Антимикобактериальная фармакологическая композиция

009694 Область изобретения Настоящее изобретение касается комбинации, содержащей эффективное количество N-(3-4-(3 трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или нескольких противотуберкулезных препаратов первого ряда для лечения туберкулеза, включая мультирезистентные формы туберкулеза и латентный туберкулез. Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих комбинацию эффективного количестваN-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими препаратами первого ряда для лечения туберкулеза в смеси с одним или несколькими приемлемыми наполнителями. Данная композиция может быть использована для лечения туберкулеза,включая мультирезистентные формы туберкулеза и латентный туберкулез. Настоящее изобретение также относится к способу лечения туберкулеза, включая мультирезистентные формы туберкулеза и латентный туберкулез. Предпосылки изобретения Во всем мире туберкулез остается ведущей причиной смерти. Ежегодно регистрируется приблизительно 8 млн случаев активной формы туберкулеза с 3 млн смертельных случаев в год. Считается, что около 1,7 млрд чел. (1/3 населения мира) является носителями латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis [Kochi, A. Tubercle. 1991, 72, 1-6]. Для индивидуумов с латентной формой туберкулеза характерен риск реактивации болезни на протяжении жизни от 2 до 23% [Parrish, N.M., Dick, J.D., and Bishai, W.R.,Trends. Microbial. 1980, 6, 107-112]. Кроме того, заболевания иммунной системы, включая вирусную инфекцию иммунодефицита человека (ВИЧ), значительно увеличивают риск реактивации туберкулеза. Возникновение патогенов, устойчивых к действию лекарственных веществ, приводит к тому, что применяемая в настоящее время схема лечения является очень сложной и во многих случаях совершенно неэффективна. Лечение мультирезистентных форм туберкулеза является сложным, заболевание часто приводит к высокому уровню смертности, особенно в развивающихся странах. Предполагается, что в следующие двадцать лет около 1 млрд чел. будут заражены туберкулезом,при этом 35 млн чел. станут жертвой заболевания [WHO Fact Sheet No. 104, Global Alliance For ТВ DrugDevelopment: Executive Summary of the Scientific Blueprint for ТВ Development; http://www.who.int/inffs/en/fact104.html]. С возникновением связанного с ВИЧ туберкулеза масштабы заболевания достигли пугающих размеров, на сегодняшний день туберкулез является одним из смертельно опасных заболеваний. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в качестве приоритетной задачи признала необходимость контроля туберкулезной инфекции для предотвращения распространения штаммов, устойчивых к действию лекарственных средств. Одной из проблем существующей туберкулезной терапии является выведение М. tuberculosis из дремлющей или латентной формы. Так, несмотря на то, что лечение активной формы туберкулеза с помощью традиционно назначаемой комбинированной схемы приема лекарственных средств значительно снижает бактериальную нагрузку, часть бактерий переходят в латентную форму и поддерживают свою жизнедеятельность в организме хозяина на протяжении месяцев и лет без каких-либо явных проявлений заболевания. Однако позже бактерии могут реактивироваться, что приводит вновь к развитию туберкулеза в активной форме. Рецидив туберкулеза в настоящее время рассматривается как результат реактивации латентных организмов, которые поддерживают свою жизнедеятельность в организме хозяинаJordahl, C.W., Ann. Intern. Med., 1968, 68, 731-745]. Первым лекарственным средством, использованным для борьбы с М. tuberculosis, был стрептомицин в 1944 году, который, как было обнаружено, ингибирует рост М. Tuberculosis. На протяжении последних 30 лет в клиническую практику было введено несколько классов соединений, таких как: а) рифамицины длительного действия, например рифапентин, рифабутин и рифалазил [Javis, В.,Lamb, H.M., Drugs, 1998, 56, 607-616; McGregor, M.M., Olliaro, P., Wolmarans, L., Am. J. Respir. Crit. CareAgents Chemother., 1999, 43, 1189-1191]; г) нироимидазопираны [Strover, C.K., Warrener, P., VanDevabter, D., Nature, 2000, 405, 962-966]. Тем не менее, ни одно из этих соединений не показало желаемой способности к эффективному лечению мультирезистентных форм и/или латентного туберкулеза.-1 009694 Рифапентиин и рифалазил проявили эффективность в лечении туберкулеза при их введении в малых дозах (интермиттирующая терапия) и сообщается, что сочетание этих двух лекарственных средств является более эффективным в предотвращении латентного туберкулеза, чем рифампицин. Тем не менее,так как эти лекарственные средства имеют такой же фармакофор, как у рифампицина, их спектр действия, направленный против резистентных штаммов, не намного шире, чем у рифампицина. Эти молекулы достаточно неэффективны против мультирезистентных штаммов М. Tuberculosis. Кроме того, доказана токсичность многих из этих веществ. Ряд лекарственных препаратов, таких как парааминосалициловая кислота, изониазид, пиразинамид,этамбутол, этионамид, рифампицин и другие, использовались как по отдельности, так и в комбинации для лечения туберкулеза. Было обнаружено, что эти лекарственные средства являются более эффективными, чем стрептомицин в лечении пациентов, зараженных штаммами, резистентными к стрептомицину,что ознаменовало начало новой эры в эффективном лечении туберкулеза. На сегодняшний день терапия туберкулеза состоит из введения комбинации четырех лекарственных средств первого ряда, а именно изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид, которые вводятся по отдельности в виде отдельной изготовленной лекарственной формы или в виде фиксированной дозированной комбинации. Для эффективного лечения вышеупомянутые четыре лекарственных средства первого ряда вводятся пациенту в начальной или индукционной фазе, на протяжении которой лекарственные средства принимают в комбинации для того, чтобы убить быстрорастущую популяцию М. Tuberculosis и предотвратить возникновение резистентности к лекарственным препаратам. Далее следует фаза продолжения заболевания, на протяжении которой вводятся бактерицидные лекарственные средства, а именно изониазид, рифампицин и пиразинамид, для того, чтобы убить популяцию М. Tuberculosis, которая делится периодически [Jindani, A., Aber, V.R., Edwards, E.A., Mitchison, D.A., Am. Rev. Respir. Dis.,1980, 121, 39-49; Grosset, J., Tubercule., 1978, 59, 287-297; East African/British Medical Research CouncilRev. Respir. Dis., 1982, 125, 265-267]. Несмотря на то что вышеупомянутое сочетание лекарственных средств первого ряда обеспечивает лечение в течение от 4 до 6 месяцев, направленное против чувствительных штаммов М. Tuberculosis, такая комбинированная терапия не всегда является успешной, особенно в случае пациентов, инфицированных мультирезистентными штаммами. К тому же длительная терапия осуществляется в течение шести месяцев и в большинстве случаев приводит к неприятным побочным эффектам. Кроме того, относительно длительный курс лечения зачастую не соблюдается пациентом в полной мере. Такое несоблюдение курса лечения в большинстве случаев приводит к неблагоприятному исходу лечения в результате развития резистентности к лекарственным средствам. С другой стороны, лекарственные средства второй линии, такие как циклосерин, клофазамин, капреомицин и т.д., используемые для лечения, являются более дорогими, могут приводить к опасным побочным эффектам и являются менее эффективными по сравнению с препаратами первого ряда. Замещенные производные пиррола представляют другой класс соединений, которые предположительно являются антимикобактериальными агентами. Многие производные пиррола были синтезированы и протестированы на антитуберкулезную активность [Deidda, D., et. al., Antimicrob. Agents Chemother.,1998, 3035-3037; Biava, M., et. al., J. Med. Chem Res., 1999, 19-34; Biava, M., et. al., Bioorg.Med. Chem.Med. Chem.-Chimica Therapeutica., 1976, 11(2), 173-181; Raagno, R., et. al., Bioorg.Med. Chem., 2000, 8,1423-1432]. В лучшем случае соединения, раскрытые в данных публикациях, являются кандидатами в лекарственные средства, а не лекарственными средствами, так как публикации не содержат упоминаний об их действии in vivo и о токсичности соединений, раскрытых в данных публикациях, используемых против экспериментального туберкулеза у модельных животных. Следовательно, эти соединения представляют скорее научный, чем коммерческий интерес. Таким образом, существует острая необходимость разработать более новые схемы лечения, которые будут использоваться для того, чтобы предотвращать, лечить туберкулез и/или сокращать очаг туберкулезной инфекции и/или ликвидировать угрозу развития мультирезистентных форм и/или латентного туберкулеза. Альтернативная схема лечения должна обладать преимуществами по сравнению с уже существующей схемой с тем, чтобы: а) сократить общую продолжительность лечения и/или значительно уменьшить общее количество приемов лекарственных средств; б) обеспечить эффективное лечение мультирезистентных форм заболевания; в) обеспечить более эффективное лечение латентного туберкулеза; и г) минимизировать или предотвратить побочные эффекты. В нашей международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) описаны некоторые замещенные производные пиррола и их фармацевтически приемлемые соли, которые, как было показано, обла-2 009694 дают превосходным ингибирующим действием по отношению к чувствительным и резистентным к лекарственным средствам штаммам М. Tuberculosis. Величина минимальной ингибирующей концентрации(МИК) некоторых наиболее активных соединений, обладающих ингибирующим действием на чувствительные и резистентные к лекарственным средствам штаммы М. Tuberculosis, лежала в диапазоне от 0,12 до 0,5 мкг/мл. Некоторые компоненты также демонстрировали in vivo терапевтически значимую активность в случае животных, инфицированных М. Tuberculosis, а также было обнаружено, что эти соединения безопасны, так как имеют величину средней летальной дозы (LD50) около 700 мг/кг тела мыши, в то время как изониазид имеет величину средней летальной дозы 133 мг/кг. Более того, соединения демонстрируют хороший фармакокинетический профиль. Объект данной международной заявкиPCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) включен в данное описание ссылкой. Данные изобретатели обнаружили, что ряд производных пиррола, раскрытых в международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1), обеспечивают синергический эффект при использовании в сочетании с некоторыми лекарственными средствами первого ряда, таким образом, обеспечивая новый способ лечения туберкулеза, включая мультирезистентные формы и латентный туберкулез. Способ лечения, описанный в данной заявке, обладает преимуществами по сравнению со схемой лечения, существующей на данном уровне техники. Объект изобретения Объектом изобретения является обеспечить комбинацию, содержащую один или несколько производных пиррола, раскрытых в нашей международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1), и одно или несколько других противотуберкулезных лекарственных средств для эффективного лечения туберкулеза, включая мультирезистентные формы и латентный туберкулез. Также объектом данного изобретения является обеспечение новой комбинации, содержащей синергично эффективное количество производных пиррола, раскрытых в международной заявкеPCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1), и эффективное количество одного или нескольких противотуберкулезных лекарственных средств первого ряда. Другим объектом данного изобретения является обеспечить комбинацию, содержащую один или несколько производных пиррола, раскрытых в международной заявке PCT/IN02/00189(WO 04/026828 A1), и одно или несколько других противотуберкулезных лекарственных средств, которая является эффективной для лечения микобактериальных заболеваний и/или ингибирования клеток,включая один или несколько чувствительных или резистентных к лекарственным средствам штаммовMycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - внутриклеточный комплекс, М. fortutium, M. kansasaii,но не ограничиваясь ними, или другие родственные микобактериальные виды. Также объектом данного изобретения является обеспечить эффективное лечение туберкулеза. Еще одним аспектом является сократить длительность лечения от шести месяцев. Также объектом является обеспечить лечение туберкулеза, включающего введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, комбинации, содержащей производные пиррола, раскрытые в нашей международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), и один или несколько противотуберкулезных лекарственных средств первого ряда. Также объектом является обеспечить лечение туберкулеза, которое приводит к полной ликвидации чувствительных и резистентных к лекарственным средствам штаммов, которое включает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, комбинации, содержащей производные пиррола, раскрытые в нашей международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), и один или несколько противотуберкулезных лекарственных средств первого ряда. Также объектом данного изобретения является обеспечить эффективное лечение туберкулеза, которое приводит к полной ликвидации чувствительных и резистентных к лекарственным средствам М. Tuberculosis, которое включает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, комбинации,содержащей производные пиррола, раскрытые в нашей международной заявке PCT/IN02/00189(WO 04/026828 А 1), с одним или несколькими противотуберкулезными лекарственными средствами первого ряда. Также объектом данного изобретения является обеспечить эффективное лечение туберкулеза, которое приводит к полной ликвидации чувствительных и резистентных к лекарственным средствам штаммов, таких как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - внутриклеточный комплекс,М. fortutium, M. kansasaii или другие родственные микобактериальные виды, лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, комбинации, содержащей производные пиррола, раскрытые в нашей международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), и один или несколько противотуберкулезных лекарственных средств первого ряда. Также объектом данного изобретения является обеспечить способ лечения инфекции и/или ингибирования одного или нескольких мультирезистентных штаммов, включая М. Tuberculosis, Mycobacteriumavium - внутриклеточный комплекс, М. fortutium, M. Kansasaii, но не ограничиваясь ними, и другие родственные микобактериальные виды, при этом способ лечения включает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, фармацевтической композиции, содержащей комбинацию производных пиррола,раскрытых в международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), с одним или несколькими про-3 009694 тивотуберкулезными лекарственными средствами первого ряда. Также объектом данного изобретения является обеспечить способ для предотвращения рецидивов туберкулеза после отмены лечения, которое включает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, комбинации, содержащей производные пиррола, раскрытые в нашей международной заявкеPCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), и один или несколько противотуберкулезных лекарственных средств первого ряда. Также объектом данного изобретения является обеспечить способ для предотвращения рецидивов инфекции М. tuberculosis после отмены лечения, которое включает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, комбинации, содержащей производные пиррола, раскрытые в нашей международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), и один или несколько противотуберкулезных лекарственных средств первого ряда. Также другим объектом данного изобретения является обеспечить фармацевтическую композицию,содержащую комбинацию производных пиррола, раскрытых в нашей международной заявкеPCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), с одним или несколькими противотуберкулезными лекарственными средствами первого ряда для эффективного лечения туберкулеза, включая мультирезистентные виды и латентный туберкулез. Другим объектом данного изобретения является обеспечить фармацевтическую композицию, содержащую синергично эффективное количество производных пиррола, раскрытых в нашей международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), в комбинации с одним или несколькими противотуберкулезными лекарственными средствами первого ряда. Еще одним объектом данного изобретения является обеспечить фармацевтическую композицию,содержащую комбинацию производных пиррола, раскрытых в нашей международной заявкеPCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), с одним или несколькими противотуберкулезными лекарственными средствами первого ряда, которая является эффективной для лечения микобактериальных заболеваний и/или ингибирования клеток, включающих один или более чувствительных и мультирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - внутриклеточный комплекс, М. fortutium,M. Kansasaii, но не ограничивающихся ними, и другие родственные микобактериальные виды. Другим объектом данного изобретения является обеспечить эффективное лечение туберкулеза,включающее введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей комбинацию производных пиррола, раскрытых в нашей международной заявкеPCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), с одним или несколькими противотуберкулезными лекарственными средствами первого ряда. Еще одним объектом является обеспечить лечение туберкулеза, которое приведет к полной ликвидации чувствительных и резистентных к лекарственным средствам штаммов, лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, фармацевтической композиции, содержащей комбинацию производных пиррола, раскрытых в нашей международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), и один или несколько противотуберкулезных лекарственных средств первого ряда. Еще одним объектом данного изобретения является обеспечить лечение туберкулеза, которое приведет к полной ликвидации чувствительных и резистентных к лекарственным средствам М. tuberculosis,при этом лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, фармацевтической композиции, содержащей комбинацию производных пиррола, раскрытых в нашей международной заявкеPCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), с одним или несколькими противотуберкулезными лекарственными средствами первого ряда. Еще одним объектом данного изобретения является обеспечить лечение туберкулеза, которое приведет к полной ликвидации одного или нескольких чувствительных и резистентных к лекарственным средства штаммов, таких как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - внутриклеточный комплекс, М. fortutium, M. kansasaii или других родственных микобактериальных видов, при этом лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, фармацевтической композиции, содержащей комбинацию, которая включает производные пиррола, раскрытые в нашей международной заявкеPCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1), и один или несколько противотуберкулезных лекарственных средств первого ряда. Также объектом данного изобретения является обеспечить способ для предотвращения рецидивов туберкулеза после отмены лечения, которое включает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, комбинации, содержащей производные пиррола, раскрытые в нашей международной заявкеPCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1), и один или несколько противотуберкулезных лекарственных средств первого ряда. Также объектом данного изобретения является обеспечить способ предотвращения рецидива инфекции М. tuberculosis после отмены лечения, которое включает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, фармацевтической композиции, содержащей комбинации производных пиррола, раскрытых в нашей международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1), с одним или несколькими противотуберкулезными лекарственными средствами первого ряда.-4 009694 Также другим объектом данного изобретения является обеспечить способ лечения инфекции и/или ингибирования одного или нескольких мультирезистентных штаммов, включающих М. tuberculosisMycobacterium avium - внутриклеточный комплекс, М. fortutium, M. Kansasaii, но не ограничивающихся ними, а также родственные микобактериальные виды, при этом лечение включает введение пациенту,нуждающемуся в данном лечении, фармацевтической композиции, содержащей комбинацию производных пиррола, раскрытых в нашей международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1), с одним или несколькими противотуберкулезными лекарственными средствами первого ряда. Еще одним объектом данного изобретения является обеспечить процесс приготовления композиции, содержащей эффективное количество производных пиррола, раскрытых в нашей международной заявке PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1), в комбинации с одним или несколькими противотуберкулезными лекарственными средствами первого ряда. Краткое содержание изобретения Таким образом, данное изобретение касается антимикобактериальной комбинации, содержащей терапевтически активное количество N-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5 фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы (1) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль и терапевтически эффективное количество одного или нескольких противотуберкулезных лекарственных средств первого ряда, выбранных из группы, включащей изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид. Далее в соответствии с изобретением обеспечивается процесс приготовления антимикобактериальной фармацевтической композиции, содержащей комбинацию вещества формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько антитуберкулезных лекарственных средств первого ряда с помощью метода грануляции, метода влажной грануляции и метода прямого прессования. Данное изобретение также обеспечивает антимикобактериальную комбинацию, содержащую терапевтически эффективное количество N-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5 фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы (1) соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли и терапевтически эффективное количество одного или нескольких противотуберкулезных лекарственных средств первого ряда, которые выбраны из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида для лечения мультирезистентных форм туберкулеза, включая латентный туберкулез. Данное изобретение обеспечивает антимикобактериальную комбинацию, содержащую терапевтически эффективное количествоN-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5 фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы (1) или его фармацевтически приемлемой нетоксической соли и терапевтически эффективное количество одного или нескольких противотуберкулезных лекарственных средств первого ряда, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида для лечения микобактериальных заболеваний и/или ингибирования клеток, включающих чувствительные и резистентные к лекарственным средствам штаммы Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - внутриклеточный комплекс, М. fortutium, M. Kansasaii, но не ограничивающихся ними, и другие родственные микобактериальные виды. Детальное описание изобретения За небольшим исключением технические и научные термины, используемые здесь, имеют значения,понятные специалисту в данной области. Любые методы и материалы, подобные тем, что описаны здесь,могут использоваться на практике или с целью тестирования данного изобретения. Если не указано иное, любое использование таких слов, как "включающий", "содержащий", "состоящий из", "имеющий" и т.п., означает "включают без ограничений" и не должно толковаться как ограничивающие какое-либо общее утверждение, предшествующее такому использованию, конкретными или подобными элементами либо вопросов, непосредственно следующих за таким использованием. Варианты осуществления данного изобретения не являются взаимоисключающими и могут быть реализованы в различных комбинациях. Описанные варианты осуществления данного изобретения и предложенные варианты представлены для иллюстрации, а не для того, чтобы ограничить данное изобретение, и изложены в прилагаемом пункте формулы изобретения. Для целей данного изобретения ниже определены следующие термины. Термин "введение" соединения, комбинации или композиции должен пониматься как обеспечение пациента, нуждающегося в лечении, соединением, комбинацией или композицией, или пролекарством. Термин "совместное введение" здесь означает отдельное или совместное введение индивидуальных соединений, присутствующих в комбинации. Под совместным введением можно также понимать сочетания введения двух или более соединений комбинации вместе с другими соединениями комбинации, вводящимися отдельно или совместно, а также используя различные варианты введения. Отдельное введение каждого соединения, в разное время и различными путями, может также рассматриваться как совместное введение. Совместное введение может также включать комбинированное введение двух или более соединений комбинации, если введения каждого отдельного компонента происходит одним и тем же путем. Например, если путь введения всех отдельных компонентов в комбинации является одинаковым,например пероральный путь введения, то из одного или более индивидуальных соединения в комбинации может быть изготовлена дозированная форма, предназначенная для того же пути введения. Термин"совместное введение" может также означать введение одного или нескольких соединений композиции вместе (например, в отдельных дозированных формах) или одного или нескольких соединений отдельно. Термин "композиция" здесь означает продукт, содержащий заданные ингредиенты, а также продукт, который является прямым или косвенным результатом комбинации заданных компонентов. Термин"композиция" может включать отдельное соединение или более одного соединения. "Композиция" может включать один или несколько активных ингредиентов. Термин "полная ликвидация" означает отсутствие выявляемых в посеве микобактерий после определенного инкубационного периода в органах-мишенях, а именно легких и селезенке инфицированных животных или индивидуумов, получающих лечение согласно данному изобретению. Термин "наполнитель" означает компонент фармацевтического продукта или композиции, который не является активным ингредиентом, например, наполнитель, растворитель, носитель и прочее. Наполнители, пригодные для приготовления фармацевтической композиции, являются преимущественно фармацевтически приемлемыми. Термин "фармацевтически приемлемый" здесь обозначает, что переносчик, наполнитель или носитель должны быть совместимыми с другими ингредиентами состава и не должны обладать вредным действием для реципиента. Термин "фармацевтическая композиция" включает продукт, содержащий активный ингредиенты,фармацевтически приемлемый наполнитель(и), а также любой продукт, являющийся прямым или косвенным результатом комбинации, комплексирования и агрегирования любых двух или более ингредиентов или результатом других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов и/или наполнителей. Соответственно, фармацевтические композиции по данному изобретению могут включать любые композиции, приготовленные при смешивании активного ингредиента, дополнительно-6 009694 го активного ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемого наполнителя. Термин "синергизм" или "синергический" включает следующее:(i) количество или дозировку, при которых отдельное соединение, активный ингредиент или лекарственное средство могут быть введены в меньшей дозе, если присутствуют в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами, соединениями или лекарственными средствами, чем доза, необходимая при их введении отдельно; и/или(ii) свойство/время, при которых отдельный активный ингредиент, соединение или лекарственное средство, присутствующие в комбинации, проявляют более высокую эффективность, а также приводят к уменьшению времени лечения, по сравнению с параметрами эффективности и времени, наблюдаемыми при их введении по отдельности,но не ограничивается этим. Наша международная заявка PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 А 1) раскрывает производные пиррола,которые проявляют антимикобактериальную активность. Было обнаружено, что эти производные обладают преимуществами по сравнению с ранее известными соединениями, что видно из данных об их эффективности и низкой токсичности in vivo. Обнаружено, что из всех 90 отдельных соединений, раскрытых в данной заявке, соединение 12, т.е. N-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил 5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамид и его фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, обозначенные в данной заявке как соединения формулы (I), проявляют хорошее антибактериальное действие против чувствительных и мультирезистентных штаммов М. Tuberculosis Необходимо отметить, что ссылка на соединение формулы (I) включает их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Соответствующие соли формируются как органическими, так и неорганическими кислотами и включают соли, сформированные малеиновой, фумаровой, бензойной,асорбиновой, памовой, янтарной, салициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, лимонной, глюконовой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, парааминобензойной, глютамовой, бензосульфоновой, бензолсульфоновой, пара-толуолсульфоновой, фосфорной, серной, азотной, соляной, бромисто-водородной кислотами и т.д. Обнаружено, что терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) обладает необходимыми антитуберкулезными свойствами. Тем не менее, если соединение формулы (I) вводится совместно с каким-либо из антитуберкулезных лекарственных средств первого ряда, например изониазидом, рифампицином, этамбутолом и пиразинамидом, имеет место синергический эффект. Под синергическим эффектом подразумевается то, что терапевтический эффект совместного введения соединения формулы (I) и одного или нескольких антитуберкулезных лекарственных средств первого ряда, указанных выше, является более сильным по сравнению с терапевтическим эффектом, наблюдаемым при отдельном введении как эффективного количества соединения (I), так и эффективного количества любого из антитуберкулезных лекарственных средств первого ряда. Кроме того, терапевтический эффект совместного введения соединения формулы (I) и одного или нескольких вышеупомянутых антитуберкулезных лекарственных средств первого ряда выше по сравнению с терапевтическим эффектом, полученным при введении антитуберкулезных лекарственных средств первого ряда в сочетании друг с другом. Подобный синергизм обладает преимуществами в том, что предусматривает введение каждого компонента в комбинации в меньшем количестве по сравнению с тем количеством, которое было бы необходимо при их введении по отдельности. Таким образом, данная терапия может назначаться индивидуумам, которые, например, не принимают введение одного из компонентов в максимальной дозировке. Таким образом, было обнаружено, что совместное введение соединений пиррола формулы (I) и одного или нескольких веществ, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида, оказывает действие, которое приводит к повышению эффективности лечения туберкулеза по сравнению с действием, оказываемым введением по отдельности соединения формулы (I) и антитуберкулезных лекарственных средств первого ряда или введением антитуберкулезных лекарственных средств первого ряда в сочетании друг с другом. Было обнаружено, что совместное введение соединений пиррола формулы (I) и одного или нескольких соединений, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида, оказывает действие, приводящее к полной ликвидации туберкулеза по сравнению с неполной ликвидацией инфекции, наблюдающейся при введении по отдельности соединения формулы (I) и антитуберкулезных лекар-7 009694 ственных средств первого ряда или введении антитуберкулезных лекарственных средств первого ряда в сочетании друг с другом. Термин полная ликвидация означает, что ни одна выявляемая в посеве микобактерия не может быть обнаружена в органах-мишенях, а именно легких или селезенке инфицированных животных, после проведения курса лечения комбинацией по данному изобретению. Отмечается, что по окончании лечения инфицированных животных по традиционной схеме лекарственного лечения, т.е. сочетанием одного или нескольких антитуберкулезных лекарственных средств первого ряда, таких как этамбутол, изониазид, пиразинамид и рифампицин, значительное количество выявляемых в посеве туберкулезных палочек обнаруживается в органах-мишенях, т.е. легких и селезенке. Это видно из данных, приведенных ниже в табл. 10, 11 и 12. Один из методов количественного определения выявляемых в посеве микобактерий включает забой по истечении срока лечения животных, подвергшихся лечению, при этом органы-мишени, т.е. легкие и селезенка, забирают в стерильных условиях, гомогенизируют в стерильной среде, и серийно разведенный в десять раз гомогенат помещают в чашку Петри. Оставшийся гомогенат из сосуда гомогенизатора высевается в чашку Петри, содержащую среду с целью подсчета общего количества. После окончания инкубационного периода не отмечается рост микобактерий, что может рассматриваться как полная ликвидация М. Tuberculosis. Для количественного анализа выявляемых в посеве микобактерий специалистами в данной области используются другие известные методы. Существующий метод лечения туберкулеза включает использование комбинации изониазида,рифампицина, пиразинамида и этамбутола в количестве 25, 20, 150 и 100 мг/кг веса тела соответственно,что эквивалентно введению общего количества 295 мг/кг лекарственных средств [Enquire, J.A.F.,Jann, L.C., and Cynamon, M.H., Antimicrob Agents Chemother. 2002, 46, 1022-1025; Anne, M.J., Lenerts, A.,Sharon, E.C., Chemielewski A.J., and Cynamon M.H., Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43, 2356-2360;Cynamon M.H., and Klemens, S.P., Antimicrob. Agents Chemother., 1996, 40, 298-301]. В отличие от этого в одном из вариантов осуществления данного изобретения терапевтический эффект лечения при использовании соединения формулы (I) в сочетании с антитуберкулезными лекарственными средствами первого ряда может достигаться при меньших количествах изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола, чем общее количество 295 мг/кг. Например, в одном из вариантов осуществления может быть введено общее количество изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола около 200 мг/кг, что является меньшей дозой по сравнению с количеством, используемым в существующем методе лечения. Кроме того, при введении отдельных компонентов в меньшей дозировке во многих случаях можно минимизировать или избежать побочных эффектов. Кратко, комбинация совместного введения соединения формулы (I) с одним или несколькими известными антитуберкулезными лекарственными средствами первого ряда вводит в практику новый способ лечения туберкулеза, о котором ранее не сообщалось. Также было обнаружено, что вышеупомянутая комбинация модулирует ответ резистентных к лекарственным средствам штаммов М. Tuberculosis и является "быстродействующей" комбинацией. Таким образом, время, затраченное на обеспечение полной и эффективной ликвидации М. Tuberculosis из организма индивидуума, значительно снижается по сравнению с временем, затраченным при лечении известными препаратами, используемыми в существующих методах лечения, как в случае использования их по отдельности, так и в сочетании друг с другом. Обнаружено, что в одном из вариантов осуществления лечения при помощи комбинации по данному изобретению была затрачена только одна треть времени,которое потребовалось для лечения, включающего традиционно назначаемую схему лечения с использованием комбинации антитуберкулезных лекарственных средств первого ряда. Более значительным является то, что проведенные исследования показали, что при введении комбинации компонента формулы (I) с известными антитуберкулезными препаратами, такими как рифампицин и пиразинамид, наблюдается увеличение приблизительно в 12 раз значения Cmax (максимальная концентрация) соединения формулы (I) в крови. Сходные улучшения наблюдаются в случае параметров Т 1/2(время полувыведения) и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени). Существенным является то, что обнаружено, что в одном из вариантов осуществления данного изобретения комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или нескольких антитуберкулезных препаратов первого ряда предотвращает рецидив микобактериальной инфекции после прекращения лечения. Введение по отдельности каждого вещества, в различное время и различными путями, в некоторых случаях может быть полезным. Таким образом, компоненты в комбинации, т.е. производные пиррола формулы (I) и один или несколько антитуберкулезных препаратов первого ряда необязательно должны вводится фактически одновременно или в любом порядке. Введение должно быть, таким образом, синхронизировано по времени, чтобы пик фармакокинетического эффекта одного соединения совпадал с пиком фармакокинетического эффекта другого. Все активные ингредиенты могут быть представлены в виде отдельных дозированных форм, которые можно вводить поочередно. Другим вариантом является то, что в случае одинакового пути введения(например, перорального) два или несколько активных соединения могут быть представлены в виде от-8 009694 дельной формы для совместного введения, однако оба метода совместного введения являются частью одного и того же терапевтического курса или схемы лечения. В одном варианте осуществления данного изобретения соединение пиррола формулы (I) и антитуберкулезные препараты первого ряда вводятся перорально совместно и отдельно посредством соответствующих дозированных форм. Вещества, комбинации и композиции по данному изобретению изготавливают с использованием соответствующих фармацевтически приемлемых наполнителей. Лечение туберкулеза включает совместное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении,антимикобактериальной комбинации,содержащей терапевтически активное количествоN-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксической соли и терапевтически эффективное количество одного или нескольких антитуберкулезных препаратов, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола. В еще одном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает эффективное лечение туберкулеза за сокращенное время лечения. В одном примере данного изобретения время лечения сокращается до двух-трех месяцев. В другом примере данного изобретения наблюдалась полная ликвидация чувствительных и резистентных к лекарственным средствам штаммов, вызывающих туберкулез. Примерами чувствительных и резистентных к лекарственным средствам штаммов являются М. tuberculosis, Mycobacterium avium - внутриклеточный комплекс, М. fortutium, M. kansasaii и другие родственные микобактериальные виды. В еще одном варианте данное изобретение обеспечивает метод предотвращения рецидива туберкулеза после прекращения лечения. Метод включает совместное введение пациенту,нуждающемуся в таком лечении, антимикобактериальной комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество N-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)4-пиридилкарбоксамида формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксической соли и терапевтически эффективное количество одного или нескольких антитуберкулезных препаратов первого ряда, выбранных из изониазида, рифампицина и пиразинамида. Рецидив может быть результатом реактивации дремлющих или латентных чувствительных или мультирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - внутриклеточный комплекс, М. fortutium, M. kansasaii и других родственных микобактериальных видов. В другом варианте данное изобретение обеспечивает синергическую антимикобактериальную комбинацию,содержащую синергично эффективное количество соединенияN-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксической соли-9 009694 и терапевтически эффективное количество одного или нескольких антитуберкулезных препаратов первого ряда, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида для лечения туберкулеза, включая мультирезистентные виды и латентный туберкулез. Другим вариантом данного изобретения является осуществление терапевтически синергического эффективного лечения туберкулеза, включающего совместное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, количеств:(i) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых нетоксичных солей;(ii) одного или нескольких антибактериальных препаратов, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида,где количество (i), взятого отдельно, и количества изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида, взятых отдельно, являются недостаточными для достижения синергического терапевтически эффективного уровня лечения туберкулеза, но при этом комбинированный эффект доз (i) и одного или нескольких соединений, выбранных их изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида, является более высоким, чем сумма уровней терапевтических эффектов лечения туберкулеза, достигаемых при применении в отдельности доз (i) и изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида. В еще одном варианте данное изобретение обеспечивает антимикобактериальную фармацевтическую композицию,содержащую комбинацию терапевтически эффективного количестваN-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксической соли с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких антитуберкулезных препаратов первого ряда, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида, в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем для лечения туберкулеза. Данная композиция может быть использована для лечения мультирезистентных форм туберкулеза и латентного туберкулеза. В одном из вариантов данное изобретение обеспечивает антимикобактериальную фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию терапевтически эффективного количества N-(3-4-(3 трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы(I) или его фармацевтически приемлемой нетоксической соли с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких антитуберкулезных препаратов первого ряда, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида, в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем для лечения микобактериальных заболеваний и/или ингибирования одного или нескольких клеток, включая чувствительные и мультирезистентные штаммы Mycobacteriumtuberculosis, Mycobacterium avium - внутриклеточный комплекс, М. fortutium, M. kansasaii, но не ограничиваясь ими, и другие родственные виды. В другом варианте данное изобретение обеспечивает метод, полезный для предотвращения рецидива туберкулезной инфекции после прекращения лечения, включающий совместное введение пациенту,нуждающемуся в таком лечении, антимикобактериальной фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество N-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил 5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксической соли с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких антитуберкулезных препаратов первого ряда, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида, в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем. Рецидив может быть результатом реактивации дремлющих или латентных чувствительных и мультирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - внутримолекулярный комплекс, М. fortutium, M. kansasaii и других родственных микобактериальных видов. В еще одном варианте данное изобретение обеспечивает эффективный способ лечения туберкулеза,который не только обеспечивает сокращение времени лечения до двух-трех месяцев, но и приводит к полной ликвидации чувствительных и резистентных к лекарственным препаратам М. tuberculosis, данный способ лечения включает совместное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, антимикобактериальной фармацевтической композиции, содержащей комбинацию терапевтически эффективного количестваN-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4 пиридилкарбоксамида формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксической соли с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких антитуберкулезных препаратов первого ряда, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида, в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем. В другом варианте данное изобретение обеспечивает синергическую антимикобактериальную композицию,содержащую комбинацию синергично эффективного количества(I) или его фармацевтически приемлемой нетоксической соли с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких антитуберкулезных препаратов первого ряда, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида, в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем для лечения туберкулеза, включая мультирезистентные формы и латентный туберкулез. В еще одном варианте данное изобретение обеспечивает способ лечения инфекции и/или ингибирования одного или нескольких мультирезистентных штаммов, выбранных из М. Tuberculosis, Mycobacterium avium - внутриклеточный комплекс, М. fortutium, M. kansasaii, но не ограничиваясь ими, и родственных видов, включающий введение комбинации терапевтически эффективного количества N-(3-4-(3 трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы(I) или его фармацевтически приемлемой нетоксической соли с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких антитуберкулезных препаратов первого ряда, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида и в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем. В другом варианте данное изобретение обеспечивает процесс приготовления антимикобактериальной фармацевтической композиции, содержащей комбинацию терапевтически эффективного количестваN-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксической соли с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких антитуберкулезных препаратов первого ряда, выбранных из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида, в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем для лечения туберкулеза, включая мультирезистентные формы и латентный туберкулез. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию N-(3-4-(3 трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы(I) или его фармацевтически приемлемой нетоксической соли с одним или несколькими антитуберкулезными препаратами первого ряда, может быть введена преимущественно перорально. Пероральный способ введения может быть осуществлен при помощи таблетированной формы, содержащей указанные ингредиенты в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Соединение с пероральным способом введения является полезным для обеспечения точной дозировки, быстрого распределения лекарственного средства и значительно способствует соблюдению пациентами схемы лечения. Фармацевтически приемлемые наполнители, которые могут быть использованы в соединении или композиции, включают один или несколько агентов, выбранных из антиоксидантов, наполнителей,инертных растворителей, поверхностно-активных веществ, а также известные добавки, такие как смазывающие вещества и замутнители. Антиоксиданты, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции, включают аскорбиновую кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фумаровую кислоту, оксиянтарную кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, метабисульфит натрия и т.д., но не ограничиваются ими. Инертные растворители, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции,включают карбонат кальция, сульфат кальция, декстраты, двухосновный фосфат кальция, гидрогенизированное растительное масло, карбонат магния, оксид магния, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, полиметакрилаты, порошкообразную целлюлозу, желатинированный крахмал, сорбитол, крахмал,трехосновный фосфат кальция и т.п., но не ограничиваются ими. Поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции, включают ионные поверхностно-активные вещества, например докузат натрия (диоктил сульфосукцинат натрия), лаурил сульфат натрия и т.п., или неионные поверхностно-активные вещества, например глицерил моноолеат, полиоксиэтилен и т.п., или жирно-кислотные эфиры сорбитана, например полисорбат 80, поливиниловый спирт и т.п., но не ограничиваются ими. Подходящие смазывающие вещества, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции, включают стеарат магния, стеарилфумарат натрия, гидрогенизированное растительное масло,гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, стеариновую кислоту и стеарат кальция, коллоидный диоксид кремния и подобное, но не ограничиваются ими. Смазывающие вещества выбраны таким образом, чтобы обеспечивать эффективное смазывающее действие. Например, типичный состав содержит смазывающее вещество в количестве от 0 до 10 мас.%.- 12009694 В варианте осуществления изобретения состав содержит смазывающее вещество в количестве от 0,2 до 2 мас.%. Подходящие замутнители, которые могут использоваться в фармацевтической композиции, включают диоксид титана, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п., но не ограничиваются ими. Фармацевтическая композиция в виде фиксированной дозированной комбинации содержит соединение формулы (I) и один или несколько антитуберкулезных соединений, при этом фармацевтически приемлемые носители могут быть приготовлены известными в данной области способами. Например,таблетка с данной комбинацией может быть приготовлена при помощи любого из следующих методов,не ограничивающих данное изобретение, а именно:i) метод сухой грануляции, включающий фильтрацию соответственных активных ингредиентов и фармацевтических наполнителей, после чего следует грануляция полученной порошкообразной смеси при помощи прессования в отсутствие нагревания и растворителей [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,vol. I, page 173, ed. H. A. Lieberman, Marcel Dekker Inc., 1980];ii) метод влажной грануляции, включающий фильтрацию соответственных активных ингредиентов и фармацевтических наполнителей, после чего полученные частицы склеивают между собой при помощи вяжущего вещества для получения гранулированного продукта с улучшенными характеристиками текучести и увеличенной способностью слипаться под давлением;iii) метод прямого прессования, включающий прямое прессование соответственных активных ингредиентов и фармацевтических наполнителей без какой-либо предшествующей обработки [The Pharmaceutical Codex, Principle and Practice of Pharmaceutics; page 10, ed. W. Lund, The Council of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain]. Некоторые примеры данного изобретения, комбинации и фармацевтические композиции которых включают следующие смеси, не ограничивающие данное изобретение, а именно: а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль и рифампицин; б) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль и изониазид; в) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль, изониазид и рифампицин; г) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль, изониазид,рифампицин и пиразинамид; д) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль, пиразинамид и этамбутол; е) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль, рифампицин и пиразинамид. Другие примеры данного изобретения, комбинации и фармацевтические композиции которых включают следующие смеси, неограничивающие данное изобретение, а именно: а) 12,5 или 25,0 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли и 20,0 мг/кг рифампицина; б) 12,5 или 25,0 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли и 25,0 мг/кг изониазида; в) 12,5 или 25,0 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли и 25,0 мг/кг изониазида и 20,0 мг/кг рифампицина; г) 12,5 или 25,0 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли и 25,0 мг/кг изониазида, 20,0 мг/кг рифампицина и 150,0 мг/кг пиразинамида; д) 12,5 или 25,0 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, 150,0 мг/кг пиразинамида и 100,0 мг/кг этамбутола; е) 3,12, 6,25 или 12,5 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, 250,0 мг/кг изониазида, 20,0 мг/кг рифампицина и 150,0 мг/кг пиразинамида; ж) 3,12, 6,25 или 12,5 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, 20,0 мг/кг рифампицина и 150,0 мг/кг пиразинамида. Синтез соединений формулы (I). Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы любым известным методом, включая метод, раскрытый в международной заявке PCT/IN02/00189(WO 04/026828 А 1), которая включена в данное описание ссылкой, но не ограничивается ею. Пример приготовленияN-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5 фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида изложен ниже. Приготовление N-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4 пиридилкарбоксамида. Шаг 1. 1-(4-Хлорофенил)пентан-1,4-дион. К тщательно перемешанной суспензии безводного хлорида алюминия (27,0 г, 205,9 ммоль) в 126 мл хлорбензола по каплям был добавлен оксопентаноилхлорид (23,0 г, 171,6 ммоль) на протяжении 30-35 мин при комнатной температуре 25-30 С. Реакционная смесь перемешивалась при указанной тем- 13009694 пературе в течение 1 ч. После разложения реакционной смеси при добавлении твердого льда и соляной кислоты (10 мл) осажденные твердые частицы были отфильтрованы и фильтрат был выпарен в роторном испарителе для полного удаления растворителя. Осадок был растворен в этилацетате (400 мл), отмыт водой (2100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушен на безводном сульфате натрия, а растворитель выпарен. Полученный неочищенный продукт подвергся хроматографии на силикагеле (с размером ячейки сита 100-200), с использованием хлороформа в качестве элюента получили 8,6 г (24,07%) названного соединения. Шаг 2. N-(5-Метил-2-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамид. Смесь 1-(хлорфенил)пентан-1,4-диона (6,0 г, 28,50 ммоль, полученного в шаге 1) и изоникотинового гидразида (4,30 г, 31,35 ммоль) в бензоле (6,0 мл) дифлегмировали на молекулярных ситах. Через 2 ч бензол был удален при пониженном давлении и осадок был растворен в этилацетате, отмыт водой(2100 мл) и солевым раствором (150 мл). Слой этилацетата был высушен на безводном сульфате натрия и растворитель выпарен. Полученный неочищенный продукт был разделен с помощью колончатой хроматографии на силикагеле (с размером ячейки сита 100-200), с использованием 0,2% хлороформа в качестве элюента получили 3,50 г (39,42%) названного соединения. Шаг 3.N-(3-[4-(3-Трифторметилфенил)пиперазинил]метил-2-метил-5-фенилпирролил)-4 пиридилкарбоксамид. К перемешанному раствору N-(5-метил-2-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида (0,300 г,1,083 ммоль, полученному в шаге 2) в ацетонитриле (5,0 мл) была добавлена каплями смесь 1-(3-трифторметилфенил)пиперазин гидрохлорида (0,288 г, 1,083 ммоль), 40% формальдегида (0,032 г,1,083 ммоль) и уксусной кислоты (0,09 мл). После завершения добавления реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученная смесь была нейтрализована гидроксидом натрия (20% водного раствора) и экстрагирована этилацетатом (250 мл). Связанный экстракт этилацетата был отмыт водой (225 мл), солевым раствором (120 мл) и высушен в безводном сульфате натрия и растворитель был выпарен. Метод тонкослойной хроматографии неочищенного продукта определил две зоны, которые были разделены с помощью колончатой хроматографии на силикагеле (с размером ячейки сита 100-200). Более полярное соединение, которое вымывается при использовании 80% смеси этилацетата и гексана, было получено в количестве 24,34% (0,130 г) и было определено какm. p. 80-82 С, масс-спектрометрия: m/z 520 (М+1). 1 Н ЯМР (ядерно-магнитный резонанс) (CDCl3, ): 2,13 (s, 3H, CH3), 2,60 (bs, 4 Н, 2xN-CH2), 3,18 (bs,4 Н, 2xN-CH2), 3,41 (s, 2 Н, N-CH2), 6,24 (s, 1 Н, Н-4), 6,97-7,03 (4H, m, ArH), 7,22-7,29 (m, 5H, ArH), 7,53 (d,2H, J=6 Гц, пиридильное кольцо), 8,50 (bs, 1H, NH D2O способный замещаться), 8,70 (d, 2H, J=6 Гц, пиридильное кольцо). Фармакологическое тестирование. Предварительная оценка антимикобактериального действия соединения формулы (I) была описана в международной заявке PCT/IN02/00189, находящейся на рассмотрении. Проведенные после этого микробиологические, токсикологические и фармакокинетические исследования детально описаны здесь. Соединение формулы (I), использованное в описанных ниже тестах, является хлористо-водородной солью соединения формулы (I) (хлористо-водородная соль N-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида). Исследования in vitro. Метод разведения агара для определения минимальной ингибирующей концентрации. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) отдельных соединений по отношению к штаммам микобактерии определялась со ссылкой на метод разведения агара в соответствии с указаниямиNCCLS-M24-T2. Соединения растворяли в ДМСО (диметилсульфоксиде) и разводили в два раза для получения десяти серийных разведений каждого компонента. Соответствующие объемы компонентов вносили в чашки Петри в двух повторностях на агаровую среду Middlebrook7H10 с добавлением 10% средыMiddlebrook, обогащенной олеиновой кислотой, альбумином, декстрозой (OADC) при концентрациях от 0,03 до 16 г/мл. Тест-организмы (микобактериальные штаммы) были выращены на среде Middlebrook 7H9 (бульон), содержащей 0,05% Tween-80 и 10% азодикарбонамида (АДК). После 7 дней инкубации при 37 С мутность культуры доводили до 1,0 по стандарту Макфарленда (McFarland), микроорганизмы были дополнительно разведены 10 раз стерильной водой, содержащей 0,10% Tween-80. Полученную микобактериальную суспензию высеивали пятнами (3-5 мкл/пятно) в чашки Петри со средой 7 Н 10, дополненной лекарственным средством. Чашки Петри были герметично закрыты и проинкубированы при 37 С в вертикальном положении в течение 3-4 недель. МИК регистрировалась как наименьшее разведение соединения, при котором наблюдалось полное ингибирование роста контрольных организмов. Контрольные изоляты включали клинические изоляты, которые являлись в основном чувствительными/резистентными к одному или нескольким антитуберкулезным препаратам. Соответствующие стан- 14009694 дартные штаммы и контрольные препараты были включены в каждую группу теста. Антимикобактериальное действие соединения формулы (I). Действие in vitro, демонстрируемое хлористо-водородной солью соединения формулы (I) (хлористо-водородная соль N-(3-4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4 пиридилкарбоксамида) против приблизительно 200 чувствительных и резистентных клинических изолятов М. Tuberculosis, представлено в табл. 1. Таблица 1In vitro Антимикобактериальное действие соединения формулы (I) против клинических изолятов М. Tuberculosis Микобактериальная активность соединения формулы (I). Фиг. 1 показывает кривую гибели для соединения формулы (I), действующего против М. tuberculosis H37Rv. Фиг. 2 показывает кривую гибели для соединения формулы (I) в комбинации с известными антитуберкулезными препаратами. Фиг. 3 показывает кривую гибели для соединения формулы (I) в комбинации с известными антитуберкулезными препаратами. Для определения того, является ли ингибиторная активность соединения формулы (I) бактерицидной или статической, культура М. tuberculosis была проинкубирована в присутствии различных концентраций (1 х, 2 х, 4 х, 8 х, 16 х МИК) соединения формулы (I). Фиксированный объем (0,1 мл) культуры отбирался ежедневно из всех колб на протяжении 21 дня. Образцы были десятикратно разведены и помещены в среду Middlebrook 7H10 для определения количества туберкулезных бактерий. Концентрация и время достижения 3log снижения количества М. tuberculosis в сравнении с необработанным контролем может рассматриваться как бактерицидная концентрация. Обнаружено, что соединение формулы (I) проявляет дозозависимую способность убивать М. tuberculosis и поэтому соединение является бактерицидной (3log снижение количества жизнеспособных организмов) при концентрации 8 х и 16 х МИК. Кривая гибели для соединения формулы (I) против штамма М. tuberculosis H37Rv, определенная по методу определения количества жизнеспособных организмов, отображена на фиг. 1. Синергические исследования. Синергический эффект соединения формулы (I) в комбинации с известными антитуберкулезными препаратами был определен с помощью разведения в жидкой питательной среде микрометодом в планшетах. Для теста на синергизм серийное разведение соединения формулы (I) было добавлено к микобактериальной культуре в присутствии других антитуберкулезных препаратов, а именно изониазида, рифампицина, этамбутола и моксифлоксацина. Через 28 дней все чашки Петри были проанализированы на полное отсутствие роста бактерий на стенках чашек, содержащих различные комбинации лекарственных средств. Использование наиболее слабого разведения комбинации не демонстрирует видимый рост бактерий, что может рассматриваться как величина параметра МИК для этой комбинации. Соединение может рассматриваться как таковое, которое обладает синергизмом с другими препаратами, если МИК отдельного соединения улучшается в четыре раза или более. Было обнаружено, что соединение формулы (I) проявляет синергическое действие с рифампицином в методе микроразведения питательной среды in vitro, а также аддитивный эффект с этамбутолом, однако эффект не был обнаружен в присутствии изониазида, как показано в табл. 2.- 15009694 Таблица 2 Синергизм in vitro соединения формулы (I) с известными антитуберкулезными препаратами, исследованный методом микроразведения питательной среды Исследования отдельных соединений или их комбинаций in vivo. Эффективность соединения формулы (I) также была оценена на мышиной модели туберкулеза легких. Культуры Mycobacterium tuberculosis выращивали на питательной среде MiddleBrook 7H9, содержащей 0,05% Tween-80 и 10% ADC (азодикарбонамида) при 37 С на протяжении 7 дней. Жидкую культуру для инокуляции животных деаглютинировали кратковременным ультразвуком, осаждали и разводили соответственно питательной средой 7 Н 9 для получения концентрации 1x107 КОЕ (колониеобразующих единиц)/0,2 мл. В исследованиях были использованы самки аутбредных швейцарских мышей-альбиносов четырехнедельного возраста, которые содержались в клетках-микроизоляторах в условиях с 3 уровнями биологической безопасности, лишенных патогенов. Инфицирование проводилось с помощью внутривенного введения в хвостовую вену 0,2 мл деаглютинированной суспензии М. tuberculosis. Далее инфицированные мыши были бессистемно распределены в шесть различных групп. Лечение начиналось через 14 дней после инфицирования. Для лечения соединение формулы (I) и изониазид были растворены в стерильной воде, а рифампицин был растворен в 10% ДМСО (диметилсульфоксида) и разведен водой. Препараты готовили каждое утро непосредственно перед введением. Терапия длилась 5-7 дней в неделю в течение одного месяца. Все агенты вводились через зонд и были дозированы в количестве 50, 25 или 12,5 мг/кг веса тела. Контрольная группа инфицированных, но не получивших лечение животных, была забита в начале лечения (ранний контроль) или по окончании лечения (поздний контроль). Мыши были забиты путем смещения шейных позвонков через 5 дней после последнего введения дозы лекарственного средства. Селезенки и правые легкие были забраны в стерильных условиях и гомогенизированы в гомогенизаторе тканей. Как минимум 4-6 серийных десятикратных разведения гомогенизата были помещены в селективную агарозную среду Middlebrook 7H11 в чашки Петри в двух повторностях. Количество колоний регистрировалось после инкубации при 37 С на протяжении 4 дней. Количество жизнеспособных бактерий было пересчитано на величину log10. Достоверным считалось снижение в два раза log10 количества жизнеспособных бактерий при действии соединения по сравнению с контролем. Длительные эксперименты в условиях in vivo были применены для оценки активности соединения формулы (I) в монотерапии и лечении в сочетании с антитуберкулезными препаратами первого ряда,такими как изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид. В этих исследованиях были проанализированы временные точки, т.е. один, два, три месяца лечения. Результаты изучения эффективности in vivo. Было обнаружено, что подобная монотерапия с соединением формулы (I) приводит к достоверному(более 2log) снижению количества жизнеспособных бактерий в органах-мишенях по сравнению с контрольными животными, как указано в табл. III. Соединение формулы (I) демонстрирует 2log снижение в органах животных, которые получили лечение в дозировке 12,5 мг/кг веса тела животных, инфицированных чувствительными/резистентными штаммами М. tuberculosis, тогда как изониазид демонстрировал такое же снижение бактериальной нагрузки в концентрации 25 мг/кг или более в случае чувствительного штамма, но не был эффективным в случае резистентных штаммов в концентрации выше 50 мг/кг. Кроме того, исследования для определения длительного эффекта лечения (два или три месяца) соединением формулы (I) показали, что происходит снижение микобактериальной нагрузки в органахмишенях. Полное отсутствие микобактерий регистрируется у 33% животных, получавших лечение на протяжении трех месяцев. Результаты представлены в табл. 4 и 5 соответственно.- 16009694 Таблица 3 Эффективность in vivo соединения формулы (I) после одного месяца лечения, определенная на мышиной модели, инфицированной чувствительными и резистентными штаммами М. tuberculosis Таблица 4 Эффективность in vivo соединения формулы (I) после двух месяцев лечения, определенная на мышиной модели- 17009694 Таблица 5 Эффективность in vivo соединения формулы (I), определенная на мышиной модели после трех месяцев лечения Фармакокинетические исследования. Предшествующие фармакокинетические исследования соединения формулы (I) были проведены на мышах и собаках для определения биодоступности, а также уровней соединений, достигаемых и поддерживаемых в сыворотке. Результаты исследований, приведенные в табл. 6, показывают, что соединение формулы (I) является биодоступным (56,40%) и имеет лучшее время полувыведения и Cmax, чем изониазид, и длительное время задерживается в сыворотке в концентрации, большей, чем величина МИК. Таблица 6 Фармакокинетические данные для соединения формулы (I) для мышей и собак- 18009694 Исследования токсичности. Острая токсичность соединения формулы (I) была определена у грызунов путем перорального введения. Было обнаружено, что LD50 (средняя летальная доза) составляет 700 мг/кг у мышей и 793 мг/кг у крыс, что является улучшенным показателем по сравнению с показателями LD50 для изониазида. Результаты представлены в табл. 7. Таблица 7 Предварительные исследования острой токсичности (пероральное введение) соединения формулы (I) Кроме того, было обнаружено, что соединение формулы (I) не является мутагенным для всех бактериальных штаммов, использованных в тесте Эймса на определение мутагенности. Эксперименты для демонстрации антимикобактериальной активности соединения формулы (I) в комбинации с одним или несколькими антитуберкулезными препаратами. Активность комбинации in vitro. Бактерицидный эффект комбинации соединения формулы (I) с одним или несколькими антитуберкулезными препаратами первого ряда был определен в параметрах дозы и времени лечения. Было обнаружено, что комбинация соединения формулы (I) с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом (LIRZ) проявляет микобактериальный эффект (фиг. 2) при значениях МИК 6 и 16 Х на 10 день, тогда как комбинация изониазида, рифампицина и пиразинамида без соединения формулы (I) [IRZ] проявляет бактерицидный эффект только на 20 день. Кривая гибели для соединения формулы (I) в комбинации с известными антитуберкулезными препаратами [изониазид (I); рифампицин (R) и пиразинамид (Z)], применяемых против М. tuberculosis, определенная по методу анализа количества жизнеспособных бактерий, показана на фиг. 2. Кроме того, сходный эффект антимикобактериальной активности был обнаружен для комбинации соединения формулы (I) с рифампицином и пиразинамидом без изониазида, содержащей соединение 'А'. Комбинация проявляет антимикобактериальную активность при значениях МИК 8 и 16 Х на 14 день. Кривая гибели для соединения формулы (I) в комбинации с известными антитуберкулезными препаратами [рифампицин (R) и пиразинамид (Z)] без изониазида, применяемых против М. tuberculosis, определенная по методу анализа количества жизнеспособных бактерий, показана на фиг. 3. Активность комбинации in vivo. У мышей, получавших лечение комбинацией соединения формулы (I) и одного или нескольких антитуберкулезных препаратов первого ряда, во всех комбинационных тестах было обнаружено значительное снижение нагрузки туберкулезными бактериями. Максимальное снижение было обнаружено через один месяц у животных, получавших лечение комбинацией соединения формулы (I) с двумя или тремя антитуберкулезными препаратами, например соединения формулы (I) с изониазидом и рифампицином, а также в комбинации с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом. Эффективность комбинации соединения формулы (I) с известными антитуберкулезными препаратами in vivo, обнаруженная на мышиной модели после лечения в течение одного месяца, представлена в табл. 8. Кроме того, лечение в течение трех месяцев приводит к полному отсутствию роста бактерий в органах 66% животных, инфицированных чувствительными/резистентными штаммами M. tuberculosis, получивших лечение комбинацией соединения формулы (I) с двумя или тремя известными антитуберкулезными препаратами, такими как изониазид, рифампицин и пиразинамид. Эффективность комбинации соединения формулы (I) с известными антитуберкулезными препаратами in vivo, обнаруженная на мышиной модели после лечения в течение двух месяцев, представлена в табл. 9. Кроме того, лечение в течение трех месяцев приводит к полному отсутствию роста бактерий у животных, инфицированных чувствительными/резистентными штаммами М. tuberculosis, получивших лечение комбинацией соединения формулы (I) с двумя или тремя известными антитуберкулезными препаратами, такими как изониазид, рифампицин и пиразинамид. Эффективность комбинации соединения формулы (I) с известными антитуберкулезными препаратами in vivo, обнаруженная на мышиной модели после лечения в течение трех месяцев, представлена в табл. 9.- 19009694 Важно то, что обнаружено, что более низкие дозы соединения формулы (I), т.е. 12,5, 6,25 и 3,12 мг/кг в комбинации с известными антитуберкулезными препаратами, такими как изониазид, рифампицин и пиразинамид, проявляют хорошую эффективность in vivo и приводят к полной ликвидации инфекции в органах животных, инфицированных чувствительными/резистентными штаммами М. tuberculosis, после двух месяцев лечения. Результаты приведены в табл. 11. Таблица 8 Эффективность in vivo соединения формулы (I) в комбинации с известными антитуберкулезными препаратами, определенная на мышиной модели после одного месяца лечения- 20009694 Таблица 9 Эффективность in vivo соединения формулы (I) в комбинации с известными антитуберкулезными препаратами, определенная на мышиной модели после двух месяцев лечения- 21009694 Таблица 10 Эффективность in vivo соединения формулы (I) в комбинации с известными антитуберкулезными препаратами,определенная на мышиной модели после трех месяцев лечения(чувствительных и резистентных штаммов), определенная на мышиной модели после трех месяцев лечения Кроме того, результат эффективности длительного лечения инфицированных животных in vivo комбинацией соединения формулы (I) с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом приведен в табл. 12. Кроме того, результатом эффективности лечения мышей in vivo комбинацией, содержащей соединение формулы (I) с двумя известными антитуберкулезными препаратами, например рифампицином и пиразинамидом, в течение двух месяцев является снижение микобактериальной нагрузки в органахмишенях, как показано в табл. 13. Таблица 12 Эффективность in vivo соединения формулы (I) в комбинации с известными антитуберкулезными препаратами(изониазидом, рифампицином и пиразинамидом) против М. tuberculosis (чувствительных и резистентных штаммов),определенная на мышиной модели после трех месяцев лечения(рифампицином и пиразинамидом) против М. tuberculosis (чувствительных и резистентных штаммов),определенная на мышиной модели после двух месяцев лечения Фармакокинетические исследования комбинации. Предшествующие фармакологические исследования комбинации соединения формулы (I) с рифампицином и пиразинамидом были проведены на мышах и собаке для определения биодоступности и достижения и поддержания уровней комбинации соединений в сыворотке. Результаты исследования, приведенные в табл. 14, показывают, что при введении комбинации соединения формулы (I) с рифампицином и пиразинамидом наблюдается приблизительно 12-кратное увеличение параметра Cmax соединения формулы (I) в крови. Сходное улучшение показателей наблюдается для параметров Т 1/2 (время полувыведения) и AUC (площади под кривой зависимости концентрации от времени). Эти результаты приведены в табл. 14. Таблица 14 Фармакокинетическая активность комбинации соединения формулы (I) с рифампицином и пиразинамидом у мышей Исследование острой токсичности комбинации. Комбинация соединения формулы (I) с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом вводилась швейцарским мышам-альбиносам в форме отдельной пероральной дозы. Мыши находились под наблюдением в течение 14 дней. Не было обнаружено никаких клинических симптомов или случаев смертности. Мыши были забиты на 15 день, но ни в одном органе не было обнаружено никаких патологических изменений. Предварительные результаты показаны в табл. 15.- 24009694 Таблица 15 Предварительные исследования острой токсичности комбинации соединения формулы (I) с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом Кроме того, комбинация соединения формулы (I) с известным антитуберкулезным препаратом первого ряда является негенотоксичным, так как было обнаружено, что комбинация дает негативный результат в in vivo микроядерном тесте. Из вышеизложенного обсуждения становится очевидным, что комбинации и фармацевтическая композиция по данному изобретению,содержащая комбинацию(I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль с традиционно назначаемыми антитуберкулезными препаратами первого ряда, например изониазидом, рифампицином, этамбутолом и пиразинамидом: а) обеспечивают высокоэффективное лечение туберкулеза, включая латентный туберкулез и мультирезистентные формы, которое превосходит по своей эффективности лечение, достигаемое при использовании традиционно назначаемых препаратов; б) в отличие от традиционно назначаемых препаратов являются более эффективными в лечении микобактериальных заболеваний и/или ингибировании клеток, включая чувствительные и мультирезистентные штаммы Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - внутриклеточный комплекс,М. fortutium, M. kansasaii, но не ограничиваясь ими, и другие родственные микобактериальные виды; в) в отличие от традиционно назначаемых препаратов являются более эффективными в предотвращении рецидива инфекции М. tuberculosis после отмены лечения; г) являются быстродействующими, вследствие этого значительно сокращают время, необходимое для полной и эффективной ликвидации Mycobacterium из организма индивидуума по сравнению с временем, затраченным при лечении традиционно используемыми в медицинской практике препаратами,вводимыми как в отдельности, так и комбинации друг с другом. Время лечения комбинацией или фармацевтической композицией составляет лишь одну третью от времени лечения традиционно назначаемыми препаратами при условии полной ликвидации чувствительных и резистентных к лекарственным средствам штаммов М. tuberculosis; д) обнаружено, что терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) обеспечивает синергический эффект при его совместном введении и некоторыми из традиционно назначаемых антитуберкулезных препаратов первого ряда, таких как изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид. Данный синергический эффект является более выраженным, чем терапевтический эффект, полученный при введении эффективного количества компонента (I) или терапевтически эффективного количества какого-либо из антитуберкулезных препаратов, вводимых по отдельности. Кроме того, терапевтический эффект совместного введения соединения формулы (I) и вышеупомянутых антитуберкулезных препаратов первого ряда является более выраженным, чем терапевтический эффект, полученный при введении антитуберкулезных препаратов первого ряда в комбинации друг с другом; е) указанный синергизм обладает преимуществами в том, что позволяет вводить каждый из компонентов комбинации в меньшем количестве, чем количество, необходимое при введении по отдельности,что делает более эффективным лечение пациентов, которые не принимают введение одного из компонентов в максимальной дозе; и/или ж) возможность введения отдельных компонентов в меньших количествах, касающаяся тех случаев,когда комбинированный эффект приводит к дополнительной минимизации побочных эффектов, связанных с традиционно назначаемой терапией.- 25009694 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Антимикобактериальная комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество N-(34-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]метил]-2-метил-5-фенилпирролил)-4-пиридилкарбоксамида формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли и терапевтически эффективное количество одного или нескольких антитуберкулезных веществ, выбранных из группы, состоящей из изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида. 2. Антимикобактериальная фармацевтическая композиция, содержащая антимикобактериальную комбинацию по п.1, в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем. 3. Антимикобактериальная фармацевтическая композиция в соответствии с п.2, где фармацевтически приемлемый наполнитель выбран из антиоксиданта, инертного растворителя, поверхностноактивного вещества, смазывающего агента и замутнителя. 4. Антимикобактериальная комбинация в соответствии с п.1, полезная для эффективного лечения туберкулеза. 5. Антимикобактериальная комбинация в соответствии с п.1 для лечения микобактериальных заболеваний/клеток, выбранных из чувствительных и мультирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - внутриклеточный комплекс, М. fortutium, М. kansasaii и других родственных микобактериальных видов. 6. Антимикобактериальная комбинация в соответствии с п.2, полезная для лечения туберкулеза. 7. Антимикобактериальная комбинация в соответствии с п.2 для лечения микобактериальных заболеваний/клеток, выбранных из чувствительных и мультирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - внутриклеточный комплекс, М. fortutium, M. kansasaii и других родственных микобактериальных видов. 8. Антимикобактериальная комбинация в соответствии с п. 1, которая полностью ликвидирует чувствительные и резистентные к лекарственным средствам М. tuberculosis по окончании лечения. 9. Антимикобактериальная комбинация в соответствии с п. 2, которая полностью ликвидирует чувствительные и резистентные к лекарственным средствам М. tuberculosis по окончании лечения. 10. Способ приготовления антимикобактериальной фармацевтической композиции, содержащей сочетание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли и одного или нескольких антитуберкулезных лекарственных средств первого ряда, с помощью метода грануляции, метода влажной грануляции или метода прямого прессования. 11. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль и рифампицин. 12. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль и изониазид. 13. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль, изониазид и рифампицин. 14. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль, изониазид, рифампицин и пиразинамид. 15. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль, пиразинамид и этамбутол. 16. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль, рифампицин и пиразинамид.- 26009694 17. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая 12,5 или 25,0 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли и 20,0 мг/кг рифампицина. 18. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая 12,5 или 25,0 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли и 25,0 мг/кг изониазида. 19. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая 12,5 или 25,0 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли и 25,0 мг/кг изониазида и 20,0 мг/кг рифампицина. 20. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая 12,5 или 25,0 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли и 25,0 мг/кг изониазида, 20,0 мг/кг рифампицина и 150,0 мг/кг пиразинамида. 21. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая 12,5 или 25,0 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, 150,0 мг/кг пиразинамида и 100,0 мг/кг этамбутола. 22. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая 3,12; 6,25 или 12,5 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, 250,0 мг/кг изониазида, 20,0 мг/кг рифампицина и 150,0 мг/кг пиразинамида. 23. Комбинация в соответствии с п.1, содержащая 3,12; 6,25 или 12,5 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, 20,0 мг/кг рифампицина и 150,0 мг/кг пиразинамида.