Модуляция тревоги через блокаду гидролиза анандамида

010267 Указание в связи с правами на изобретения, сделанными при федеральном финансировании исследования или разработки Данное иследование осуществлено, частично, при государственной поддержке по грантамDA 12413, DA 12447 и DA 12653, присужденным National Institutes of Health, которые могут иметь некоторые права на данное изобретение. Родственные заявки Данная заявка притязает на преимущество предварительной заявки на патент США 60/417008,зарегистрированной 7 октября 2002. Данная заявка также имеет отношение к заявке на патент США 10/112509, зарегистрированной 27 марта 2003, и заявке на патент США 10/642462, зарегистрированной 15 августа 2003. Указанные заявки включены в данную заявку во всей своей полноте. Предпосылки создания изобретения Тревога является патологическим эквивалентом страха и часто сопровождается расстройствами настроения, мышления, поведения и физиологии. В то время как страх типично вызывается осознанием опасности в окружающей среде, расстройства тревоги типично включают опасение, которое или не вызвано опасностью окружающей среды или несоразмерно велико по сравнению с опасностью окружающей среды. Расстройства тревоги относятся к числу наиболее обычных психических расстройств и могут существенно ограничивать качество жизни. При расстройстве тревоги предельная или патологическая тревога, как правило, является главным нарушением настроения или эмоционального тонуса. К таким расстройствам относятся, но не ограничиваются перечисленным, паническое расстройство (с или без анамнеза агорафобии), агорафобия (с или без анамнеза панического расстройства), расстройство генерализованной тревоги, специфическая фобия, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство. Кроме того, существуют регулируемые расстройства с признаками тревоги, расстройства тревоги из-за общих условий лечения,расстройства тревоги, вызванные веществами, и остальная категория расстройства тревоги, иногда не конкретизируемая (см. DSM-IV). Когнитивно-поведенческая терапия может быть благоприятной для многих пациентов с расстройствами тревоги (Chambless et al., 1998). Бензодиазепины, антидепрессанты, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина и новое соединение буспирон (Lydiard et al., 1996) используются с некоторым успехом при лечении тревоги и расстройств тревоги. Также благоприятны лечения, объединяющие психотерапию и фармакотерапию (March et al., 1997; American Psychiatric Association, 1998). Одним из ограничений такого психотерапевтического лечения является его высокая стоимость и нерасположение пациентов начинать такое лечение. Многие лекарственные лечения опираются на лекарственные средства, в основном, важный класс бензодиазепинов, которые могут вызывать привыкание и злоупотребление. Так как седативная фармакопея относительно скудная, существует необходимость в дополнительных лечебных средствах для лечения тревоги и расстройств тревоги. Тревога является одним из немногих психических расстройств, для которых доступны животные модели. Исследователи могут воспроизвести симптомы тревоги человека на подопытных животных, манипулируя физическими или психологическими стрессорами. Такие животные модели предоставляют средства для скрининга соединений на седативную активность. В свете возрастающей информированности о многочисленных нейрохимических изменениях при расстройствах тревоги возможна разработка многих новых классов лекарственных средств с помощью такого скрининга. Психоактивная составляющая конопли 9-тетрагидроканнабинол (9-ТНС) вызывает у людей субъективные эмоциональные реакции, опосредуемые каннабиноидными рецепторами СВ 1, что наводит на мысль, что эндогенные каннабиноиды могут вносить вклад в регуляцию настроения и эмоций. Но различное действие 9-ТНС, которое, в зависимости от дозы, колеблется от расслабления и эйфории до тревоги и панических атак, затрудняет интерпретацию таких результатов и ограничивает лечебный потенциал каннабиноидных агонистов прямого действия. Анандамид - встречающийся в природе амид арахидоновой кислоты с этаноламином - удовлетворяет всем основным критериям эндогенного вещества-каннабиноида (Devane W.A. et al., Science, 258, 19461949 (1992: он высвобождается по необходимости стимулированными нейронами (Di Marzo V. et al.,Nature, 372, 686-691 (1994); Giuffrida A. et al., Nat. Neurosci., 2, 358-363 (1999; он активирует каннабиноидные рецепторы с высокой аффинностью (Devane W.A. et al., Science, 258, 1946-1949 (1992, и он быстро удаляется в двух стадийном процессе, состоящем из опосредованного носителем переноса с последующим внутриклеточным гидролизом (Di Marzo V. et al., Nature, 372, 686-691 (1994); Beltramo M. etal., FEBS Lett., 403, 263-267 (1997. Гидролиз анандамида катализируется ферментом гидролазой амидов жирных кислот (FAAH) - мембрансвязанной серингидролазой (Cravatt B.F. et al., Nature, 384, 83-87(1996); Patricelli M.P. et al., Biochemistry, 38, 9804-9812 (1999 (WO 98/20119) (патент США 6271015),которая также расщепляет другие биологически активные жирные этаноламиды, такие как олеоилэтаноламид (цис-9-октадеканамид (Rodriguez de Fonseca F. et al., Nature, 414, 209-212 (2001) и пальмитоилэтаноламид (Calignano A. et al., Nature, 394, 277-281 (1998. Мутантные мыши, у которых остутствует ген,-1 010267 кодирующий FAAH, не могут метаболизировать анандамид (Cravatt B.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A., 98, 9371-9376 (2001) и, хотя являются фертильными и, вообще, здоровыми, показывают признаки усиленной анандамидной активности на каннабиноидных рецепторах, такие как пониженная чувствительность к боли (Cravatt B.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 98, 9371-9376 (2001). Это предполагает возможность того, что лекарственные средства, нацеленные на FAAH, могут усиливать тонизирующее действие анандамида, причем в то же время возможно избежать многих, часто нежелательных, действий,производимых 9-ТНС и другими агонистами каннабиноидов прямого действия (Hall W. et al., Lancet,352, 1611-1616 (1998); Chaperon F. et al., Crit. Rev. Neurobiol., 13, 243-281 (1999. Наиболее применяемые в настоящее время ингибиторы фермента FAAH не обладают селективностью в отношении мишени и биологической доступностью, необходимой для исследований in vivoBeltramo M. et al., FEBS Lett., 403:263-267 (1997, в то время как новые соединения, хотя и обещающие,пока не охарактеризованы (Boger D.L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97, 5044-5049 (2000. Таким образом, лечебный потенциал ингибирования FAAH в отношении системной активности эндогенных каннабиноидов остается, по существу, неисследованным. Настоящее изобретение расширяет фармакопею для ингибирования FAAH и лечения тревоги и других состояний, предоставляя новый класс ингибиторов FAAH и новые способы лечения тревоги и расстройств или состояний тревоги путем введения ингибиторов FAAH. Краткое изложение сущности изобретения Изобретение относится к новым соединениям для ингибирования гидролазы амидов жирных кислот(FAAH) и способам лечения тревоги или боли и других неврологических расстройств, расстройств сна или психических расстройств, вызывания сна, лечения глаукомы и регулирования аппетита или лечения расстройств аппетита путем введения субъекту ингибиторов FAAH. В одном из своих аспектов изобретение относится к применению ингибиторов FAAH как средства, пригодного для лечения тревоги и депрессии. В другом аспекте изобретение относится к соединениям ингибиторам FAAH формулы где X представляет собой СН 2, NH, О или S; Q представляет собой О или S; Z представляет собой О или N, при условии, что когда Z представляет собой О, один из R1 и R2 отсутствует; и R представляет собой ароматическую или алкильную или липофильную группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного бифенилила, замещенного или незамещенного нафтила и замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного терфенелила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, и где р равен числу от 0 до 3, m равен числу от 0 до 4, и n равен числу от 0 до 5, Z1 и Z2 являются одинаковыми или разными и представляют собой, независимо, двухвалентные радикалы, выбранные из группы, состоящей из -О-, -S-, -N(R5)-, -C(R6)=C(R7)-, -C(R6)=N- и -N=C(R6)-, где R5 выбирают из числа Н, алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила и ароила; R6 и R7 представляют собой Н, или R6 и R7, необязательно, могут объединяться с образованием насыщенного или ненасыщенного карбоциклического или гетероциклического кольца, необязательно замещенного одной или несколькими группами Ra и Rb; Y представляет собой связь или двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -О-, -S-, -N(R5)-, (C1-C4)-алкилена, (Z)- или (Е)-этилена и циклоалкила с 3-6 атомами углерода; Ra и Rb выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, алкила, гетероалкила, алкенила,алкинила, циклоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, кетоалкила,гидроксиалкила, аминоалкила, -CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, арилалкилокси, галогена, галогеналкила,циано, гидрокси, нитро, амино, -NR3R4, -SR5, карбоксамидо, -CONR3R4, -О-карбоксамидо, -O-CO-NR3R4,сульфонамидо и -SO2-NR3R4, где R3 и R4 выбирают из числа Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила,гидроксиалкила и иминометиламино, и где, необязательно, R3 и R4, вместе с атомом N, к которому они присоединяются, образуют 5-7-членный цикл. Кроме того, R1 и R2 выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного циклогетероалкила, и замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного арила или гетероарила, и где, необязательно, когда X представляет собой N, если взяты вместе с атомом N, к которому они присоединяются, R1 и R2 образуют заме-2 010267 щенный или незамещенный N-гетероцикл или замещенный или незамещенный гетероарил, с атомом, к которому присоединен каждый из них. В одном аспекте изобретение относится к соединениям, в которых R, а не -NR1R2, обеспечивает гидрофобный объем, необходимый для занятия гидрофобного канала в FAAH, как описано в примере 18. В определенных воплощениях, например, когда R1 и/или R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил или содержит объемный ароматический цикл, R представляет заместитель, который имеет большую массу, чем -NR1R2. Другие воплощения включают, не не ограничиваются указанным, соединения, в которых R имеет большую массу или молекулярную массу, чем -NR1R2, когдаR1 и R2, взятые по отдельности или вместе, не содержат арильных, гетероарильных или ароматических циклов. В некоторых воплощениях соединение с IC50 для FAAH менее 1 мкМ может иметь неожиданно маленькую группу -NR1R2. Например, такой ингибитор может иметь молекулярную массу менее примерно 200 или 100 дальтон или по объему быть не крупнее С 7-циклоалкила или С 6- или С 10-алкильной группы, когда R является таким, какой описан выше. В другом аспекте соединения изобретения включают соединения, которые для поддержания их связывания взаимодействуют с гидрофобным каналомFAAH, а не с каталитическим сайтом фермента. Соединения, являющиеся примерами таких соединений,содержат гидрофильную группу в удалении от карбаматного конца молекулы и отделенную от него липофильной группой, занимающей гидрофильный канал фермента. В одном воплощении ингибитор формулы I имеет IC50 менее 1 мкМ. В одном воплощении ингибитор формулы I имеет IC50 менее 0,01 мкМ. В другом воплощении ингибитор формулы I имеет IC50 от примерно 1 мкМ до примерно 0,01 мкМ или от примерно 0,01 до примерно 0,001 мкМ. В одном воплощении ингибитор FAAH представляет собой соединение формулы II где R1, R2 и R имеют значения, указанные выше. В одном воплощении соединения формулы II R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой циклогексил. В другом воплощении R представляет собой замещенный или незамещенный бифенилил. В другом воплощении R1 представляет собой Н, R2 представляет собой циклогексил, и R представляет собой замещенный или незамещенный бифенилил или замещенный или незамещенный фенил. В одном воплощении такой ингибитор или соединение формулы I или II имеет IC50 для FAAH менее 1 мкМ. В другом воплощении ингибиторы имеют IC50 для FAAH менее 0,01 мкМ. В другом воплощении ингибиторы имеют IC50 для FAAH от примерно 1 мкМ до примерно 0,01 мкМ или от примерно 0,01 до примерно 0,001 мкМ. В еще одном воплощении соединения это соединение, в котором X представляет собой О, Q представляет собой О, и Z представляет собой N, R1 представляет собой H, и R2 представляет собой (С 1-С 8) алкил. В другом воплощении R представляет собой замещенный или незамещенный бифенилил, терфенилил или стильбил. В другом аспекте изобретение относится к ингибиторам FAAH и соединениям общей формулы В формуле III R1 и R2 выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, замещенного или незамещенного гомоалкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, и, необязательно, R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла с N; U представляет собой гидрофобную спейсерную группу, где спейсерная группа содержит замещенный или незамещенный арил; и V представляет собой гидрофильную группу, включающую по меньшей мере одну функциональную группу, способную к образованию водородной связи. Кроме того, гидрофобная спейсерная группа имеет по меньшей мере 9 в длину; и гидрофильная группа присоединяется к спейсерной группе в точке на расстоянии 8-12 от точки, в которой гидрофобная спейсерная группа присоединяется ковалентно к остальной части молекулы ингибитора. В другом воплощении ингибитор или соединение формулы III имеет гидрофобную спейсерную группу, содержащую первый и второй ароматические циклы, где первый и второй ароматические циклы присоединяются ковалентно с помощью линкера, выбранного из группы, состоящей из связи, одного гетероатома и замещенного или незамещенного (С 1-С 4)алкилена. В другом воплощении V выбирают из группы, состоящей из кетоалкила, гидроксиалкила, аминоал-3 010267 кила, -CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, галогена, галогеналкила, циано, гидрокси, нитро, амино, -NR3R4,карбоксамидо, -CONR3R4, -О-карбоксамидо, -О-CO-NR3R4, сульфонамидо и -SO2-NR3R4, где R3 и R4 выбирают из числа Н, алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гидроксиалкила и иминометиламино, или R3 и R4 могут быть, необязательно, объединены с атомом N, к которому они присоединяются, с образованием 5-7-членного цикла. В другом воплощении U и V, каждый, имеют значения, указанные выше, и гидрофильная группа присоединяется к спейсерной группе в точке на расстоянии примерно 9-11 от точки, в которой спейсерная группа ковалентно присоединяется к остальной части молекулы ингибитора. В другом воплощении гидрофильная группа присоединяется к спейсерной группе в точке на расстоянии примерно 10 от точки, в которой спейсерная группа ковалентно присоединяется к остальной части молекулы ингибитора. В одном воплощении U и V, взятые вместе, имеют массу большую, чем остальная часть молекулы или чем группа -NR1R2. В еще одном воплощении гидрофобная спейсерная группа занимает центральный гидрофобный канал фермента FAAH, как показано в примере 18, и имеет достаточную длину для возможности соответствующего расположения группы V для гарантии образования водородной связи в гидрофильном сайте в указанной гидрофильной стенке канала и удаления от сайта связывания карбаматной группы. В другом воплощении соединение формулы I или формулы II или формулы III представляет собой ингибитор FAAH, который является селективным для FAAH по сравнению с нейротоксичной эстеразой(NTE) или ацетилхолинэстеразой (ACHE). В одном воплощении соединение имеет IC50 для FAAH, составляющую от одной десятой до одной сотой от IC50 для NTE или для ACHE. В одном воплощении такой ингибитор формулы I, II или III имеет IC50 менее 1 мкМ. В еще одном воплощении ингибитор формулы I, II или III имеет IC50 менее 0,01 мкМ. В другом воплощении ингибитор формулы I, II или III имеет IC50 от примерно 1 мкМ до примерно 0,01 мкМ или от примерно 0,01 до примерно 0,001 мкМ. В одном воплощении ингибитор формулы I, II или III представляет собой ингибитор, селективный в отношении FAAH по сравнению с любым ферментом из числа ACHE электрического угря, моноглицеридлипазы головного мозга крысы или бутирилхолинэстеразы плазмы лошади. В других воплощениях селективный ингибитор имеет IC50 для ингибирования FAAH, составляющую не более одной пятой, одной десятой или одной двадцатой его IC50 для ингибирования ACHE электрического угря, моноглицеридлипазы головного мозга крысы или бутирилхолинэстеразы плазмы лошади. В одном воплощении ингибитор формулы I, II или III представляет собой селективный ингибиторFAAH, который, по существу, не взаимодействует непосредственно с каннабиноидным рецептором СВ 1 или СВ 2 в концентрациях IC50 для ингибирования FAAH. В других воплощениях IC50 связывания для ингибирования связывания агониста каннабиноидного рецептора СВ 1 или СВ 2 по меньшей мере в 10, 20 или 100 раз превышает IC50 Для ингибирования FAAH. В одном воплощении соединение формулы I, II или III вводят в контакт с FAAH для ингибирования фермента FAAH. В другом воплощении фермент вводят в контакт in vivo. В еще другом воплощении фермент вводят в контакт с соединением формулы I, II или III in vitro. В одном аспекте изобретение относится к новым карбаматным игибиторам FAAH и их применению при ингибировании FAAH. В одном воплощении соединение формулы I, II или III вводят в контакт сFAAH для ингибирования фермента. В другом воплощении фермент вводят в контакт in vivo. В еще другом воплощении фермент вводят в контакт с соединением формулы I, II или III in vitro. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения тревоги, расстройства тревоги или психического расстройства, связанного с тревогой, путем введения субъекту с одним или несколькими такими состояниями ингибитора FAAH. В другом воплощении такой субъект в других отношениях не нуждается в лечении ингибитором FAAH. В еще одном воплощении субъект с одним или несколькими такими состояниями не нуждается в снотворном средстве или ослаблении боли. В другом воплощении ингибитор FAAH является селективным в отношении FAAH по сравнению с нейротоксичной эстеразой(NTE) или ацетилхолинэстеразой (ACHE). В одном воплощении ингибитор FAAH вводят субъекту для лечения тревоги или расстройства тревоги. В другом воплощении соединение формулы I или формулы II или формулы III вводят для лечения тревоги или расстройства тревоги. В другом воплощении соединение, вводимое для лечения тревоги или расстройства тревоги, представляет собой UCM532 или UCM597. В еще одном воплощении субъект в других отношениях не нуждается в лечении ингибитором FAAH. В еще одном воплощении субъект, которого лечат, не нуждается в снотворном средстве или ослаблении боли, включая невропатическую боль и другую боль. В еще одном воплощении ингибитор FAAH вводят в состав с седативным соединением,которое не является ингибитором FAAH, и/или вводят как часть комбинированной терапии с таким седативным соединением. В одном воплощении ингибитор FAAH вводят субъекту для лечения депрессии или депрессивного расстройства. В другом воплощении соединение формулы I, II или III вводят для лечения такой депрессии или расстройства. В другом воплощении соединение, вводимое для лечения такой депрессии или-4 010267 расстройства, представляет собой UCM532 или UCM597. В другом воплощении субъект в других отношениях не нуждается в лечении ингибитором FAAH. В другом воплощении субъект не нуждается в снотворном средстве или ослаблении боли. В другом воплощении ингибитор FAAH вводят в состав с другим антидепрессантом, который не является ингибитором FAAH, и/или вводят как часть комбинированной терапии с таким антидепрессантом. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения эпилепсии путем введения субъекту с эпилепсией ингибитора FAAH. В одном воплощении соединение формулы I, II или III вводят для лечения эпилепсии. В другом воплощении субъекта также лечат другим противоэпилептическим соединением, которое не является ингибитором FAAH. В другом воплощении соединение формулы I представляет собой UCM532 или UCM597. В другом воплощении ингибитор FAAH вводят или включают в состав с другим соединением, которое не является ингибитором FAAH. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам снижения аппетита, жировых отложений или массы тела или лечения или предупреждения ожирения или избыточной массы, или снижения потребления пищи или лечения аппетентного расстройства у млекопитающего путем введения млекопитающему ингибитора FAAH для снижения аппетита или потребления вызывающего аппетит вещества,такого как пища. В некоторых воплощениях соединение представляет собой соединение формулы I, II или III. В другом аспекте изобретение относится к способам идентификации ингибиторов FAAH - анксиолитиков путем введения ингибитора подопытному субъекту, воздействия на субъекта стимулом, вызывающим тревогу, и измерения степени тревоги у подвергшегося воздействию подопытного субъекта. В одном воплощении изобретение относится к способу определения того, является ли соединение анксиолитическим ингибитором гидролазы амидов жирных кислот, включающему приведение в контакт соединения с ферментом гидролазой амидов жирных кислот в условиях ферментативного анализа и отбор соединения, если оно является ингибитором гидролазы амидов жирных кислот; и последующее определение того, является ли выбранное соединение анксиолитическим ингибитором гидролазы амидов жирных кислот, путем введения ингибитора подопытному субъекту; воздействие на субъекта стимулом, вызывающим тревогу; и измерение степени тревоги у подвергшегося воздействию подопытного субъекта. В одном воплощении таким ингибитором является соединение формулы I, II или III. В другом аспекте изобретение относится к способам идентификации ингибитора FAAHантидепрессанта или противоэпилептического средства путем введения ингибитора подопытному субъекту в животной модели депрессии или эпилепсии, соответственно, и измерения активности подопытного субъекта согласно испытанию. В одном воплощении изобретение относится к способу определения того, является ли соединение антидепрессантом или противоэпилептическим ингибитором фермента гидролазы амидов жирных кислот, путем приведения в контакт соединения с ферментом гидролазой амидов жирных кислот в условиях ферментативного анализа и отбор соединения, если оно является ингибитором гидролазы амидов жирных кислот; и последующее определение того, является ли отобранное соединение антидепрессантом или противоэпилептическим ингибитором фермента гидролазы амидов жирных кислот, путем введения ингибитора подопытному субъекту в животной модели депрессии или эпилепсии соответственно. В одном воплощении таким ингибитором является соединение формулы I, II или III. В одном воплощении ингибитор FAAH вводят субъекту для лечения шизофрении или паранойи или родственного расстройства или расстройства переноса дофамина. В другом воплощении для лечения таких болезней или состояний вводят соединение формулы I, II или III. В другом воплощении вводимое соединение представляет собой UCM532 или UCM597. В одном воплощении ингибитор FAAH включают в состав или вводят с или дают как часть комбинированной терапии с другим антипсихотическим средством, которое не является ингибитором FAAH. В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, II или III и фармацевтически приемлемый эксципиент. В другом аспекте изобретение относится к способам лечения депрессии, тревоги, бессонницы, боли, шизофрении, эпилепсии, глаукомы или расстройств аппетита путем введения субъекту такой композиции. В одном воплощении изобретение относится к фармацевтическим дозам в стандартной лекарственной форме, содержащим терапевтически эффективное количество ингибитора FAAH. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для лечения одного из вышеперечисленных физиологических состояний или расстройств. В одном воплощении терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для лечения у субъекта тревоги или расстройства тревоги. В других воплощениях субъектом, которого лечат, является человек с острой тревогой, хронической тревогой или расстройством тревоги. В других воплощениях стандартной лекарственной формой ингибитора FAAH является количество, достаточное для лечения человека с депрессией или депрессивным расстройством. В еще других аспектах изобретение относится к способу модуляции уровней эндогенных амидов жирных кислот у субъекта путем введения субъекту соединения формулы I, II или III. В одном таком воплощении у указанного субъекта модуляция снижает тревогу. В другом воплощении модуляция сни-5 010267 жает у субъекта чувствительность к боли. В другом воплощении модуляция не вызывает каталепсии. В другом воплощении модуляция не вызывает гиперфагии или вредного воздействия на аппетит. В другом аспекте изобретение также относится к способам повышения у субъекта уровней эндогенного анандамида, эндогенного олеоилэтаноламида и других эндогенных амидов жирных кислот путем введения соединения формулы I, II или III. Изобретение также относится к способам повышения у субъекта уровней (например, концентраций в крови, плазме, головном мозгу или другой ткани) или биологической активности (например, терапевтической активности, FAAH-ингибирующей активности) вводимого или экзогенного анандамида, олеоилэтаноламида и амидов жирных кислот путем введения соединения формулы I, II или III. Краткое описание чертежей Фиг. 1. Ингибиторы FAAH UCM532 и UCM597 блокируют разрушение [3 Н]-анандамида в интактных нейронах головного мозга. а - Ингибирование гидролиза [3 Н]-анандамида UCM597 (светлопольные квадратики) и UCM532 (темные кружочки) в зависимости от концентрации в первичных культурах корковых нейронов крысы. b - В отличие от UCM532 (FB, 3 мкМ) или UCM597 (CF, 10 нМ) аналог 7UCM532 (10 мкМ) не оказывает действия на разрушение [3 Н]-анандамида. с - UCM532 (FB, 3 мкМ) иUCM597 (CF, 10 нМ) промотируют накопление неметаболизированного [3 Н]-анандамида в нейронах, в то время как игибитор переноса анандамида АМ 404 (AM, 10 мкМ) его снижает. d - Высвобождение неметаболизированного [3 Н]-анандамида из нейронов, обработанных UCM597 (10 нМ), во время 15-мин инкубации в отсутствие или в присутствии АМ 404 (AM, 10 мкМ). е - Высвобождение [3 Н]-анандамида из нейронов, обработанных UCM597 (10 нМ), со времененм. Одна звездочка - Р 0,05; две звездочки - Р 0,01 против нейронов, обработанных носителем; ANOVA с критерием Tukey post-hoc (n = 4-8). Фиг. 2. Ингибирование in vivo активности FAAH UCM532 и UCM597. а -Ингибирование активности FAAH в головном мозгу UCM532 (темные кружочки) и UCM597 (светлопольные квадратики) в зависимости от дозы, но не неактивным аналогом 7 (темный ромб), после системного (i.p.) введения крысе, b- Ингибирование активности FAAH в головном мозгу со временем после однократной инъекцииUCM597 (0,3 мг.кг-1, i.p.). Уровни анадамида в головном мозгу (с) и 2-AG (d) через 2 ч после инъекции носителя (V) или UCM597 (CF, 0,3 мг.кг-1, i.p.). Одна звездочка - Р 0,05; две звездочки - Р 0,01,ANOVA с последующим критерием Tukey; (n = 4-8). е - Усиление UCM597 вызываемой анандамидом гипотермии. Действие UCM597 (0,3 мг.кг-1, i.p.; светлопольные квадратики), анандамида (5 мг.кг-1; темные кружочки), анандамида (15 мг.кг-1; светлопольные кружочки) и анандамида (5 мг.кг-1) плюс UCM597(0,3 мг.кг-1, за 30 мин до анандамида) (темные ромбы). Одна звездочка (Р 0,05) или две звездочки (Р 0,01) указывают на существенное различие между анандамидом и комбинацией анандамид/UCM597; tкритерий с коррекцией по Бонферрони (n = 6-7). Фиг. 3. Антиноцицептивное действие UCM597. а - Действие UCM597 (CF, 0,5 мг.кг-1, i.p.) на латентные периоды реакции у мышей в тесте на горячей пластинке в отсутствие или в присутствии антагониста СВ 1 римонабанта (Ri, 0,2 мг.кг-1, i.v.). b -Действие UCM597 (0,5 мг.кг-1, i.p.) на раннюю фазу (светлопольные столбцы) и позднюю фазу (темные столбцы) боли, вызванной формалином, в отсутствие или в присутствии римонабанта. UCM597 и римонабант инъецируют за 60 мин и 40 мин до испытания, соответственно. Одна звездочка - Р 0,05; ANOVA с последующим критерием Дуннетта (n=12). Фиг. 4. Действие UCM532 и UCM597, подобное действию анксиолитиков. Влияние, в зависимости от дозы, (a) UCM532 (FB, 5 и 10 мг.кг-1, i.p.) или (b) UCM597 (CF, 0,05 и 1 мг.кг-1, i.p.), на процент времени, проведенного взрослыми крысами на открытых секторах ноль-лабиринта (время на открытом поле,%). с - Влияние антагониста CB1 римонабанта (0,2 мг.кг-1, i.p.) на изменение процента времени на открытом поле, полученное с помощью UCM532 (5 мг.кг-1). d - Влияние UCM532 (5 и 10 мг.кг-1) на время посещения открытых секторов взрослыми крысами (продолжительность наблюдения 20 мин), е - ВлияниеUCM532 (5 и 10 мг.кг-1) на вызванные изоляцией ультразвуковые сигналы крысят. Одна звездочка - Р 0,05; две звездочки Р 0,01 (n = 7-10). Фиг. 5 показывает химическое строение анандамида (1) и URB524 (2). Фиг. 6. представляет зависимость эффективности ингибирования FAAH (pIC50) от липофильности( ) для URB524 и его мета-замещенных производных. Фиг. 7 представляет собой рисунок поверхности 3-D каталитического канала внутри FAAH, окрашенный по остаточной липофильности. Гидрофильные участки окрашены в голубой цвет, липофильные участки в коричневый. Фиг. 8 представляет суперпозицию бифенильного фрагмента URB524 к арахидонильной цепиMAPF, сокристаллизованного с FAAH. Фиг. 9 иллюстрирует "пристыковку" URB527 в сайт связывания FAAH. Водородные связи карбамоильной группы с ферментом показаны желтым цветом. Табл. 1. Указанные величины представляют собой концентрации, необходимые для ингибирования активности FAAH на 50% (IC50, нМ), и выражены как средняя величинаср.-кв. откл. по меньшей мере из трех независимых экспериментов. Их можно вычислить из кривых зависимости от концентрации с использованием нелинейного регрессионного анализа, как обеспечивает пакет программ Prism 2.0.-6 010267 Табл. 2. Величины указывают максимальные концентрации испытываемого ингибитора FAAH на каждой мишени (в мкМ) и его соответствующий индекс селективности (SI). SI представляет собой отношение максимальная концентрация испытываемого ингибитора/IC50 для FAAH (из табл. 1). Табл. 3. Приводятся величины IC50 для FAAH и ацетилхолинэстеразы для 18 соединений, включая карбарил и физостигмин. Табл. 4. Приводятся величины IC50 для FAAH для свыше 50 соединений формулы I. Табл. 5. Приводятся величины IC50 для FAAH для свыше 20 мета-бифенильных соединений. Табл. 6. Найденные и вычисленные величины pIC50 для ингибирования FAAH мета-замещенными производными, включенными в анализ QSAR. Подробное описание изобретения В одном аспекте изобретение относится к новым ингибиторам гидролазы амидов жирных кислот(FAAH) - фермента, ответственного за внутриклеточное разложение эндогенного каннабиноида анандамида. Авторы изобретения неожиданно обнаружили соединения, ингибирующие FAAH in vivo при низкой IC50. Соединения, являющиеся примерами соединений по изобретению, могут быть сильными селективными системно действующими ингибиторами FAAH. Ингибиторы FAAH могут быть пригодными для самых разных целей, таких как вызывание сна, лечение бессонницы и частичное снятие боли. Изобретение также относится к способам лечения тревоги путем введения ингибиторов FAAH. Подобно клинически применяемым лекарственным средствам такие ингибиторы при испытании в ноль-лабиринте неожиданно обнаруживают свойства, напоминающие бензодиазепины, и подавляют вызываемую изоляцией подачу сигналов у крыс. Кроме того, они ослабляют защитное (для избежания боли) поведение у моделей острой боли. Такое действие сопровождается увеличенными уровнями в головном мозгу анандамида, но не другого эндогенного каннабиноида 2-арахидоноилглицерина, и предупреждается или антагонизируется блокадой каннабиноидных рецепторов СВ 1. Результаты показывают, что анандамид принимает участие в модуляции эмоциональных состояний, и указывают на ингибирование FAAH как на новаторский механистический подход к седативной терапии. Ингибиторы FAAH также могут быть пригодны при лечении многих других неврологических психологических расстройств и состояний, в том числе боли, депрессии, гиперактивности с дефицитом внимания, расстройства нормального циркадного ритма, бессонницы, шизофрении, мышечной спастичности, эпилепсии и припадков, а также глаукомы и других расстройств. Изобретение также относится к способам повышения у субъекта уровней эндогенного анандамида,эндогенного олеоилэтаноламида и других эндогенных амидов жирных кислот путем введения соединения формулы I или формулы II. Изобретение также относится к способам повышения у субъекта уровней и биологической активности вводимых анандамида, олеоилэтаноламида и амидов жирных кислот путем введения (например, перед введением, одновременного введения, совместного введения) субъекту ингибитора FAAH формулы I или формулы II. Таким образом, ингибиторы FAAH формулы I и формулы II могут быть пригодны при потенцировании биологической активности анандамида или олеоилэтаноламида. Изобретение относится к новому классу средств, предупреждающих инактивацию анандамида или олеоилэтаноламида путем нацеливания на внутриклеточную ферментативную активность FAAH. Изобретение также относится к новому классу ингибиторов активности FAAH, усиливающих передачу сигналов эндогенным анандамидом. Профиль поведения таких средств, характеризуемый успокаивающим действием (анксиолизом) и умеренной аналгезией, указывает на ключевую роль анандамида в регуляции эмоциональных состояний и дает новый механистический подход, в частности, к седативной терапии. Изобретение также относится к способу ингибирования FAAH за счет контактирования фермента invitro или in vivo с ингибитором или соединением по изобретению (например, соединениями формулы I,Ia-c, II, IIa-b и III). Фермент предпочтительно представляет собой фермент млекопитающего (например,крысы, человека, мыши, собаки, кошки, относящихся к млекопитающим видов домашнего скота). Определения Следует отметить, что используемые в данном описании формы единственного числа (в оригинале"a", "an" и "the") включают и ссылку на множественное число, если в контексте четко не оговаривается иное. Если нет иных указаний, все технические и научные термины, используемые в данном описании,имеют те же значения, которые им обычно придают специалисты в данной области техники, для которых предназначено данное изобретение. Каждая работа - публикация, заявка на патент, патент и другая ссылка, цитированная в данном описании, включена в данное описание в качестве ссылки. В настоящем описании и в формуле изобретения термин "аппетентные расстройства" понимается как обозначение расстройств, связанных с веществом, и особенно, со злоупотреблением веществом и/или зависимостью от вещества, расстройствами пищевого поведения, в особенности теми, которые, возможно, вызывают избыточную массу, безотносительно их происхождения, например булимией, аппетенцией к сахарам, инсулиннезависимым диабетом. Поэтому термин "вещества, вызывающие аппетит" понимается как обозначение веществ, получаемых организмом, в случае которых присутствует аппетит или-7 010267 стремление к такому потреблению любым путем введения или бесконтрольного приема. К веществам,вызывающим аппетит, относятся продукты питания и их вызывающие аппетит ингредиенты, такие как сахара, углеводы или жиры, а также алкогольные напитки или лекарственные средства, которыми злоупотребляют или принимают в излишнем количестве. "Аппетит" может быть направлен на такие вещества, как продукты питания, сахара, углеводы, жиры, а также этанол или лекарственные средства, которыми злоупотребляют или к которым привыкают и принимают в излишнем количестве (например, табак,депрессанты ЦНС, стимуляторы ЦНС). Термин "аппетит" относится к желанию употрелять вещество, вызывающее аппетит, или поступку потребления веществ, вызывающих аппетит. Вещество, вызывающее аппетит, может представлять собой продукт питания или сахар или другое вещество. В одном воплощении вещество, вызывающее аппетит,представляет собой продукт питания. В некоторых воплощениях вещество, вызывающее аппетит, представляет собой лекарственное средство, которым злоупотребляют, такое как этанол, никотин, кокаин,опиоид, стимулятор ЦНС или депрессант ЦНС. Тревога является состоянием обеспокоенности, которое не вызвано опасностью окружающей среды или несоразмерно велико по сравнению с опасностью окружающей среды. Тревога может быть острой и кратковременной, длящейся от нескольких часов до нескольких дней, или хронической, длящейся от нескольких дней до недель или долее. Термин "клиническая тревога" относится к любой форме тревоги, в случае которой необходимо или показано лечение для того, чтобы ее ослабить. Такая клиническая тревога может быть устойчивой или рецидивирующей и, как правило, является тяжелой. Расстройства тревоги включают любые расстройства тревоги из числа указанных в работе Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (Copyright 1994 American Psychiatric Association), включенной в данное описание в качестве ссылки, и другие расстройства тревоги. К таким расстройствам относятся паническое расстройство, агорафобия, расстройство генерализованной тревоги,специфическая фобия, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство и регулируемые расстройства с признаками тревоги, расстройства тревоги из-за общих условий лечения, расстройства тревоги, вызванные веществами, и остальная категория расстройств тревоги, иногда не конкретизируемая, и другие случаи. Депрессивные расстройства и состояния включают любые депрессивные расстройства и состояния,указанные в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (Copyright 1994 AmericanPsychiatric Association). К таким расстройствам относятся главное депрессивное расстройство (униполярная депрессия), дисмитическое расстройство (хроническая слабая депрессия) и биполярное расстройство(маниакально-депрессивное). К клинической депрессии относится любая форма депрессии, при которой требуется какая-либо форма лечения для того, чтобы ее облегчить. Такая клиническая депрессия может продолжаться месяцами и, в крайнем случае, каждый день и серьезно ухудшает качество жизни."Главный депрессивный период" определяется как случай, когда по меньшей мере в течение двух недель сохраняется депрессивное настроение или потеря интереса к жизни, которые могут сопровождаться другими симптомами депрессии. Симптомы должны сохраняться по большей части на протяжении дня (т.е. по меньшей мере в течение двух третей времени бодрствования пациента) и почти каждый день (т.е. в течение по меньшей мере десяти дней из четырнадцати) в течение двух недель подряд. "Депрессивное настроение" часто описывается пациентом как ощущение печали, безысходности, беспомощности или бесполезности. Пациент также может казаться печальным для наблюдателя, например, из-за выражения лица, позы, голоса и плаксивости. У детей и подростков может быть настроение раздраженности. "Потеря интереса" часто описывается пациентом как ощущение меньшего интереса к любимым занятиям или отсутствие ощущения удовольствия при действиях, которые ранее считались приятными. Главный депрессивный период может сопровождаться другими симптомами депрессии, включая существенную потерю массы, когда диета не соблюдается, и прирост массы (например, изменение массы тела более чем на 5% за один месяц), или снижение или повышение аппетита; бессоницу или гиперсомнию; психомоторную ажитацию или запаздывание; усталость или потерю энергии; ощущения бесполезности или излишней или несоответствущей вины; пониженную способность к мышлению; или концентрацию или нерешительность; и повторяющиеся мысли о смерти, повторяющееся суицидальное мышление с конкретным планом или без него или попытку суицида. Термин "композиция", например, в сочетании "фармацевтическая композиция" предназначен для обозначения продукта, содержащего активный(е) ингредиент(ы) и инертный(е) ингредиент(ы), которые включают носитель, а также любого продукта, который получают, прямо или косвенно, в результате объединения, образования комплеска или соединения любых двух или большего числа ингредиентов или диссоциации одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любую композицию, полученную смешиванием соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Термин "фармацевтическая композиция" указывает на композицию, подходящую для фармацевтического применения субъектом, в том числе животным или человеком. Фармацевтическая композиция, как правило, содержит эффективное количество активного средства и фармацевтически приемлемый носитель.-8 010267 Термин "модулировать" означает вызывание любого изменения, в том числе увеличения или уменьшения (например, модулятор окисления жирных кислот увеличивает или уменьшает скорость окисления жиров). Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к любым стандартным фармацевтическим носителям, буферам и эксципиентам, включая забуференный фосфатом физиологический раствор,воду и эмульсии (такие как эмульсия масло/вода или вода/масло) и различные типы смачивающих веществ и адъюванты. Подходящие фармацевтические носители и их составы описываются в Remington'sPharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, 19th ed., 1995). Предпочтительные фармацевтические носители определяются предполагаемым способом введения активного вещества. Типичные способы введения описаны ниже. Термин "эффективное количество" обозначает дозировку, достаточную для получения нужного результата относительно указанного расстройства, состояния или психического состояния. Нужный результат может включать субъективное или объективное улучшение у реципиента дозировки. Что касается тревоги, то улучшение может представлять собой ослабление признака или симптома тревоги. Термины "лечение", "терапия" и т.п. включают способы и манипуляции и другие меры с целью получения благоприятных изменений в состоянии реципиента. Изменения могут быть или субъективными или объективными и могут относиться к особенностям, таким как симптомы или признаки заболевания,расстройства или состояния, от которого лечат. Например, если пациент отмечает уменьшившиеся страх,тревогу или беспокойство, тогда имеет место успешное лечение тревоги или расстройства тревоги. Например, если отмечается снижение частоты или тяжести припадков, тогда имеет место успешное лечение эпилепсии. Например, если ослабевает депрессивное мышление, это означает достижение благоприятного изменения в состоянии депрессии или депрессивного расстройства. Подобным образом, если клиницист отмечает объективные изменения, такие как уменьшение дрожания или ажитации, тогда лечение тревоги также является благоприятным или успешным. Указанный термин также включает предупреждение ухудшения состояния реципиента. Лечебная польза включает любой фактор из ряда субъективных и объективных факторов, указывающих на реакцию состояния, от которого лечат, описанного в данном описании. Термины "лекарственное средство", "фармакологическое средство", "активное вещество" и "средство" используют как взаимозаменяемые, и предполагается их самая широкая интерпретация как любого терапевтически активного вещества, которое доставляется в живой организм для получения нужного, как правило, полезного действия. Определения "фармацевтически приемлемое" или "терапевтически приемлемое" относятся к веществу, которое не оказывает вредного действия на эффективность или биологическую активность активных ингредиентов и которое не является токсичным для хозяев, которых могут представлять собой или людей, или животных, которым его вводят. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного вещества,достаточному для того, чтобы вызвать нужный биологический или клинический результат. Таким результатом может быть облегчение признаков, симптомов или факторов болезни или любое другое желательное изменение биологической системы. Термин "терапевтически эффективное количество" используется в данном описании для обозначения любого количества композиции, которое вызывает существенное улучшение при болезни, расстройстве или состоянии, когда его вводят субъекту в течение некоторого периода времени. Такое количество будет изменяться в зависимости от состояния, от которого лечат, стадии развития состояния и типа и концентрации применяемой композиции. Соответствующее количество в любом данном случае будет достаточно очевидным для специалистов в данной области техники или его можно легко определить обычными экспериментами."Профилактическое лечение" является лечением, которое назначают субъекту, у которого не проявляются признаки неврологического или психического расстройства или состояния или обнаруживаются только ранние или слабые признаки такого расстройства или состояния, когда лечение назначают в целях снижения риска развития патологии или ухудшения расстройства или состояния. Соединения изобретения можно назначать как профилактическое лечение для предупреждения ненужной или нежелательной тревоги или панических атак или для уменьшения уровня тревоги, когда может произойти ухудшение. Термин "субъект", используемый в данном описании, включает любое животное, в том числе млекопитающих (например, крысу, мышь, кошку, собаку), включая людей, и других животных, которым назначают лечение. Шизофрения и родственные расстройства включают, но не ограничиваются перечисленным, следующие типы: кататонический тип; гебофренический тип; параноидальный тип; резидуальный тип; недифференцированный тип и расстройство шизофренической формы, указанные в работе Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition; TEXT REVISION Copyright 2000 American Psychiatric Association, включенной в данное описание в качестве ссылки. Аббревиатура "FAAH" обозначает гидролазу амидов жирных кислот млекопитающих и охватывает человеческую, крысиную и мышиную формы фермента, и другие формы. В патенте США 6271015-9 010267 раскрываются выделенные и очищенные формы FAAH. В одной группе воплощений IC50 для FAAH обсуждаемых соединений определяют по ингибированию крысиного фермента в физиологически соответствующих условиях. Гидролазы амидов жирных кислот (FAAHs) (Deutsch D.G. et al., Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acid, 66, 201-210 (2002 являются ферментами, ответственными за разложение липидных этаноламидов (Fowler C.J. et al., Biochem. Pharmacol., 62, 517-526 (2001); Patricelli M.P. et al., Vitam.Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002, вызывает прекращение действия в клетках указанных аутокоидов. Вследствие разной и важной физиологической роли этаноламидов жирных кислот соединения, составляющие классы низкомолекулярных соединений, способные блокировать FAAH или FAAHS, но не связываться с другими ферментами, метаболизирующими эндоканнабиноиды, например, моноглицеридлипазой (MGL)(Dinh T.P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 99, 10819-10824 (2002, или каннабиноидными рецепторами, могут являться как выгодными фармакологическими инструментами, так и выгодными прототипами для планов разработки лекарственных средств (Piomelli D. et al., Trends Pharmacol. Sci., 21, 218-224(2002); Smith A. et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2, 92 (2003); Wendeler M. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 42,2938-2941 (2003. Общее описание соединений изобретения Соединения изобретения могут содержать один или несколько асимметричных центров и могут, таким образом, находиться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы соединений изобретения. Соединения изобретения включают диастереоизомеры пар энантиомеров. Диастереомеры, например, можно получить фракционной кристаллизацией из подходящего растворителя, например метанола или этилацетата или их смеси. Полученную таким образом пару энантиомеров можно разделить на отдельные стереоизомеры обычными способами, например, используя в качестве расщепляющего агента оптически активную кислоту. С другой стороны, любой энантиомер такого соединения изобретения можно получить стереоспецифическим синтезом с использованием оптически чистых исходных веществ известной конфигурации. Соединения настоящего изобретения могут иметь необычные соотношения атомных изотопов для одного или нескольких их атомов. Например, соединения изобретения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как тритий или углерод-14. Все изотопные вариации соединений настоящего изобретения, являются ли они радиоактивными или нет, входят в объем настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения можно выделить в форме их фармацевтически приемлемых солей происоединения кислот, таких как соли, полученные с использованием неорганических и органических кислот. Такими кислотами могут являться хлороводородная, азотная, серная, фосфорная, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, малеиновая, янтарная, малоновая и т.п. кислоты. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную функциональную группу, могут находиться в форме своих неорганических солей, в которых противоион может быть выбран из числа ионов натрия, калия,лития, кальция, магния и т.п., а также из органических оснований. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. Изобретение также охватывает пролекарства соединений настоящего изобретения, которые после введения претерпевают химическое превращение в метаболических процессах и затем становятся активными фармакологическими веществами. Вообще, такие пролекарства будут представлять собой производные соединений настоящего изобретения, которые легко превращаются in vivo в функциональное соединение изобретения. Обычные процедуры отбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Изобретение также охватывает активные метаболиты соединений настоящего изобретения. Некоторые описанные в данном описании соединения содержат олефиновые двойные связи, и предусматривается, если не указано иное, включают как Е-, так и Z-геометрические изомеры. Некоторые описанные в данном описании соединения могут существовать с различными точками присоединения водорода, что относится к таутомерам. Таким примером может быть кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Формулой изобретения охватываются отдельные таутомеры, а также их смеси. Используемый в данном описании термин "гетероатом" предназначен для обозначения атома кислорода (О), азота (N) и серы (S). Когда группы-заместители конкретизированы их обычными химическими формулами, написанны- 10010267 ми слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые могут являться результатом написания структуры справа налево, например, предполагается, что -СН 2 О- также читается как -ОСН 2-. Термин "алкил" сам по себе или как часть другого заместителя обозначает, если не указано иное,углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью или циклический углеводородный радикал или их сочетание, которые могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными и могут включать двух- и поливалентные радикалы с запланированным числом атомов углерода (т.е. C1 С 10 означает от одного до десяти атомов углерода). Примерами насыщенных углеводородных радикалов являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, вторбутил, циклогексил, циклогексилметил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентила,н-гексила, н-гептила, н-октила, и другие подобные группы. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу с одной или несколькими двойными или тройными связями. Примерами ненасыщенных алкильных групп являются винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-бутадиенил, 2,4-пентадиенил, 3(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и более высокие гомологи и изомеры. Также имеется в виду, что термин "алкил", если не указано иное, включает такие производные алкила, как "гетероалкил", более подробное определение которого приводится ниже. Алкильные группы, ограниченные углеводородными группами, называют "гомоалкилами". Термин "алкилен" сам по себе или как часть другого заместителя обозначает двухвалентный радикал, образованный от алкана, как, например, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 2- и другие, и также включает группы, описанные ниже как "гетероалкилен". Типично, алкильная (или алкиленовая) группа будет содержать от 1 до 24 атомов углерода, причем в настоящем изобретении предпочтительными являются группы с 10 или меньшим числом атомов углерода. "Низший алкил" или "низший алкилен" представляют собой алкил или алкилен с более короткой цепью, как правило, с восемью или меньшим числом атомов углерода. Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) используются в своем обычном смысле и относятся к алкильным группам, присоединяемым к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы соответственно. Термин "гетроалкил" сам по себе или в сочетании с другим термином обозначает, если не указано иное, углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью или циклический углеводородный радикал или их сочетание, состоящие из указанного числа атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из атомов О, N и S, и где атомы азота и серы могут быть,необязательно, окислены, и гетероатом азота, необязательно, может быть кватернизован. Гетероатом(ы) О, N и S может(гут) размещаться в любом положении в пределах гетероалкильной группы или в положении, в котором алкильная группа присоединяется к остальной части молекулы. Неограничивающими примерами являются -СН 2-СН 2-О-СН 3, -CH2-CH2-NH-СН 3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CHN(CH3)-CH3, и другие группы. Последовательно могут располагаться до двух гетероатомов, так, как, например, в -СН 2-NH-ОСН 3 и -CH2-O-Si(CH3)3. Подобным образом, термин "гетероалкилен" сам по себе или в сочетании с другим заместителем обозначает двухвалентный радикал, образованный от гетероалкила, такой как, например, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- и -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, и другие группы. В случае гетероалкиленовых групп гетероатомы также могут занимать один или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Кроме того, в случае алкиленовых и гетералкиленовых связывающих групп ориентация связывающей группы не определяется направлением,в котором написана формула связывающей группы. Например, формула -C(O)2R'-представляет как-C(O)2R'-, так и -R'C(O)2-. Термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил" сами по себе или в сочетании с другими терминами представляют, если не указано иное, циклические варианты "алкила" и "гетероалкила" соответственно. Кроме того, в случае гетероциклоалкила гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединяется к остальной части молекулы. Неограничивающими примерами циклоалкила являются циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и другие подобные группы. Примерами гетероциклоалкила являются 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил,3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и другие подобные группы. Термин "галоген" сам по себе или как часть другого заместителя обозначает, если не указано иное,атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, такие термины, как "галогеналкил" предназначены для обозначения моногалогеналкила и полигалогеналкила. Например, термин "галоген(C1-С 4)алкил" является обозначением, включающим трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и другие подобные группы. Термин "арил" обозначает, если не указано иное, полиненасыщенный ароматический углеводородный заместитель, который может быть одноядерным или многоядерным (предпочтительно с 1-3 циклами), которые конденсированы вместе или соединены ковалентно. Термин "гетероарил" относится к арильным группам (или циклам), содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из числа атомов N, О и S, где атомы азота и серы, необязательно, являются окисленными, и атом(ы) азота, необя- 11010267 зательно, кватернизован(ы). Гетероарильная группа может присоединяться к остальной части молекулы через гетероатом. Примеры арильных и гетероарильных групп, не являющиеся ограничительными,включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2 имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3 изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2 тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3 хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из вышеуказанных арильных и гетероарильных циклических систем выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных ниже. Для краткости, термин "арил" включает как арильные, так и гетероарильные циклы, указанные выше. Так, термин "арилалкил" обозначает такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и т.п.), включая такие алкильные группы, в которых атом углерода (например, в метиленовой группе) заменен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.). Каждый из вышеуказанных терминов (например, "алкил", "гетероалкил", "арил" и "гетероарил") включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов приведены ниже. Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (в том числе, таких групп, часто называемых алкиленом, алкенилом, гетероалкиленом, гетероалкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, циклоалкенилом и гетероциклоалкенилом) могут представлять собой один или несколько заместителей из ряда групп, выбранных, но не ограниченных перечисленным, из числа -OR', =O, =NR',=N-OR', -NR'R", -SR', -галогена, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR, -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R",-NRSO2R', -CN и -NO2, в количестве, колеблющемся от нуля до (2m'+1), где m' равен общему числу атомов углерода в таком радикале. R', R", R'" и R каждый обозначает, предпочтительно и независимо, водород, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещеный или незамещенный арил, например арил, замещенный 1-3 атомами галогена, замещенную или незамещенную алкильную, алкокси- или тиоалкоксигруппу или арилалкильную группу. Когда соединение изобретения содержит более одной группыR, например, каждую группу из групп R выбирают независимо, как и в случае, когда присутствует более одной группы из каждой группы R', R", R"' и R. Когда R' и R" присоединяются к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота с образованием 5-, 6- или 7-членного цикла. Например, -NR'R" включает, но не ограничивается перечисленным, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из приведенного выше описания заместителей специалисту в данной области техники будет понятно, что термин "алкил" предназначен для обозначения групп, включающих атомы углерода, связанные с группами иными, чем атомы водорода, таких как галогеналкил (например, -CF3 и -CH2CF3) и ацил (например,-С(О)СН 3, -C(O)CF3, -С(О)СН 2 ОСН 3 и т.п.). Подобно заместителям, описанным для алкильных радикалов, заместители для арильных и гетероарильных групп являются разными и выбираются из числа, например, галогена, -OR1, =O, =NR', =N-OR', NR'R", -SR', -галогена, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR, -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NRSO2R', -CN и -NO2, -R', -N3, CH(Ph)2, фтор(С 1-С 4)алкокси и фтор(С 1-С 4)алкила, в количестве, колеблющемся от нуля до общего числа доступных валентностей в ароматической циклической системе; и гдеR', R", R'" и R предпочтительно выбирают, независимо, из числа водорода, (С 1-С 8)-алкила и гетероалкила, незамещеного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-С 1-С 4)-алкила) и (незамещенный арил)окси-(С 1-С 4)-алкила). Когда соединение изобретения содержит более одной группы R, например,каждую группу из групп R выбирают независимо, как и в случае, когда присутствует более одной группы из каждой группы R', R", R'" и R. Новые соединения изобретения ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот Изобретение относится к ингибиторам гидролазы амидов жирных кислот формулы где X представляет собой СН 2, NH, О или S; Q представляет собой О или S; Z представляет собой О или N, при условии, что когда Z представляет собой О, тогда один из R1 или R2 отсутствует; и R представляет собой ароматическую или алкильную или липофильную группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного бифенилила, замещенного или незамещенного нафтила и замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного терфенелила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетроарила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и где р равен числу от 0 до 3, m равен числу от 0 до 4, и n равен числу от 0 до 5, Z1 и Z2 являются одинаковыми или разными и представляют собой, независимо, двухвалентные радикалы, выбранные из группы, состоящей из -О-, -S-, -N(R5)-, -C(R6)=C(R7)-, -CR6, -C(R6)=N- и -N=C(R6)-, где R5 выбирают из числа Н, алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила и ароила; R6 и R7 представляют собой, независимо, Н, или R6 и R7, необязательно, могут объединяться с образованием насыщенного или ненасыщенного карбоциклического или гетероциклического кольца, необязательно замещенного одной или несколькими группами Ra и Rb; Y представляет собой линкер, в том числе, но не только, связь, -О-, -S-, -N(R5)-, (С 1-С 4)-алкилен, (Z)- или (Е)-этилен, и циклоалкил с 3-6 атомами углерода; Ra и Rb выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила,циклоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, кетоалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, -CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, арилалкилокси, галогена, галогеналкила, циано, гидрокси, нитро, амино, -NR3R4, -SR5, карбоксамидо, -CONR3R4, -О-карбоксамидо, -O-CO-NR3R4, сульфонамидо и -SO2-NR3R4; и R3 и R4 выбирают из числа Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гидроксиалкила и иминометиламино, и, необязательно, R3 и R4, вместе с атомом N, к которому они присоединяются, образуют 5-7-членный цикл. Когда Z1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-или -N=C(R6)-, и р равен 0,ароматический цикл, членом которого является Z2, предпочтительно находится в мета- или параположении относительно Y. Предпочтительнее положение является мета-положением. Кроме того, R1 и R2 выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного циклогетероалкила, и замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного арила или гетероарила, и где, необязательно, когда X представляет собой N, если взяты вместе с атомом N, к которому они присоединяются, R1 и R2 образуют замещенный или незамещенный N-гетероцикл или замещенный или незамещенный гетероарил, с атомом, к которому присоединяется каждый из них. В некоторых воплощениях R1 и R2 представляют собой Н или углеводородный радикал, выбранный из числа алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, где, необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, N-R5 и S-R5, арилом, ацилом и ароилом, и где, необязательно, когда X представляет собой N, если взяты вместе с атомом N, к которому они присоединяются, R1 и R2 образуют замещенный или незамещенный N-гетероцикл или замещенный или незамещенный гетероарил, с атомом, к которому присоединяется каждый из них. В некоторых воплощениях в соединениях приведенной выше формулы X представляет собой О илиS; Q представляет собой О или S; и R выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного бифенилила, замещенного или незамещенного нафтила и замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного терфенелила, замещенного или незамещенного гетероарила и где р равен числу от 0 до 3, m равен числу от 0 до 4, и n равен числу от 0 до 5, Z1 и Z2 являются одинаковыми или разными и представляют собой, независимо, двухвалентные радикалы, выбранные из группы, состоящей из -О-, -S-, -N(R5)-, -C(R6)=C(R7)- и -N=C(R6)-, где R5 выбирают из числа H, алкила,гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила и ароила; R6 и R7 выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила и ароила,где R6 и R7, необязательно, могут объединяться с образованием насыщенного или ненасыщенного карбоциклического или гетероциклического кольца, необязательно замещенного одной или несколькими группами Ra и Rb; и Y представляет собой линкер. Y может представлять собой связь, или его выбирают из группы, состоящей из -О-, -S-, -N(R5)-, -S(R5)-, -(С 1-С 4)-алкилена, (Z)- или (Е)-этилена и циклоалкила с 3-6 атомами углерода; каждый Ra и каждый Rb выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, кетоалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, -CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, арилалкилокси,галогена, галогеналкила, циано, гидрокси, нитро, амино, -NR3R4, -SR5, карбоксамидо, -CONR3R4, -Окарбоксамидо, -O-CO-NR3R4, сульфонамидо и -SO2-NR3R4, где R3 и R4 выбирают из числа Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гидроксиалкила и иминометиламино, и, необязательно, R3 и R4, вместе с атомом N, к которому они присоединяются, образуют 5-7-членный цикл; и R1 и R2 выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенно- 13010267 го гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного циклогетероалкила, и, необязательно, R1 и R2 могут быть взяты вместе с атомом N, к которому они присоединяются, с образованием замещенного или незамещенного цикла. В другом воплощении в соединении формулы I X представляет собой О, и Q представляет собой О. В другом воплощении таких соединений Z представляет собой N. В еще одном воплощении р равен 0, m равен 1, и n равен 0, 1, 2 или 3. В еще одном воплощении m равен 0, и n равен 1, 2 или 3. В еще одном воплощении соединения формулы I R выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного бифенилила, замещенного или незамещенного нафтила, замещенного или незамещенного терфенелила и замещенного или незамещенного цис-стильбила Z)-C6H5-CH=CHC6H5-). В другом воплощении соединения с таким R, X также представляет собой О, и Q представляет собой О, и Z представляет собой N. В примере воплощения R представляет собой замещенный или незамещенный бифенилил. В другом воплощении таких бифенилсодержащих соединений X также представляет собой О, и Q представляет собой О, и Z представляет собой N. В еще одном воплощении по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой Н. В еще одном воплощении в соединении формулы I R1 представляет собой (C1-C8)-гомоалкил, (С 1 С 8)-гетероалкил или (С 3-С 8)-циклоалкил. В другом воплощении (C1-C8)-алкил представляет собой метил,этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопентил, циклогексил,циклогептил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Особенно предпочтительной группойR1 является циклогексил. В другом воплощении таких соединений X представляет собой О, Q представляет собой О, и Z представляет собой N. В примере другого воплощения R представляет собой замещенный или незамещенный бифенил, терфенил или стильбил, в которых до 3 атомов ароматического цикла могут быть замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из NR5, О или S, где R5 имеет значения, указанные выше. В другом воплощении соединение формулы I содержит группу R1, которая представляет собой пиперидинил, фурил, фурфурил, фуранил и морфолинил, и может быть замещенной или незамещенной. В другом воплощении таких соединений X предпочтительно представляет собой О, Q представляет собой О, и Z представляет собой N. В еще одном воплощении группа R представляет собой замещенный или незамещенный бифенил, терфенил или стильбил, в которых до 3 атомов ароматического цикла могут быть замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из NR5, О или S, где R5 выбирают из числа Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила и ароила. В одном ряду воплощений соединение формулы I представляет собой соединение формулы В приведенной выше формуле m равен числу от 0 до 4, и n равен числу от 0 до 5. В некоторых воплощениях m равен 0 или 1, и n равен 2 или 3. В приведенной выше формуле каждый Ra и каждый Rb выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, кетоалкила, гидроксиалкила, аминоалкила,-CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, галогена, галогеналкила, циано, гидрокси, нитро, амино, -NR3R4, карбоксамидо, -ONR3R4, -О-карбоксамидо, -O-CO-NR3R4, сульфонамидо и -SO2-NR3R4. R3 и R4 выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гидроксиалкила и иминометиламино, или R3 и R4 могут объединяться с атомом N, к которому они присоединяются, с образованием 5-7-членного цикла. В некоторых других воплощениях каждый Ra и каждый Rb выбирают, независимо, из числа Н, кетоалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, -CH2-NR3R4, алкокси, галогена, циано,гидрокси. нитро, амино, -NR3R4, карбоксамидо, -ONR3R4, -О-карбоксамидо, -O-CO-NR3R4, сульфонамидо и -SO2-NR3R4. Еще одно воплощение представлено соединением формулы В приведенной выше формуле Ra1 и Ra2 выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, алкила,алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, кетоалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, СН 2-NR3R4, алкокси, арилокси, галогена, галогеналкила, циано,гидрокси, нитро, амино, NR3R4, карбоксамидо, CONR3R4, О-карбоксамидо, O-CO-NR3R4, сульфонамидо и SO2-NR3R4; и R3 и R4 выбирают из числа Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гидроксиалкила- 14010267 и иминометиламино. Кроме того, R3 и R4 могут объединяться вместе с атомом N, к которому они присоединяются, с образованием 5-7-членного цикла. В определенном ряду воплощений каждый Ra и каждый Rb выбирают, независимо, из числа Н, кетоалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, -CH2-NR3R4, алкокси, галогена, галогеналкила, циано, гидрокси, нитро, амино, -NR3R4, карбоксамидо, -ONR3R4, -Окарбоксамидо, -O-CO-NR3R4, сульфонамидо и -SO2-NR3R4. В другом ряду таких воплощений по меньшей мере один из Ra1 и Ra2 представляет собой Н. В еще одном ряду таких воплощений Ra1 выбирают из группы, состоящей из -C(O)NH2, -С(О)СН 3 или -(СН 2)2 ОН, и Ra2 представляет сообой Н. В другом ряду воплощений Ra1 и Ra2, каждый, представляет собой Н. В других воплощениях таких соединений R1 представляет собой (С 1-С 8)-алкил, и R2 представляет собой Н. В других воплощениях соединение формулы I содержит группу R1 представляющую собой (С 1-С 8)алкил, X, представлящий собой О, Q, представлящий собой S, и Z, представлящий собой N. В некоторых воплощениях R представляет собой замещенный или незамещенный фенил, бифенил, терфенил или стильбил. В других воплощениях соединение формулы I содержит группу X, представляющую собой О, Q,представлящий собой О, и Z, представлящий собой N, и R представляет собой замещенный или незамещенный биарил или гетеробиарил. В некоторых воплощениях гетеробиарил содержит до 3 членов гетеробиарильных циклов, выбранных из группы, состоящей из О, N или S. В еще одних воплощениях гетеробиарил представляет собой бипиридил или фенилпиридил. В еще одном воплощении соединение формулы I представляет собой н-бутил-4-бензилоксифенилкарбамат или N-циклогексил-3'-карбоксамидобифенил-3-илкарбамат. Другие воплощения относятся к таким соединениям формулы I, которые имеют IC50 для ингибирования человеческой гидролазы амидов жирных кислот менее примерно 1 мкМ. В таких воплощениях примерами являются соединения, которые имеют IC50 для ингибирования человеческой гидролазы амидов жирных кислот от 100 до 10 нМ или от 10 до 1 нМ или менее 10 нМ. В других воплощениях соединения формулы I представляют собой соединения, в которых молекулярная масса группы R-X- больше молекулярной массы группы -NR1R2. В других воплощениях объем группы R-X- больше объема группы -NR1R2. В других воплощениях таких соединений X представляет собой О, Q представляет собой О, и Z представляет собой N. В еще одних воплощениях R представляет собой замещенный или незамещенный арил, в том числе, без ограничения, бифенил, терфенил и цисстильбил, и другие группы. В другом воплощении в соединении формулы I X представляет собой О, Q представляет собой О, иZ представляет собой N, и R представляет собой замещенный или незамещенный биарил и замещенный или незамещенный гетеробиарил. В другом воплощении R представляет собой замещенный или незамещенный биарил или гетеробиарил, содержащий до 3 членов гетеробиарильных циклов, выбранных из группы, состоящей из О, N или S. В еще одних воплощениях R1 и R2 выбирают, независимо, из группы,состоящей из Н, замещенного или незамещенного гомоалкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, и, необязательно, R1 и R2 могут быть взяты вместе с атомом N с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла; и Ra1 и Ra2 выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, кетоалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, -CH2-NR3R4, алкокси, арилокси,галогена, галогеналкила, циано, гидрокси, нитро, амино, -NR3R4, карбоксамидо, -CONR3R4, -О-карбоксамидо, -O-CO-NR3R4, сульфонамидо и -SO2-NR3R4; и R3 и R4 выбирают из числа Н, алкила, гетероалкила,алкенила, алкинила, циклоалкила, гидроксиалкила и иминометиламино, или R3 и R4 могут объединяться вместе с атомом N, к которому они присоединяются, с образованием 5-7-членного цикла. В другом таком воплощении R1 представляет собой (С 1-С 8)-гомоалкил, (С 1-С 8)-гетероалкил или (С 3-C8)-циклоалкил. В еще одном воплощении R2 представляет собой Н. В еще одном воплощении R1 представляет собой циклогексил, и R2 представляет собой Н. Изобретение также относится к ингибиторам гидролазы амидов жирных кислот формулыN; и R представляет собой ароматическую или алкильную или липофильную группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила; замещенного или незамещенного бифенилила, замещенного или незамещенного нафтила и замещенного или незамещенного фенила; замещенного или незамещенного терфенелила; замещенного или незамещенного циклоалкила, гетероарила или алкила; и где R1 и R2 выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного фенила; при условии, что когда Z представляет собой О, один из R1 или R2 отсутствует, а также при условии, что когда Z представляет собой N, R1 и R2 могут быть, необязательно, взяты вместе с атомом N, к которому- 15010267 присоединяется каждый из них, с образованием замещенного или незамещенного N-гетероцикла или замещенного или незамещенного гетероарила. В некоторых воплощениях R1 и R2 представляют собой Н или углеводородный радикал, выбранный из числа алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, где, необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, N-R5 и S-R5, арилом, ацилом и ароилом. В одном воплощении ингибитор FAAH соединение формулы Ia имеет IC50 менее 10 мкМ или 1 мкМ. В другом воплощении соединение формулы I представляет собой ингибитор FAAH с IC50 менее 0,01 мкМ. В другом воплощении соединение формулы I представляет собой ингибитор FAAH с IC50 от примерно 1 до 0,01 мкМ или от примерно 0,01 до 0,001 мкМ. В одном воплощении соединения формулы Ia X представляет собой О, Q представляет собой О, и Z представляет собой N. В другом воплощении X представляет собой О, Q представляет собой О, Z представляет собой N, R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой циклогексил. В другом воплощенииX представляет собой О, Q представляет собой О, Z представляет собой N, и R представляет собой замещенный или незамещенный бифенилил. В другом воплощении X представляет собой О, Q представляет собой О, Z представляет собой N, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой циклогексил, и R представляет собой замещенный или незамещенный бифенилил или замещенный или незамещенный фенил. В другом воплощении соединения формулы Ia X представляет собой О, Q представляет собой О, Z представляет собой N, R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой циклогексил. В другом воплощении R представляет собой замещенный или незамещенный бифенилил. В другом воплощении R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой циклогексил, и R представляет собой замещенный или незамещенный бифенилил или замещенный или незамещенный фенил. В одном воплощении соединение формулы I представляет собой соединение формулы где R представляет собой ароматическую или алкильную или липофильную группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного бифенилила, замещенного или незамещенного нафтила и замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного терфенелила, замещенного или незамещенного циклоалкила, гетероарила или алкила; и где R1 и R2 выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и, необязательно,если R1 и R2 взяты вместе с атомом, к которому присоединяется каждый из них, они образуют замещенный или незамещенный N-гетероцикл или замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых воплощениях соединение формулы I или II имеет группу R с большей молекулярной массой, чем молекулярная масса части -NR1R2 соединения. В другом воплощении ингибитор FAAH соединение формулы II имеет IC50 менее 10 мкМ или 1 мкМ. В другом воплощении соединение формулы II представляет собой ингибитор FAAH с IC50 менее 0,01 мкМ. В другом воплощении соединение формулы II представляет собой ингибитор FAAH с IC50 от примерно 1 до 0,01 мкМ или от примерно 0,01 до 0,001 мкМ. В одном воплощении в соединении формулы I, Ia-c, II или IIa-b и III R представляет сообой нафтил. В другом воплощении в соединении формулы I, Ia-c, II или IIa-b R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой циклогексил. В другом воплощении в соединении формулы I, Ia-c, II или IIa-b R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой алкил. В другом воплощении в соединении формулы I, Ia-c, II или IIa-b R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой алкил, и R представляет собой алкил. В другом воплощении в соединении формулы Ic или формулы II R1 представляет собой Н, R2 представляет собой циклогексил, и R представляет собой замещенный или незамещенный арил. В другом воплощении в соединении формулы Ic или формулы II R представляет собой замещенный или незамещенный бифенилил. В еще одном воплощении бифенил замещен галогеном (например, F) или алкилом(например, метилом) или амино или амидо или трифторметилом. Примерами соединений формулы I, Ia-c, II или IIa-b являются, но не ограничиваются перечисленным, следующие соединения из табл. 3: 2-нафтил-N-циклогексилкарбамат; 4-(бензилокси)фенил-Nбутилкарбамат; 6-бром-2-нафтилил-N-бутилкарбамат; 4-бифенилил-N-циклогексилкарбамат; гексил-Nциклогексилкарбамат; п-толил-N-циклогексилкарбамат; О-бутил-4-(4'-метоксифеноксикарбонил)фенилкарбонат и 4-фторфенил-N-бутилкарбамат. В другом воплощении соединение формулы I представляет собой UCM532 или UCM597. В другом воплощении ингибитор FAAH по изобретению представляет собой соединение формулыII, где R1 представляет собой Н, R2 представляет собой (C1-С 10)-алкил, и R представляет собой замещенный арил. В другом воплощении R2 представляет собой трет-бутильную, втор-бутильную или нбутильную группу. В другом воплощении соединений приведенной выше формулы II R2 представляет собой циклогексил. В другом воплощении ингибитор FAAH по изобретению представляет собой соединение формулыI, II или IIa, где R1 представляет собой Н, R2 представляет собой (С 1-С 10)-алкил, и R представляет собой одну из следующих групп: В других воплощениях, где R представляет собой одну из групп Rf, Rg, Re, Rd, Re или Rh, R2 представляет собой трет-бутильную, втор-бутильную, н-бутильную группу или циклогексил. В других воплощениях, где R представляет собой одну из групп Rf, Rg, Rc, Rd, Re или Rh, каждый бензольный цикл,независимо и необязательно, замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, иными, чем просто атом Н, указанными выше для арильных и гетероарильных групп. В другом воплощении соединение представляет собой соединение формулы IIa где R2 представляет собой (С 1-С 10)-алкил. В другом воплощении R2 представляет собой циклогексил или трет-бутильную, втор-бутильную или н-бутильную группу. В другом воплощении соединений приведенной выше формулы IIa R2 представляет собой циклогексил. В других воплощениях соединения изобретения представляют собой соединения формулы IIа, которые дополнительно, а также независимо и необязательно, замещены в каждом бензольном цикле одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, иными, чем просто атом Н, указанными выше для арильных и гетероарильных групп. В другом воплощении ингибитор FAAH по изобретению представляет собой соединение формулы где R1 представляет собой алкил. В другом воплощении R1 представляет собой низший (С 1-С 6)алкил. В еще одном воплощении R1 представляет собой трет-бутильную, втор-бутильную, н-бутильную,гексильную или циклогексильную группу. В других воплощениях соединения изобретения представляют собой соединения формулы IIb, которые дополнительно, а также независимо и необязательно, замещены в каждом бензольном цикле одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, иными, чем просто атом Н, указанными выше для арильных и гетероарильных групп. В некоторых воплощениях соединение по изобретению представляет собой любое соединение, указанное в табл. I -IV, имеющее IC50 для FAAH менее 1 мкМ. В воплощениях соединения (например, соединения формул I, Ia-Ic, II IIa-IIb, III) включают их фармацевтически приемлемые соли и биологически активные изомеры и конформеры. В другом аспекте изобретение относится к ингибиторам FAAH и соединениям общей формулы В формуле III R1 и R2 выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, незамещенного или замещенного гомоалкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, и, необязательно, R1 и R2 могут быть, взяты вместе с атомом N с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла; U представляет собой гидрофобный спейсер, содержащий замещенный или незамещенный арил; и V представляет собой гидрофильную группу, содержащую по меньшей мере одну функциональную группу, способную к образованию водородной связи. Кроме того, гидрофобный спейсер имеет в длину по меньшей мере 9; и гидрофильная группа присоединяется к спейсеру в точке на расстоянии 8-12 от точки, в которой гидрофобный спейсер ковалентно присоединяется к остальной части молекулы ингибитора. В другом воплощении ингибитор или соединение формулы III имеет гидрофобный спейсер, содержащий первый и второй ароматические циклы, где первый и второй ароматические циклы ковалентно соединяются линкером, выбранным из группы, состоящей из связи, одного гетероатома и замещенного или незамещенного (С 1-С 4)-алкилена. В другом воплощении V выбирают из группы, состоящей из кетоалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, -CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, галогена, галогеналкила, циано, гидрокси, нитро, амино, -NR3R4,карбоксамидо, -CONR3R4, -О-карбоксамидо, -О-CO-NR3R4, сульфонамидо и -SO2NR3R4; где R3 и R4 выбирают из числа Н, алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гидроксиалкила и иминометиламино, или R3 и R4 могут объединяться с атомом N, к которому они присоединяются, с образованием 5-7-членного цикла. В другом воплощении каждый из U и V имеет указанные выше значения, и гидрофильная группа присоединяется к спейсеру в точке на расстоянии примерно 9-11 от точки, в которой спейсер ковалентно присоединяется к остальной части молекулы ингибитора. В другом воплощении гидрофильная группа присоединяется к спейсеру в точке на расстоянии примерно 10 от точки, в которой спейсер ковалентно присоединяется к остальной части молекулы ингибитора. В другом воплощении U и V, взятые вместе, имеют молекулярную массу или объем большие, чем остальная часть молекулы или чем группа -NR1R2. В некоторых воплощениях в формуле I, Ia-с, IIa-b или III R1 и R2 выбирают, независимо, из числа Н или углеводородного радикала, выбранного из числа алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, где, необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, N-R5 и S-R5, и где, необязательно, когда X представляет собой N,если взяты вместе с атомом N, к которому они присоединяются, R1 и R2 образуют замещенный или незамещенный N-гетероцикл или замещенный или незамещенный гетероарил. В таких воплощениях R5 представляет собой Н или углеводородный радикал, выбранный из числа алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, где, необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, NH и SH. В некоторых воплощениях в формуле I, Ia-c, II, IIa-b или III R1 и R2 выбирают, независимо, из числа Н или углеводородного радикала, выбранного из числа алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, где,необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, N-R5 и S-R5, и где, необязательно, когда X представляет собой N,если взяты вместе с атомом N, к которому они присоединяются, R1 и R2 образуют замещенный или незамещенный N-гетероцикл или замещенный или незамещенный гетероарил. В таких воплощениях R5 представляет собой Н или углеводородный радикал, выбранный из числа алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, где, необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, NH и SH. В других воплощениях, в которых р равен числу от 0 до 3, m равен числу от 0 до 4, и n равен числу от 0 до 5, Z1 и Z2 являются одинаковыми или разными и представляют собой, независимо, двухвалентные радикалы, выбранные из группы, состоящей из -О-, -S-, -N(R5)-, -C(R6)=C(R7)-, -CR6, -N=C(R6)- и -C(R6)=N, и R6 и R7 выбирают, независимо,из числа Н или углеводородного радикала, где углеводородный радикал представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, и, необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, N-R5 и S-R5, арилом, ацилом и ароилом. В предпочтительных группах таких воплощений углеводородные группы представляют собой, каждая и независимо, (С 1-С 10)-углеводородную группу, которая, необязательно, может быть замещена О, NR5 и S-R5, где R5 также представляет собой (C1-С 10)-углеводородную группу. В более предпочтительном ряду воплощений R6 и R7 представляют собой, каждый независимо, (С 1-С 6)-углеводородные группы, которые, необязательно, могут быть замещены О, N-R5 и S-R6, где углеводородные группы R6 представляет собой (С 1-С 6)-углеводородные группы. В некоторых предпочтительных воплощениях в формуле I, Ia-c, II, IIa-b или III R1 выбирают из- 18010267 группы, состоящей из пиперидинала, фурила, фурфурила, фуранила, морфолинила, и R2 представляет собой 2-, 3-, 4-пиперидинил, 2- и 3-морфолинил, 2- и 3-фурил, фурфурил, 2- и 3-пирролил или 2- или 3 тиенил. В некоторых предпочтительных воплощениях в формуле I, Ia-c, II, IIa-b или III R1 представляет сообой (С 1-С 8)-углеводородную группу, выбранную из числа алкила и циклоалкила, и, необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, N-R5 и S-R5. В еще других таких воплощениях R2 представляет собой Н. В еще других предпочтительных воплощениях R представляет сообой замещенный или незамещенный бифенилил. В некоторых воплощениях в формуле I, Ia-c, II, IIa-b или III Ra и Rb выбирают, независимо, из числа Н или группы углеводородных радикалов, состоящей из алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, где,необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, N-R5 и S-R5, арила; замещенного арила; аралкила; замещенного аралкила; кетоалкила; гидроксиалкила; аминоалкила; -CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, аралкилокси, галогена, галогеналкила, циано, гидрокси, нитро, амино, -NR3R4, SR5, карбоксамидо, -CONR3R4, О-карбоксамидо, -O-CO-NR3R4, сульфонамидо и -SO2NR3R4; где R3 и R4 выбирают из числа Н и углеводородной группы, выбранной из числа алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гидроксигомоалкила и иминометиламино, и, необязательно, R3 и R4 могут объединяться с атомом N, к которому они присоединяются, с образованием 5-7-членного цикла. В таких воплощениях R5 представляет собой Н или углеводородный радикал, выбранный из числа алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, где, необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, NH и SH. В предпочтительных рядах таких воплощений углеводородные группы представляют собой, каждая и независимо, (С 1-С 10)-углеводородную группу, которая, необязательно, может быть замещена О, N-R5 и S-R5, где R5 также представляет собой (С 1-С 10)-углеводородную группу. В более предпочтительном ряду воплощений Ra и Rb представляют собой, каждый и независимо, (С 1-С 6)углеводородные группы, которые, необязательно, могут быть замещены О, N-R5 и S-R5, где углеводородные группы R5 представляет собой (C1-С 6)-углеводородные группы. В некоторых воплощениях в формуле I, Ia-c, II, IIa-b или III R1 и R2 выбирают, независимо, из числа Н или углеводородного радикала, выбранного из числа алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, где,необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, N-R5 и S-R5, и где, необязательно, когда X представляет собой N,если взяты вместе с атомом N, к которому они присоединяются, R1 и R2 образуют замещенный или незамещенный N-гетероцикл или замещенный или незамещенный гетероарил. В таких воплощениях R5 представляет собой Н или углеводородный радикал, выбранный из числа алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, где, необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, NH и SH. В еще других воплощениях, в которых р равен числу от 0 до 3, m равен числу от 0 до 4, и n равен числу от 0 до 5, Z1 и Z2 являются одинаковыми или разными и представляют собой, независимо, двухвалентные радикалы, выбранные из группы, состоящей из -О-, -S-, -N(R5)-, -C(R6)=C(R7)-, -CR6, -C(R6)=N и -N=C(R6)-, и R6 и R7 выбирают, независимо,из числа Н или углеводородного радикала, где углеводородный радикал представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, и, необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, N-R5 и S-R5, арилом, ацилом и ароилом. В предпочтительных группах таких воплощений углеводородные группы представляют собой, каждая и независимо, (С 1-С 10)-углеводородную группу, которая, необязательно, может быть замещена О, NR5 и S-R5, где R5 также представляет собой (C1-С 10)-углеводородную группу. В более предпочтительном ряду таких соединений R6 и R7 представляют собой, каждый независимо, (С 1-С 6)-углеводородные группы, которые, необязательно, могут быть замещены О, N-R5 и S-R5, где углеводородные группы R5 представляет собой (С 1-С 6)-углеводородные группы. В еще других воплощениях Ra и Rb выбирают, независимо, из числа Н или группы углеводородных радикалов, состоящей из алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, где, необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, N-R5 и S-R5; арилом; замещенным арилом; аралкилом; замещенным аралкилом; кетоалкилом; гидроксиалкилом; аминоалкилом; -CH2-NR3R4, алкокси,арилокси, аралкилокси, галогеном, галогеналкилом, циано, гидрокси, нитро, амино, -NR3R4, SR5, карбоксамидо, -CONR3R4, О-карбоксамидо, -O-CO-NR3R4, сульфонамидо и -SO2NR3R4, где R3 и R4 выбирают из числа Н и углеводородной группы, выбранной из числа алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гидроксигомоалкила и иминометиламино, и, необязательно, R3 и R4 могут объединяться с атомом N, к которому они присоединяются, с образованием 5-7-членного цикла. В таких воплощениях R5 представляет собой Н или углеводородный радикал, выбранный из числа алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила, где,необязательно, один или несколько атомов углерода таких углеводородных групп могут быть замещены гетероатомом, выбранным из числа О, NH и SH. В предпочтительных рядах таких воплощений углеводородные группы представляют собой, каждая и независимо, (С 1-С 10)-углеводородную группу, которая,необязательно, может быть замещена О, N-R5 и S-R5, где R5 также представляет собой (C1-С 10)углеводородную группу. В более предпочтительном ряду воплощений Ra и Rb представляют собой, каж- 19010267 дый и независимо, (С 1-С 6)-углеводородные группы, которые, необязательно, могут быть замещены О, NR5 и S-R5, где углеводородные группы R5 представляет собой (С 1-С 6)-углеводородные группы. Синтез ингибиторов формулы I или формулы II Соединения настоящего изобретения можно получить из коммерчески доступных исходных веществ с использованием простых химических приемов. Карбаматы хорошо известны в технике. Описанные далее процедуры являются примерами путей синтеза, предназначенными для пояснения, но не для ограничения настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники будут известны другие изменения, модификации и другие способы. В одном примере 4-бензилоксифениловый эфир н-бутилкарбаминовой кислоты (UCM532) (4) и 4 бензилоксифениловый эфир 4-фторфенилкарбаминовой кислоты (8) получают обработкой 4-бензилоксифенила н-бутилцианатом и 4-фторфенилизоцианантом, соответственно, с каталитическим количеством триэтиламина в условиях кипячения с обратным холодильником в толуоле. Образующиеся продукты получают с хорошим выходом. Подобным образом бифенил-3-иловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты (5), 5-фенилпентиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты (7) и 3'-карбамоилбифенил-3-иловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты (UCM597) (6) синтезируют взаимодействием циклогексилизоцианата с 3 фенилфенолом, 5-фенилпентан-1-олом и амидом 3'-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты соответственно. Образующиеся продукты также получают с хорошим выходом. Последний реагент получают следующим образом: амид 3-бромбензойной кислоты, полученный взаимодействием 3-бромбензонитрила и пербората натрия, вводят в сочетание с метоксифенилбороновой кислотой, и получают амид 3'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, который гидролизуют с BBr3 с образованием нужного амида 3'-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты. Подробные процедуры синтеза и физико-химические свойства будут описаны далее. Другие способы, подходящие для получения соединений по изобретению, описываются в работахTarzia et al., J. Med. Chem., 46:2352-2360 (2003), и Kathuria et al., Nature Medicine, 9(1): 76 (2003), включенных в данное описание в качестве ссылок. Другие ингибиторы FAAH для применения при лечении тревоги Ингибиторы трифторкетоны, такие как соединение формулы IV, также рассматриваются для применения при ингибировании FAAH для повышения уровня эндогенного анандамида или лечения обсуждаемых состояний и расстройств. Такие соединения описываются в заявке на патент США 6096784, включенной в данное описание в качестве ссылки. К другим соединениям для применения согласно изобретению относятся октилсульфонилы и октилфосфонилы. См. Quistand et al., Toxicology and Applied Pharmacology, 179:57-63 (2002). См. такжеQuistand et al., Toxicology and Applied Pharmacology, 173:48-55 (2001). К другим соединениям для применения согласно изобретению относятся альфакетооксазолпиридины, которые являются обратимыми и исключительно сильными ингибиторами FAAH. См. Boger et al., PNAS USA, 97:5044-49 (2000). Примерами соединений являются соединения формулыBoger et al. также приводят примеры соединений изобретения, включающие замещенные альфакетогетероциклические аналоги амидов жирных кислот. В частности, приводятся соединения, где R представляет собой альфа-кетооксазолпиридинильную группу, и группа жирной кислоты представляет собой гомолог олеиновой кислоты или арахидоновой кислоты. К другим ингибиторам FAAH для применения согласно изобретению относятся сульфонилфториды жирных кислот, такие как соединение АМ 374, которое необратимо связывает FAAH. См. Deutsch et al.,- 20010267Biochem. Biophys. Res. Comraun., 231:217-221 (1997). Способы скрининга соединений на активность ингибирования FAAH Способы скрининга соединений на активность ингибирования FAAH in vitro хорошо известны специалистам в данной области техники. Такие способы описаны в Quistand et al., Toxicology and AppliedBoger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97, 5044-49 (2000). Способы скрининга соединений на активность ингибирования FAAH in vivo и повышенные уровни или активность эндогенных каннабиноидов известны специалистам в данной области техники. Такие способы включают определение этаноламидов жирных кислот в ткани и описаны в Quistand et al., Toxicology and Applied Pharmacology, 179, 57-63 (2002); Quistand et al., Toxicology and Applied Pharmacology,173, 48-55 (2001); Boger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97, 5044-49 (2000). См. патент США 6096784. См.также публикацию РСТ WO 98/24396. См. Cravatt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 98,9371-9376 (2001). Способы анализа активности ингибирования ACHE и NTE Специалисту в данной области техники может быть известно, как проверить вещество на ингибирующее действие на ACHE или NTE. См., например, Quistand et al., Toxicology and Applied Pharmacology,179, 57-63 (2002); и Quistand et al., Toxicology and Applied Pharmacology, 173, 48-55 (2001). Активность каннабиноидных рецепторов СВ 1 Различные способы можно использовать для проверки активности связывания каннабиноидных рецепторов СВ 1 для того, чтобы идентифицировать соединения по изобретению. Ряд таких способов описывается в патенте США 5747524 и патенте США 6017919. Анализы на связывание рецепторов CB1 хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, см. заявку на патент СШАUS 2001/0053788, опубликованную 20 декабря 2001, патент США 5747524 и патент США 5596106, и работу Felder C.C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 90,7656-7660 (1993), которые все включены в данное описание в качестве ссылок. Аффинность вещества в отношении каннабиноидных рецепторов СВ 1 можно определить с использованием препаратов мембран клеток яичников китайского хомячка (СНО), в которые устойчиво трансфецируют каннабиноидный рецептор СВ 1 человека в сочетании с [3 Н]СР-55,940 в качестве лиганда. После инкубации свежеполученного препарата клеточных мембран с [3 Н]-лигандом с добавлением или без соединений изобретения разделение связанного и свободного лиганда можно осуществить фильтрацией на фильтрах из стекловолокна. Радиоактивность на фильтре измеряют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Активность в отношении каннабиноидных рецепторов СВ 1 соединения, предполагаемого для применения по изобретению, также можно определить функциональными исследованиями с использованием клеток СНО, в которых устойчиво экспрессируются каннабиноидные рецепторы СВ 1 человека. Аденилилциклазу можно стимулировать с использованием форсколина и определить количественно накопленного циклического AMP. Сопутствующая активация рецепторов СВ 1 агонистами рецепторов СВ 1 (например, СР-55,940 или (R)-WIN-55,212-2) может ослабить вызванное форсколином накопление сАМР в зависимости от концентрации. Опосредованный рецепторами СВ 1 ответ можно антагонизировать антагонистами рецепторов СВ 1. См. заявку на патент СШАUS 2001/0053788, опубликованную 20 декабря 2001. Можно использовать образцы, богатые каннабиноидными рецепторами СВ 1 и рецепторами СВ 2 фракцию мозжечковых мембран и клетки селезенки крысы, соответственно (самцы крыс SD в возрасте 79 недель). Образец (фракция мозжечковых мембран - 50 мкг/мл, или клетки селезенки - 1107 клеток/мл),меченый лиганд ([3H]Win55212-2, 2 нМ) и немеченный Win55212-2 или испытываемое соединение можно высеять в 24-луночные планшеты с круглодонными лунками и инкубировать при 30 С в течение 90 мин в случае фракции мозжечковых мембран и при 4 С в течение 360 мин в случае клеток селезенки. В качестве буфера для анализа можно использовать 50 мМ раствор трис, содержащий 0,2% BSA для фракции мозжечковых мембран и 50 мМ трис-HBSS, содержащий 0,2% BSA для клеток селезенки. После инкубации образцы фильтруют через фильтр (Packard, Unifilter 24 GF/B) и сушат. Можно добавить сцинтиляционный раствор (Packard, Microsint-20) и определить радиоактивность образцов (Packard, счетчик TopA9912V). Неспецифическое связывание можно определить, добавляя избыток Win55212-2 (1 мкМ), и специфическое связывание можно вычислить, вычитая неспецифическое связывание из общего связывания, полученного при добавлении одного меченого лиганда. Испытываемые соединения можно растворить в ДМСО до конечной концентрации ДМСО 0,1%. IC50 можно определить из доли специфически связанных испытываемых соединений, а величину Ki испытываемых соединений можно вычислить изIC50 и величины Kd [3H]Win55212-2. См. патент США 6017919. В одном воплощении IC50 для связывания каннабиноидных рецепторов определяют согласно способу Devane et al., Science, 258:1946-1949 (1992), и Devane et al., J. Med. Chem., 35:2065 (1992). В данном способе определяют способность соединения конкурентно ингибировать связывание меченного радиоизотопом зонда (3H-HU-2430). В других воплощениях IC50 соединений изобретения для рецептора СВ 1 определяют согласно любому из указанных выше способов анализа на связывание лиганда. В другом воплощении IC50 определя- 21010267 ют согласно любому способу анализа, в котором исследуется связывание при физиологическом рН или в физиологически родственных условиях. В другом воплощении IC50 определяют согласно любому способу анализа, в котором исследуется связывание при физиологических рН и ионной силе. Анализ на связывание каннабиноидных рецепторов СВ 2 Способы исследования связывания рецепторов СВ 2 хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, связывание каннабиноидного рецептора СВ 2 человека можно оценить с использованием процедуры Showaiter et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 278(3), 989-99 (1996), с небольшими изменениями, описанными, например, в заявке на патент США 20020026050, опубликованной 28 февраля 2002. Каждая из указанных работ включена в данное описание в качестве ссылки. В других воплощениях IC50 соединений по изобретению для рецептора СВ 2 определяют согласно любому из из указанных выше способов анализа на связывание рецептора СВ 2 с лигандом. В другом воплощении IC50 определяют согласно любому способу анализа, в котором исследуется связывание при физиологическом рН или в физиологически родственных условиях. В другом воплощении IC50 определяют согласно любому способу анализа, в котором исследуется связывание при физиологических рН и ионной силе. Комбинаторные химические библиотеки В последнее время внимание сосредоточено на использовании комбинаторных химических библиотек в помощь созданию новых блоков химических соединений. Комбинаторная химическая библиотека представляет собой набор различных химических соединений, полученных или химическим синтезом,или биологическим синтезом путем объединения ряда химических "строительных боков", таких как реагирующие вещества. Например, линейная комбинаторная химическая библиотека, такая как библиотека полипептидов, формируется путем объединения набора химических строительных блоков, называемых аминокислотами, всеми возможными путями для заданной длины соединения (т.е. числа аминокислот в полипептиде). Можно синтезировать миллионы химических соединений через такое комбинаторное смешивание химических строительных блоков. Например, в одной работе отмечается, что системное комбинаторное смешивание 100 взаимозаменяемых химических строительных блоков приводит к теоретическому синтезу 100 миллионов тетрамерных соединений или 10 биллионов пентамерных соединений(Gallop et al., J. Med. Chem., 37(9), 1233 (1994. Получение и скрининг комбинаторных химических библиотек хорошо известны специалистам в данной области техники. Такие комбинаторные химические библиотеки включают, но не ограничиваются перечисленным, диверсомеры, такие как гидантоины, бензодиазепины и дипептиды (Hobbs et al., Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A., 90, 6909 (1993, аналогичные органические синтезы библиотек небольших соединений (Chen et al., J. Amer. Chem. Soc, 116:2661 (1994, олигокарбаматы (Cho et al., Science, 261 1303(1993 и/или пептидилфосфонаты (Campbell et al., J. Org. Chem., 59:658 (1994, и библиотеки небольших органических молекул (см., например, бензодиазепины (Baum CEN, Jan 18, 33 (1993, тиазолидиноны и метилтиазаноны (патент США 5549974), пирролидины (патенты США 5525735 и 5519134), бензодиазепины (патент США 5288514), и т.п. Устройства для получения комбинаторных библиотек коммерчески доступны (см., например, 357MPS, 390 MPS, Advanced Chem. Tech., Louisville KY, Symphony, Rainin, Woburn, MA, 433A Applied Biosystems, Foster City, CA, 9050 Plus, Millipore, Bedford, MA). Также разработан ряд хорошо известных робототехнических систем для решения вопросов фазовой химии. Такие системы включают автоматизированные рабочие места, подобные автоматической аппаратуре для синтеза, разработанной Takeda Chemical Industries, LTD (Osaka, Japan), и многие робототехнические системы, использующие манипуляторы (Zymate II, Zymark Corporation, Hopkinton, Mass.; Orca, HewlettPackard, Palo Alto, CA), которые имитируют ручные операции синтеза, выполняемые химиком. Любое из указанных выше устройств подходит для применения в настоящем изобретении. Характер и осуществление модификаций таких устройств с тем, чтобы они могли работать так, как обсуждается в данном описании, будут очевидны для специалистов в соответствующей области техники. Кроме того, многие комбинаторные библиотеки сами являются коммерчески доступными (см., например, ComGenex, Princeton, N.J., Asinex, Moscow, Ru, Tripos, Inc., St. Louis, MO, ChemStar, Ltd., Moscow, Ru, 3D Pharmaceuticals,Exton, PA, Martek Biosciences, Columbia, MD, и т.д.). Высокопроизводительные анализы химических библиотек соединений формулы I или II на ингибирование FAAH Анализы соединений, описанных в данном описании, соответствуют высопроизводительному скринингу. Так, предпочтительные анализы обнаруживают связывание ингибитора с FAAH или выделение продукта реакции (например, амида жирной кислоты или этаноламина), полученного путем гидролиза субстрата, такого как олеоилэтаноламид или анандамид. Субстрат можно пометить для облегчения детекции выделившихся продуктов реакции. Высокопроизводительные анализы на наличие, отсутствие или количественное определение определенных продуктов реакции хорошо известны специалистам в данной области техники. Так, например, в патенте США 5559410 описываются способы высокопроизводительного скрининга белков, а в патентах США 5576220 и 5541061 описываются высокопроизводительные способы скрининга на связывание лиганд/антитело.- 22010267 Кроме того, высокопроизводительные системы скрининга коммерчески доступны (см., например,Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton,CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA, и т.д.). В таких системах типично автоматизированы все процедуры, включая отбор всех образцов и реагентов пипетками, распределение жидкости, регулирование времени инкубации и конечное считывание микропланшета в детекторе(ах), подходящем(их) для данного анализа. Такие системы, способные к изменению конфигурации, показывают высокую производительность и быстрое начало, а также высокую степень гибкости и обеспечивание разных требований. Изготовители таких систем предоставляют подробные протоколы для разных целей. Так, например, Zymark Corp. предоставляет технические издания, описывающие системы скринига для детекции модуляции транскрипции генов, связывания лигандов и т.п. Скрининг на анксиолитическую активность Специалисту в данной области техники может быть понятно, что существует ряд животных моделей, пригодных для оценки анксиолитического действия соединения. Двумя признанными в фармакологии испытаниями на животных моделях тревоги являются испытание в приподнятом ноль-лабиринте и испытание на испускание ультразвуковых сигналов, вызванное изоляцией. Ноль-лабиринт состоит из приподнятой кольцевой платформы с двумя открытыми и двумя закрытыми секторами, и испытание в нем основано на конфликте между инстинктом животного исследовать окружающую его среду и его страхом перед открытым пространством, где на него могут напасть хищники (Bickerdike M.J. et al., Eur. J.Pharmacol., 271, 403-411 (1994); Shepherd J.K. et al, Psychopharmacology, 116, 56-64 (1994. Используемые клинически анксиолитические лекарственные средства, такие как бензодиазепины, повышают долю времени, проводимого в открытых участках, и частоту заходов в них. Вторым испытанием анксиолитического соединения является испытание на модели испускания ультразвуковых сигналов, при котором измеряют число вызванных стрессом писков, испускаемых крысятами, извлеченными из их гнезда (Insel T.R. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1263-1267 (1986);(1991). Разработан широкий ряд животных моделей в попытке предсказать анксиолитическую активность новых соединений для человека. Во многих таких образцах оценивают поведение животного в так называемой "конфликтной" ситуации, т.е. поведенческая реакция находится одновременно под влиянием двух противоположных по мотивации состояний, таких как стремление к приближению и избеганию. Вероятно, наилучшей известной моделью является образец конфликта с условным рефлексом на наказание, когда животных приучают произвольно проявлять определенную реакцию (например, нажимать на рычаг) для того, чтобы получить награду (например, корм для голодного животного). Как только животные показывают постоянную скорость ответа, нажимая на рычаг, вводят краткие периоды (как правило, в сопровождении видимых или звуковых сигналов), во время которых нажатие на рычаг одновременно поощряется кормом и наказывается слабым ударом электрического тока по лапам. Животные проявляют заметно уменьшенную скорость реакции во время таких конфликтных периодов, которые также характеризуются разными явными признаками эмоциональности. Характерным действием бензадипиновых агонистов рецепторов, например анксиолитика диазепама, является растормаживание наказываемого поведения (проявляющееся в увеличении скорости реакции на наказание) при дозах, которые не действуют как разрушающие ненаказуемый ответ. Кроме того, те же активные лекарственные средства оказывают анксиолитикоподобное действие в отсутствие фактического наказания, т.е. когда скорость нажатия рычага снижается условно-рефлекторной реакцией боязни наказания. Конфликтная задача не требует условных поведенческих реакций: необученным испытывающим жажду животным может быть предложена возможность напиться, причем питье наказывается через прикосновение к струе, по которой пропускается электрический ток. Такое подавляемое наказанием удовлетворение жажды растормаживается бензадипиновыми агонистами рецепторов (например, диазепамом) в зависимости от дозы. Подобным образом возможным наказанием можно ослабить исследовательскую активность и высвободить ее обработкой известными анксиолитиками. Конфликтные модели без наказания основаны на наличии естественных состояний с противоположной мотивацией - с одной стороны, стремления к исследованию, и, с другой стороны, страха перед новой окружающей средой (например, задача выбора между темной и светлой камерой, приподнятый плюс-лабиринт, потребление незнакомого корма или обычного корма в незнакомой обстановке, социальное взаимодействие между животными, незнакомыми друг с другом). Хотя очевидно, что в таких экспериментальных ситуациях можно приписать поведенческое растормаживающее действие агонизма бензодиазепинов на рецепторы анксиолитикоподобному действию, их действие также можно интерпретировать как общее снижение влияния создающих отвращение факторов или даже ослабленную способность к задержке врожденных или условных реакций. Антифрустрационное действие,являющееся результатом агонизма бензодиазепинов к рецепторам, наводит на мысль об усилении ответа,которое сохраняется за счет возможной награды на ответ в ситуации, в которой награда уменьшается или опускается. Электрическая стимуляция периадектуальной серой зоны среднего мозга с помощью электродов, вживленных животным, создает отвращение и выявляет ряд эмоциональных реакций; бензодиазепиновые агонисты рецепторов повышают порог создания отвращения. Состояния острой тревоги, ха- 23010267 рактеризуемые поведенческими и физиологическими симптомами (сердечно-сосудистыми, эндокринными), можно вызвать химикатами, известными как анкиогенные средства для человека, например, веществами, вызывающими судороги, такими как пентилентетразол, инверсными агонистами при бензодиазепиновых агонистах рецепторов, вводимыми в субконвульсивных дозах, или даже резким отказом от лекарственных средств после длительной обработки высокими дозами седативных препаратов. Ультразвуковые сигналы беспокойства крысят, фактически отделенных от их матерей, ослабевают под действием бензодиазепиновых агонистов рецепторов. Скрининг на активность как антидепрессантов Специалистам в данной области техники также известны животные модели депрессии. Например,действие соединения изобретения при лечении депрессии можно проверить на модели ангедонии у крыс,вызванной хроническим слабым стрессом. Данная модель основана на наблюдении, что хронический слабый стресс вызывает постепенное снижение чувствительности к поощрениям, например потреблению сахаразы, и что такое снижение обратимо зависит от дозы при постоянном лечении антидепрессантами. Способ описан ранее, и больше сведений в отношении испытания имеется в Willner Paul, Psychopharmacology, 1997, 134, 319-329. Другим испытанием на активность как антидепрессантов является испытание на принудительное плавание (Nature, 266, 730-732, 1977). В данном испытании животным вводят средство, предпочтительно интраперитонеальным способом или пероральным способом, за 30-60 мин до испытания. Животных помещают в кристаллизатор с водой и засекают время, в течение которого они остаются неподвижными. Затем время неподвижности сравнивают со временем в контрольной группе, обработанной дистиллированной водой. В качестве положительного контроля можно использовать имипрамин, 25 мг/кг. Антидепрессанты уменьшают время неподвижности у мышей, погруженных в воду. Другим испытанием на антидепрессирующую активность является испытание на мышах при подвешивании за хвост (Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985). В данном испытании животных обрабатывают исследуемым соединением, предпочтитительно интраперитонеальным способом или пероральным способом, за 30-60 минут до испытания. Затем животных подвешивают за хвост, и время их неподвижности автоматически регистрируется компьютерной системой. Затем время неподвижности сравнивают со временем неподвижности в контрольной группе, обработанной дистиллированной водой. В качестве положительного контроля можно использовать имипрамин, 25 мг/кг. Антидепрессанты уменьшают время неподвижности у мышей. Другим испытанием для скрининга антидепрессантов является тест DRL-72. Данное испытание,осуществляемое согласно протоколу Andrews et al. ["Effects of imipramine and mitrazapine on operant performance in rats" - Drug Development Research, 32, 58-66 (1994)], дает указание на активность, подобную активности антидепрессанта. См. также патент США 6403573. Специалистам в данной области техники хорошо известны другие модели для скрининга. Например, см. патент США 5952315. Способы скрининга на противосудорожную и противоэпилептическую активность Для специалистов в данной области техники доступны животные модели для исследования противосудорожной активности испытываемых соединений. См., например, патент США 6309406 и патент США 6326156, в которых описываются способы осуществления таких испытаний. Кроме того, соединения можно ввести людям, страдающим от эпилепсии или других судорожных состояний, и оценивать клинически действие на частоту наступления судорог и их тяжесть. Способы скрининга на вызывание сна или свойства снотворных Сообщается, что ингибирование FAAH вызывает сон у подопытных животных (патент США 6096784). Способы исследования соединений, вызывающих сон, хорошо известны специалистам в данной области техники. В частности, способы испытания способности соединения-ингибитора FAAH вызывать сон или лечить бессонницу также раскрываются в патенте США 6096784 и патенте США 6271015. Наиболее очевидно, соединения можно вводить подопытному животному (например, крысе или мыши) или человеку, и затем можно контролировать последующее время, затраченное на сон (например,по закрытым глазам, остутствию движения). См. также WO 98/24396. Способы скрининга соединений, вызывающих каталепсию или влияющих на двигательную активность Способы скрининга ингибиторов FAAH, вызывающих каталепсию, также хорошо известны специалистам в данной области техники. См. Quistand et al., Toxicology and Applied Pharmacology, 173:48-55(2001). См. Cravatt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 98:9371-9376(2001). Способы скрининга соединений на антиноцицептивную активность Способы скрининга ингибиторов FAAH на антиноцицептивную активность хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, испытываемые соединения можно вводить субъектамживотным при испытании на горячей плитке на мышах и при испытании с формалином на мышах и отмечать реакции на тепловое или химическое повреждение. См. также патент США 6326156, в котором описываются способы скрининга на антиноцицептивную активность. См. Cravatt et al., Proc. Natl. Acad.- 24010267 Способы анализа действия ингибитора FAAH на аппетит Соединения изобретения можно ввести животному для определения того, будут ли они влиять на потребление корма и массу тела, жир в организме, аппетит, поиск корма или модуляцию окисления жирных кислот. Способ осуществления таких испытаний известен специалистам в данной области техники. Например, см. заявку на патент США 60/336289, переданную тому же агенту и включенную в данное описание в качестве ссылки. Животные могут представлять собой, например, страдающих от ожирения или здоровых морских свинок, крыс, мышей или кроликов. Подходящими крысами являются, например, крысы Zucker. Подходящими мышами являются, например, здоровые мыши ALS/LtJ, C3.SW-H-2b/SnJ, (NON/LtJNZO/H1J)F1,NZO/H1J, ALR/LtJ, NON/LtJ, KK.Cg-AALR/LtJ, NON/LtJ, KK.Cg-Ay/J, B6.HRS(BKS)-Cpefat+, B6.129P2Gcktm/Efr, B6V-Lepob, BKS.Cg-m+/+ Leprdb и C57BL/6J с ожирением, вызванным диетой. Введение подходящего количества испытываемого соединения можно осуществить любым способом, известным в технике, таким как, например, пероральный или ректальный, парентеральным способом, таким как, например, интраперитонеальный, внутривенный, подкожный, субдермальный, интраназальный или внутримышечный. Предпочтительным может быть интраперитонеальное или пероральное введение. Соответствующее эффективное количество испытываемого соединения можно определить эмпирически, как известно в технике. Специалистам в данной области техники известны другие способы оценки аппетита. Например, Maruani et al. (патент США 6344474) описывают два таких анализа. Один способ оценки влияния на аппетит состоит во введении ингибитора FAAH крысе и оценке его действия на потребление раствора сахарозы. Данный способ описан в W.C. Lynch et al., Physiol. Behav., 1993, 54, 877-880. Самцы крыс Sprague-Dawly массой по 190-210 г содержатся при нормальном световом цикле (от 7 п.п. до 7 до п.) и получают воду и корм по потребности. В течение 6 дней между 11 п.п. и 3 до п. корм и склянки с водой убирают, и крысам для питья дают 5% раствор сахарозы. Крыс, выпивающих менее 3 г раствора сахарозы,устраняют. На седьмой день осуществляют испытание согласно следующей процедуре: 9 п.п. - убирают корм, 10 п.п. - подопытным животным вводят ингибитор или носитель; 11 п.п = Т 0: вносят склянки, содержащие взвешенное количество раствора сахарозы, Т 0+1 ч, Т 0+2 ч, Т 0+3 ч: измеряют потребление сахарозы, взвешивая склянки. Затем сравнивают потребление раствора сахарозы в экспериментальной и контрольной группах. В другом испытании можно оценить на мышах влияние ингибитора FAAH на потребление раствора спирта. Например, самцов мышей С 57 BL 6 в день их получения изолируют в клетке с обращенным циклом (ночь от 10 п.п. до 10 до п.) с 2 склянками, наполненными водой. Через 1 неделю одну из склянок с водой заменяют на склянку с 10% раствором спирта в течение 6 ч испытания. Каждый день за 30 мин до внесения склянки со спиртом мышей обрабатывают ингибитором FAAH. Через 6 часов измеряют количество потребленных спирта и воды. Испытание повторяют в течение 4 дней. Сравнивают результаты в экспериментальной и контрольной группе, получавшей носитель. Способы скрининга на антипсихотическую или противошизофреническую активность или активность модуляции дофамина Не углубляясь в теорию, предполагается, что избыточный перенос дофамина в ЦНС может вносить вклад в шизофрению и другие психические расстройства. Приблизительно одна треть всех пацинтов с шизофренией демонстрируют, что перенос дофамина и/или рецептора явно возрастает. У других пациентов, которые не показывают явно такую аномалию, пока еще отмечается улучшение симтомов при фармакологической блокаде дофаминовых рецепторов. Такие антагонисты дофаминовых рецепторов в конечном итоге приводят к общему снижению концентрации дофамина из-за препятствия деполяризации и антагонизма к дофаминовым рецепторам. Таким образом, оказывается, что дисфункция невральных цепей, для многих из которых дофамин играет прямую или косвенную роль при активации, вовлекается в симптомы шизофрении. Как показано выше, блокада дофаминовых рецепторов в подкорковых участках головного мозга существенно ослабляет симптомы шизофрении. Генерализованное снижение продуцирования дофамина в таких участках обеспечивает подобный рельеф у пациентов, страдающих от указанного заболевания. Обнаружено, что каннабиноиды модулируют дофаминовую активность в ЦНС. Способы скрининга соединения на его действия на перенос дофамина и системы в ЦНС хорошо известны специалистам в данной области техники. Способы проведения клинических испытаний испытываемых средств при любом из вышеуказанных неврологических заболеваний, расстройств и состояний известны специалистам в данной области техники. Глаукома Способы измерения внутриглазного давления при лечении глаукомы обычны в медицине и могут быть легко и безопасно осуществлены для человека или животного. Действие ингибитора FAAH на глазное давление у субъекта можно легко оценить, внося соединение непосредственно в глаз и контролируя глазное давление в течение нескольких следующих часов или суток. Другой глаз можно использовать как контроль. С другой стороны, ингибитор FAAH можно давать системно, а в качестве контроля использовать другого субъекта, обработанного носителем.- 25010267 Способы применения, фармацевтические композиции и их применение Способы применения Тревога и расстройства тревоги В некоторых воплощениях соедиенения - ингибиторы FAAH, включая соединения формулы I илиII, и содержащие их фармацевтические композиции, и способы их введения пригодны для лечения тревоги и расстройств или состояний тревоги. Соединения и композиции пригодны, например, при лечении тревоги, клинической тревоги, панического расстройства, агорафобии, расстройства генерализованной тревоги, специфической фобии, социальной фобии, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства и посттравмстического стрессового расстройства; и регулируемых расстройств с признаками тревоги, расстройств тревоги из-за общих условий лечения, расстройств тревоги, вызванных веществами, и остаточной категории расстройства тревоги, не конкретизированного иначе. Лечение может быть профилактическим или лечебным. Лечение может быть назначено человеку. Соединения можно использовать для людей, здоровых в иных отношениях, которые не нуждаются в приеме иного какого-либо фармацевтического препарата в случае заболевания или состояния, такого как бессонница,или в случае ослабления боли. В некоторых воплощениях соединения, способы и композиции изобретения также можно назначать для лечения тревоги у млекопитающих, включая кошек, собак и людей. В некоторых воплощениях соединения можно использовать для индивидуумов, здоровых в иных отношениях, которые не нуждаются в приеме иного какого-либо фармацевтического препарата для какого-либо другого заболевания или расстройства, иного чем тревога или расстройство тревоги. В некоторых воплощениях субъект не нуждается в ингибиторе FAAH по другой причине. Соединения и композиции изобретения можно вводить единственно в целях ослабления тяжести или частоты случаев тревоги или расстройства тревоги. Предпочтительными ингибиторами для таких применений являются UCM532 и UCM597. Депрессия и депрессивные расстройства В некоторых воплощениях ингибиторы FAAH соединения формулы I и II, содержащие их фармацевтические композиции и способы их введения, пригодны при лечении депрессии и депрессивных расстройств или состояний. Соединения и композиции пригодны, например, для лечения главных депрессивных расстройств (униполярная депрессия), дистимических расстройств (хроническая умеренная депрессия) и биполярных расстройств (маниакально-депрессивных). Депрессия может являться клинической или субклинической депрессией. Лечение может быть профилактическим или лечебным. Лечение может быть назначено человеку. Соединения можно использовать для людей, здоровых в иных отношениях, которые не нуждаются в приеме иного какого-либо фармацевтического препарата в случае заболевания или состояния, такого как бессонница, или в случае ослабления боли. В некоторых воплощениях соединения, способы и композиции изобретения также можно назначать для лечения депрессии у млекопитающих, включая кошек, собак и людей. В некоторых воплощениях соединения можно использовать для индивидуумов, здоровых в иных отношениях, которые не нуждаются в приеме иного какого-либо фармацевтического препарата для какого-либо другого заболевания или расстройства, иного чем депрессия или депрессивное расстройство. В некоторых воплощениях субъект не нуждается в ингибиторе FAAH по другой причине. Соединения и композиции изобретения можно вводить единственно в целях ослабления тяжести или частоты случаев депрессии или депрессивного расстройства. Предпочтительными ингибиторами для таких применений являются UCM532 и UCM597. Припадки В некоторых воплощениях соединения ингибиторы FAAH, содержащие их фармацевтические композиции и способы их введения, пригодны при лечении эпилепсии и судорог или припадков. Лечение может быть профилактическим или лечебным. Лечение может быть назначено человеку. Соединения можно использовать для индивидуумов, здоровых в иных отношениях, которые не нуждаются в приеме иного какого-либо фармацевтического препарата в случае заболевания или состояния, такого как бессонница, или в случае ослабления боли. В некоторых воплощениях соединения, способы и композиции изобретения также можно назначать для лечения таких заболеваний и расстройств у млекопитающих, включая кошек, собак и людей. В некоторых воплощениях соединения можно использовать для индивидуумов, здоровых в иных отношениях,которые не нуждаются в приеме иного какого-либо фармацевтического препарата для какого-либо другого заболевания или расстройства, иного чем припадок. В некоторых воплощениях субъект не нуждается в ингибиторе FAAH по другой причине. Соединения и композиции изобретения можно вводить единственно в целях ослабления тяжести или частоты судорог или припадков. Предпочтительными ингибиторами для таких применений являются UCM532 и UCM597. Применение ингибиторов FAAH для регулирования аппетита и лечения расстройств аппетита В некоторых воплощениях изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам применения соединения ингибитора FAAH для уменьшения аппетита, уменьшения жира в организме и- 26010267 для лечения или предупреждения ожирения или избыточной массы у млекопитающего и для предупрежедения или лечения заболеваний, связанных с такими состояниями здоровья. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам уменьшения аппетита, уменьшения жира в организме или массы тела или лечения или предупреждения ожирения или избыточной массы, или для снижения потребления пищи или лечения аппетентного расстройства у млекопитающего путем введения млекопитающему ингибитора FAAH, включая ингибиторы формулы I и формулы II. В другом воплощении ингибитор вводят при комбинированной терапии с олеоилэтаноламидом (OEA) или другим алканоламидом жирной кислоты, или гомологом или аналогом олеоилэтаноламида или алканоламида жирной кислоты, который снижает аппетит или потребление пищи и подвергается гидролизу FAAH. В некоторых воплощениях ингибитор FAAH вводят субъекту в количествах, достаточных для уменьшения жира в организме, массы тела или предупреждения образования жира или наращивания массы или для снижения аппетита. В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим первое соединение, представляющее собой ингибитор FAAH, и второе соединение,представляющее собой олеилэтаноламид или алканоламид жирной кислоты, которое снижает аппетит или которое обладает действием снижения аппетита. В других аспектах изобретение относится к таким фармацевтическим композициям и способам их применения для снижения или регулирования аппетита или для лечения расстройств аппетита. В некоторых аспектах изобретение относится к способу лечения аппетентного расстройства, включающему введение первого соединения, представляющего собой ингибитор FAAH, и второго соединения, представляющего собой алканоламид жирной кислоты, гомолог или аналог OEA, не являющееся существенным антагонистом каннабиноидного рецептора СВ 1, и их вводят в таком количестве, которое само по себе не является достаточным для существенной активации или ингибирования рецептора СВ 1. В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим первое соединение, представляющее собой ингибитор FAAH, и второе соединение, представляющее собой олеилэтаноламид (ОЕА) или алканоламид жирной кислоты, или гомолог или аналог олеилэтаноламида или алканоламида жирной кислоты, не являющееся существенным антагонистом каннабиноидного рецептора СВ 1, и которое снижает аппетит или которое обладает действием снижения аппетита, которое, по существу, не опосредуется связыванием второго соединения с каннабиноидным рецептором СВ 1. В других аспектах изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам их применения для снижения или регулирования аппетита и для лечения расстройств аппетита. Предпочтительными ингибиторами для таких применений являются UCM532 и UCM597. Шизофрения и расстройства, связанные с дофамином В некоторых воплощениях ингибиторы FAAH соединения формулы I или формулы II, содержащие их фармацевтические композиции и способы их введения, пригодны при лечении шизофрении и расстройств, связанных с дофамином. Лечение может быть профилактическим или лечебным. Лечение может быть назначено человеку. Соединения можно использовать для индивидуумов, здоровых в иных отношениях, которые не нуждаются в приеме иного какого-либо фармацевтического препарата в случае заболевания или состояния, такого как бессонница или гипералгезия. В некоторых воплощениях соединения можно использовать для индивидуумов, здоровых в иных отношениях, которые не нуждаются в приеме иного какого-либо фармацевтического препарата для какого-либо другого заболевания или расстройства, иного чем приступ. В некоторых воплощениях субъект не нуждается в ингибиторе FAAH по другой причине. Соединения и композиции изобретения можно вводить единственно в целях ослабления тяжести или частоты приступов шизофрении или расстройства, связанного с дофамином. Их можно вводить для ослабления параноидного мышления или явного аффекта. Предпочтительными ингибиторами для таких применений являются UCM532 и UCM597. Применение для вызывания сна В некоторых воплощениях соединения формулы I и формулы II можно вводить для вызывания или ускорения сна у млекопитающего. Лечение может быть профилактическим или лечебным. Лечение может быть назначено человеку. Соединения и композиции изобретения можно вводить единственно в целях ослабления тяжести или частоты или степени случаев бессонницы. В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования гидролиза олеамида FAAH. Способ использует действие контактирования или объединения FAAH с ингибитором. Ингибитор представляет сообой соединение формулы I или формулы II. В другом аспекте изобретение относится к вызыванию сна у животного, чувствительного к олеамиду. Конкретнее, в данном аспекте изобретение относится к введению животному, чувствительному к олеамиду, эффективной дозы агониста олеамидгидролазы. Предпочтительными ингибиторами для таких применений являются UCM532 и UCM597. Регулирование боли В некоторых воплощениях соединения формулы I и формулы II можно вводить для ослабления боли у субъекта. Лечение может быть профилактическим или лечебным. Лечение может быть назначено человеку. Соединения и композиции изобретения можно вводить единственно в целях ослабления тяже- 27010267 сти или частоты или степени боли. Лечение можно назначать при комбинированной терапии с другим обезболивающим или противовоспалительным средством. Глаукома В некоторых воплощениях ингибиторы FAAH можно вводить для лечения или предупреждения глаукомы или для снижения внутриглазного давления. В некоторых воплощениях соединения могут даваться системно. В других воплощениях ингибиторы FAAH наносят на поверхность глаза (например, в виде глазных капель). Фармацевтические композиции В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат как активный ингредиент соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и также могут содержать фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие лечебные ингредиенты. В некоторых воплощениях композиции содержат соединение формулы I или формулы II. Композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного, парентерального (в том числе, подкожного, внутримышечного и внутривенного), глазного (офтальмического),легочного (назальная или буккальная ингаляция) или назального введения, хотя наиболее подходящий способ в любом данном случае будет зависеть, частично, от характера и тяжести состояния, от которого лечат, и природы активного ингредиента. Примером способа введения является пероральный способ. Композиции можно удобно представить в стандартной лекарственной форме и получить любым способом, хорошо известным в фармации. При практическом применении соединения изобретения как активный ингредиент можно объединить при тщательном перемешивании с фармацевтическим носителем согласно обычным методам получения фармацевтических композиций. Носитель может принимать самую разную форму в зависимости от препарата, нужного для введения, например перорального или парентерального (включая внутривенное введение). При получении композиций для пероральной лекарственной формы можно использовать любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты, отдушки,консерванты, красители и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза,разбавители, гранулирующие вещества, смазывающие вещества, связующие вещества, вещества, способствующие рассыпанию, и т.п., в случае пероральных твердых препаратов, таких как, например, порошки,твердые и мягкие желатиновые капсулы и таблетки, причем твердые пероральные препараты предпочтительнее жидких препаратов. Из-за легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее выгодную пероральную стандартную лекарственную форму, и в таком случае используют, очевидно, твердые фармацевтические носители. При необходимости на таблетки наносят покрытие стандартными водными или неводными методами. Такие композиции и препараты могут содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентая доля активного соединения в таких композициях, конечно, может изменяться и обычно может составлять от примерно 2% до примерно 60% от массы формы. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях таково, что будет получаться терапевтически эффективная дозировка. Активные соединения также можно вводить интраназально, например, в виде жидких капель или спрея. Таблетки, пилюли, капсулы и т.п. также могут содержать связующее вещество, такое как трагакантовая смола, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; вещество, способствующее рассыпанию, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал,альгиновая кислота; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и подслащивающее вещество,такое как сахароза, лактоза или сахарин. Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, кроме веществ указанного выше типа, жидкий носитель, такой как жирное масло. Могут присутствовать различные другие материалы как покрытия или модификаторы физической формы стандартной формы. Например, на таблетки может быть нанесен шеллак, сахар или то и другое. Сироп или эликсир могут содержать, кроме вышеуказанных ингредиентов, сахарозу как подслащивающее вещество, метил- или пропилпарабены как консерванты, краситель и корригент, такой как вишневая или апельсиновая отдушка. Для предотвращения разрушения при прохождении по верхней части GI тракта композиция также может представлять собой композицию с энтреросолюбильным покрытием. Что касается композиций для разных способов введения, способы и композиции для введения лекарственных средств описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (Gennaro et al., Eds.,Mack Publishing Co., 1985). Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th edition, 2000: WilliamsWilkins, PA, USA. Введение Соединения изобретения также можно вводить парентерально. Можно получить растворы или суспензии в воде в смеси с подходящим поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцел- 28010267 люлоза. Также можно получить дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения такие препараты содержат консервант для предупреждения размножения микроорганизмов. Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления для немедленного приема стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы ее можно было ввести в шприц. Она должна быть устойчивой в условиях изготовления и хранения и должна сохраняться от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии или грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Соединения изобретения могут быть эффективными в широком интервале дозировки. Например,при лечении взрослых людей могут потребоваться дозировки от примерно 10 до примерно 1000 мг, от примерно 100 до примерно 500 мг или от примерно 1 до примерно 100 мг. Можно использовать дозы от 0,05 до примерно 100 мг и предпочтительнее от примерно 0,1 до примерно 100 мг, в сутки. Наиболее предпочтительная дозировка составляет от примерно 0,1 мг до примерно 70 мг в сутки. При выборе схемы приема для пациентов часто бывает необходимо начинать с дозировок от примерно 2 до примерно 70 мг в сутки, а когда состояние находится под контролем, снижать дозировку до примерно 0,1 до примерно 10 мг в сутки. Например, при лечении взрослых людей можно использовать дозировки от примерно 0,05 до примерно 100 мг, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 100 мг, в сутки. Требуемая дозировка будет зависеть от способа введения, необходимого лечения, формы введения, субъекта, которого лечат, и массы тела субъекта, которого лечат, и мнения и опыта лечащего врача или ветеринара. Как правило, соединения настоящего изобретения можно отпускать в стандартной лекарственной форме, содержащей предпочтительно в одной единице от примерно 0,1 до примерно 100 мг активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Как правило, лекарственные формы,подходящие для перорального, назального, легочного или трансдермального введения, содержат от примерно 0,001 мг до примерно 100 мг, предпочтительно от примерно 0,01 мг до примерно 50 мг соединений, смешанных с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Для хранения и применения такие препараты предпочтительно содержат консервант для предотвращения размножения микроорганизмов. Введение соответствующего количества выбранного соединения можно осуществлять любым способом, известным в технике, например, пероральным или ректальным, парентеральным, интраперитонеальным, внутривенным, подкожным субдермальным, интраназальным или внутримышечным. В некоторых воплощениях введение является трансдермальным. Соответствующее количество или дозу выбранного соединения можно определить эмпирически, как известно в технике. Соответствующее или лечебное количество является количеством, достаточным для получения, со временем, уменьшения жира в организме или массы тела у животного. Выбранное соединение можно вводить так часто, как это требуется для получения эффекта уменьшения жира в организме или массы тела, например через час, каждые шесть, восемь, двенадцать или восемнадцать часов, ежесуточно или еженедельно. Композиции, подходящие для введения, могут составлять (а) жидкие растворы, в которые включено эффективное количество нуклеиновой кислоты, суспендированной в разбавителях, таких как вода, физиологический раствор или ПЭГ-400; (b) капсулы, саше или таблетки, содержащие, каждая, предварительно установленное количество активного ингредиента, в виде жидкостей, твердых веществ, гранул или желе; (с) суспензии в соответствующей жидкости и (d) подходящие эмульсии. Таблеточные формы могут включать одно или несколько веществ из числа лактозы, сахарозы, маннита, сорбита, фосфатов кальция, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, желатина,коллоидного диоксида кремния, талька, стеарата магния, стеариновой кислоты и других эксципиентов,красителей, наполнителей, связующих веществ, разбавителей, буферирующих веществ, увлажняющих веществ, консервантов, корригентов, красителей, веществ, способствующих рассыпанию, и фармацевтически приемлемых носителей. Формы пастилок могут содержать активный ингредиент в корригенте,например сахарозе, так же, как пастилок, содержащих активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин или глицерин или сахароза и эмульсии аравийской камеди, гели и т.п., содержащие, кроме активного ингредиента, носители, известные в технике. Растворы и суспензии для инъекций можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток описанных ранее видов. Композиции, подходящие для парентерального введения, такого как, например,интраартикулярное (в суставы), внутривенное, внутримышечное, интрадермальное, интраперитонеальное и подкожное, включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, бактериостаты и растворенные вещества,придающие композициям изотоничность с кровью предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие вещества, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Что касается трансдермальных способов введения, то средства трансдермального введения лекарст- 29010267 венных средств описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th edition, 2000: WilliamsWilkins, PA, USA. Дермальные или кожные пэтчи являются предпочтительными средствами для трансдермальной доставки соединений изобретения. Пэтчи предпочтительно содержат усилитель абсорбции, такой как ДМСО, для повышения абсорбции соединений. Другие способы трансдермальной доставки лекарственных средств описываются в патентах США 5962012 и 6261595, каждый из которых включен в данное описание в качестве ссылки. Предпочтительными пэтчами являются пэтчи, регулирующие скорость доставки лекарственного средства в кожу. Пэтчи могут иметь разные дозирующие системы, включая систему с резервуаром или монолитную систему, соответственно. Резервуарный вариант может, например, иметь четыре слоя: адгезионный слой, который непосредственно контактирует с кожей, регулирующую мембрану, которая регулирует диффузию молекул лекарственного средства, резервуар с молекулами лекарственного средства и водостойкий обратный слой. Такая конструкция доставляет равномерные количества лекарственного средства в течение определенного периода времени, скорость доставки должна быть меньше величины,определяемой пределом насыщения различных типов кожи. Монолитная конструкция, например, типично имеет только три слоя: адгезионный слой, полимерную матрицу, содержащую соединение, и водостойкий обратный слой. Такая конструкция доставляет в кожу насыщающее количество лекарственного средства. Таким образом, доставка регулируется кожей. Так как количество лекарственного средства в пэтче уменьшается до уровня ниже уровня насыщения,скорость доставки падает. Соединения изобретения можно использовать в сочетании с другими соединениями изобретения или с другими лекарственными средствами, которые также могут быть полезны при лечении, предупреждении или подавлении неврологического или психического расстройства. В одном воплощении второе лекарственное средство не является ингибитором FAAH и направлено против того же расстройства, что и ингибитор гидролазы амидов жирных кислот. Такие другие лекарственные средства можно вводить способом и в количестве, которые обычно для них применяют, одновременно или последовательно с соединением изобретения. Когда соединение изобретения используют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предпочтительна фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме, содержащей такие другие лекарственные средства. При использовании в сочетании с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединение настоящего изобретения и другие активные ингредиенты можно использовать в меньших дозах, чем в случае, когда их используют одни. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, содержащие, кроме описанных выше соединений, один или несколько других активных ингредиентов. Например, ингибитор FAAH формулы I или формулы II можно ввести в композицию с анксиолитическим средством, которое не является ингибитором FAAH. Например, ингибитор FAAH формулы I или формулы II можно ввести в композицию с антидепрессантом. В фармацевтических композициях настоящего изобретения для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального, местного или ректального введения активную основу, саму по себе или в сочетании с другой активной основой, можно вводить животным и людям в стандартных формах для введения в смеси с обычными фармацевтическими носителями. Соответствующие стандартные формы для введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального приема, подъязычные и буккальные формы для введения, аэрозоли, имплантаты, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или внутриглазного введения и формы для ректального введения. В других воплощениях в фармацевтических композициях настоящего изобретения активная основа или активные основы, как правило, вводят в состав лекарственных единиц. Лекарственная единица содержит от 0,5 до 1000 мг, преимущественно от 1 до 500 мг, и предпочтительно от 2 до 200 мг, ингибитора FAAH на лекарственную единицу для ежедневного введения. При применении для лечения глаукомы предпочтительно прямое нанесение на глаз. Составы носителей для глазных композиций для такого применения приводятся в Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro AR ed. 20th edition, 2000: WilliamsWilkins, PA, USA. Приведенные далее примеры даются в целях пояснения и не предназначены для ограничения объема изобретения, определяемого формулой изобретения. Подразумевается, что любые изменения в пунктах, указанных в качестве примеров, и/или способах, которые осуществляют специалисты в данной области техники, входят в объем настоящего изобретения. Примеры Пример 1. Субъекты. Использовали самцов и самок крыс Wistar (200-350 г) и самцов мышей Swiss (20 г). Все процедуры соответствуют руководству по уходу за экспериментальными животными и их использованию NationalInstitutes of Health и Italian Ministry of Health (D.L. 116/92). Получали первичные культуры корковых нейронов от 18-дневных эмбрионов крысы Wistar и сохраняли их так, как предписано (Stella N. et al, Eur. J.Pharmacol., 425, 189-196 (2001; клетки астроцитомы человека закупали в American Type Culture Collectin (Manassas, VA).