Пептиды вич, антигены, вакцинные композиции, набор для иммуноанализа и способ обнаружения антител, индуцируемых вич

006308 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым пептидам на основе консервативных участков белков ВИЧ gag pl7 и р 24, антигенам в свободной или связанной с носителем форме, включающим, по меньшей мере, один из этих пептидов, вакцинным композициям, содержащим по меньшей мере один из этих антигенов, наборам для иммуноанализа и способу обнаружения антител, индуцируемых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или ВИЧ-специфичными пептидами, с помощью таких антигенов. Уровень техники Существует острая необходимость в контролировании глобальной эпидемии ВИЧ-инфекции, и разработка вакцины против ВИЧ является одной из главных целей исследований СПИДа. В общем, вакцины должны активировать антигенпрезентирующие клетки, преодолевать генетический механизм рестрикции Т-клеточных ответов и приводить к образованию Т- и В-клеток памяти. Вариабельность вирусной популяции представляет еще одно препятствие к получению эффективной вакцины против ВИЧ. Пока еще не произошло прорыва в предпринимаемых попытках разработки вакцин против СПИДа. Сейчас считается общепринятым, что индукция антиген-специфического гуморального и клеточного иммунитета имеет решающее значение для разработки эффективной профилактической и терапевтической вакцины. Для защитного иммунитета против ВИЧ могут потребоваться все три ветви иммунной системы, включая нейтрализующие антитела, цитотоксические лимфоциты (CTL) CD8+ и T1-хелперные (ТН 1) клетки. Известно, что CTL могут устранять другие вирусные инфекции (Ada, Immunol. Cell Biol., 72: 447-454, 1994) и что CTL могут лизировать инфицированные мишени на ранней стадии инфекции до образования и высвобождения нового поколения вируса при лизисе клеток: Ada et al., supra. Исследования были сосредоточены на выборе антигенов, а также на разработке и оценке различных адъювантов. Антигены, использовавшиеся в различных работах in vivo и in vitro, представляли собой весь спектр, от неочищенных белков до синтетических пептидов, из нескольких белков ВИЧ. Большое число работ проводилось на петлеV3 белка gp 120. Наблюдалась индукция В- и Т-клеточных ответов, однако, в исследовании in vitro сообщалось, что пептид из консервативного участка gp41 вызывал усиление инфекции (Bell S.J. et al., ClinExp. Immunol., 87(1): 37-45, January 1992). Встречающиеся в природе последовательности ВИЧ в составе вакцин-кандидатов не способны обеспечить устойчивый иммунный ответ вследствие того, что вирусам присуща способность к "маскировке" путем изменения структуры эпитопа, презентируемого на клеточной поверхности инфицированных клеток. Иммунная система обманывается, полагая, что данная аминокислотная последовательность значима, в то время как важные аминокислоты на самом деле спрятаны. В недавнем исследовании титра антител против белка gag p24 было показано, что медленное развитие СПИДа связано с высокими титрами, в то время как быстрое развитие СПИДа сопровождается низкими титрами. Показано, что СПИД у больных с низким титром антител к p24 развивается значительно быстрее, чем у пациентов с высокими титрами антител к p24 (Zwart G. et al., Vitology, 201, р. 285-93, June 1994), что указывает на ключевую роль gag и p24 в контроле развития СПИДа. Новые пептиды ВИЧ p24 описаны в WО 91/13360, в котором пептиды применяются в способе выявления отличий между ложными и действительно ВИЧ-положительными образцами сыворотки.Johnson R.P. et al., The Journal of Immunology, Vol. 147, p. 1512-1521, No.5, September 1, 1991 описывают анализ тонкой специфичности gag-специфичных ответов CTL у трех сероположительных на ВИЧ-1 индивидов, при этом оказалось, что gag-специфичные ответы CTL опосредованы лимфоцитами CD3+ иCD8+, которые подвергаются рестрикции по HLA класса I. Goulger P.J.R. et al., Journal of Virology,Vol.74, p. 5679-5690, No. 12, June 2000 исследовали ответы CTL на различные участки р 17 и p24 в различных популяциях ВИЧ. Результаты показали, что существуют определенные иммунодоминантные участки, однако, небольшие отличия в аминокислотном составе могут вызывать значительные различия в ответах. В ЕР-А-0 356 007 раскрыты антигенные детерминанты, в частности, это касается последовательностей синтетических полипептидов, родственных белкам, представленным в ВИЧ-1, которые могут послужить основой для возможной вакцины против СПИД.Rosenberg E.S. et al., Science, Vol. 278, 21 November 1997, р. 1447-1450 описывают, что вирусспецифичные Т-хелперные лимфоциты CD4+ играют важную роль в поддержании эффективного иммунитета при ряде хронических вирусных инфекций, но характерно, что они не обнаруживаются при хронической инфекции вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Специфичные к ВИЧ-1 пролиферативные ответы на р 24 были обратно пропорциональны вирусной нагрузке. Они делают вывод, что специфичные к ВИЧ-1 хелперные клетки, видимо, имеют важное значение для иммунотерапии и разработки вакцин. ЕР 0 230 222, ЕР 0 270 114, DE 37 11 016 и GB 2 188 639, выданные на имя F. Hoffmann-La-RocheCo. Aktiengesellschaft, касаются рекомбинантной экспрессии и очистки белка - продукта гена Gag/EnvHTLVIII или слитых белков. Состоящие из нативных последовательностей белки можно очистить до гомогенного состояния и использовать в качестве основы для диагностических тестов для определения антител против вирусов, связанных со СПИД. Белок gag/env также может быть включен в состав вакцины для защиты против СПИД путем профилактической иммунизации.-1 006308 С диагностической и терапевтической точки зрения основные проблемы при применении р 24 в диагностике или терапии связаны с большим числом эпитопов на р 24, стимулирующих образование большого числа антител с низкой специфичностью, что при повторной иммунизации потенциально мутантными последовательностями может приводить к образованию аутоантител (Autoantibodies to the alfa/betaT-cell receptors in HIV infection: dysregulation and mimicry. Lake D.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (23): 10849-53, Nov. 8, 1994). Кроме того, сообщалось, что титр антител к р 24 не достигает такого же высокого уровня, как против белков оболочки (gpl20 и gp41). Обычно антитела к р 24 образуются на очень ранней стадии инфекции, но их титр достаточно быстро стабилизируется после начального периода инфекции. В дальнейшем титр р 24 постепенно снижается, тогда как с gpl60 происходит обратное. Эти результаты можно также рассматривать в связи с недавними сообщениями о том, что активность цитотоксических Тклеток подавляется естественно возникающими вариантами gag ВИЧ-1 (Klenerman P. et al., Nature, 2: 369(6479), р. 355, 2 June 1994). Это может быть одной из причин, почему наблюдается быстрая стабилизация титра р 24 и почему позднее титр начинает снижаться. На основании вышеуказанных исходных данных мы решили исследовать возможность разработки новых синтетических пептидов, которые могут имитировать эпитопы р 17 и р 24 без подавления активности цитотоксических Т-клеток, с целью удовлетворения потребности в эффективной профилактической и терапевтической вакцине. Последовательность р 17, выбранную в качестве возможного прототипа для разработки пептидов,индуцирующих CTL и антительный ответ, опубликована в Коrber В. et al., Human Retroviruses and AIDS 1999 Eds. Theoretical Biology and Biophysics Group., Los Alamos National Laboratory, Los Alamos, NM. Выбранная аминокислотная последовательность находится между аминокислотными остатками 33 и 53, см. табл. 1. Таблица 1 Однобуквенные и трехбуквенные обозначения аминокислот в последовательностях, приведенных в настоящем описании, соответствуют международным стандартам, изложенным в учебниках, например,Lehninger A.L., "Principles of Biochemistry", Worth Publishers Inc., New York, 1982. Аминокислоты, приведенные справа от второй колонки, представляют природные варианты последовательности. Изменение суммарного заряда эпитопа путем модификации аминокислот может привести к значительному повыше-2 006308 нию иммуногенности. Модификации могут вызывать изменения конформации от исходной спиральной структуры до складчатой, предъявляя эпитоп иммунной системе другим образом и, как ожидается, в большей степени. Для того чтобы еще более увеличить число эпитопов для Т-клеток и уменьшить вероятность возникновения мутантов белка gag, избегающих узнавания, были разработаны три дополнительные пептидные последовательности на основе следующих трех последовательностей р 24 между остатками 133-158,178-199 и 233-251, соответственно, которые опубликованы в Human Retroviruses and AIDS 1999; А Compilation and Analysis of Nucleic Acid and Amino Acid Sequences. Eds. Theoretical Biology and Biophysics-4 006308 Было синтезировано несколько модифицированных пептидов, чтобы определить уникальные последовательности, обладающие как специфичностью, так и чувствительностью в отношении ВИЧ-1. Сущность изобретения Пептиды по изобретению происходят из четырех различных консервативных участков белков ВИЧ 1 gag pl7 и р 24, описанных выше, которые обладают свойством поддержания уникальности эпитопов ВИЧ-1. Кроме того, новые пептиды по изобретению не обладают заметным антагонистическим эффектом по отношению к цитотоксическим Т-лимфоцитам (CTL) и имеют, по меньшей мере, один потенциальный эпитоп для CTL. Пептиды по изобретению, удовлетворяющие указанным выше критериям, выбирают из следующих групп:Xaa20 Xaa21 (SEQ ID NO. 1),где аминокислоты (Хаа) цепи принимают следующие значения: Хаа в положении 1 производного - His, Lys или Arg,Хаа в положении 2 - Ilе, Leu, Val или Met,Хаа в положении 3 - Ilе или Val,Хаа в положении 4 - Тrр или Туr,Хаа в положении 5 - Ala или Leu,Хаа в положении 6 - Ser, Thr, Arg или Asn,Хаа в положении 7 - Arg или Ser,Хаа в положении 11 - Arg, Lys, Gly или Asn Хаа в положении 12 - Phe, Ser или Туr,Хаа в положении 13 - Ala, Thr или Ser,Хаа в положении 14 - Val, Leu, Ile или Cys,Хаа в положении 15 - Asn, Asp или Ser,Хаа в положении 16 - Pro, Arg или Ser,Хаа в положении 17 - Gly, Ser, Ala, Asp или Asn,Хаа в положении 18 - Leu или Phe,Хаа в положении 19 - Leu или Met,Хаа в положении 20 - Glu, Gly, Asp или Ilе,Хаа в положении 21 - Thr, Ser или Ala,причем пептид содержит, по меньшей мере, шесть следующих друг за другом аминокислот из последовательности SEQ ID NO 1;Xaa20 Xaa21 Ala Хаа 23 Хаа 24 Хаа 25 Хаа 26 (SEQ ID NO. 4),где аминокислоты цепи принимают следующие значения: Хаа в положении 1 - Pro, Туr или Phe,Хаа в положении 2 - Ilе, Val или Leu,Хаа в положении 3 - Ilе, Ala, Val, Met или Leu,Хаа в положении 4 - Gln, Ser, Thr или Val,Хаа в положении 5 - Asn, Asp или Thr,Хаа в положении 6 - Ile, Ala, Leu или Met,Хаа в положении 7 - Gln, Glu, Lys или Gly,Хаа в положении 9 - Gln или Ilе,Хаа в положении 13 - отсутствует,Хаа в положении 14 - Ala, Ser, Asn, Val или Pro,Хаа в положении 15 - Ile, Leu, Met или Val,Хаа в положении 16 - Ser или Thr,Хаа в положении 17 - Pro или Ala,Хаа в положении 18 - Arg или Lys,Хаа в положении 19 - Thr или Ser,Хаа в положении 20 - Leu или Ser,Хаа в положении 21 - Asn, Phe или Val,Хаа в положении 23 - Тrр, Туr, Gly или отсутствует,Хаа в положении 24 - Val, Leu, Gly или отсутствует,Хаа в положении 25 - Lys, Arg, Gly или отсутствует,Хаа в положении 26 - Val, Ala, Cys, Gly или отсутствует,причем пептид содержит, по меньшей мере, шесть следующих друг за другом аминокислот из последовательности SEQ ID NO 4, а -Z- обозначает необязательный линкер, которым может быть PEG, модифицированный PEG и/или [Gly]n, где n = 1, 2 или 3;Ala Xaa21 Xaa22 (SEQ ID NO 9),-5 006308 где Хаа в положении 1 - это Туr, Тrр, Phe или Gly,Хаа в положении 3 - Thr, Ala, Val, Ilе или Leu,Хаа в положении 4 - Pro или Ser,Хаа в положении 5 - Gln, His, Gly, Thr, Ser или Туr,Xaa в положении 7 - Leu, Ile или Val,Хаа в положении 8 - Asn или Туr,Хаа в положении 9 - Thr, Met, Leu или Ala,Хаа в положении 12 - Ser, Thr или Asn,Хаа в положении 13 - Thr, Ile, Val или Ala,Хаа в положении 14 - Val или Ilе,Хаа в положении 15 - Gly или отсутствует,Хаа в положении 16 - Gly или отсутствует,Хаа в положении 19 - Ala или Gly,Хаа в положении 21 - Met, Leu, Cys или отсутствует,Хаа в положении 22 - Gln, Glu, His, Gly или отсутствует,причем пептид содержит, по меньшей мере, шесть следующих друг за другом аминокислот из последовательности SEQ ID NO 9, a -Z- обозначает необязательный линкер, которым может быть PEG, модифицированный PEG и/или [Gly]n, где n = 1, 2 или 3;Xaa20 Xaa21 (SEQ ID NO 15),где Хаа в положении 1 - это Тrр или Туr,Хаа в положении 2 - Ser или Ala,Хаа в положении 7 - Thr, Ala или Ser,Хаа в положении 8 - Ser или Thr,Хаа в положении 9 - Ser или Thr,Хаа в положении 11 - Leu, Pro, Val или Gln,Хаа в положении 12 - Gln, Ala или His,Хаа в положении 13 - Glu или Gly,Хаа в положении 14 - Gln или His,Хаа в положении 15 - Ilе, Leu, Val или Met,Хаа в положении 16 - Gly, Ala, Gln, Thr, Asn, Arg, His или Ilе,Хаа в положении 17 - Тrр или Туr,Хаа в положении 18 - Thr, Met, Leu или Ile,Хаа в положении 19 - Thr или Ser,Хаа в положении 20 - Cys, Gly или отсутствует,Хаа в положении 21 - Gly или отсутствует,причем пептид содержит, по меньшей мере, шесть следующих друг за другом аминокислот из последовательности SEQ ID NO 15; кроме того,терминальные концы этих последовательностей могут быть представлены свободными карбоксильными или аминогруппами, амидами, ацилами, ацетилами или их солями, два или более остатков Cys могут быть составной частью межцепочечного дисульфидного связывания, либо мостиков -S-(CH2)p-S- или-(СH2)p-, где р = 1-8, необязательно с одним или более внедренными гетероатомами типа О, N или S,и/или указанные пептидные последовательности иммобилизованы на твердой подложке. Новые пептидные последовательности способны служить хорошими антигенами, причем такой антиген содержит, по меньшей мере, один пептид, выбранный из группы последовательностей, представленных SEQ ID NO 1, SEQ ID NO 4, SEQ ID NO 9 или SEQ ID NO 15. Антигенность можно адаптировать, подбирая соотношения или концентрации различных пептидов или размер пептидов путем, например, димеризации или полимеризации и/или иммобилизации на твердой фазе. Антиген включает две или несколько полипептидных последовательностей по изобретению, которые могут быть связаны через мостик, к примеру, дисульфидный мостик между остатками Cys этих цепей или мостик типа C1-C8 алкиленов, возможно, с одним или несколькими внедренными гетероатомами О, S или N, но, предпочтительно, они не связаны. Цепи могут быть иммобилизованы на твердой фазе в мономерной, димерной или олигомерной форме. На концах могут быть добавлены дополнительные аминокислоты, чтобы получить"ножку" для лучшей иммобилизации. ПЭГ - это полиэтиленгликоль НО(СН 2 СН 2 О)mН, который может входить в состав линкера -Z-, причем ПЭГ необязательно модифицирован дикарбоновой кислотой (НО(СН 2 СН 2O)mСО(СН 2)oСООН) или терминальной карбоксильной группой (HO(CH2CH2O)m-1CH2COOH), где m=1-10 и о=2-6, до присоединения линкера. Линкер -Z- может состоять из ПЭГ, модифицированного ПЭГ или их комбинации и/или в сочетании с одним или несколькими остатками Gly. Альтернативно, линкер -Z- может состоять из глицинового мостика [Gly]n, где n=1, 2 или 3.-6 006308 Все аминокислоты в пептидах изобретения могут находиться в виде как D-, так и L-форм, хотя предпочтительна природная L-форма. С- и N-терминальные концы пептидных последовательностей могут отличаться от природных последовательностей модификацией терминальной NН 2-группы и/или СООН-группы, например, они могут быть ацилированы, ацетилированы, амидированы или модифицированы с целью получения сайта связывания для носителя или другой молекулы. Пептиды по изобретению состоят как минимум из 6 аминокислот, предпочтительно, от 10 до 30 аминокислот. Они охватывают все естественные вариации аминокислот по обозначенным положениям. Полипептидный антиген, согласно изобретению, может быть как в свободной, так и в связанной с носителем форме. Носитель или твердую фазу, с которой пептид необязательно связан, можно выбирать из широкого круга известных носителей. Его следует выбирать с учетом намеченного применения иммобилизованного полипептида в качестве диагностического антигена или иммунизирующего компонента вакцины. Примеры носителей, которые могут применяться, к примеру, в диагностических целях, - это магнитные бусины или латекс из сополимеров типа стирол-дивинилбензол, гидроксилированный стиролдивинилбензол, полистирол, карбоксилированный полистирол, бусины из технического углерода, неактивированного или активированного полистиролом или поливинилхлоридом стекла, эпоксиактивированного пористого магнитного стекла, частицы из желатина или полисахаридов либо другие белковые частицы, эритроциты, моно- или поликлональные антитела или fab-фрагменты таких антител. Согласно следующему воплощению настоящего изобретения, антигены могут входить в состав вакцины, возможно, в сочетании с носителями, адъювантами или в комбинации с другими иммуностимулирующими элементами, такими как вирус оспы канареек, несущий ген env. Примерами носителей и/или адъювантов для вакцин служат такие белки, как бычий или человеческий сывороточный альбумин, гемоцианин из брюхоногого моллюска. Морское блюдечко (keyhole limpet) и жирные кислоты. Иммуностимулирующие вещества можно подразделить на три группы: адъюванты, носители для антигенов и наполнители. Примеры адъювантов включают гидроксид алюминия, соли алюминия, сапонин, мурамило-ди- и трипептиды, монофосфорилированный липид А, пальмитиновая кислота, В. pertussis и различные цитокины, включая цитокин IL-12 и IL-1 класса Тhl. Для переноса белков-"пассажиров" через клеточные мембраны в цитозоль может служить целый ряд белковых токсинов, которые полезны при разработке вакцин CTL. Носители включают бактериальные токсоиды, такие как инактивированные столбнячный и холерный токсины, генетически детоксифицированные бактериальные токсины, такие как термолабильный энтеротоксин из Е. соli, жирные кислоты, живые вектора типа химерного полиовируса и гибридные белки, образующие частицы, например, частицы гибридного, ретроранспозона TY дрожжей и HbcAg-частицы. Часто применяемые наполнители в современных вакцинах состоят из эмульсии минерального масла, полного и неполного адъюванта Фрейнда, эмульсий растительных масел, неионных поверхностно-активных блоксополимеров, сквалена или сквалана, липопептидов, липосом и биодеградируемых микросфер. Два новых адъюванта, обладающие значительным потенциалом для разработки новых вакцин, включают микроэмульсию масло-в-воде MF59 и полимерные микрочастицы. Можно использовать любые вещества, усиливающие иммуногенность антигена, и в Фармакопее США и Европейской Фармакопее приведены еще несколько других альтернативных носителей или адъювантов. В состав композиции антигена для применения в качестве иммуностимулятора также могут входить интерфероны типа -IFN, антивирусные хемокины или гемопоэтические факторы роста, такие как (колониестимулирующий) фактор роста гранулоцитов/макрофагов. Другой подход для усиления стимуляции и всасывания, к примеру, в кишечнике, состоит во введение пептидов изобретения вместе с небольшими пептидами, такими как ди-, три- или тетрапептиды. Эти пептиды можно вводить в дополнение к пептидам изобретения или в комбинации с ними. Предпочтительно, пептиды вводят вместе с трипептидом YGG, состоящим из аминокислот в D- или L-форме, предпочтительно в D-форме. Последние подходы к непарентеральному введению вакцин, к примеру, через слизистую оболочку,включают: технологию слияния генов для создания нетоксичных производных мукозных адъювантов,генетически инактивированные антигены, содержащие делецию в основном гене, коэкспрессию антигена и специфического цитокина, играющего важную роль в модуляции и контроле иммунного ответа в слизистой оболочке, и, собственно, генетический материал, допускающих введение ДНК или РНК и эндогенную экспрессию их в клетках хозяина. Один из подходов к получению продолжительных ответов, когда требуется клеточный иммунитет,заключается в вакцинации при помощи плазмидной ДНК, кодирующей один или более специфических антигенов. Для защиты против ВИЧ-инфекции вакцина должна индуцировать как мукозный, так и системный иммунные ответы, и может вводиться любым общепринятым способом, парентерально или непарентерально, например, подкожно, внутрикожно, внутривенно, внутримышечно, перорально, в слизистую оболочку или интраназально.-7 006308 В предпочтительном воплощении вакцина согласно настоящему изобретению включает антигены,содержащие по меньшей мере один из пептидов, выбранных из групп, представленных SEQ ID NO 1, 4, 9 и 15, более предпочтительно различные пептиды находятся в равном количестве. В следующем предпочтительном воплощении вакцинная композиция содержит следующие антигены: Эти последовательности привносят эпитопы для CTL и могут активировать клеточную иммунную систему. Аминокислотные замены, введенные в границах эпитопов для CTL, предназначены для усиления связывания. Другие аминокислотные замены вводились для облегчения синтеза пептида и/или увеличения растворимости пептида. Способ обнаружения антител, индуцируемых ВИЧ-1 или специфическими пептидами или белками ВИЧ-1, в образце жидкой среды организма при помощи данных антигенов составляет следующее воплощение изобретения. Настоящее изобретение также охватывает набор для иммуноанализа, предназначенный для такого обнаружения, и антитела, способные избирательно реагировать с указанными антигенами. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Описание получения пептидов Пептиды изобретения можно получить любым известным способом получения линейных аминокислотных последовательностей, таким как методы рекомбинантной ДНК. Нуклеотидную последовательность, кодирующую пептид изобретения или мультимер из таких пептидов, вводят в экспрессионный вектор. Подходящими экспрессионными векторами могут служить, к примеру, плазмиды, космиды,вирусы и YAC (искусственные хромосомы дрожжей), содержащие необходимые элементы для контроля репликации и экспрессии. Экспрессионный вектор может подвергаться стимуляции для экспрессии в клетках хозяина. Подходящими клетками хозяина являются, к примеру, бактерии, дрожжевые клетки и клетки млекопитающих. Такие методы хорошо известны в данной области и описаны, к примеру, в Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 1989. Другие хорошо известные методы - это деградация или синтез путем присоединения одного аминокислотного остатка к следующему в жидкой фазе или предпочтительно, в твердой фазе (смола),например, при помощи так называемого синтеза по Merrifield. См., к примеру, Barany and Merrifield in thePeptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 2, E. Gross and Meinhofer, Ed. (Acad. Press, N.Y., 1980), KneibCoronier and Mullen, Int. J. Peptide Protein Res., 30, p. 705-739 (1987) и Fields and Noble, Int. J. Peptide Protein Res., 35, p. 161-214 (1990). В случае, когда нужен связанный или циклический пептид, аминокислотная последовательность подвергается стадии химического окисления для циклизации или соединения двух остатков цистеина между двумя пептидными последовательностями, когда синтезируют соответствующие линейные аминокислотные последовательности, см. Akaji et al., Tetrahedron Letter, 33, 8, р. 1073-1076, 1992. Общее описание синтеза Все пептидные производные, полученные в описанных ниже Примерах, были синтезированы с использованием синтезатора Milligen 9050 Peptide Synthesizer no стандартной программе. Использовали смолу Tenta Gel P RAM с теоретической емкостью 0,20 МЭКВ/г (RAPP Polymere GmbH, Tubingen). Конечный продукт синтеза высушивали под вакуумом в течение ночи. Затем пептид отделяли от смолы путем обработки 90% трифторуксусной кислотой в присутствии этандитиола (5%) и воды (5%) в качестве ловушек (1,5 ч при комнатной температуре). Затем смолу фильтровали и промывали на фильтре дополнительным объемом трифторуксусной кислоты (100%) (2 х 20 мл). Фильтраты объединяли и упаривали под вакуумом (водяная баня при комнатной температуре), а остаток затирали в этиловом эфире (200 мл) и отфильтровывали осажденный продукт. Твердое вещество сразу растворяли на фильтре в ледяной уксусной кислоте (100 мл ), вносили в 1,5 л 20% уксусной кислоты в метаноле и обрабатывали 0,1 М раствором йода в метаноле до сохранения бледно-коричневой окраски. Затем добавляли ионообменникDowex 1 х 8 в ацетатной форме (15 г) (Bio-Rad, Richmond, CA) и смесь фильтровали. Фильтрат упаривали,а остаток лиофилизировали из уксусной кислоты. Затем продукт очищали методом обращеннофазовой жидкостной хроматографии на колонке, заполненной Kromasil 100-5 С 8 (ЕКА Nobel, Surte, Sweden) в соответствующей системе, содержащей ацетонитрил в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты. Образцы собирали с колонки и анализировали методом аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (Beckman System Gold, USA), оснащенной колонкой Kromasil 100-5 С 8 (ЕКАNobel, Surte, Sweden). Фракции, содержащие чистое вещество, объединяли, растворитель выпаривали и продукт лиофилизировали из уксусной кислоты. Конечный продукт подвергали анализу ВЭЖХ и структуру пептида проверяли при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии с лазерной десорпцией-ионизацией (LDI-MS).-8 006308 Для синтеза использовали только L-аминокислоты, которые были защищены фторенилметоксикарбонильной группой по -аминогруппе. Боковые цепи были защищены следующим образом:OtBu = трет-бутиловый эфир. Производные аминокислоты были получены от фирмы Bachem AG, Швейцария. Пример 1. Получение HLIYLTRQLQRFALNPGLLIT-NH2 (SEQ ID NO 2). Пептид синтезировали в амидной форме из соответствующих исходных материалов согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии (LDI-MS). Пример 2. Получение RLIYATRQLQRFAVNPGLLIT-NH2 (SEQ ID NO 3). Пептид синтезировали в амидной форме из соответствующих исходных материалов согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и массспектрометрии (LDI-MS). Чистота (ВЭЖХ): более 97% (отдельные примеси менее 1%). Молекулярный вес (свободное основание): 2442,9. Пример 3. Получение YILQNIEGQLVGGGYAISPRTLVAYLR G-NH2 (SEQ ID NO 5). Пептид синтезировали в амидной форме из соответствующих исходных материалов согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии (LDI-MS). Пример 4. Получение FILQNIEGQLVGGGYAISPRTLVAGGGG (SEQ ID NO 6). Пептид синтезировали из соответствующих исходных материалов, согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии(LDI-MS). Чистота (ВЭЖХ): более 94%. Молекулярный вес (свободное основание): 2745. Брутто формула: С 123 Н 198O37N34 Пример 5. Контрольный пример. Получение нативной последовательности р 24: PIVQNIEGQMVHQAISPR TLNAWVKV (SEQ ID NO 7). Пептид синтезировали из соответствующих исходных материалов, согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии (LDI-MS). Чистота (ВЭЖХ): прибл. 85%. Молекулярный вес (свободное основание): 2929. Брутто формула:C131H214O36N38S. Пример 6. Получение FILQNIQGQLVGGGYAISPRTLVAG-NH2 (SEQ ID NO 8). Пептид синтезировали в амидной форме из соответствующих исходных материалов, согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии (LDI-MS). Чистота (ВЭЖХ): более 97% (отдельные примеси менее 1%). Молекулярный вес (свободное основание): 2572,0. Пример 7. Ссылочный пример. Получение нативной последовательности р 24: GATPQDLNTMLNTVGGHQAA-NH2 (SEQ ID NO 10). Пептид синтезировали в амидной форме из соответствующих исходных материалов, согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии (LDI-MS). Чистота (ВЭЖХ): 98%. Молекулярный вес (свободное основание): 1995,2. Брутто формула:C82H135O29N27S. Пример 8. Получение YAIPQALNTLLNTVGGHQAA-NH2 (SEQ ID NO 11). Пептид синтезировали в амидной форме из соответствующих исходных материалов, согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии (LDI-MS). Чистота (ВЭЖХ): 98%. Молекулярный вес (свободное основание): 2051,4. Брутто формула:C91H147O27N27. Пример 9. Получение FAIPQALNTLLNTVGGGGHQAACG-NH2 (SEQ ID NO 12). Пептид синтезировали в амидной форме из соответствующих исходных материалов, согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии (LDI-MS). Пример 10. Ссылочный пример. Получение нативной последовательности р 24: GSDIAGTTSTLQEQIGW МТ-NH2 (SEQ ID NO 13).-9 006308 Пептид синтезировали в амидной форме из соответствующих исходных материалов, согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии (LDI-MS). Чистота (ВЭЖХ): 90%. Молекулярный вес (свободное основание): 1995,2. Брутто формула:C84H135O31N23S. Пример 11. Получение WSALAGTTSLLQGQLGWIT-NH2 (SEQ ID NO 14). Пептид синтезировали в амидной форме из соответствующих исходных материалов, согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии (LDI-MS). Чистота (ВЭЖХ): более 97% (отдельные примеси менее 1%). Молекулярный вес (свободное основание): 2007,3. Пример 12. Ссылочный пример. Получение нативной последовательности р 17: HIVWASRELERFAVNPGLLЕVT-NH2 (SEQ ID NO 16). Пептид синтезировали в амидной форме из соответствующих исходных материалов, согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии (LDI-MS). Чистота (ВЭЖХ): более 95%. Молекулярный вес (свободное основание): 2436,8. Пример 13. Ссылочный пример. Получение нативной последовательности р 24: PIVQNIQGQMVHQAISPR ТLNAW-NH2 (SEQ D) NO 17). Пептид синтезировали в амидной форме из соответствующих исходных материалов, согласно общему описанию синтеза. Чистоту определяли методом ВЭЖХ и проверяли структуру при помощи аминокислотного анализа и масс-спектрометрии (LDI-MS). Чистота (ВЭЖХ): приблизительно 93%. Молекулярный вес (свободное основание): 2601,0. Пример 14. Димеризация через дисульфидный мостик. Пептидные последовательности соединяют путем окисления с образованием двухцепочечного пептида, в котором цистеиновые остатки образуют дисульфидный мостик. Например, мостик может образоваться путем окисления с помощью I2 следующим образом. Равные количества пептидов растворяют в смеси уксусная кислота/метанол (1:4) и добавляют 0,1 М 1 г в метаноле, получая смесь димера. Пример 15. Получение вакцины, содержащей пептиды SEQ ID NO 3, 6, 11 и 14. Лиофилизованные пептиды растворяли в стерильной воде до конечной концентрации 4 мг/мл. Конечная концентрация соли в растворе является физиологически приемлемой. Также готовили препарат колониестимулирующего фактора гранулоцитов/ макрофагов (GM-CSF), согласно инструкции производителя, в конечной концентрации 0,3 мг/мл. Два раствора вводили внутрикожно. Обычная доза для инъекции составляла 100 мкл. Пример 16. Раствор или суспензию антигена смешивали с равным количеством адъюванта Фрейнда фирмы Behring, полного или неполного, а затем тщательно эмульгировали, набирая в шприц для инъекций и энергично выпуская из него, или при помощи гомогенизатора. Эмульсия должна оставаться стабильной не менее 30 мин. Эмульсии антиген-адъювант как депо лучше всего вводить подкожно. Пример 17. Иммуноанализ для обнаружения антител, индуцируемых ВИЧ-1. Реагенты для магнитных частиц следует готовить по методике, рекомендованной производителем. Использовали частицы Dynabeads фирмы Dynal AS. Покрытые лигандом магнитные частицы обозначают как реагент 1. Пептид, согласно изобретению ковалентно связывается с преактивированной поверхностью магнитных частиц. Также возможно физически абсорбировать пептид на поверхности магнитных частиц. Концентрация частиц в реагенте 1 находится в пределах от 1 мг/мл до 15 мг/мг. Размер частиц варьирует от 0,2 мкм до 15 мкм. Концентрация пептидов находится в пределах от 0,01 мг/мг частиц до 1 мг/мг частиц. Реагент конъюгированного с щелочной фосфатазой (АР) антитела против Ig человека готовили по методике, рекомендованной фирмой Dako AS. Эта методика является стандартной в данной области. Данный реагент обозначают как реагент 2. Раствор субстрата - фенолфталеинмонофосфата готовили согласно методике, рекомендованной фирмой Fluka AG. Эта методика является стандартной в данной области. Данный реагент обозначают как реагент 3. Используемый для отмывки и инкубации буфер представляет собой стандартный 0,05 М трисбуфер со следующими дополнительными компонентами: Твин 20 (от 0,01% до 0,1%), глицерин (от 0,1% до 10%) и хлористый натрий (от 0,2% до 0,1%). Процедура анализа включает стадию инкубации, на которой 1 каплю реагента 1 смешивают с 2 каплями отмывочного буфера в каждой лунке. После перемешивания добавляют 30 мкл образца и раствор инкубируют 5 мин. Магнитные частицы удерживают магнитом и удаляют жидкость, а затем убирают магнит. Затем ячейки дважды отмывают 4 каплями отмывочного буфера перед инкубацией с реагентом 2. Вносят 1 каплю реагента 2 вместе с 2 каплями отмывочного буфера и раствор инкубируют 5 мин. Магнитные частицы удерживают магнитом и удаляют жидкость, а затем убирают магнит. Затем стадию- 10006308 отмывки повторяют перед инкубацией с реагентом 3. Вносят 2 капли реагента 3 в каждую ячейку и раствор инкубируют 3 мин. Результат оценивают против белого фона. Положительный результат - красный раствор (3+ = интенсивно красный), тогда как отрицательный результат - светло-желтый/коричневый раствор, как в отрицательном контроле. Набор для иммуноанализа может применяться для обнаружения антител, индуцируемых или вирусом ВИЧ, или ВИЧ-специфичными пептидами или белками, например, пептидами настоящего изобретения. Пример 18. Терапевтическая или профилактическая вакцина. По меньшей мере, один из полипептидов изобретения, выбранный из группы последовательностейSEQ ID NO 1, SEQ ID NO 4, SEQ ID NO 9 и SEQ ID NO 15, могут служить в качестве антигена и составлять действующее начало профилактической или терапевтической вакцины, предназначенной для защиты от вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Вакцина может включать соединения, обладающие благотворным эффектом защиты или стимуляции иммунной системы хозяина (человека или позвоночных животных), например, интерлейкины, интерфероны, факторы роста гранулоцитов/макрофагов, гемопоэтические факторы роста или др. Предпочтительно, вакцинная композиция дополнительно содержит адъювант или носитель, более предпочтительно адъювантом или носителем служит монофосфорилированный липид A (MPL), возможно, вместе с квасцами, адъювантом Фрейнда (полным или неполным) или гидроксидом алюминия. Оптимальное количество адъюванта/носителя зависит от выбранного типа. Пептиды изобретения могут быть модифицированы добавлением к С-концу одного остатка жирной кислоты, например, цепи пальмитоила, для получения липопептидной вакцины. Затем липопептиды могут быть введены в мембраны липосом методом замораживания-оттаивания, в результате чего образуются липосомы, несущие пептидные лиганды на своей поверхности. Пептидная или вакцинная композиция может быть лиофилизирована перед хранением. Лиофилизованные пептиды можно растворять в стерильной воде до конечной концентрации 0,1-100 мг/мл. Вакцину можно хранить, предпочтительно, при низкой температуре, в ампулах, содержащих одну или несколько разовых доз, готовых к употреблению. Обычная разовая доза пептида, согласно изобретению, находится в пределах от 0,05 мкг до 1 мг на кг веса тела, предпочтительно, в пределах от 0,15 мкг до 0,15 мг на кг веса тела. Специалисты в данной области знают, что разовая доза подбирается в зависимости от веса тела пациента, типа заболевания, степени тяжести заболевания, способа введения и некоторых других факторов. При применении в качестве терапевтической вакцины в типичном случае ее можно вводить до 12 раз, путем инъекций. Можно назначать дополнительные инъекции ("бустеры") для иммунизации и в особых случаях продолжать их в течение всей жизни пациента. При приготовлении раствора для инъекции пептиды растворяют в стерильной воде до конечной концентрации пептида 1 мг/мл. Обычно объем раствора для инъекции составляет от 100 мкл до 200 мкл (2 х 100 мкл). Пептид предпочтительно вводят вместе с подходящим адьювантом и/или фактором роста гранулоцитов/макрофагов, к примеру, Leucomax фирмы Shering Plough, приготовленным в диапазоне концентраций от 0,1 мг/мл до 1 мг/мл, или в соответствии с рекомендациями производителя. Особенно предпочтительно комбинированное лечение, когда данные пептиды вводятся вместе с пептидами, описанными в опубликованной международной патентной заявке PCT/NO 00/00075 от 2 марта 2000 г. и/или находящейся на рассмотрении патентной заявке Норвегии 2000 4412. Эти пептиды можно вводить одновременно или последовательно. К подходящим способам введения относятся внутрикожный, подкожный, внутривенный, пероральный, внутримышечный, интраназальный, мукозальный и др. Для сохранения защитного эффекта могут потребоваться "бустерные" инъекции. Специалистам в данной области понятно, что вакцинные композиции по изобретению применимы не только для предупреждения инфекции, но также для лечения инфекции. Не наблюдалось токсических эффектов пептидов по изобретению при введении мышам в дозе 100 мкг на кг веса тела. Вышеприведенные примеры предназначаются только для иллюстрации. Предусматривается, что специалист в данной области может модифицировать описанные здесь пептиды, антигены и вакцины, не отклоняясь от замысла и границ данного изобретения, как изложено в формуле изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Пептид, происходящий из белков gag р 17 и р 24 вируса ВИЧ-1, отличающийся тем, что он включает по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, которая содержит модификации по сравнению с нативной последовательностью и выбрана из следующих групп аминокислотных последовательностей:Xaa20 Xaa21 (SEQ ID NO 1),где аминокислоты цепи принимают значения Хаа в положении 1 производного пептида - His, Lys или Arg,Хаа в положении 2 - Ile, Leu, Val или Met,- 11006308 Хаа в положении 3 - Ile или Val,Хаа в положении 4 - Тrp или Туr,Хаа в положении 5 - Ala или Leu,Хаа в положении 6 - Ser, Thr, Arg или Asn,Хаа в положении 7 - Arg или Ser,Хаа в положении 11 - Arg, Lys, Gly или Asn Хаа в положении 12 - Phe, Ser или Туr,Хаа в положении 13 - Ala, Thr или Ser,Хаа в положении 14 - Val, Leu, Ile или Cys,Хаа в положении 15 - Asn, Asp или Ser,Хаа в положении 16 - Pro, Arg или Ser,Хаа в положении 17 - Gly, Ser, Ala, Asp или Asn,Хаа в положении 18 - Leu или Phe,Хаа в положении 19 - Leu или Met,Хаа в положении 20 - Glu, Gly, Asp или Ile,Хаа в положении 21 - Thr, Ser или Ala,причем пептид содержит по меньшей мере шесть следующих друг за другом аминокислот из последовательности SEQ ID NO 1;Xaa20 Xaa21 Ala Хаа 23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 (SEQ ID NO 4),где аминокислоты цепи принимают следующие значения: Хаа в положении 1 - Pro, Туr или Phe,Хаа в положении 2 - Ile, Val или Leu,Хаа в положении 3 - Ile, Ala, Val, Met или Leu,Хаа в положении 4 - Gln, Ser, Thr или Val,Хаа в положении 5 - Asn, Asp или Thr,Хаа в положении 6 - Ile, Ala, Leu или Met,Хаа в положении 7 - Gln, Glu, Lys или Gly,Хаа в положении 9 - Gln или Ile,Хаа в положении 13 - отсутствует,Хаа в положении 14 - Ala, Ser, Asn, Val или Pro,Хаа в положении 15 - Ile, Leu, Met или Val,Хаа в положении 16 - Ser или Thr,Хаа в положении 17 - Pro или Ala,Хаа в положении 18 - Arg или Lys,Хаа в положении 19 - Thr или Ser,Хаа в положении 20 - Leu или Ser,Хаа в положении 21 - Asn, Phe или Val,Хаа в положении 23 - Тrр, Туr, Gly или отсутствует,Хаа в положении 24 - Val, Leu, Gly или отсутствует,Хаа в положении 25 - Lys, Arg, Gly или отсутствует,Хаа в положении 26 - Val, Ala, Cys, Gly или отсутствует,причем пептид содержит по меньшей мере шесть следующих друг за другом аминокислот из последовательности SEQ ID NO 4, a -Z- обозначает необязательный линкер, которым может быть PEG, модифицированный PEG и/или [Gly]n, где n = 1, 2 или 3;Ala Xaa21 Хаа 22 (SEQ ID NO 9),где Хаа в положении 1 - это Туr, Тrр, Phe или Gly,Хаа в положении 3 - Thr, Ala, Val, Ile или Leu,Хаа в положении 4 - Pro или Ser,Хаа в положении 5 - Gln, His, Gly, Thr, Ser или Туr,Хаа в положении 7 - Leu, Ile или Val,Хаа в положении 8 - Asn или Туr,Хаа в положении 9 - Thr, Met, Leu или Ala,Хаа в положении 12 - Ser, Thr или Asn,Хаа в положении 13 - Thr, Ile, Val или Ala,Хаа в положении 14 - Val или Ile,Хаа в положении 15 - Gly или отсутствует,Хаа в положении 16 - Gly или отсутствует,Хаа в положении 19 - Ala или Gly,Хаа в положении 21 - Met, Leu, Cys или отсутствует,Хаа в положении 22 - Gln, Glu, His, Gly или отсутствует,- 12006308 причем пептид содержит по меньшей мере шесть следующих друг за другом аминокислот из последовательности SEQ ID NO 9, a -Z- обозначает необязательный линкер, которым может быть PEG, модифицированный PEG и/или [Gly]n, где n = 1, 2 или 3;Xaa1 Xaa2 Ala Leu Ala Gly Xaa7 Xaa8 Xaa9 Leu Xaa11 Хаа 12 Xaa13 Хаа 14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Хаа 20 Xaa21 (SEQ ID NO 15),где Хаа в положении 1 - это Тrp или Туr,Хаа в положении 2 - Ser или Ala,Хаа в положении 7 - Thr, Ala или Ser,Хаа в положении 8 - Ser или Thr,Хаа в положении 9 - Ser или Thr,Хаа в положении 11 - Leu, Pro, Val или Gln,Хаа в положении 12 - Gln, Ala или His,Хаа в положении 13 - Glu или Gly,Хаа в положении 14 - Gln или His,Хаа в положении 15 -Ile, Leu, Val или Met,Хаа в положении 16 - Gly, Ala, Gln, Thr, Asn, Arg, His или Ile,Хаа в положении 17 - Тrр или Туr,Хаа в положении 18 - Thr, Met, Leu или Ile,Хаа в положении 19 - Thr или Ser,Хаа в положении 20 - Cys, Gly или отсутствует,Хаа в положении 21 - Gly или отсутствует,причем пептид содержит по меньшей мере шесть следующих друг за другом аминокислот из последовательности SEQ ID NO 15; кроме того, терминальные концы этих последовательностей могут быть представлены свободными карбоксильными или аминогруппами, амидами, ацилами, ацетилами или их солями,два или более остатков Cys могут быть составной частью межцепочечного дисульфидного связывания либо мостиков -S-(CH2)p-S- или -(СН 2)p-, где р=1-8, необязательно с одним или более внедренными гетероатомами типа О, N или S, и/или указанные пептидные последовательности иммобилизованы на твердой подложке. 2. Пептид по п.1, отличающийся тем, что аминокислотная последовательность SEQ ID NO 1 выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO 2 и SEQ ID NO 3. 3. Пептид по п.1, отличающийся тем, что аминокислотная последовательность SEQ ID NO 4 выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO 5, SEQ ID NO 6 и SEQ ID NO 8. 4. Пептид по п.1, отличающийся тем, что аминокислотная последовательность SEQ ID NО 9 выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO 11 и SEQ ID NO 12. 5. Пептид по п.1, отличающийся тем, что аминокислотная последовательность SEQ ID NO 15 представляет собой SEQ ID NO 14. 6. Антиген, отличающийся тем, что он включает по меньшей мере один пептид по п.1. 7. Антиген по п.6, отличающийся тем, что он включает по меньшей мере один пептид, выбранный по меньшей мере из одной из групп SEQ ID NO 1, SEQ ID NO 4, SEQ ID NO 9 и SEQ ID NO 15. 8. Вакцинная композиция, отличающаяся тем, что она включает антиген по п.6 вместе с фармацевтически приемлемым растворителем и необязательно адъювантом, носителем и/или наполнителем и необязательно дополнительными иммуностимуляторным(и) соединением(ями). 9. Вакцинная композиция по п.8, отличающаяся тем, что она включает по меньшей мере один пептид, выбранный из групп SEQ ID NO 1, SEQ ID NO 4, SEQ ID NO 9 и SEQ ID NO 15. 10. Вакцинная композиция по п.8, отличающаяся тем, что она включает пептиды SEQ ID NO 3, SEQID NO 6, SEQ ID NO 11 и SEQ ID NO 14. 11. Вакцинная композиция по пп.8-10, отличающаяся тем, что пептиды растворены в стерильном водном растворе, а необязательным иммуностимуляторным соединением является колониестимулирующий фактор гранулоцитов/макрофагов. 12. Вакцинная композиция по пп.8-11, отличающаяся тем, что она включает адъювант, выбранный из числа монофосфорилированного липида A (MPL), полного или неполного адъюванта Фрейнда или гидроксида алюминия. 13. Вакцинная композиция, отличающаяся тем, что антиген по п.6 включен в состав липопептида и/или липосомы. 14. Способ обнаружения антител, индуцируемых ВИЧ или ВИЧ-специфичными пептидом(ами) или белком(ами), в образце жидкой среды организма, отличающийся тем, что указанный образец подвергают иммуноанализу, причем антиген(ы) выбирают из пептидов по пп.1-5. 15. Набор для иммуноанализа для обнаружения антител, индуцируемых ВИЧ или ВИЧспецифичными пептидами или белками, в образце жидкой среды организма, отличающийся тем, что диагностическим антигеном является пептид по любому из предыдущих пп.1-5. 16. Антитело, отличающееся тем, что оно способно избирательно реагировать с антигеном по пп.6 и 7.