно, предложены способы лечения или предупреждения таких состояний, где этот способ включает вве-4 011653 дение терапевтически или профилактически эффективного количества GIP или его аналога или производного, включая новый аналог GIP по изобретению, или GIP-гибрида по изобретению, включая гибрид,имеющий пептидный энхансер, пациенту. В одном варианте осуществления полипептиды по изобретению могут быть использованы в качестве монотерапии. В другом варианте осуществления для лечения диабета или состояний, обусловленных повышенными уровнями глюкозы, соединение GIP можно вводить при вспомогательной терапии агентами, снижающими глюкозу (например, противодиабетическими агентами), либо агентами или способами, которые ингибируют или замедляют опорожнение желудка. Примеры таких агентов представлены здесь. Например, в одном варианте осуществления изобретение относится к способу вспомогательной терапии для снижения уровней глюкозы в крови пациента, например, который страдает сахарным диабетом типа 1, типа 2 или диабетом беременных, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество экзендина или агониста экзендина, например,где указанный агонист экзендина представляет собой пептид, при вспомогательной терапии с GIP или новым аналогом GIP по изобретению, либо эффективное количество гибрида GIP-экзендин. Соединения по изобретению, индивидуально или в комбинации с агентом, снижающим глюкозу(например, противодиабетическим агентом), либо с агентами или способами, которые ингибируют или замедляют опорожнение желудка, могут быть также полезны для потенцирования, индукции, усиления или восстановления реактивности на глюкозу в островках Лангерганса или в клетках поджелудочной железы. Эти действия можно также применять для лечения или предупреждения состояний, обусловленных метаболическими расстройствами, такими как описаны выше и в патентной заявке СШАUS20040228846, включенной сюда путем ссылки в полном объеме. В другом аспекте изобретение относится к способам лечения или предупреждения ожирения, включающим введение терапевтически или профилактически эффективного количества GIP или его аналога или производного, включая новый аналог GIP по изобретению, либо GIP-гибрида по изобретению, включая те, которые имеют пептидный энхансер, пациенту. В одном варианте осуществления пациент представляет собой пациента с ожирением или с избытком массы тела. Хотя ожирение в целом определяют как индекс массы тела выше 30, в рамках настоящего описания любого пациента, включающего пациентов с индексом массы тела менее 30, которые нуждаются или испытывают желание в снижении массы тела, включают в объем ожирения. Пациентам, которые являются устойчивыми к инсулину, не толерантными к глюкозе или страдают любой формой сахарного диабета (например, типом 1, 2 или диабетом беременных), может быть полезен данный способ. Соединения по изобретению могут быть также полезны при лечении или предупреждении других состояний, обусловленных ожирением, включая инсульт,рак (например, рак эндометрия, молочной железы, предстательной железы и ободочной кишки), заболевание желчного пузыря, апноэ, сниженную фертильность и остеоартрит (см. Lyznicki et al, Am. Fam.Phys. 63:2185, 2001). Где состояния связаны с повышенной глюкозой или гипергликемией, этот способ включает введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения GIP, одного или в комбинации с агентом, снижающим глюкозу (например противодиабетическим агентом), либо агентом или способом, который ингибирует или замедляет опорожнение желудка. Еще в одном аспекте соединения GIP, в частности гибриды GIP по изобретению, можно применять в способах снижения приема пищи, снижения аппетита, индукции насыщения, снижения усвояемости питательных веществ, снижения калорийной эффективности, вызывающих потерю массы, воздействующих на телосложение, изменяющих содержание энергии организма или расход энергии и улучшающих липидный профиль (включая снижение холестерина ЛПНП и уровней триглицеридов и/или изменение уровней холестерина ЛПВП), где эти способы включают введение субъекту эффективного количества соединения GIP, в частности гибридного соединения GIP по изобретению. В одном варианте осуществления способы по изобретению используют для лечения или предупреждения состояний или расстройств, которые можно облегчать посредством снижения усвояемости питательных веществ у пациента, при которых вводят указанному субъекту терапевтически или профилактически эффективное количество соединения GIP по изобретению. Состояния и расстройства включают, но не ограничены ими, гипертензию, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание, расстройства питания, устойчивость к инсулину, ожирение и сахарный диабет любого типа, включая тип 1, тип 2 и диабет беременных, осложнения диабета (невропатию (на основании, например, нейротрофических действий экзендина-4), невропатическую боль (на основании, например, действия амилина), ретинопатию, нефропатию, состояния недостаточности массы бета-клеток поджелудочной железы (на основании, например, действий экзендина 4 и GLP-1 по неогенезу островков Лангерганса. Когда состояния связаны с повышенной глюкозой или гипергликемией, этот способ включает введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения GIP, одного или в комбинации с агентом, снижающим глюкозу (например, противодиабетическим агентом), либо агентом или способом, который ингибирует или замедляет опорожнение желудка. В дополнение к облегчению гипертензии у пациентов в результате сниженного приема пищи, потери массы и/или лечения ожирения, соединения по изобретению можно использовать для лечения или предупреждения гипотензии и состояний, связанных с ней. В другом аспекте аналоги и гибриды GIP полезны для снижения или ингибирования резорбции кос-5 011653 тей и поддержания или повышения плотности костей. При комбинировании с подходящим вторым гормональным модулем гибриды GIP полезны для лечения как этих состояний, так и для снижения кальция плазмы и/или индукции анальгезирующего эффекта, в частности для лечения костных заболеваний, таких как остеопения и остеопороз, и лечения болезненной невропатии. В одном варианте осуществления такие гибриды содержат участок экзендина, GLP1, амилина и/или sCT. Например, гибридное соединениеGIP-sCT или GIP-амилин/sCT по изобретению может обладать избираемым свойством кальцитонина лосося или химеры амилин/sCT/амилин, таким как уменьшение разрежения костей и резорбции костей или снижение метаболизма хрящевой ткани (хондропротекции), и свойством GIP, таким как снижение глюкозы в плазме (сопровождающим анаболический аспект, как описано здесь) и/или ингибирование резорбции кости и поддержание или повышение плотности кости. Гибрид GIP с такими избираемыми свойствами может усилить лечение остеопороза или состояний высокого метаболизма хрящевой ткани, в частности, у тех, для кого также полезна регуляция гликемии, таких как пациенты с диабетом или претерпевающие интенсивную терапию. Соединения GIP, в частности аналоги GIP, гибриды GIP с удлиненным временем полужизни (например, устойчивые к расщеплению DPP-IV (такие как D-Ala2, N-ацетил- или N-пироглутамил-аналоги возможно дополнительно содержат пептидный энхансер, такой как гетерологичный С-концевой хвост, и гибриды GIP, содержащие другие модули гормонов, известных как обеспечивающие полезные сердечнососудистые эффекты, полезны для лечения сердечно-сосудистого заболевания и родственных состояний. Как продемонстрировано здесь, соединения GIP повышают сократительную способность сердца (dP/dt),снижают кровяное давление (например, посредством острой вазодилатации), снижают систолическое давление, снижают диастолическое давление и могут обеспечить непосредственное полезное действие на сердечные клетки. Соединения GIP также улучшают сердечную функцию посредством метаболических действий, например снижения глюкозы, секреции инсулина, пролиферации бета-клеток. Однако обеспечивая также полезные эффекты на сердечно-сосудистую систему, соединения GIP неожиданно оказались даже более полезными. Соединения по изобретению могут быть также полезны при лечении или предупреждении любого числа желудочно-кишечных расстройств, которые связаны с избыточной желудочной секрецией, избыточной секрецией кишечных электролитов и воды, а также сниженным всасыванием, например инфекционной (например, вирусной или бактериальной) диареи, воспалительной диареи, синдрома укороченной тонкой кишки или диареи, которая обычно встречается после хирургической процедуры, например илеостомии (см., например, Harrison's principles of Internal Medicine, McGraw Hill Inc., New York, 12thed.). Примеры инфекционной диареи включают без ограничения острую вирусную диарею, острую бактериальную диарею (например, Salmonella, Campylobacter и Clostridium) или диарею вследствие протозойных инфекций, либо диарею путешественников (например, вирус Норволк или ротавирус). Примеры воспалительной диареи включают без ограничения синдром мальабсорбции, тропическую спру, хронический панкреатит, болезнь Крона, диарею и синдром раздраженной кишки. GIP и соединения GIP по изобретению можно применять для лечения или предупреждения экстренной или угрожающей жизни ситуации, в которую вовлечено желудочно-кишечное расстройство, например после операции или вследствие холеры. Кроме того, эти соединения можно применять для лечения дисфункции кишечника у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), в частности во время кахексии. Эти соединения могут быть также полезны для ингибирования секреции жидкости и электролитов тонкого кишечника и как способствующие транспорту питательных веществ, а также для увеличения клеточной пролиферации в желудочно-кишечном тракте, регуляции липолиза, например, в жировой ткани и регуляции кровообращения у млекопитающего. Соединения GIP по изобретению могут быть также полезны для лечения или предупреждения вышеуказанных состояний посредством их желудочно-кишечной протективной активности (например, ингибирования желудочной секреции). Соответственно, соединениеGIP по изобретению можно применять для лечения желудочно-кишечного повреждения или повреждения слизистой оболочки. Приводимые в качестве примера типы повреждения включают, но не ограничены ими, воспалительное кишечное заболевание, атрофию кишки, состояния, характеризующиеся разрушением слизистой оболочки кишечника или функции слизистой оболочки кишечника, и другие состояния желудочно-кишечного тракта, включая те, которые могут быть вызваны воздействием цитотоксических агентов, облучения, токсичности, инфекции и/или травмы. Кроме того, эти соединения по изобретению можно комбинировать с анальгетиками, противовоспалительными агентами, гормоном роста, гепарином или любыми другими терапиями, которые можно применять для лечения воспалительного кишечного заболевания или других состояний, перечисленных выше. В другом варианте осуществления соединения GIP могут быть полезны для лечения или предупреждения гастрита, панкреатита, синдрома Барретта, рефлюксной гастроэзофагеальной болезни (РГБ) и состояний, связанных с ней. Такие состояния могут включать, но не ограничены ими, изжогу, изжогу,сопровождаемую регургитацией желудочного/кишечного содержимого в рот или легкие, затруднения при глотании, кашель, интермиттирующие свистящие хрипы и воспаление голосовых складок (состояния, связанные с РГБ), эрозию пищевода, язву пищевода, стриктуру пищевода, метаплазию Барретта (замещение нормального эпителия пищевода аномальным эпителием) и легочную аспирацию. СоединенияGIP могут обладать антисекреторными свойствами, такими как ингибирование желудочных кислот, ингибирование желчных кислот и ингибирование ферментов поджелудочной железы. Кроме того, соединения GIP могут также обладать гастропротективными эффектами. Соответственно, соединения GIP по изобретению могут быть особенно полезны при лечении или предупреждении гастрита, панкреатита,синдрома Барретта и/или рефлюксной гастроэзофагеальной болезни (РГБ) и состояний, сопутствующих ей или связанных с ней. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически или профилактически эффективное количество по меньшей мере одного нового аналога GIP или гибридного полипептида GIP по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителями, консервантами, солюбилизаторами, эмульгаторами, адъювантами и/или носителями, полезными при доставке соединения GIP. Эти и другие аспекты изобретения будут более четко поняты со ссылкой на приведенные ниже варианты осуществления и подробное описание. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 А и 1 Б представлены изображения Trp-каркаса экзендина-4. На фиг. 1 А показана выведенная на основании ЯМР общая структура экзендина-4 в 30% водном трифторэтаноле. Trp-каркас может быть виден уложенным сзади по отношению к центральной области экзендина. На фиг. 1 Б показано СРК-изображение звена "Trp-каркаса" (остатки 21-38) репрезентативной общей структуры экзендина-4 на основании ЯМР в растворенном состоянии. На фиг. 2 представлены последовательности, а также активности связывания рецептора и снижения глюкозы (тест на толерантность к пероральной глюкозе (ТТПГ) у не диабетических мышей NIH/Swiss) сравнительных последовательностей и последовательностей новых аналогов GIP по изобретению (SEQID NOs 2, 413, 3, 293, 414, 294, 415, 295-296, 416, 297, 417, 298, 291-292, 418-419 и 299 включены, соответственно, в порядке встречаемости). На фиг. 3 А и 3 Б представлено подавление движения глюкозы после ТТПГ и активность GIP и соединения G по снижению базальной глюкозы у мышей NIH/Swiss. На фиг. 3 А столбики представляют среднееСО (среднеквадратическое отклонение), n=6-10. Пептид инъецировали внутрибрюшинно приt=-5 мышам NIH/Swiss после ночного голодания. Зонд (1,5 г/кг) давали при t=0. Образец брали при t=30 мин. Глюкозу крови измеряли OneTouch Ultra (LifeScan, Inc., a JohnsonJohnson Company, Milpitas,CA). p0,05 против контроля носителя; ANOVA, критерий Даннетта. На фиг. 3 Б точки представляют собой среднееСПС (стандартная погрешность среднего), n=8-15. Пептид инъецировали внутрибрюшинно при t=0 сразу после взятия базального образца мышам NIH/Swiss после 2-часового голодания. Образцы брали при t=60, 120 и 180 мин. Глюкозу крови измеряли OneTouch Ultra (LifeScan, Inc., aJohnsonJohnson Company, Milpitas, CA). p0,05 против контроля носителя; ANOVA, критерий Даннетта. СоединениеG представляет собой (D-Ala2)GIP(1-30)-PSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1) амидная форма: последовательность Y(D-Ala)EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-NH2. Соединение G имеет как N-концевую модификацию, обеспечивающую устойчивость к DPP-IV, так и Сконцевую защиту Trp-каркасом. На фиг. 4 представлено сравнение действия соединения G по снижению глюкозы с полноразмерным GIP и экзендином-4 у диабетических мышей db/db. Точки представляют среднееСПС, n=6-10. Пептид инъецировали внутрибрюшинно при t=0 сразу после взятия базального образца мышам db/db после 2-часового голодания. Образцы брали при t=60, 120 и 180 минут. Глюкозу крови измеряли OneTouch Ultra (LifeScan, Inc., a JohnsonJohnson Company, Milpitas, CA). p0,05 против контроля носителя; ANOVA, критерий Даннетта. На фиг. 5 А-5 Г представлены примеры гибридов GIP, содержащих GIP и пептиды амилин/аналог,подобный кальцитонину. Эти соединения должны обладать как активностью GIP (например, снижение глюкозы), так и замедлением опорожнения желудка (SEQ ID NOs. 100-182 описаны, соответственно, в порядке встречаемости). На фиг. 6 изображены структуры различных химических групп, упомянутых здесь. На фиг. 7 изображены структуры различных химических Fmoc-производных, упомянутых здесь. На фиг. 8 А и 8 Б изображен эффект снижения глюкозы новыми аналогами GIP. Эти графические материалы демонстрируют, что замена на D-аланин в положении 2 в приведенных здесь аналогах улучшает способность к снижению глюкозы. Точки представляют среднееСПС. Пептид инъецировали внутрибрюшинно при t=0 сразу после взятия базального образца мышам NIH/Swiss после 2-часового голодания. Образцы брали при t=60, 120, 180 и 240 мин. Глюкозу крови измеряли OneTouch Ultra (LifeScan, Inc.,a JohnsonJohnson Company, Milpitas, CA). p0,05 против контроля носителя; ANOVA, критерий Даннетта. На фиг. 9 изображен эффект снижения глюкозы новыми аналогами GIP, в частности эффект Trpкаркаса. Точки представляют среднееСПС. Пептид инъецировали внутрибрюшинно при t=0 сразу после взятия базального образца мышам NIH/Swiss после 2-часового голодания. Образцы брали при t=60,120, 180 и 240 мин. Глюкозу крови измеряли OneTouch Ultra (LifeScan, Inc., a JohnsonJohnsonCompany, Milpitas, CA). p0,05 против контроля носителя; ANOVA, критерий Даннетта. На фиг. 10 А и 10 Б изображен эффект снижения глюкозы различными аналогами. В данном примереAc-модификация и замена Pro3 значительно не повышала способность к снижению глюкозы. Точки представляют среднееСПС. Пептид инъецировали внутрибрюшинно при t=0 сразу после взятия базального образца мышам NIH/Swiss после 2-часового голодания. Образцы брали при t=60, 120, 180 и 240 минут. Глюкозу крови измеряли OneTouch Ultra (LifeScan, Inc., a JohnsonJohnson Company,Milpitas, CA). p0,05 против контроля носителя; ANOVA, критерий Даннетта. На фиг. 11 продемонстрирована наилучшая устойчивость к протеазам приводимого в качестве примера гибрида GIP, 0601GIP3794, против нативного GIP. На фиг. 12 А-12 АТ изображены дополнительные приводимые в качестве примера аналоги и пептиды сравнения по изобретению. Подразумевают, что различные представленные модификации и варианты следует использовать в настоящем изобретении и можно комбинировать, как обсуждено здесь. Например, термины хвост экзендина или звено trp-каркаса экзендина включают любой из изображенных вариантов хвоста экзендина, которые применимы в качестве защитных последовательностей (пептидные энхансеры). Дальнейший интерес представляют С-концевые удлинения лягушачьего GLP1, как показано в графических материалах, которые являются еще одним примером защитной последовательности, которую можно использовать вместо хвоста экзендина (SEQ ID NOs 307-412 раскрыты соответственно в порядке встречаемости). На фиг. 13 А и 13 Б продемонстрировано ингибирование потребления пищи и снижение глюкозы в крови гибридами GIP. Фиг. 14 демонстрирует эффект гибридов GIP в анализе на потребление пищи. Фиг. 15 демонстрирует эффект гибрида GIP в анализе на потребление пищи. Фиг. 16 А и 16 Б демонстрируют эффект соединения 10 (фиг. 16 А) и sCT (фиг. 16 Б) в анализе на потребление пищи. Фиг. 17 демонстрирует влияние гибридов GIP на снижение глюкозы в крови. На фиг. 18 А и 18 Б изображено продуцирование цАМФ в цельных кардиомиоцитах в результате активации рецептора в ответ на варьирующие дозы тестируемого соединения, человеческого GIP(1-42),форма свободной кислоты (фиг. 18 А) и гибридного соединения GIP G (фиг. 18 Б). На фиг. 19 А-Д изображена реакция среднего артериального давления (фиг. 19 А), частоты сердечных сокращений (фиг. 19 Б) и скорости изменения кровяного давления (dP/dt, фиг. 19 В), систолического давления (фиг. 19 Г) и диастолического давления (фиг. 19 Д), как определено с помощью телеметрии у крыс в сознании, на введение соединений GIP. Среднее артериальное давление представлено в виде % от значений до дозирования, измеренных за 30 мин до введения лекарственного средства. На фиг. 19 В отражена инотропная реакция на соединения GIP. Скорость изменения кровяного давления (dP/dt) является показателем сердечной сократимости. На фиг. 20 А, 20 Б и 20 В изображено отсутствие острого влияния GIP(1-42) и гибрида DPP-IVустойчивый аналог GIP/хвост экзендина на потребление пищи по сравнению с экзендином-4. Гормон поджелудочной железы амилин давал значимый эффект, как ожидалось. На фиг. 21 изображено отсутствие острого влияния на потерю массы у мышей с ожирением, индуцированным диетой, по сравнению с эффектом экзендина-4. На фиг. 22 представлено выравнивание GIP млекопитающих и не млекопитающих. Положения Y1,Е 3, D9, S11, D15, F22, V23, L26, L27 и K32 являются консервативными на протяжении всех видов (SEQID NOs 13, 420, 10, 12, 300-304, 2, 305, 11 и 306 раскрыты, соответственно, в порядке появления). На фиг. 23 А и Б изображена полезная активность гибрида GIP-амилин/sCT/амилин при замедлении опорожнения желудка и снижении уровней внутриклеточного кальция. Подробное описание изобретения Желудочный ингибиторный полипептид (GIP) и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) представляют собой кишечные пептидные гормоны, которые проявляют эффективное действие по регуляции глюкозы посредством зависимой от глюкозы стимуляции ими секреции инсулина. Следовательно, эти инкретиновые гормоны привлекли огромный интерес в качестве потенциальных противодиабетических агентов со сниженным риском гипогликемии. Хотя показано, что GLP-1, аналоги и миметики GLP-1 являются эффективными при регуляции уровней глюкозы у пациентов с диабетом типа 2, инсулинотропный эффект GIP, по публикациям, значительно снижен у субъектов с диабетом по сравнению с нормальными индивидуумами (16-18). Сохранение инсулинотропного действия GLP-1, но не GIP, у тех же субъектов с диабетом позволило предположить, что преобразование сигнала GIP нарушено при диабете типа 2. Высказано предположение, что сниженная экспрессия рецептора GIP в бета-клетках поджелудочной железы вносит вклад в общее снижение инкретиновых эффектов у субъектов с диабетом (19). Несмотря на сниженный инсулинотропный ответ на GIP у субъектов с диабетом типа 2, возможно, что введение повышенных фармакологических доз GIP или аналогов может обладать терапевтической пользой. Следует отметить, что у GIP отсутствуют желудочно-кишечные эффекты GLP-1 (20), что ограничивает терапевтическое окно последнего пептида, что дает, таким образом, возможность более высоких режимов-8 011653 дозировки (21). Одним из основных препятствий при терапевтической разработке этих инкретиновых гормонов является их короткая продолжительность действия вследствие ферментативного расщепления in vivo. Фермент дипептидилпептидаза IV (DPP-IV) играет ключевую роль в N-концевом расщеплении пептидов invivo, и недавно нейтральную эндопептидазу 24.11 (NEP) также связали с этим расщеплением (22-26). Некоторые исследования сообщают о большей эффективности in vivo устойчивых к DPP-IV аналоговGIP в моделях диабета на грызунах (27-28). Здесь предложены новые аналоги GIP и GIP-содержащие гибридные полипептиды или их производные, которые обладают усиленными или новыми свойствами, включая повышенную устойчивость кDPP-IV, двойную гормональную активность и улучшенное время полужизни в плазме. Также предложены способы лечения или предупреждения метаболических заболеваний и расстройств, включая те, которые можно облегчить посредством регуляции уровней глюкозы в плазме, уровней инсулина и/или секреции инсулина, таких как диабет и состояния, родственные диабету, а также состояния и расстройства,включающие, но не ограниченные ими, гипертензию, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание,нарушения питания, устойчивость к инсулину, ожирение и сахарный диабет любого типа, включая тип 1,тип 2 и диабет беременных. При этих способах вводят терапевтически или профилактически эффективное количество GIP или аналога GIP, его фрагмента или производного, либо гибрида GIP или его производных, как описано здесь, одного (монотерапия) или в комбинации с другим агентом или терапией(вспомогательная терапия), например агентом, снижающим глюкозу (например, противодиабетическим),или агентами или способами, которые ингибируют или замедляют опорожнение желудка (примеры таких агентов приведены здесь), пациенту. В дополнение к новым аналогам и производным GIP настоящее изобретение относится к новымGIP-содержащим избираемым гибридным полипептидам, полезным в качестве агентов лечения или предупреждения метаболических заболеваний и расстройств, включая те, которые можно облегчить посредством регуляции уровней глюкозы в плазме, уровней инсулина и/или секреции инсулина, таких как диабет и состояния, родственные диабету. Такие состояния и расстройства включают, но не ограничены ими, гипертензию, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание, нарушения питания, устойчивость к инсулину, ожирение и сахарный диабет любого типа, включая тип 1, тип 2 и диабет беременных. В одном аспекте изобретение включает модульную сборку пептидных модулей с физиологической,метаболической и/или фармакокинетической активностью, которые могут быть отобраны на основании биологических активностей, например терапевтической эффективности, набора функций, продолжительности действия, физико-химических свойств и/или других фармакокинетических свойств. Не желая ограничиваться теорией, настоящее изобретение относится, по меньшей мере частично, к методу инструментального ящика, где биоактивные модули пептидных гормонов сшиты в двойной,третичной или более высокого порядка комбинации с образованием новых, эффективных терапевтических агентов с избираемыми свойствами. Биоактивные модули пептидных гормонов могут представлять собой пептидные гормоны, пептидные фрагменты с гормональной активностью или структурные звенья пептидных гормонов, которые придают химическую, метаболическую и/или другую фармакокинетическую стабильность. Пептидные гормоны могут включать как нативные пептидные гормоны, так и аналоги и производные пептидных гормонов, как известно в данной области техники, и описано здесь. В одном аспекте изобретения сделано открытие, что комбинация некоторых физико-химических характеристик двух или более чем двух пептидных гормонов в одной модальности может способствовать вмешательству в некоторые точки нарушенного метаболического пути. Таким образом, в одном аспекте изобретения предложены рационально сконструированные гибридные полипептиды, которые интегрируют избираемые биологические активности в едином полипептидном агенте. В одном варианте осуществления в избираемые гибридные полипептиды по изобретению может быть вовлечено использование химически стабильных линкеров для ковалентного присоединения биоактивных модулей. В одном варианте осуществления в избираемые гибридные полипептиды по изобретению может быть вовлечено использование расщепляемых линкеров, которые сами по себе могут представлять собой биоактивный модуль или составлять его часть. Опять же, не желая связываться теорией, в конструирование гибридных полипептидов по настоящему изобретению может быть в целом вовлечено: (1) идентификация, отбор и создание пар биоактивных модулей пептидных гормонов для желаемой эффективности и терапевтического применения и (2) ковалентная сшивка биоактивных модулей (например, нативных пептидных гормонов, аналогов или производных пептидных гормонов с гормональной активностью, фрагментов пептидных гормонов с гормональной активностью, стабилизирующих звеньев и т. д.) либо непосредственно, либо через линкер без потери биоактивности компонентных модулей. В некоторых вариантах осуществления критерий отбора модуля может включать, но не ограничиваться: (а) желаемую эффективность in vivo для желаемого терапевтического или профилактического показания, как, например, аддитивный или синергический эффект; (б) возможную синергию или двойное действие сшитых модулей для множественных терапевтических или профилактических показаний; и/или (в) желаемую химическую стабильность, конформационную стабильность, метаболическую стабильность, биодоступность, направленность к органу/ткани,-9 011653 взаимодействие с рецептором, ингибирование протеаз, связывание белков плазмы и/или другие фармакокинетические характеристики.GIP, аналоги GIP и новые аналоги GIP. (Заголовки разделов использованы здесь только в организационных целях и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие описываемую сущность изобретения). Сравнительные последовательности включают человеческий GIP, укороченный GIP,человеческий GLP-1, экзендин-4, приводимый в качестве примера Trp-каркас и приводимые в качестве примера защитные последовательности (например, короткий и длинный экзендиновый хвост): Полезными в терапиях, раскрытых здесь, и в новых гибридах GIP, раскрытых здесь, являются нативные пептидные гормоны GIP и его функциональные пептидные аналоги и производные. Некоторые приводимые в качестве примера нативные пептиды, пептидные аналоги и производные описаны здесь,однако, должно быть понятно, что любой известный пептид GIP, который проявляет гормональную активность, известную в данной области техники, можно использовать либо как компонент нового аналога или гибрида GIP здесь, либо в новых вспомогательных терапиях, раскрытых здесь. В одном варианте осуществления пептидные аналоги и производные GIP обладают по меньшей мере одной гормональной активностью нативного пептида GIP. В некоторых вариантах осуществления пептидные аналоги GIP являются агонистами рецептора, с которым нативный пептид GIP способен специфично связываться. Приводимые в качестве примера пептидные аналоги и производные GIP включают те, которые описаны здесь в ссылках, которые включены здесь путем ссылки. Хотя в настоящей заявке полипептидные соединения GIP описаны как аналоги GIP, новые аналоги GIP и новые гибриды GIP для применения в способах и терапиях, описанных здесь, кроме того, подразумевают, что любой агонист GIP можно вводить вместо соединения GIP, где такие агонисты включают агонистические антитела, а также фрагменты и производные антител и низкомолекулярные агонисты рецептора GIP. Соответственно, когда соединение или полипептид GIP показано для применения в конкретном терапевтическом способе, в другом варианте осуществления подразумевают, что применяют агонист GIP, в частности агонистическое антитело,либо его фрагмент или производное. В сыворотке GIP расщепляется дипептидилпептидазой IV (DPP-IV). Полученное в результате короткое время полужизни (примерно 2 минуты in vivo) ограничивает терапевтическое применение GIP. Приведенные ниже ссылки относятся к различным аналогам GIP, которые полезны для представления в качестве компонентов новых аналогов GIP и гибридов GIP по настоящему изобретению и находят применение в новых терапиях по настоящему изобретению, основанных на их действии на различные органы-мишени. В заявке на патент Германии 19921537 раскрыт способ продления выживания бета-клеток, продуцирующих инсулин, путем стимуляции их пролиферации и предупреждения их программируемой клеточной гибели. Конкретной целью является повышение содержания эндогенного инсулина и ответа инсулина на повышенные уровни глюкозы в крови. Важный компонент данного изобретения составляет активация протеинкиназы B/Akt в бета-клетках, продуцирующих инсулин, в ответ на введение эффекторов, таких как GLP-1, GIP, экзендин-4 либо агонисты рецептора GLP-1, либо агонисты рецептора GIP. В Европейской патентной заявке 0479210 раскрыты аналоги GIP формулы GIP(1-13)-X-GIP(15-30)Y, где Х представляет собой аминокислотный остаток, иной, чем Met, и Y выбран из гомосерина (включая гомосерин-лактон) (обозначенного как Hse), гомосерина амида (Hse-NH2), H-Gly-Lys-Lys-Asn-AspTrp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln-Hse (SEQ ID NO: 8) или H-Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-ThrGln-Hse-NH2 (SEQ ID NO: 9). В заявке на патент США 20030232761, опубликованной Hinke et al. 18 декабря 2003, описаны фрагменты с С-концевым укорочением и аналоги с N-концевой модификацией GIP, а также различные аналоги GIP с укороченной пептидной связью или заменами аминокислот вблизи специфичного сайта расщепления дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), обеспечивающими устойчивость к DPP-IV и продленное время полужизни. Описаны также аналоги с различными линкерами между потенциальными сайтами связывания рецептора GIP.- 10011653 В WO 98/24464 раскрыт антагонист зависимого от глюкозы инсулинотропного полипептида (GIP),состоящий по существу из 24-аминокислотного полипептида, соответствующего положениям 7-30 последовательности GIP, способ лечения инсулиннезависимого сахарного диабета и способ улучшения толерантности к глюкозе у пациента с инсулиннезависимым сахарным диабетом. В WO 00/58360 и ЕР 1171465 раскрыты пептиды, которые стимулируют высвобождение инсулина. В данном описании предложен способ N-концевого модифицирования GIP и применения пептидных аналогов для лечения диабета. Конкретный пептидный аналог, который раскрыт в данном изобретении,содержит по меньшей мере 15 аминокислотных остатков с N-конца GIP (1-42). В другом варианте осуществления раскрыт Tyr1-глюцит GIP (1-42). В WO 00/20592 раскрыт GIP или анти-идиотипические антитела к GIP или его фрагментам в качестве GIP-аналогов для поддержания или повышения плотности кости и образования кости. Особый интерес представляют аналоги, модифицированные при специфичном сайте расщепления дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) или вблизи него, которые улучшают устойчивость к DPP-IV и, следовательно, продлевают время полужизни. Изменения аминокислот включают модификации первых 3 или 4 остатков GIP и/или связи между остатками 2 и 3, которая расщепляется DPP-IV. Модификации и замены включают N-концевые модификации, L-аминокислоты, D-аминокислоты, протеиногенные и непротеиногенные аминокислоты. Протеиногенные аминокислоты определяют как природные выделенные из белков альфа-аминокислоты. Непротеиногенные аминокислоты определяют как все другие аминокислоты, которые не являются строительными блоками распространенных природных белков. Далее интерес представляют новые аналоги GIP, имеющие одну или более чем одну модификацию,как описано здесь, и которые проявляют по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% идентичности последовательности с нативным GIP(1-30), нативным GIP(1-26), нативным GIP(1-14), нативным GIP(1-39), нативным GIP(1930), нативным GIP(19-26), нативным GIP(19-39), нативным GIP(19-42) или нативным GIP(1-42) от полного размера участка GIP. Особый интерес представляют те соединения GIP, которые содержат по меньшей мере 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотных остатков от N-конца GIP, например GIP(1-42), имеющие по меньшей мере одну аминокислотную замену или модификацию в положении 1-3 и являющиеся биологически активными. Это включает модификацию путем присоединения жирной кислоты при эпсилон-аминогруппе по меньшей мере одного остатка лизина, либо присутствующего, либо введенного в молекулу. Конкретные модификации включают Tyr1-глюцит GIP, например Tyr1-глюцит GIP(1-42) или Tyr1-глюцит GIP(1-30). Представляющие интерес аналоги GIP включают те, которые содержат замену или модификацию, выбранную из группы, включающей D-аминокислотные замены в положениях 1, 2 и/или 3 и/или Nконцевое гликирование, алкилирование, ацетилирование или ацилирование или другие N-концевые модификации, описанные здесь. Далее интерес представляют аналоги, где аминокислота в положении 2 или 3 заменена лизином, серином, 4-аминомасляной аминокислотой, Aib, D-аланином, саркозином или пролином. Дополнительными приводимыми в качестве примера заменами в положении 1, 2 или 3, и более конкретно в положении 2 GIP являются dAla, Val, dnorVal, dSer, Abu, dAbu, гомо-Ser, d-гомоSer, dPro,- 11011653 циклопропил Ala, d-циклопропил Ala, циклогексил Ala, d-циклогексил Ala, A(NMe), Aib и циклопропилGly. Дополнительные приводимые в качестве примера соединения-аналоги GIP имеют модификацию при N-конце, сохраняющую их связывание с рецептором GIP, в которых N-концевая модификация включает Н, изокап, изо BuOCO, октилглицин, Y(NMe) и сукциноил. Дополнительные приводимые в качестве примера соединения GIP включают соединения с модификациями жирными кислотами или комбинациями модификаций, как описано здесь, сохраняя в то же время их связывание с рецептором GIP и активность активации рецептора. Например, N-концевую модификацию можно комбинировать с заменой или модификацией в положениях 1, 2 или 3 (которая придает устойчивость к DPP-IV, как описано здесь) или с модификацией производным жирной кислоты (которая может снизить почечный клиренс). В другом примере замену или модификацию в положениях 1, 2 или 3 комбинируют с производным жирной кислоты. Например, N-концевой октилглицин комбинируют с D-аминокислотой в 1, 2 или, в частности, D-Ala в положении 2. В одном варианте осуществления замена жирным ацилом представляет собой октилглицин вместо лизина в положении 16 или метионина в положении 14. В других вариантах осуществления метионин в положении 14 делетирован, что, например, можно дополнительно комбинировать с октилглицином вместо лизина в положении 16 или 30. Другая замена представляет собой ацилирование лизина в положении 16 или 30, например, группой октил или пальмитоил. Другие варианты осуществления включают замену жирной кислотой, где октилглицин является заменой для лизина в положении 16 или 30, либо для метионина в положении 14. Для элиминации или уменьшения окисления метионин в положении 14 делетирован или заменен, например, лейцином или другой слабо гидрофобной аминокислотой,и/или триптофан в положении 25 делетирован или заменен, например, фенилаланином. В одном варианте осуществления имеются аналоги, имеющие по меньшей мере одну или две делеции аминокислот в аминокислотах 1-30 GIP, имеющие одну или две делеции аминокислот в аминокислотах 4-30 и имеющие одну или две делеции аминокислот в аминокислотах 4-15, а также имеющие одну делецию аминокислоты в аминокислотах 1-30, 4-30 или 4-15 GIP. Конечно, подразумевают, что такую модификацию можно комбинировать по меньшей мере с одной другой заменой, как описано здесь, такой как замена, которая придает устойчивость к DPP-IV, уменьшает или элиминирует окисление, снижает почечный клиренс, улучшает связывание рецептора или улучшает активацию рецептора. Дополнительными приводимыми в качестве примера заменами являются те, которые являются производными от GIP других (не представляющих собой человека) видов, например метионин 14, замененный лейцином, D в положении 9 или 21, замененный Е, гистидин 18, замененный аланином, аргинином или лизином, лизин в положении 30, замененный аланином, аргинином или гистидином, аланин в положении 13, замененный лейцином, и аланин в положении 28, замененный серином. В одном варианте осуществления аналоги GIP имеют одну или более чем одну из приведенных ниже модификаций: dAla2 на Abu, Ala, Gly или Ser; Met14 на Leu; His18 на Ala, Arg или Lys; Asp21 на Glu;Lys30 на Arg или His; и/или N-конец в виде Gly(Oct). Приведенные ниже приводимые в качестве примера модификации GIP и их комбинации показаны в приведенных ниже соединениях:- 12011653 меньшей мере с одним другим изменением, как описано здесь, таким как изменение, которое придает устойчивость к DPP-IV, уменьшает или элиминирует окисление, снижает почечный клиренс, улучшает связывание рецептора или улучшает активацию рецептора. Например, подразумевают конкретные аналоги, которые имеют одну или более чем одну замену или модификацию, как описано здесь, такую как аналог GIP D-Ala2 или L-Ala2, который также имеет замену Phe вместо Trp в положении 25. Гибридные полипептиды GIP Биоактивные модули пептидных гормонов. Как обсуждалось здесь, гибридные полипептиды GIP по настоящему изобретению (на которые также ссылаются как на гибриды), как правило, содержат по меньшей мере два биоактивных модуля пептидных гормонов, ковалентно сшитых вместе, с пептидом GIP в качестве одного из модулей. Биоактивные модули пептидных гормонов могут представлять собой: (а) нативные компонентные пептидные гормоны, (б) аналоги или производные нативных компонентных пептидных гормонов, которые сохраняют гормональную активность, (в) фрагменты нативных компонентных пептидных гормонов, которые сохраняют гормональную активность, (г) фрагменты аналогов или производных нативных компонентных пептидных гормонов, которые сохраняют гормональную активность, (д) структурные звенья нативных компонентных пептидных гормонов, которые придают желаемую химическую стабильность, конформационную стабильность, метаболическую стабильность, биодоступность, направление к органам/тканям,взаимодействие с рецептором, ингибирование протеаз, связывание белков плазмы и/или другие фармакокинетические характеристики гибридному полипептиду; или (е) структурные звенья аналогов или производных нативных компонентных пептидных гормонов, которые придают желаемую химическую стабильность, конформационную стабильность, метаболическую стабильность, биодоступность, направление к органам/тканям, взаимодействие с рецептором, ингибирование протеаз, связывание белков плазмы и/или другие фармакокинетические характеристики гибридному полипептиду. Структурные звенья(д) и (е) вместе будут называть здесь пептидными энхансерами. Примером пептидного энхансера является последовательность Trp-каркаса, в частности последовательность, имеющая происхождение от экзендина-4, такая как короткий или длинный хвост Ех-4. Приводимые в качестве примера биоактивные модули пептидных гормонов включают нативные пептидные гормоны, выбранные из: амилина, ADM, CT, CGRP, интермедина, CCK(1-33), CCK-8, лептина, PYY(1-36), PYY(3-36), GLP-1(1-37), GLP-1(7-37), GLP-1(7-36), GLP-2, OXM, GIP, экзендина-3, экзендина-4, натрийуретических пептидных гормонов, пептидов семейства урокортинов, например Ucn-2 иUcn-3, пептидов семейства нейромединов, например нейромедина U25 или его вариантов сплайсинга, иANP, BNP, CNP или уродилатина. Другие приводимые в качестве примера биоактивные модули пептидных гормонов включают аналоги и производные компонентного пептидного гормона, выбранного из: амилина, ADM, CT, CGRP, интермедина, CCK, лептина, PYY(1-36), PYY(3-36), GLP-1(1-37), GLP-K7-37), GLP-1(7-36), GLP-2, OXM,натрийуретических пептидных гормонов, пептидов семейства урокортинов, например Ucn-2 и Ucn-3,пептидов семейства нейромединов, например нейромедина U25 или его вариантов сплайсинга, экзендина-3 и экзендина-4, где аналог или производное проявляет по меньшей мере одну гормональную активность компонента пептидного гормона. Аналог может содержать одну или более чем одну инсерцию,делецию или замену аминокислотной последовательности компонента пептидного гормона, а производное может содержать одну или более чем одну химическую модификацию аминокислотного остатка аналога или компонентного пептидного гормона, как описано более полно здесь и известно в данной области техники. Более конкретно аналоги и производные могут быть выбраны из любого описанного выше и/или известного в данной области техники. В частности, приводимые в качестве примера аналоги и производные, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность, полезные в качестве биоактивных модулей пептидных гормонов по изобретению, включают приведенные ниже: Как известно в данной области техники, такие пептидные соединения могут быть предпочтительно амидированы, но в пределах контекста настоящего изобретения могут, возможно, находиться в форме кислоты, если не указано иное. Еще одни другие приводимые в качестве примера биоактивные модули пептидных гормонов включают фрагменты компонентного пептидного гормона, выбранного из: амилина, ADM, CT, CGRP, интермедина, CCK, лептина, PYY(1-36), PYY(3-36), GLP-1(1-37), GLP-1(7-37), GLP-1(7-36), GLP-2, ОХМ, натрийуретических пептидных гормонов, пептидов семейства урокортинов, например Ucn-2 и Ucn-3, пептидов семейства нейромединов, например нейромедина U25 или его вариантов сплайсинга, экзендина-3 и экзендина-4, где этот фрагмент проявляет по меньшей мере одну гормональную активность компонентного пептидного гормона. Еще одни другие приводимые в качестве примера биоактивные модули пептидных гормонов включают фрагменты аналогов или производных компонентного пептидного гормона, выбранного из: амилина, ADM, CT, CGRP, интермедина, CCK, лептина, PYY(1-36), PYY(3-36), GLP-1(1-37), GLP-1(7-37),GLP-1(7-36), GLP-2, ОХМ, ANP, BNP, CNP, уродилатина, Ucn-2 и Ucn-3, нейромедина U25 или его вариантов сплайсинга, нейромедина S, экзендина-3 и экзендина-4, где этот фрагмент проявляет по меньшей мере одну гормональную активность компонентного пептидного гормона. Опять же, аналог может содержать одну или более чем одну инсерцию, делецию или замену аминокислотной последовательности- 14011653 компонентного пептидного гормона, а производное может содержать одну или более чем одну химическую модификацию аминокислотного остатка аналога или компонентного пептидного гормона, как описано более полно здесь и известно в данной области техники. Некоторые приводимые в качестве примера фрагменты, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность компонентного пептидного гормона, включают приведенные ниже. Однако должно быть понятно, что подразумеваются комбинации вышеописанных аналогов и производных, взятых вместе с фрагментами, известными в данной области техники, включая приводимые в качестве примера фрагменты, описанные здесь. Опять же, как известно в данной области техники, такие пептидные соединения могут быть предпочтительно амидированы, но в пределах контекста настоящего изобретения могут, возможно, находиться в форме кислоты, если не указано иное. Кроме того, приведенные выше пептидные фрагменты можно комбинировать с любым из аналогов или производных, обсужденных здесь или известных в данной области техники. Например, приводимые в качестве примера фрагменты аналогов могут включать 5Leu, 25Phe-экзендин-4 (1-27) или любые другие комбинации вышеописанных фрагментов, аналогов и производных. Следующие варианты осуществления включают NN2211 и ZP-10. Еще одни другие приводимые в качестве примера биоактивные модули пептидных гормонов включают "пептидный энхансер", то есть структурные звенья компонентных пептидных гормонов (включая их аналоги и производные), которые придают желаемую химическую стабильность, конформационную стабильность, метаболическую стабильность, биодоступность, направление к органам/тканям, взаимодействие с рецептором, ингибирование протеаз, связывание белков плазмы и/или другие фармакокинетические характеристики гибридному полипептиду. Приводимые в качестве примера пептидные энхансеры включают приведенные ниже.- 15011653 Опять же, должно быть понятно, что подразумеваются комбинации вышеописанных аналогов и производных GIP, взятых вместе с биоактивными пептидными модулями, описанными здесь. Например,по меньшей мере шесть аминокислотных остатков аналогов и производных пептидных гормонов семейства амилинов, известных в данной области техники и/или описанных выше, также подразумеваются как приводимые в качестве примера биоактивные пептидные модули. Например, как далее обсуждается здесь, пептидный энхансер, представляющий собой короткий хвост Ех-4, который представляет собой приводимую в качестве примера последовательность Trp-каркаса, или его аналог, присоединяют к Сконцу любого аналога GIP, и в следующих вариантах осуществления этот пептидный энхансер присоединяют, используя линкер. В одном аспекте новый гибрид GIP включает участок GIP, проявляющий по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% идентичности последовательности с нативным GIP(1-30), нативным GIP(1-26), нативным GIP(1-14),нативным GIP(1-39), нативным GIP(19-30), нативным GIP(19-26), нативным GIP(19-39), нативнымGIP(19-42) или нативным GIP(1-42) от полного размера этого участка GIP. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления участок GIP гибрида GIP может содержать звено Trp-каркаса. Такие желательные гибриды GIP включают N-концевой фрагмент GIP или нового аналога GIP в комбинации с С-концевым полипептидом или его фрагментом, обладающим активностью снижения глюкозы (например, противодиабетический агент, экзендин) или способностью к ингибированию или замедлению опорожнения желудка. Такие желательные гибриды GIP включают N-концевой фрагмент GIP или фрагмент нового аналога GIP в комбинации с С-концевым экзендином, GLP1, симлином (прамлинтидом), амилином, CCK, гастрином, PYY, секретином, GRP, нейромединами, урокортином,кальцитонином или кальцитонином лосося, либо их фрагментом. В других вариантах осуществления желательные гибриды GIP включают С-концевой фрагмент GIP или нового аналога GIP в комбинации сN-концевым полипептидом или его фрагментом, обладающим активностью снижения глюкозы (например, противодиабетический агент, экзендин) или способностью к ингибированию или замедлению опорожнения желудка. В таких вариантах осуществления химерные полипептиды могут включать Сконцевой GIP, новый аналог GIP (в таком случае присутствует последовательность, образующая Trpкаркас), либо его фрагмент в комбинации с N-концевым экзендином, GLP1, симлином (прамлинтидом),амилином, CCK, гастрином, PYY, секретином, GRP, нейромединами, урокортином, кальцитонином или кальцитонином лосося, либо их фрагментом. В других вариантах осуществления GIP или новый аналог GIP комбинируют с лигандом рецептора гастрина/CCK; лигандом рецептора амилина; лигандом рецептора кальцитонина; лигандом рецептораCGRP, лигандом рецептора PYY, лигандом рецептора EGF; лигандом рецептора глюкагоноподобного пептида 1; лигандом рецептора EGF; лигандом рецептора глюкагоноподобного пептида 2; лигандом рецептора EGF; лигандом рецептора желудочного ингибиторного пептида (GIP); лигандом рецептора 1 фактора роста кератиноцитов (KGF); ингибитором дипептидилпептидазы IV; лигандом рецептора белкаREG; лигандом рецептора гормона роста; лигандом рецептора пролактина (ПРЛ); лигандом рецептора инсулиноподобного фактора роста (IGF); лигандом рецептора РТН-родственного пептида (PTHrP); лигандом рецептора фактора роста гепатоцитов (HGF); лигандом рецептора костного морфогенетического белка (BMP), лигандом рецептора трансформирующего ростового фактора (TGF); лигандом рецептора ламинина; лигандом рецептора вазоактивного кишечного пептида (VIP); лигандом рецептора фактора роста фибробластов (FGF); лигандом рецептора фактора роста нервов (NGF); лигандом рецептора белка,связанного с неогенезом островков Лангерганса (INGAP); лигандом рецептора активина-А; лигандом рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF); лигандом рецептора эритропоэтина(ЕРО); лигандом рецептора полипептида, активирующего гипофизарную аденилатциклазу (РАСАР); лигандом рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF); лигандом рецептора гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF); лигандом рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGF), антагонистом рецептора каннабиноида СВ 1 и лигандом рецептора секретина. Полипептиды по настоящему изобретению будут предпочтительно сохранять, по меньшей мере частично, биологическую активность нативного человеческого GIP, например полипептиды по настоящему изобретению будут, как правило, представлять собой агонисты или антагонисты GIP. В одном варианте осуществления полипептиды по настоящему изобретению будут проявлять биологическую активность при лечении и предупреждении метаболических состояний и расстройств. Кроме того, полипептиды нового аналога GIP по изобретению могут включать внутренние линкерные соединения, могут включать химические модификации при внутренних аминокислотных остатках либо могут быть химически модифицированы при N-концевом или С-концевом остатке. Еще в одном другом варианте осуществления полипептиды по изобретению включают только природные L- аминокислотные остатки и/или модифицированные природные L-аминокислотные остатки. Альтернативно, в другом варианте осуществления полипептиды по изобретению не включают неприродные аминокислотные остатки. В приводимых в качестве примера вариантах осуществления гибридов GIP участок GIP содержитN-концевую область GIP, модифицированную или замененную для обеспечения устойчивости к DPP-IV,лучшей, чем у нативного GIP. Семейства пептидных компонентов, приводимые в качестве примера Нативные пептидные гормоны известны в данной области техники, как и их аналоги и производные. Для ссылки последовательности некоторых нативных пептидных гормонов приведены здесь. Пептидные гормоны, приводимые в качестве примера Эти пептиды, как правило, амидированы на С-конце при физиологической экспрессии, но это не обязательно для целей настоящего изобретения. Иными словами, С-конец как этих пептидов, так и гибридных полипептидов GIP по настоящему изобретению может иметь свободную группу -ОН или -NH2 Эти пептиды могут также иметь другие посттрансляционные модификации. Специалистам в данной области техники будет понятно, что гибридные полипептиды по настоящему изобретению могут быть также сконструированы с N-концевым остатком метионина. Также подразумевают, что, кроме включения в гибрид GIP, в других вариантах осуществления гормоны, описанные здесь, можно применять при вспомогательной терапии, совместном введении, с аналогом GIP по изобретению. Семейство амилина. Как обсуждено здесь, компонентные пептидные гормоны, применимые в настоящем изобретении, сGIP или новым аналогом GIP включает пептидные гормоны семейства амилина, включающего амилин,адреномедуллин (ADM), кальцитонин (СТ), белок, родственный гену кальцитонина (CGRP), интермедии (также известный как AFP-6) и родственные пептиды. Нативные пептидные гормоны семейства амилина известны в данной области техники, как и функциональные пептидные аналоги и производные. Некоторые приводимые в качестве примера нативные пептиды, пептидные аналоги и производные описаны здесь, однако, должно быть понятно, что любые известные пептиды семейства амилина,которые проявляют гормональную активность, известную в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. Любой аналог или производное амилина, известные в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. Другим семейством пептидных гормонов, вовлеченным в метаболические заболевания и расстройства, является амилиновое семейство пептидных гормонов, включающее амилин, кальцитонин, белок,родственный гену кальцитонина, адреномедуллин и интермедин (также известный как "AFP-6"). Амилин- 17011653 представляет собой 37-аминокислотный пептидный гормон. Он был выделен, очищен и химически охарактеризован как основной компонент амилоидных отложений в островках Лангерганса поджелудочных желез людей с диабетом типа 2 (Cooper et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 84: 8628-8632 (1987. Молекула амилина имеет две посттрансляционные модификации: С-конец амидирован и цистеины в положениях 2 и 7 сшиты с образованием N-концевой петли. Секвенирование открытой рамки считывания человеческого гена амилина показывает наличие сигнала протеолитического расщепления двухосновных аминокислот Lys-Arg перед N-концевым кодоном для Lys и Gly перед протеолитическим сигналом Lys-Arg приCLAIMS-концевом положении, обычной последовательности для амидирования ферментом амидирования белков, РАМ (Cooper et al., Biochem. Biophys. Acta, 1014: 247-258 (1989. Считают, что амилин регулирует опорожнение желудка и подавляет секрецию глюкагона и прием пищи, регулируя, таким образом, скорость появления глюкозы в кровообращении. Кажется, что он дополняет действия инсулина, который регулирует скорость исчезновения глюкозы из кровообращения и захват ее периферическими тканями. Эти действия подтверждаются экспериментальными открытиями у грызунов и людей, которые указывают на то, что амилин дополняет эффекты инсулина при регуляции глюкозы после приема пищи посредством по меньшей мере трех независимых механизмов, все из которых воздействуют на скорость появления глюкозы. Во-первых, амилин подавляет секрецию глюкагона после приема пищи. По сравнению со здоровыми взрослыми людьми, у пациентов с диабетом типа 1 отсутствует амилин в кровообращении, у пациентов с диабетом типа 2 имеются сниженные концентрации амилина после приема пищи. Кроме того, инфузия моноклонального антитела, специфичного к амилину,которое связывает амилин в кровообращении, снова приводит в результате к значительно повышенным концентрациям глюкагона относительно контролей. Оба эти результата указывают на физиологическую роль эндогенного амилина в регуляции секреции глюкагона после приема пищи. Во-вторых, амилин замедляет желудочно-кишечную перистальтику и опорожнение желудка. Наконец, было показано, что инъекции крысиного амилина внутрь гипоталамуса уменьшают потребление пищи крысами и изменяют метаболизм нейротрансмиттеров в гипоталамусе. В некоторых исследованиях прием пищи был значительно снижен вплоть до восьми часов после инъекции внутрь гипоталамуса крысиного амилина и крысиного CGRP. В испытаниях на людях показано, что аналог амилина, прамлинтид, снижает массу или прибавление массы. Амилин может быть полезен при лечении метаболических состояний, таких как диабет и ожирение. Амилин можно также применять для лечения боли, костных расстройств, гастрита,для модулирования липидов, в частности триглицеридов, или для воздействия на телосложение, такое как преимущественная потеря жира и нарастание тощей ткани. Гормон кальцитонин (СТ) был назван по его секреции в ответ на индуцированную гиперкальцемию и его быстрому гипокальцемическому эффекту. Он продуцируется в нейроэндокринных клетках в щитовидной железе и секретируется из них, и поэтому они были названы С-клетками. Лучше всего исследованным действием СТ(1-32) является его влияние на остеокласт. Эффекты СТ in vitro включают быструю потерю гофрированных краев и сниженное высвобождение ферментов лизосом. В конечном счете, ингибирование функций остеокласта СТ приводит в результате к уменьшению резорбции кости. Однако ни хроническое снижение сывороточного СТ в случае тиреоидэктомии, ни повышенный сывороточный СТ,обнаруженный при медуллярном раке щитовидной железы, как оказалось, не связаны с изменениями в сывороточном кальции или в массе кости. Таким образом, наиболее вероятно, что основной функцией СТ(1-32) является борьба с острой гиперкальцемией в экстренных ситуациях и/или защита скелета в течение периода "кальциевого стресса", такого как рост, беременность и лактация (Обзор в Becker, JCEM,89 (4): 1512-1525 (2004) и Sexton, Current Medicinal Chemistry 6: 1067-1093 (1999. Этому соответствуют недавно полученные данные на нокаут-мышах по гену кальцитонина, у которых удален как кальцитонин,так и пептиды CGRP-I, которые выявили, что эти мыши имели нормальные уровни базальных значений,относящихся к кальцию, но повышенный кальцемический ответ (Kurihara H, et al., Hypertens Res. 2003CT обладает влиянием на уровни кальция в плазме и ингибирует функцию остеокластов, и широко применяется для лечения остеопороза. Оказывается, что терапевтически СТ лосося (sCT) увеличивает плотность кости и уменьшает вероятность переломов при минимальных вредных эффектах. СТ также успешно применялся в течение последних 25 лет в качестве терапии костной болезни Педжета, которая представляет собой хроническое скелетное расстройство, которое может привести в результате к расширенным или деформированным костям в одной или более чем одной области скелета. СТ также широко применяют благодаря его анальгезирующему эффекту на боль в костях, испытываемую во время остеопороза, хотя механизм этого эффекта нечетко понят. Пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), представляет собой нейропептид, рецепторы которого широко распространены в организме, включая нервную систему и сердечно-сосудистую систему. Вероятно, этот пептид модулирует сенсорную нейротрансмиссию и является одним из наиболее эффективных эндогенных вазодилататорных пептидов, открытых к настоящему времени. Опубликованные биологические эффекты CGRP включают: модулирование вещества Р при воспалении, активность никотиновых рецепторов при нервно-мышечном соединении, стимуляцию секреции ферментов поджелудочной железы, снижение секреции желудочной кислоты, периферическую вазодилатация, ускорение часто- 18011653 ты сердечных сокращений, нейромодуляцию, регуляцию метаболизма кальция, остеогенную стимуляцию, секрецию инсулина, повышение температуры тела и уменьшение приема пищи. (Wimalawansa,Amylin, calcitonin gene-related peptide, calcitonin and ADM: a peptide superfamily. Crit Rev Neurobiol. 1997; 11(2-3): 167-239). Важную роль CGRP составляет регуляция кровотока к различным органам посредством его эффективных вазодилататорных действий, о чем свидетельствует снижение среднего артериального давления после внутривенного введения -CGRP. Вазодилататорные действия также подтверждены в недавнее время анализом гомозиготных нокаут-мышей по CGRP, которые демонстрировали повышенное сопротивление периферических сосудов и высокое кровяное давление, вызванное повышенной периферической симпатической активностью (Kurihara H, et al., Targeted disruption of ADM and aCGRPgenes reveals their distinct biological roles. Hypertens Res. 2003 Feb; 26 Suppl:S105-8). Таким образом, оказывается, что CGRP вызывает вазодилататорные эффекты, гипотензивные эффекты и повышение частоты сердечных сокращений среди прочих действий. Пролонгированная инфузия CGRP пациентам с застойной сердечной недостаточностью показала пролонгированный полезный эффект на гемодинамические функции без вредных эффектов, что позволило предложить применение при сердечной недостаточности. Другие показания к применению CGRP включают почечную недостаточность, острую и хроническую коронарную артериальную ишемию, лечение сердечной аритмии, другие периферические сосудистые заболевания, такие как синдром Рейно, субарахноидальное кровоизлияние, гипертензию и легочную гипертензию. Токсемия гестоза беременности и преждевременные роды также потенциально поддаются лечению (Wimalawansa, 1997). Недавние терапевтические применения включают применение антагонистов CGRP для лечения мигреней. Адреномедуллин (ADM) экспрессируется почти повсеместно, причем значительно больше тканей содержит этот пептид, чем не содержит. В опубликованном обзоре по ADM (Hinson, J.P. et al., EndocrineReviews (2000) 21(2): 138-167) подробно описаны его эффекты на сердечно-сосудистую систему, клеточный рост и центральную нервную систему и эндокринную систему, где диапазон биологических действий включает вазодилатацию, клеточный рост, регуляцию гормональной секреции и натрийурез. Исследования на крысах, кошках, овцах и людях подтверждают, что внутривенная инфузия ADM приводит в результате к эффективной и пролонгированной гипотензии и сравнима с таковой CGRP. Однако гипотензивный эффект ADM на среднее артериальное давление у анестезированной крысы не ингибируется антагонистом CGRP CGRP8-37, что позволяет предположить, что этот эффект не опосредован рецепторами CGRP. Острое или хроническое введение человеческого ADM крысам, анестезированным, сознательным или гипертензивным, приводит в результате к значимому снижению общего периферического сопротивления, сопровождаемому падением кровяного давления при сопутствующем повышении частоты сердечных сокращений, минутного объема и ударного объема сердца. Предположили также, что ADM является важным фактором в эмбриогенезе и дифференциации, а также апоптотическим фактором выживания для эндотелиальных клеток крысы. Это подтверждается недавними исследованиями на нокаут-мышах по ADM, в которых мыши, гомозиготные по отсутствию гена ADM, демонстрировали нарушенное образование кровеносных сосудов во время эмбриогенеза и,следовательно, погибали в середине периода беременности. Было сообщено, что гетерозиготные мышиADM +/- имели высокое кровяное давление параллельно с чувствительностью к повреждению ткани (Kurihara H, et al., Hypertens Res. 2003 Feb; 26 Suppl: S105-8).ADM воздействует на такие эндокринные органы, как гипофиз, надпочечники, репродуктивные органы и поджелудочная железа. Оказывается, этот пептид играет роль при ингибировании высвобождения АКТГ из гипофиза. В надпочечнике, как оказалось, он воздействует на секреторную активность коры надпочечников, как у крыс, так и у людей, и он повышает кровоток надпочечников, действуя в качестве вазодилататора в сосудистом ложе надпочечников у интактных крыс. Показано, что ADM присутствует на протяжении всех женских репродуктивных путей, и его уровни в плазме повышены при нормальной беременности. Исследования на крысиной модели гестоза показали, что ADM может вызывать обратное развитие гипертензии и снижать смертность детенышей при даче крысам в позднем периоде беременности. Поскольку он не обладает подобным эффектом у животных в раннем периоде беременности или у небеременных крыс в модели гестоза, это позволяет предположить, что ADM может играть важную регуляторную роль в маточно-плацентарной сердечно-сосудистой системе. В поджелудочной железе ADM,наиболее вероятно, играет ингибиторную роль, поскольку он аттенуирует и замедляет ответ инсулина на провокацию пероральной глюкозой, что приводит в результате к исходным повышенным уровням глюкозы. ADM может также воздействовать на функцию почек. Болюс, вводимый периферически, может значимо снизить среднее артериальное давление и повысить почечный кровоток, скорость гломерулярной фильтрации и объем выделяемой мочи. В некоторых случаях имеется также повышение выведенияADM также обладает другими периферическими эффектами на кость и на легкое. Для кости исследования подтвердили роль помимо сердечно-сосудистой системы и гомеостаза жидкостей и продемонстрировали, что ADM действует на остеобласты фетальных и взрослых грызунов с увеличением клеточного роста сравнимо с известными ростовыми факторами остеобластов, такими как трансформирующий- 19011653 ростовой фактор-альфа. Это важно клинически, одной из основных потребностей при исследовании остеопороза является разработка терапии, которая увеличивает массу кости посредством стимуляции остеобластов. В легком ADM не только вызывает легочную вазодилатацию, но также ингибирует бронхоспазм, индуцированный гистамином или ацетилхолином. Недавние исследования с использованием аэрозольного ADM для лечения легочной гипертензии в крысиной модели показывают, что ингаляционное лечение этого состояния является эффективным, о чем свидетельствует тот факт, что среднее легочное артериальное давление и общее легочное сопротивление были значительно ниже у крыс, обработанныхADM, чем у получавших физиологический раствор. Этот результат был достигнут без изменения в системном артериальном давлении или частоте сердечных сокращений (Nagaya N et al., Am J Physiol HeartCirc Physiol. 2003; 285: H2125-31). Показано, что у здоровых добровольцев внутривенно инфузия ADM снижает артериальное давление и стимулирует частоту сердечных сокращений, минутный объем сердца, уровни цАМФ в плазме,пролактин, норэпинефрин и ренин. У этих пациентов наблюдали небольшое или не наблюдали никакого увеличения объема выделяемой мочи или выделения натрия. У пациентов с сердечной недостаточностью или хронической почечной недостаточностью внутривенно ADM обладал эффектами, подобными наблюдаемым у нормальных субъектов, а также индуцировал диурез и натрийурез в зависимости от введенной дозы (Nicholls, MG et al. Peptides. 2001; 22: 1745-1752). Также показано, что экспериментальное лечение ADM является благоприятным при артериальной и легочной гипертензии, септическом шоке и ишемическом/реперфузионном повреждении (Beltowski J., Pol J Pharmacol. 2004; 56: 5-27). Другие показания к лечению ADM включают: периферическое сосудистое заболевание, субарахноидальное кровоизлияние, гипертензию, токсемию при гестозе беременности и преждевременные роды, а также остеопороз. Экспрессия AFP-6 (то есть интермедина) главным образом имеет место в гипофизе и желудочнокишечном тракте. Отсутствуют данные о специфичном рецепторе для AFP-6; однако исследования связывания показывают, что AFP-6 связывается со всеми известными рецепторами семейства амилина. Показано, что AFP-6 повышает продуцирование цАМФ в клетках SK-N-MC и L6, экспрессирующих эндогенные рецепторы CGRP, и конкурирует с меченым CGRP за связывание с его рецепторами в этих клетках. В опубликованных исследованиях in vivo введение AFP-6 приводило к снижению кровяного давления как у нормальных, так и у спонтанно гипертензивных крыс, наиболее вероятно, посредством взаимодействий с рецепторами CRLR/RAMP. Введение in vivo мышам приводило к подавлению опорожнения желудка и потребления пищи (Ron et al. J Biol Chem. 2004 Feb 20; 279 (8): 7264-74) Сообщено, что биологические действия пептидных гормонов семейства амилина, как правило, опосредованы связыванием с двумя близкородственными рецепторами типа II, связанными с G-белком(GPCRs), с рецептором кальцитонина (CTR) и с рецептором, подобным рецептору кальцитонина (CRLR). Клонирование и функциональные исследования показали, что CGRP, ADM и амилин взаимодействуют с различными комбинациями CTR или CRLR и белка, модифицирующего активность рецепторов (RAMP). Многие клетки экспрессируют множественные RAMP. Считают, что совместная экспрессия RAMP и либо CTR, либо CRLR необходима для образования функциональных рецепторов для кальцитонина,CGRP, ADM и амилина. Семейство RAMP включает три члена (RAMP-1, -2 и -3), которые имеют менее чем 30% идентичности последовательности, но имеют общую топологическую организацию. Совместная экспрессия CRLR и RAMP-1 приводит к образованию рецептора для CGRP. Совместная экспрессияCRLR и RAMP-2 приводит к образованию рецептора для ADM. Совместная экспрессия CRLR и RAMP-3 приводит к образованию рецептора для ADM и CGRP. Совместная экспрессия hCTR2 и RAMP-1 приводит к образованию рецептора для амилина и CGRP. Совместная экспрессия hCTR2 и RAMP-3 приводит к образованию рецептора для амилина. Таким образом, гибрид GIP, содержащий модуль гормона семейства амилина, может обеспечить функции и применения, связанные с модулем семейства амилина, например амилина, амилин/sCT/амилин, ADM, CGRP, как обсуждено, в дополнение к функции GIP. В одном варианте осуществления аналоги и производные амилина обладают по меньшей мере одной гормональной активностью нативного амилина. В некоторых вариантах осуществления аналоги амилина являются агонистами рецептора, который нативный амилин способен специфично связывать. Приводимые в качестве примера аналоги и производные амилина включают те, которые описаны в US 2003/0026812 A1, которая включена здесь путем ссылки. Приводимые в качестве примера аналоги амилина включают: Как известно в данной области техники, такие аналоги амилина предпочтительно амидированы, но в пределах контекста настоящего изобретения могут, возможно, находиться в форме кислоты, если не указано иное. Любой аналог или производное ADM, известный в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления аналоги и производные ADM обладают по меньшей мере одной гормональной активностью нативного ADM. В некоторых вариантах осуществления аналоги ADM являются агонистами рецептора, который нативный ADM способен специфично связывать. Любой аналог или производное СТ, известный в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления аналоги и производные СТ обладают по меньшей мере одной гормональной активностью нативного СТ. В некоторых вариантах осуществления аналоги СТ являются агонистами рецептора, который нативный СТ способен специфично связывать. Приводимые в качестве примера аналоги и производные СТ включают те, которые описаны в патентах США 4652627; 4606856; 4604238; 4597900; 4537716; 4497731; 4495097; 4444981; 4414149; 4401593 и 4397780, которые включены здесь путем ссылки. Приводимые в качестве примера аналоги СТ включают: Как известно в данной области техники, такие аналоги СТ предпочтительно амидированы, но в пределах контекста настоящего изобретения могут, возможно, находиться в форме кислоты, если не указано иное. Любой аналог или производное CGRP, известный в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления аналоги и производные CGRP обладают по меньшей мере одной гормональной активностью нативного CGRP. В некоторых вариантах осуществления аналоги CGRP являются агонистами рецептора, который нативный CGRP способен специфично связывать. Приводимые в качестве примера аналоги и производные CGRP включают те, которые описаны в патентах США 4697002 и 4687839, которые включены здесь путем ссылки. Приводимые в качестве примера аналоги CGRP включают: Любой аналог или производное AFP-6, известный в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления аналоги и производные AFP-6 обладают по меньшей мере одной гормональной активностью нативного AFP-6. В некоторых вариантах осуществления аналоги AFP-6 являются агонистами рецептора, который нативный AFP-6 способен специфично связывать. Приводимые в качестве примера аналоги и производные AFP-6 включают те, которые описаны в WO 2003/022304, которая включена здесь путем ссылки. Приводимые в качестве примера аналоги AFP-6 включают: Как известно в данной области техники, такие аналоги AFP-6 предпочтительно амидированы, но в пределах контекста настоящего изобретения могут, возможно, находиться в форме кислоты, если не указано иное. Семейство CCK.CCK, включая hCCK (холецистокинин) и видовые варианты, а также его различные аналоги, известен в данной области техники. Как правило, CCK имеет 33-аминокислотную последовательность, впервые идентифицированную у людей, и включает 8-аминокислотный in vivo С-концевой фрагмент ("CCK8"), который, по публикациям, продемонстрирован у свиньи, крысы, цыпленка, шиншиллы, собак и людей. Другие видовые варианты включают 39-аминокислотную последовательность, обнаруженную у свиньи, собаки и морской свинки, и 58-аминокислотную последовательность, обнаруженную у кошки,собаки и людей, и 47-аминокислотные последовательности, гомологичные как CCK, так и гастрину. Сконцевая тирозин-сульфатированная октапептидная последовательность (CCK-8) является относительно консервативной среди видов и может представлять собой минимальную последовательность для биологической активности на периферии у грызунов. Таким образом, термин CCK-33 будет, как правило, относиться к человеческому CCK(1-33), тогда как CCK-8 (CCK(26-33 будет относиться к С-концевому октапептиду в целом, как сульфатированному, так и не сульфатированному, если не указано иное. Кроме того, пентагастрин или CCK-5 будет относиться к С-концевому пептиду CCK(29-33), а CCK-4 будет относиться к С-концевому тетрапептиду CCK(30-33).CCK был, как сообщали, идентифицирован в 1928 г. из препаратов кишечных экстрактов по его способности к стимуляции сокращения желчного пузыря. С тех пор сообщали о других действиях CCK,включая стимуляцию панкреатической секреции, замедленное опорожнение желудка, стимуляцию перистальтики кишечника и стимуляцию секреции инсулина. См. Lieverse et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 713: 268272 (1994). Действия CCK также, по публикациям, включают эффекты на сердечно-сосудистую функ- 22011653 цию, дыхательную функцию, нейротоксичность и судороги, пролиферацию раковых клеток, анальгезию,сон, половое и репродуктивное поведение, память, тревогу и опосредованные дофамином виды поведения. Crawley and Corwin, Peptides 15: 731-755 (1994). Другие опубликованные эффекты CCK включают стимуляцию роста поджелудочной железы, стимуляцию сокращения желчного пузыря, ингибирование секреции желудочной кислоты, высвобождение панкреатических полипептидов и сократительный компонент перистальтики. Дополнительные опубликованные эффекты CCK включают вазодилатацию.York). Также сообщалось, что инъекции комбинаций глюкагона, CCK и бомбезина потенцировали более высокое ингибирование потребления контрольного корма из концентрированного молока не голодающими крысами, чем ингибирование, наблюдаемое с индивидуальными соединениями. Hinton et al., BrainRes. Bull. 17: 615-619 (1986). Также сообщалось, что глюкагон и CCK синергически ингибируют мнимое кормление у крыс. LeSauter and Geary, Am. J. Physiol. 253: R217-225 (1987); Smith and Gibbs, Annals N.Y.Acad. Sci. 713: 236-241 (1994). Также предположили, что эстрадиол и CCK могут обладать синергическим эффектом на насыщение. Dulawa et al., Peptides 15: 913-918 (1994); Smith and Gibbs, см. выше. Также предположили, что сигналы, исходящие из тонкого кишечника в ответ на находящиеся в нем питательные вещества, могут синергически взаимодействовать с CCK по уменьшению потребления пищи. Сох, Behav. Brain Res. 38: 35-44 (1990). Кроме того, сообщалось, что CCK индуцирует насыщение у некоторых видов. Например, сообщалось, что подавление питания было вызвано CCK, инъецированного внутрибрюшинно крысам, внутриартериально свиньям, внутривенно кошкам и свиньям, в желудочки головного мозга обезьянам, крысам, собакам и овцам и внутривенно людям с ожирением и без ожирения. См. Lieverse et al., выше. Исследования нескольких лабораторий, по публикациям, подтвердили специфичность действия низких доз CCK на ингибирование при питании путем сравнения ответа на пищу с ответом на непищевые подкрепления, как у обезьян, так и у крыс, и путем демонстрации того, что CCK вызывает последовательность поведения, в норме наблюдаемую после приема пищи (то есть последовательность насыщения после приема пищи). Кроме того, сравнение поведения после CCK с поведением после приема пищи, отдельно или в комбинации с CCK, по публикациям, выявило сходство поведения между CCK и приемом пищи. Crawley and Corwin, см. выше. Также сообщалось, что CCK при физиологических концентрациях в плазме ингибирует потребление пищи и повышает насыщение как у худых людей, так и у людей с ожирением. См. Lieverse et al., выше.CCK был охарактеризован в 1966 г. как 33-аминокислотный пептид. Crawley and Corwin, см. выше. Идентифицированы видоспецифические молекулярные варианты аминокислотной последовательностиCCK. 33-аминокислотная последовательность и укороченный пептид, его 8-аминокислотная С-концевая последовательность (CCK-8), по публикациям, идентифицированы у свиньи, крысы, цыпленка, шиншиллы, собак и людей. 39-аминокислотная последовательность, по публикациям, идентифицирована у свиньи, собаки и морской свинки. 58-аминокислотная последовательность, по публикациям, обнаружена у кошки, собаки и людей. У лягушек и черепах, по публикациям, показаны 47-аминокислотные последовательности, гомологичные как CCK, так и гастрину. Совсем недавно сообщалось, что кишечник человека содержит небольшие количества молекулы даже большего размера, названной CCK-83. У крысы главная промежуточная форма, по публикациям, идентифицирована и названа CCK-22. Walsh, "GastrointestinalHormones", In Physiology of the Gastrointestinal Tract (3d ed. 1994; Raven Press, New York). He сульфатированный CCK-8 и тетрапептид (названный CCK-4 (CCK(30-33, как сообщалось, обнаружен в головном мозге крысы. С-концевой пентапептид (названный CCK-4 (CCK(29-33 сохраняет структурную гомологию CCK, а также гомологию с нейропептидом, гастрином. С-концевая сульфатированная октапептидная последовательность, CCK-8, по публикациям, является относительно консервативной между видами. Клонирование и анализ последовательности кДНК, кодирующей препрохолецистокинин из карциномы щитовидной железы крысы, головного мозга свиньи и кишечника свиньи, по публикациям, выявили 345 нуклеотидов, кодирующих предшественник CCK, который составляет 115 аминокислот и содержит все последовательности CCK, которые, по публикациям, были выделены ранее. Crawley and Corwin, см. выше.CCK считают распределенным по всей центральной нервной системе и эндокринным клеткам, а также кишечным нервам верхнего отдела тонкого кишечника. Агонисты CCK, включая сам CCK (также называемый CCK-33), CCK-8 (CCK(26-33, не сульфатированный CCK-8, пентагастрин (CCK-5 илиCCK(29-33 и тетрапептид, CCK-4 (CCK(30-33. При панкреатическом рецепторе CCK CCK-8, по публикациям, замещает связывание с эффективностью в 1000-5000 выше, чем не сульфатированный CCK-8 или CCK-4, и сообщалось, что CCK-8 является примерно в 1000 раз более эффективным, чем не сульфатированный CCK-8 или CCK-4, при стимуляции секреции панкреатической амилазы. Crawley and Corwin,см. выше. Указано, что в гомогенатах из коры головного мозга вытеснение связывания с рецепторомCCK не сульфатированным CCK-8 и CCK-4 при концентрациях, которые были эквимолярными, было в 10 раз или в 100 раз выше, чем сульфатированным CCK-8.Id. Рецепторы для CCK, по публикациям, идентифицированы в ряде тканей, и описано два основных подтипа: рецепторы типа А и рецепторы типа В.- 23011653 Сообщалось, что рецепторы типа А находятся в периферических тканях, включая поджелудочную железу, желчный пузырь, пилорический сфинктер и афферентные вагусные волокна, а также в дискретных областях головного мозга. Сообщалось, что подтип рецепторов типа А (CCKА) является избирательным к сульфатированному октапептиду. Подтип рецепторов типа В (CCKВ) идентифицирован на протяжении всего головного мозга и в желудке и, по публикациям, не требует сульфатирования или всех восьми аминокислот. См. Reidelberger, J. Nutr. 124 (8 Suppl.) 1327S, Crawley and Corwin, см. выше. Различные способы скрининга in vivo и in vitro на аналоги CCK известны в данной области техники. Примеры включают анализы in vivo, включающие анализ на сокращение желчного пузыря собаки или морской свинки после быстрой внутривенной инъекции соединения, подлежащего тестированию наCCK-подобную активность, и анализы in vitro с использованием полосок желчного пузыря кролика. См. Как известно в данной области техники, такие пептиды CCK предпочтительно амидированы, но в пределах контекста настоящего изобретения могут, возможно, находиться в форме кислоты, если не указано иное. Семейство лептина. Компонентные пептидные гормоны, полезные в настоящем изобретении, также включают лептиновое семейство пептидных гормонов. Нативные пептидные гормоны семейства лептина известны в данной области техники, как и функциональные пептидные аналоги и производные. Некоторые приводимые в качестве примера нативные пептиды, пептидные аналоги и производные описаны здесь, однако, должно быть понятно, что любые известные пептиды семейства лептина, которые проявляют гормональную активность, известную в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. Любой аналог или производное лептина, известные в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. Другим семейством пептидных гормонов, вовлеченным в метаболические заболевания и расстройства, является лептиновое семейство пептидных гормонов. Зрелая форма лептина в кровообращении представляет собой 146-аминокислотный белок, который в норме исключен из ЦНС гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) и гематоликворным барьером. См., например, Weigle et al., 1995. J Clin Invest 96: 2065-2070. Лептин является афферентным сигналом в отрицательной регуляции потребления пищи и массы тела по типу петли обратной связи. Рецептор лептина является членом семейства рецепторов цитокинов. Анорексигенный эффект лептина зависит от связывания с гомодимером изоформы Ob-Rb данного рецептора, который кодирует длинный внутрицитоплазматический домен, который включает несколько звеньев для белок-белкового взаимодействия. Ob-Rb высоко экспрессируется в гипоталамусе,что позволяет предположить, что данная область головного мозга является важным сайтом действия лептина. Продемонстрировано, что результатом мутации мышиного гена ob является синдром, который имеет патофизиологическое проявление и включает: ожирение, повышенное отложение жиров в организме, гипергликемию, гиперинсулинемию, гипотермию и нарушенные функции щитовидной железы, а также репродуктивные функции как у самцов, так и у самок гомозиготных ob/ob мышей с ожирением(см., например, Ingalis, et al., 1950. J Hered 41: 317-318). Терапевтические применения для лептина или рецептора лептина включают (i) диабет (см., например, патентные заявки РСТ WO 98/55139, WO 98/12224 и WO 97/02004); (ii) гематопоэз (см., например, патентные заявки РСТ WO 97/27286 и WO 98/18486); (iii) бесплодие (см., например, патентные заявки РСТ WO 97/15322 и WO 98/36763); и (iv) опухолевую супрессию (см., например, патентные заявки РСТ WO 98/48831), каждая из которых включена здесь путем ссылки в полном объеме. Ген рецептора лептина (OB-R) клонирован (номер доступа GenBankAF098792) и картирован в локусе db (см., например, Tartaglia, et al., 1995, Cell 83: 1263-1271). Несколько транскриптов OB-R, являющихся результатом альтернативного сплайсинга, также идентифицированы. Дефекты в OB-R продуцируют синдром у мутантных диабетических мышей ob/ob, который является фенотипически идентичным мышам ob/ob (см., например, Ghilardi, et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 6231-6235). В про- 24011653 тивоположность мышам ob/ob, однако, введение рекомбинантного лептина мышам C57BLKS/J-m ob/ob не приводит в результате к снижению приема пищи и массы тела (см., например, Roberts and Greengerg,1996. Nutrition Rev. 54: 41-49). Большинство исследований, относящихся к лептину, способны сообщить об активности потери массы тела в результате введения рекомбинантного лептина, фрагментов лептина и/или вариантов рецептора лептина при введении указанных конструкций непосредственно в желудочки головного мозга. См., например, Weigle, et al., 1995. J Clin Invest 96: 2065-2070; Barash, et al., 1996, Endocrinology 137: 3144-3147. В других исследованиях показана значительная активность потери массы тела вследствие введения лептиновых пептидов посредством внутрибрюшинного (i.p.) введения испытуемым пациентам. См.Grasso et al., 1997. Endocrinology 138: 1413-1418. Кроме того, фрагменты лептина и, наиболее конкретно,18-аминокислотный фрагмент, содержащий остатки, взятые из полноразмерного человеческого лептина,как сообщалось, функционирует при потере массы, но только при непосредственном введении через имплантированную канюлю в боковые желудочки головного мозга крыс. См., например, патентную заявку РСТ WO 97/46585, которая включена здесь путем ссылки в полном объеме. Таким образом, гибрид GIP, содержащий модуль гормона семейства лептина, может обеспечить функции и применения, связанные с модулем семейства лептина, например лептина, фрагмента лептина,как обсуждалось, в дополнение к функции GIP. Любой аналог или производное лептина, известные в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления аналоги и производные лептина обладают по меньшей мере одной гормональной активностью нативного лептина. В некоторых вариантах осуществления аналоги лептина являются агонистами рецептора, который нативный лептин способен специфично связывать. Приводимые в качестве примера аналоги и производные лептина включают те,которые описаны, например, в WO 2004/039832, WO 98/55139, WO 98/12224 и WO 97/02004, все из которых включены здесь путем ссылки. Приводимые в качестве примера аналоги лептина включают те, где аминокислота в положении 43 заменена на Asp или Glu; положение 48 замененона Ala; положение 49 заменено на Glu или отсутствует; положение 75 заменено на Ala; положение 89 заменено на Leu; положение 93 заменено на Asp или Glu; положение 98 заменено на Ala; положение 117 заменено на Ser, положение 139 заменено на Leu, положение 167 заменено на Ser, a также любую их комбинацию. Некоторые приводимые в качестве примера лептины и аналоги лептина с активностью лептина включают: Семейство PPF или PYY. Компонентные пептидные гормоны, полезные в настоящем изобретении, также включают пептидные гормоны семейства панкреатических пептидов (PPF), включающего РР, NPY и PYY. Нативные пептидные гормоны семейства PPF известны в данной области техники, как и функциональные пептидные аналоги и производные. Некоторые приводимые в качестве примера нативные пептиды, пептидные аналоги и производные описаны здесь, однако, должно быть понятно, что любые известные пептиды семейства PYY, которые проявляют гормональную активность, известную в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. Другим семейством пептидных гормонов, вовлеченным в метаболические заболевания и расстройства, является семейство панкреатических пептидов ("PPF"). Панкреатический пептид ("РР") был открыт как примесь экстрактов инсулина и был назван вероятнее по органу его происхождения, чем по функциональной значимости (Kimmel et al., Endocrinology 83: 1323-30 (1968. РР представляет собой 36- 25011653 аминокислотный пептид, содержащий различимые структурные звенья. Родственный пептид был впоследствии открыт в экстрактах кишечника и назван пептидом YY ("PYY") в связи с N- и С-концевыми тирозинами (Tatemoto, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79: 2514-8 (1982. Третий родственный пептид был обнаружен позже в экстрактах головного мозга и назван нейропептидом Y ("NPY") (Tatemoto, Proc. Natl.Acad. Sci. USA 79: 5485-9 (1982); Tatemoto et al., Nature 296: 659-60 (1982. Сообщалось, что эти три родственных пептида проявляют различные биологические эффекты. Эффекты РР включают ингибирование панкреатической секреции и расслабление желчного пузыря. Вводимые центрально РР производят умеренные усиления в питании, которые могут быть опосредованы рецепторами, локализованными в гипоталамусе и стволе головного мозга (обзор в Gehlert, Proc. Soc. Exp.Biol. Med. 218: 7-22 (1998. Высвобождение PYY происходит после еды. Альтернативной молекулярной формой PYY являетсяPYY(3-36) (Eberlein et al., Peptides 10: 797-803 (1989); Grandt et al., Regul. Pept. 51: 151-9 (1994. Этот фрагмент составляет примерно 40% суммарной PYY-подобной иммунореактивности в экстрактах кишечника людей и собак и примерно от 36% иммунореактивности общего плазматического PYY натощак до несколько выше 50% после еды. Он, очевидно, является продуктом расщепления PYY дипептидилпептидазой IV (DPP4). PYY(3-36), по публикациям, является избирательным лигандом рецепторов Y2 иY5, которые оказались фармакологически уникальными в предпочтении укороченных с N-конца (то есть С-концевых фрагментов) аналогов NPY. Периферическое введение PYY, по публикациям, снижает секрецию желудочной кислоты, перистальтику желудка, экзокринную панкреатическую секрецию (Yoshinaga et al., Am. J. Physiol. 263: G695-701 (1992); Guan et al., Endocrinology 128: 911-6 (1991); Pappas et al.,Gastroenterology 91: 1386-9 (1986, сокращение желчного пузыря и перистальтику кишечника (Savage etal., Gut 28: 166-70 (1987. Эффекты центральной инъекции PYY на опорожнение желудка, перистальтику желудка и секрецию желудочной кислоты, как видно после прямой инъекции в область заднего мозга/ствола головного мозга или вблизи нее (Chen and Rogers, Am. J. Physiol. 269: R787-92 (1995); Chen etal., Regul. Pept. 61: 95-98 (1996); Yang and Tache, Am. J. Physiol. 268: G943-8 (1995); Chen et al., Neurogastroenterol. Motil. 9: 109-16 (1997, могут отличаться от этих эффектов, наблюдаемых после периферической инъекции. Например, центрально вводимый PYY обладает некоторыми эффектами, противоположными описанным здесь для периферически инъецированного PYY(3-36) в том, что секреция желудочной кислоты была стимулирована и не ингибирована. Перистальтика желудка была подавлена только в сочетании со стимуляцией TRH, но не при отдельном введении, и была действительно стимулирована при более высоких дозах посредством предсказанного взаимодействия с рецепторами PP. Показано, что PYY стимулирует прием пищи и воды после центрального введения (Morley et al., Brain Res. 341: 200-3 (1985);Corp et al., Am. J. Physiol. 259: R317-23 (1990. Любой аналог или производное PPF, известные в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления аналоги и производные PPF обладают по меньшей мере одной гормональной активностью нативного PPF. В некоторых вариантах осуществления аналоги PPF являются агонистами рецептора, который нативный PPF способен специфично связывать. Приводимые в качестве примера аналоги и производные PPF включают те, которые описаны, например, в WO 03/026591 и WO 03/057235, которые включены здесь путем ссылки в полном объеме. В одном варианте осуществления приводимые в качестве примера аналоги и производные PPF, которые проявляют по меньшей мере одну гормональную активность PPF, обычно содержат по меньшей мере два звена PYY, включая полипролиновое звено и звено С-концевого хвоста. Такие аналоги в целом описаны во временной патентной заявке США 60/543406, поданной 11 февраля 2004, которая включена здесь путем ссылки. Другие приводимые в качестве примера аналоги PPF раскрыты в PCT/US2005/004351 под заглавием "Pancreatic Polypeptide Family Motifs and Polypeptides Comprising the Same", номер документа поверенного 18528.832, содержание которой включено здесь путем ссылки. На предшествующем уровне техники рецепторы, с которыми связываются пептиды семейства PYY, в целом называют рецепторамиY, и исследование позволило предположить, что различия в сродстве связывания рецептора Y коррелируют с различиями во вторичной и третичной структуре. См., например, Keire et al., Biochemistry 2000,39, 9935-9942. Нативный свиной PYY охарактеризован как включающий два С-концевых спиральных сегмента от остатков 17 до 22 и от 25 до 33, разделенных изгибом при остатках 23, 24 и 25, центр вращения вокруг остатков 12-14, и N-конец, уложенный возле остатков 30 и 31. Кроме того, полноразмерный свиной PYY охарактеризован как включающий РР укладку, стабилизированную гидрофобными взаимодействиями между остатками в N- и С-концах. См. там же.PYY звено представляет собой, как правило, структурный компонент, первичный, вторичный или третичный, нативного полипептида семейства РР, который является критическим для биологической активности, то есть биологическая активность существенно снижена в отсутствие или при повреждении этого звена. Приводимые в качестве примера звенья PYY включают N-концевое полипролиновое звено типа II нативного полипептида семейства РР, звено бета-вращения типа II нативного полипептида семейства РР, -спиральное звено при С-конце нативного полипептида семейства РР и звено С-концевого хвоста нативного полипептида семейства PP. Более конкретно, в N-концевой полипролиновой области аминокислоты, соответствующие остаткам 5 и 8 нативного полипептида семейства РР, как правило, являют- 26011653 ся консервативными в виде пролина. Звено бета-вращения типа II будет, как правило, включать аминокислоты, соответствующие остаткам 12-14 нативного полипептида семейства PP. -Спиральное звено может обычно продолжаться от аминокислот, соответствующих примерно остатку 14 нативного полипептида семейства РР, до любой точки вплоть до С-конца включительно, до такой степени, чтобы спиральное звено включало достаточное число аминокислотных остатков, чтобы -спираль образовалась в растворе. -Спиральное звено может также включать аминокислотные замены, инсерции и делеции нативной последовательности семейства РР, до такой степени, чтобы -спираль все еще образовывалась в растворе. Звено С-концевого хвоста обычно включает аминокислотные остатки, соответствующие примерно последним 10 остаткам нативного полипептида семейства РР, более предпочтительно последним 7, 6 или 5 остаткам нативного полипептида семейства РР и наиболее предпочтительно аминокислотным остаткам 32-35. Приводимые в качестве примера аналоги PYY включают аналоги с внутренними делециями, инсерциями и заменами в областях молекулы PYY, не соответствующих полипролиновому звену и/или звену С-концевого хвоста. Например, рассматривают внутренние делеции при положениях 4, 6, 7,9 или 10. Дополнительные инкретины и миметики инкретинов Компонентные пептидные гормоны, полезные в настоящем изобретении, также включают пептидные гормоны GLP-1. Нативные пептидные гормоны GLP-1, включающие GLP-1(1-37), GLP-1(7-37) иGLP-1(7-36)-амид, известны в данной области техники, как и их пептидные аналоги и производные. Как используют здесь, GLP-1 относится ко всем нативным формам пептидных гормонов GLP-1. Некоторые приводимые в качестве примера нативные пептиды, пептидные аналоги и производные описаны здесь,однако, должно быть понятно, что любые известные пептиды GLP-1, которые проявляют гормональную активность, известную в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. Центральной для многих метаболических заболеваний и расстройств является регуляция уровней инсулина и уровней глюкозы в крови. Секреция инсулина модулируется частично гормонами, способствующими секреции, называемыми инкретинами, которые продуцируются энтероэндокринными клетками. Инкретиновый гормон, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), представляет собой пептидный гормон, секретируемый клетками кишечника, которые, как показано во множестве исследований, производят эффект усиления секреции инсулина. GLP-1 подвергается процессингу из проглюкагона в кишке и усиливает индуцированное питательными веществами высвобождение инсулина (Krcymann В. et al., Lancet, 2: 1300-1303 (1987. Известно, что различные укороченные формы GLP-1 стимулируют секрецию инсулина (инсулинотропное действие) и образование цАМФ (см., например, Mojsov, S., Int. J. Pep. Pro.Res., 40: 333-343 (1992. Установлено отношение между различными лабораторными экспериментами invitro и инсулинотропными ответами на экзогенное введение GLP-1, GLP-1(7-36)-амида и GLP-1(7-37)кислоты млекопитающим, в частности людям (см., например, Nauck, M. A., et al., Diabetologia, 36: 741744 (1993); Gutniak, M., et al., New Eng. J. of Med., 326 (20): 1316-1322 (1992); Nauck, M. A., et al., J. Clin.GLP-1(7-36)-амид проявляет выраженный противодиабетический эффект у инсулинозависимых диабетиков посредством стимуляции чувствительности у инсулину и посредством усиления индуцированного глюкозой высвобождения инсулина при физиологических концентрациях (Gutniak M., et al., NewEng. J. Med., 326:1316-1322 (1992. При введении инсулиннезависимым диабетикам GLP-1 (7-36)-амид стимулирует высвобождение инсулина, снижает секрецию глюкагона, ингибирует опорожнение желудка и усиливает утилизацию глюкозы (Nauck, 1993; Gutniak, 1992; Nauck, 1993). Однако применение молекул типа GLP-1 для пролонгированной терапии диабета осложнено, поскольку время полужизни этих пептидов в сыворотке очень коротко. Более конкретно, GLP-1 представляет собой 30-аминокислотный пептид, образованный от проглюкагона, 160-аминокислотного прогормона. Результатом действий различных конвертаз прогормона в поджелудочной железе и кишечнике является продуцирование глюкагона и других обусловленных заболеванием пептидов, тогда как результатом расщепления проглюкагона является продуцирование какGLP-1 и GLP-2, так и двух других пептидов. Аминокислотная последовательность GLP-1 является на 100% гомологичной у всех млекопитающих, исследованных до сих пор, что позволяет приписать ему критическую физиологическую роль. GLP-1 (7-37)-кислота подвергается С-концевому укорочению и амидированию с образованием GLP-1 (7-36) NH2. Биологические эффекты и метаболическое преобразование свободной кислоты GLP-1 (7-37) ОН и амида, GLP-1 (7-36) NH2, неразличимы. По договоренности число аминокислот основано на процессированном GLP-1 (1-37) ОН из проглюкагона. Биологически активный GLP-1 является результатом дальнейшего процессинга: GLP-1 (7-36) NH2. Таким образом, первой аминокислотой GLP-1 (7-37) ОН или GLP-1 (7-36)NH2 является 7His. В желудочно-кишечном тракте GLP-1 продуцируется L-клетками слизистой оболочки тонкого кишечника, ободочной и прямой кишки в ответ на стимуляцию внутриполостной глюкозой. Время полужизни в плазме активного GLP-1 составляет 5 мин, и скорость его метаболического клиренса составляет около 12-13 минут (Hoist, Gastroenterology 107 (6): 1848-55 (1994. Основной протеазой, вовлеченной в метаболизм GLP-1, является дипептидилпептидаза (DPP) IV (CD26), которая расщепляет N-концевой- 27011653 дипептид His-Ala, продуцируя, таким образом, метаболиты, GLP-1 (9-37) ОН или GLP-1 (9-36) NH2, которые описаны различными исследователями как неактивные, слабые агонисты или антагонисты рецептора GLP-1. Рецептор GLP-1 (GLP-1R) представляет собой рецептор, связанный с G-белком, из 463 аминокислот и локализован в бета-клетках поджелудочной железы, в легких и в меньшей степени в головном мозге, жировой ткани и почках. Результатом стимуляции GLP-1R GLP-1 (7-37) ОН или GLP-1 (7-36)NH2 является активация аденилатциклазы, синтез цАМФ, деполяризация мембраны, повышение внутриклеточного кальция и усиление индуцированной глюкозой секреции инсулина (Holz et al., J. Biol. Chem. 270 (30): 17749-57 (1995.GLP-1 является эффективным средством, повышающим секрецию инсулина, который секретируется из слизистой оболочки кишечника в ответ на прием пищи. Выраженный инкретиновый эффект GLP-1 подтверждается тем фактом, что нокаут-мыши по GLP-1R являются нетолерантными к глюкозе. Инкретиновый ответ инфузируемого внутривенно GLP-1 сохраняется у субъектов с диабетом, хотя инкретиновый ответ на пероральную глюкозу у этих пациентов подвержен риску. Введение GLP-1 путем инфузии или подкожных инъекций регулирует уровни глюкозы натощак у пациентов с диабетом и поддерживает порог глюкозы для секреции инсулина (Gutniak et al., N. Engl. J. Med. 326: 1316-22 (1992); Nauck et al.,Diabet. Med. 13: (9 Suppl 5): S39-S43 (1996); Nauck et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 76: 912-917 (1993.GLP-1 проявил огромный потенциал как терапевтический агент, способный помогать секреции инсулина физиологическим путем, позволяя в то же время избежать гипогликемии, сопутствующей сульфонилмочевинным лекарственным средствам. Другие важные эффекты GLP-1 на гомеостаз глюкозы составляют подавление секреции глюкагона и ингибирование желудочной перистальтики. Ингибиторные действия GLP-1 на секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы приводят к снижению продуцирования печеночной глюкозы посредством снижения глюконеогенеза и гликогенолиза. Этот антиглюкагоновый эффект GLP-1 сохраняется у пациентов с диабетом. Так называемый тормозящий эффект GLP-1 на подвздошную кишку, при котором ингибируются желудочная перистальтика и желудочная секреция, осуществляется посредством вагусных эфферентных рецепторов или непосредственным действием на гладкую мускулатуру кишечника. Снижение секреции желудочной кислоты GLP-1 вносит вклад в лаг-фазу усвояемости питательных веществ, таким образом,позволяя избежать необходимости в быстром инсулиновом ответе. Как вывод, желудочно-кишечные эффекты GLP-1 вносят значительный вклад в замедленное всасывание глюкозы и жирных кислот и модулирование секреции инсулина и гомеостаза глюкозы. Также показано, что GLP-1 индуцирует гены, специфичные для бета-клеток, таких как транспортерGLUT-1, инсулин (посредством взаимодействия PDX-1 с промотором гена инсулина) и гексокиназа-1. Таким образом, GLP-1 мог бы потенциально вызывать обратное развитие непереносимости глюкозы,обычно связанной с возрастом, что продемонстрировано в экспериментах на крысах. Кроме того, GLP-1 может вносить вклад в неогенез бета-клеток и увеличение массы бета-клеток, кроме восстановления функции бета-клеток во время состояний бета-клеточной недостаточности. Центральные эффекты GLP-1 включают усиление чувства насыщения, сопровождаемое уменьшением потребления пищи, осуществляемое посредством действия гипоталамических рецепторов GLP-1R. Подкожная инфузия GLP-1 продолжительностью в 48 ч у субъектов с диабетом типа II уменьшала голод и потребление пищи и увеличивала насыщение. Эти анорексические эффекты отсутствовали у нокаутмышей GLP-1R. Таким образом, гибрид GIP, содержащий модуль гормона семейства инкретинов, будет обеспечивать функции и применения, связанные с модулем семейства инкретинов, например экзендина-4, GLP1,GLP2, как обсуждалось, в дополнение к функции GIP. Любой пептидный аналог или производное GLP-1, известные в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления пептидные аналоги и производные GLP-1 обладают по меньшей мере одной гормональной активностью нативного пептидаGLP-1. В некоторых вариантах осуществления пептидные аналоги GLP-1 являются агонистами рецептора, который нативный пептид GLP-1 способен специфично связывать. Приводимые в качестве примера пептидные аналоги и производные GLP-1 включают те, которые описаны, например, в WO 91/11457,которая включена здесь путем ссылки. Аналоги GLP-1, известные в данной области техники, включают: Как известно в данной области техники, такие аналоги GLP-1 могут быть предпочтительно амидированы, но в пределах контекста настоящего изобретения могут, возможно, находиться в форме кислоты,если не указано иное. Другие аналоги и производные GLP-1 раскрыты в патенте США 5545618, который включен здесь путем ссылки. Примерная группа аналогов и производных GLP-1 включает те, которые описаны в патенте США 6747006, который включен здесь путем ссылки в полном объеме. Применение в настоящем изобретении молекулы, описанной в патенте США 5188666, который точно включен здесь путем ссылки, также рассмотрено. Другая группа молекул для применения в настоящем изобретении включает соединения, описанные в патенте США 5512549, который точно включен здесь путем ссылки. Другая примерная группа соединений GLP-1 для применения в настоящем изобретении раскрыта вWO 91/11457, которая включена здесь путем ссылки. В другом варианте осуществления применимыми с GIP или новыми аналогами GIP являются аналоги GLP1 с хвостами Trp-каркаса (например, С-концевая последовательность экзендина с триптофаном или без триптофана (или подобного остатка) (которая может быть, возможно, получена, как описано,например, путем присутствия триптофана, предпочтительно локализованного в гормоне, который либо встречается в природе, либо добавлен в качестве замены или как часть линкера). Они включают: Компонентные пептидные гормоны, полезные в гибридах GIP по настоящему изобретению, также включают пептидные гормоны GLP-2. Нативные пептидные гормоны GLP-2, например крысиный GLP-2 и его гомологи, включающие GLP-2 буйвола, свиной GLP-2, GLP-2 дегу, бычий GLP-2, GLP-2 морской свинки, GLP-2 хомяка, человеческий GLP-2, GLP-2 радужной форели и GLP-2 цыпленка, известны в данной области техники, как и их функциональные пептидные аналоги и производные. Некоторые приводимые в качестве примера нативные пептиды, пептидные аналоги и производные описаны здесь, однако, должно быть понятно, что любые известные пептиды GLP-2, которые проявляют гормональную активность, известную в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. Любой пептидный аналог или производное GLP-2, известные в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления пептидные аналоги и производные GLP-2 обладают по меньшей мере одной гормональной активностью нативного пептидаGLP-2. В некоторых вариантах осуществления пептидные аналоги GLP-2 являются агонистами рецепто- 29011653 ра, который нативный пептид GLP-2 способен специфично связывать. Приводимые в качестве примера пептидные аналоги и производные GLP-2 включают те, которые описаны, например, в патентной заявке США 08/669791 и в заявке РСТ/СА 97/00252, обе включены здесь путем ссылки. Конкретные аналогиGLP-2, известные в данной области техники, включают: крысиный или человеческий GLP-2, измененный при положении 2 для придания устойчивости к DPPIV путем замены Gly на Ala. Компонентные пептидные гормоны, полезные в настоящем изобретении, также включают оксинтомодулиновые (ОХМ) пептидные гормоны. Нативные пептидные гормоны ОХМ известны в данной области техники, как и их функциональные пептидные аналоги и производные. Некоторые приводимые в качестве примера нативные пептиды, пептидные аналоги и производные описаны здесь, однако, должно быть понятно, что любые известные пептиды ОХМ, которые проявляют гормональную активность, известную в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. Любой пептидный аналог или производное ОХМ, известные в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления пептидные аналоги и производные ОХМ обладают по меньшей мере одной гормональной активностью нативного пептида ОХМ. В некоторых вариантах осуществления пептидные аналоги ОХМ являются агонистами рецептора,который нативный пептид ОХМ способен специфично связывать. Компонентные пептидные гормоны, полезные в настоящем изобретении, также включают пептидные гормоны экзендины. Нативные пептидные гормоны экзендины известны в данной области техники,как и их функциональные пептидные аналоги и производные. Некоторые приводимые в качестве примера нативные пептиды, пептидные аналоги и производные описаны здесь, однако, должно быть понятно,что любые известные пептиды экзендины, которые проявляют гормональную активность, известную в данной области техники, можно применять в связи с настоящим изобретением. Экзендины представляют собой другое семейство пептидов, вовлеченных в секрецию инсулина. Экзендины обнаружены в слюне ядозуба, ящерицы, эндогенной для Аризоны, и мексиканского ядозуба. Экзендин-3 присутствует в слюне Heloderma horridum, a экзендин-4 присутствует в слюне Heloderma(1992. Экзендины обладают некоторым сходством последовательности с некоторыми членами семейства глюкагоноподобных пептидов, где самая высокая идентичность, 53%, имеется с GLP-1 (Goke, et al., J.Biol. Chem., 268:19650-55 (1993. Экзендин-4 связывает рецепторы GLP-1 на инсулин-секретирующих клетках ТС 1, на изолированных ацинарных клетках поджелудочной железы морских свинок в суспензии и на париетальных клетках из желудка; этот пептид также стимулирует высвобождение соматостатина и ингибирует высвобождение гастрина в изолированных желудках (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55 (1993); Schepp, et al., Eur. J.Pharmacol., 69: 183-91 (1994); Eissele, et al., Life Sci., 55: 629-34 (1994. Было обнаружено, что экзендин-3 и экзендин-4, связывая рецепторы GLP-1 на ацинарных клетках поджелудочной железы, стимулируют продуцирование в них цАМФ и высвобождение из них амилазы (Malhotra, R., et al., Relulatory Peptides,41: 149-56 (1992); Raufman, et al., J. Biol. Chem., 267: 21432-37 (1992); Singh, et al., Regul. Pept., 53: 47-59(1994. Предложено применение инсулинотропных активностей экзендина-3 и экзендина-4 для лечения сахарного диабета и предупреждения гипергликемии (патент Англии, США 5424286). Сообщалось, что укороченные пептиды экзендины, такие как экзендин[9-39], карбоксиамидированная молекула и фрагменты 3-39 - 9-39 являются эффективными и избирательными антагонистами GLP-1(1996. Экзендин[9-39] блокирует эндогенный GLP-1 in vivo, результатом чего является секреция инсулина (Wang, et al., J. Clin. Invest., 95:417-21 (1995); D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97:133-38 (1996. Рецептор, очевидно, ответственный за инсулинотропный эффект GLP-1, клонирован из клеток островков Лангерганса поджелудочной железы крыс (Thorens, В., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8641-8645 (1992. Экзендины и экзендин[9-39] связываются с клонированным рецептором GLP-1 (рецептором GLP-1 клеток поджелудочной железы крыс: Fehmann НС, et al., Peptides, 15 (3): 453-6 (1994); человеческим рецептором GLP-1: Thorens В, et al., Diabetes, 42 (11): 1678-82 (1993. В клетках, трансфицированных клонированным рецептором GLP-1, экзендин-4 является агонистом, то есть он повышает цАМФ, тогда как экзендин[9-39] является антагонистом, то есть он блокирует стимуляторные действия экзендина-4 и GLP-1. Более конкретно, экзендин-4 представляет собой 39-аминокислотный амидированный по С-концу пептид, обнаруженный в слюне ядозуба (Heloderma suspectum), с 53% идентичностью аминокислотной последовательности с последовательностью пептида GLP-1. См., например, Eng, J., et al. "Isolation andCharacterization of Exendin-4, and Exendin-3 Analogue from Heloderma suspectum Venom", J. Bio. Chem.,267:11, p. 7402-7405 (1992), Young, A. A., et al., "Glucose-Lowering and Insulin-Sensitizing Actions of Exendin-4", Diabetes, Vol. 48, p. 1026-1034, May, 1999. В отношении его активности экзендин-4 является высокоспецифичным агонистом для рецептора GLP-1 и, подобно GLP-1, способен стимулировать секрецию инсулина. Следовательно, подобно GLP-1, экзендин-4 рассматривают как инсулинотропный пептид. Однако в отличие от GLP-1, экзендин-4 обладает относительно длительным временем полужизни у людей в связи с его устойчивостью к дипептидилпептидазе IV, которая быстро разрушает последова- 30
МПК / Метки
МПК: C07K 14/575
Метки: свойствами, избираемыми, аналоги, гибридные, полипептиды
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-11653-analogi-i-gibridnye-polipeptidy-gip-s-izbiraemymi-svojjstvami.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Аналоги и гибридные полипептиды gip с избираемыми свойствами</a>
Аналоги аденозина, обладающие гипотензивным, кардиопротективным, антиишемическим и антилиполитическим свойствами
Номер патента: 1801
Опубликовано: 27.08.2001
Авторы: Спада Альфред П., Магир Мартин П., Полс Генри В., Майерс Майкл Р., Чой-Следески Йонг-Ми, Эвинг Уильям Р.
МПК: C07D 227/10, A61K 31/52, A61P 9/00...
Метки: антиишемическим, обладающие, кардиопротективным, аденозина, аналоги, гипотензивным, свойствами, антилиполитическим
Формула / Реферат:
1. Соединение где K - N, N R О или СН; Q - СН2 или О; R6 - водород, С1-10алкил, аллил, 2-метилаллил, 2-бутенил или C3-10циклоалкил; Х представляет собой где азот в кольце Х замещен Y; Е - О или S; Y - водород, С1-20алкил, С1-20алкил, замещенный фенилом, С1-20алкил, замещенный нафтилом, С1-20алкил, замещенный замещенным фенилом, С1-20aлкил, замещенный замещенным нафтилом, 4-10 членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по крайней мере,...
Химерные гибридные анальгетики
Номер патента: 8341
Опубликовано: 27.04.2007
Автор: Крим Ричард М.
МПК: A61K 38/00, C07K 1/00, C07K 14/00...
Метки: химерные, анальгетики, гибридные
Формула / Реферат:
1. Конъюгатная молекула, включающая агонист мю (m) опиоидного рецептора млекопитающего, соединенный ковалентной связью с агонистом рецептора вещества Р млекопитающего, в которой один агонист является пептидом, а один - непептидом. 2. Конъюгатная молекула по п.1, в котором молекула индуцирует анальгезию при введении ее млекопитающему. 3. Конъюгатная молекула по п.2, в котором анальгезию вызывают у млекопитающего при заметно более низком развитии...
Полипептиды tacis и br3 и их применение
Номер патента: 7984
Опубликовано: 27.02.2007
Авторы: Диксит Вишва, Риджуэй Джон, Ян Минхонг, Грювэл Икбэл
МПК: A61P 37/00, C07K 14/705, A61K 38/17...
Метки: tacis, применение, полипептиды
Формула / Реферат:
1. Выделенная нуклеиновая кислота, представляющая собой (а) ДНК, кодирующую полипептид TACIs, содержащий последовательность аминокислотных остатков 1-246 SEQ ID NO:14, или (б) комплемент молекулы ДНК по п.а). 2. Нуклеиновая кислота по п.1, содержащая кодирующую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:13. 3. Нуклеиновая кислота по п.1, состоящая из кодирующей нуклеотидной последовательности SEQ ID N0:13. 4. Выделенная нуклеиновая кислота,...
Полипептиды lag-3v1, lag-3v2 и lag-3v3 и кодирующие их кднк
Номер патента: 3086
Опубликовано: 26.12.2002
Авторы: Романьяни Серджо, Триебель Фредерик, Мастранджели Ренато
МПК: C12N 15/12, A61K 38/17, C07K 14/725...
Метки: lag-3v1, кднк, lag-3v3, lag-3v2, кодирующие, полипептиды
Формула / Реферат:
1. кДНК SEQ ID NO:1, приведенная в перечне последовательностей, кодирующая полипептид LAG-3V1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:2, приведенной в указанном перечне, а также варианты данной кДНК, полученные на основе вырожденности генетического кода. 2. Последовательность нуклеотидов, полностью комплементарная кДНК по п.1. 3. Полипептид LAG-3V1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:2, кодируемый кДНК по п.1. 4. кДНК SEQ ID...
Полипептиды и пути биосинтеза
Номер патента: 9284
Опубликовано: 28.12.2007
Авторы: Жао Лишэн, Ховсон Рассел Дж., Макфарлан Сара С., Камерон Дуглас С., Абрахам Тимоти В., Вейнер Давид П., Даллуге Джозеф, Миллис Джим, Розацца Джон, Хикс Паула М.
МПК: C12P 17/10, C07D 209/18
Метки: биосинтеза, пути, полипептиды
Формула / Реферат:
1. Способ получения монатина, включающий превращение глюкозы в монатин. 2. Способ получения монатина, включающий превращение триптофана и/или индол-3-молочной кислоты в монатин, причем этот способ включает контакт триптофана или индол-3-молочной кислоты с первым полипептидом, где первый полипептид превращает триптофан или индол-3-молочную кислоту в индол-3-пируват; контакт индол-3-пирувата со вторым полипептидом и источником трехатомного (С3)...
Предыдущий патент: Терапевтические композиции с нейротоксином ботулина
Следующий патент: Растворимые гликозаминогликаназы и способы получения и применения растворимых гликозаминогликаназ
Случайный патент: Полимерные производные камптотецинов