Твёрдая лекарственная форма, способ её изготовления и устройство

006053 Область техники, к которой относится предлагаемое изобретение Предлагаемое изобретение относится к прессованным из порошка лекарственным формам, способам таблетирования и оборудованию для таблетирования, а также к усовершенствованным лекарственным формам для перорального приема лекарственного вещества, при контакте с которым возникает раздражение или изъязвление слизистой оболочки пищевода и желудка. Предпосылки создания предлагаемого изобретения При приеме многих лекарственных веществ часто возникают проблемы, связанные с их побочным действием на желудочно-кишечный тракт. Это побочное действие может проявляться виде в тошноты и рвоты, поноса, или повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Доказано, что многие лекарства вызывают повреждение слизистой оболочки пищевода (эзофагит) или желудка (гастрит). К таким лекарственным веществам, о которых известно, что они вызывают указанные повреждения, помимо прочих относятся нестероидные противовоспалительные лекарственные вещества ("NSAIDs" - аббревиатура от Non-Steroidal Anti-Inflaammatory Drugs - нестероидные противовоспалительные лекарственные вещества) - см. публикацию Эй.Эй. аль-Кораин и др. (A.A. Quorain et al.) "Non Steroidal Antiinflammatory Drug Induced Gastropathy" (Гастропатия, вызванная нестероидными противовоспалительными лекарственными веществами) в J. Int. Med. Res., т. 21(2), стр. 89-97, 1993 г.; публикацию Пи.Эм. Гоггинс и др. (P.M. Goggins et al.) "Prevalence of Heliobacter Pylory Infection and its Effect on Symptoms and(Распространенность инфекции Heliobacter pylori и ее действие на симптомы и поражения желудочнокишечного тракта, вызванные нестероидными противовоспалительными лекарственными веществами, у пациентов с ревматоидным артритом) в Gut, т. 34(12), стр. 1677-80, 1993 г.; публикацию Эм. Фрецца и др. (М. Frezza et al.) "The Histopatology of Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug Induced GastroduodenalDamage: Correlation with Heliobacter Pylori, Ulcers and Hemorrhagic Events" (Гистопатология повреждений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными лекарственными веществами: Корреляция с Heliobacter pylori, язвами и геморрагическими явлениями) в J.Clin. Pathol., т. 54(7), стр. 521-2, 2001 г.; и ссылки, приведенные в этих публикациях. Другим типом лекарственных веществ, о которых известно, что они вызывают указанные повреждения, являются бифосфонаты. См. публикацию Кэй.Оу. Ларсен (K.О. Larsen) "Oesophagusskader Relatert till Bisphosphonater"Are Synergic for Development of Gastric Ulcers" (Синергетическое действие алендроната и напроксена на развитие язвы желудка) в Arch. Intern. Med., т. 161(1), стр. 107-110, 2001 г.; публикацию Эф.Эл. Ланца и др. (F.L. Lancza et al.) "Endoscopic Comparison of Esophageal and Gastroduodenal Effects of Risedronate andAlendronate in Postmenopausal Women" (Эзофагоскопическое и гастродуоденоскопическое сравнение действия ризедроната и алендроната у постклимактерических женщин) в Gastroenterology, т. 119(3), стр. 631-8, 2000 г. В литературе есть некоторые указания на то, что алендронат, в отличие от остальных бифосфонатов, не вызывает образования язв. См. публикацию Ди.Си. Бауэр и др. (D.С. Bauer et al.) "UpperArch. Intern. Med., т. 160(4), стр. 517-25. Однако имеется большой массив литературы, в которой указывается, что алендронату присуще это ульцерогенное действие так же, как и остальным бисульфонатам. См. публикацию Джей.Кэй. Маршалл и др. (J.К. Marshall et al.) "a Randomized Control Trial to Assess Alendronate-associated Injury of the Upper Gastrointestinal Tract" (Контрольное испытание методом случайных выборок для оценки поражений верхней части желудочно-кишечного тракта, связанных с употреблением алендроната) в Aliment. Pharmacol. Ther., т. 14(11), стр. 1451-7, 2000 г.; публикацию Ди.Уай. Грэхем и Эйч.Эм. Малати (D.Y. Graham, H.M. Malaty) "Alendronate Gastric Ulcers" (Язвы желудка, вызванные алендронатом) в Aliment. Pharmacol. Ther., т. 13(4), стр. 515-9, 1999 г.; публикацию Эс.Си. Абрахам и др. (S.С. Abraham et al.) "Alendronate-associated Esophageal Injury: Pathologic and Endoscopic Features" (Поражения пищевода, связанные с употреблением алендроната: патологические и эндоскопические характеристики) в Mod. Pathol., т. 12(12), стр. 1152-7; публикацию Эс.Эн. Эллиотт и др. (S.N. Elliottet al.) "Alendronate Induces Gastric Injury and Delays Ulcer Healing in Rodents" (Алендронат вызывает поражения желудка и замедляет излечение язв у грызунов) в Life Sci., т. 62(1), стр. 77-91, 1998 г.; публикацию Ди.Уай. Грэхем (D.Y. Graham) "Excess Gastric Ulcers Are Associated with Alendronate Therapy"(Избыточные желудочные язвы связаны с алендронатной терапией) в Am. J. Gastroenterol., т 93, стр. 1395-6, 1998 г.; публикацию Ар.И. Колина и др. (R.E. Colina et al.) "A New Probable Increasing Cause ofEsophageal Ulceration: Alendronate" (Новая вероятная причина увеличения изъязвления пищевода алендронат) в Am. J. Gastroenterol., т. 92(4), стр. 704-6, 1997 г. Обоснование эзофагита или гастрита как следствия перорального приема определенного лекарственного вещества не всегда очевидно. Некоторые лекарственные вещества обладают достаточным эрозионным действием после того, как произойдет их растворение в жидкой желудочной среде. Однако в случае нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ, бисульфонатов и многих других лекарственных веществ есть множество свидетельств в пользу того, что изъязвление слизистых оболочек-1 006053 вызывает твердая форма лекарственного вещества. См. публикацию Ди. Джасперсон (D. Jasperson) "DrugCaused by Oral Rifampin" (Эзофагит, вызванный пероральным приемом рифампина в твердой форме) в"Pill Esophagitis" (Эзофагит, вызванный пероральным приемом лекарственных веществ в твердой форме) в J. Clin. Gastroenterol., т. 28(4), стр. 298-305, 1999 г.; публикацию Эй. Минчоа и Ди.Эс. Гринбаум(A. Minchoa, D.S. Greenbaum) "Pill Esophagitis Caused by Non-steroidal Antiinflammatory Drugs" (Эзофагит, вызванный пероральным приемом нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ в твердой форме) в Am. J. Gastroenterol., т. 86(8), стр. 1086-9, 1991 г. Такой эзофагит называется эзофагитом, вызванным пероральным приемом лекарственных веществ в твердой форме или таблеточным эзофагитом, а при повреждениях слизистой оболочки желудка это поражение может быть названо контактным гастритом. Эти формы поражения слизистых оболочек могут быть смягчены путем предотвращения физического контакта лекарственного вещества, содержащего твердый активный фармацевтический ингредиент, с поверхностью выстилающей слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Риск возникновения таблеточного эзофагита и контактного гастрита может быть уменьшен путем ограничения контакта между твердой таблеткой, содержащей активный фармацевтический ингредиент, и поверхностью слизистой оболочки. Решения этой проблемы, предлагаемые в доступной литературе, состоят в следующем: придание таблетке покрытия, обеспечивающего ограничение контакта ульцерогенного агента со слизистой оболочкой пищевода; придание таблетке покрытия, обеспечивающего ускорение прохождения таблетки по пищеводу с укорочением, тем самым, времени ее контакта со слизистой оболочкой пищевода; придание таблетке формы, обеспечивающей ускорение прохождения таблетки по пищеводу с укорочением, тем самым, времени ее контакта со слизистой оболочкой пищевода. См. публикацию Эй.Си. Перкинс и др. (А.С. Perkins et al.) "The Use of Scintigraphy to Demonstrate the Rapid Esophageal Transit of the Oval Film-coated Placebo Risendronate Tablet Compared to a Round Uncoated PlaceboTablet When Administered with Minimal Volumes of Water" (Применение радиосцинтиграфии для демонстрации скорости прохождения по пищеводу таблетки плацебо ризендроната овальной формы с пленочным покрытием по сравнению с таблеткой плацебо круглой формы без покрытия при пероральном приеме с минимальными объемами воды) в Int. J. Pharm., т. 222(2), стр. 295-303, 2001 г.; публикацию Ти. Эс.-Эйч. Чэнь (Т.S-H. Chen), патентная заявка США 2001.0036475; публикацию Эй.Джи. Дэйфотис и др. (A.G. Daifotis et al.), патент США 5.994.329 (энтеросолюбильные и пленочные покрытия таблетки,обеспечивающие возможность высвобождения сквозь них лекарственного вещества). Каждое из этих решений имеет свои недостатки. Покрытия, которые должны исчезать в желудке, могут исчезнуть раньше, чем это запланировано, и обнажение ульцерогенного агента может произойти в пищеводе, что влечет риск возникновения эзофагита. Кроме того, такие покрытия не снижают риска возникновения гастрита. Усовершенствования покрытия и формы таблеток, способствующие ускорению прохождения по пищеводу, могут поспособствовать профилактике эзофагита, но, опять же, не гастрита. Энтеросолюбильные покрытия могут полностью изолировать таблетку вплоть до достижения ею тонкого кишечника. Этим обеспечивается профилактика таблеточного эзофагита и контактного гастрита, однако, это не защищает от изъязвления слизистой оболочки тонкого кишечника, кроме того, такое покрытие нежелательно для тех лекарственных веществ, местом всасывания которых является верхняя часть желудочно-кишечного тракта (желудок и двенадцатиперстная кишка). Еще одно предлагавшееся решение по предотвращению контакта между твердыми частицами ульцерогенного лекарственного вещества и поверхностью слизистой оболочки состоит в полной инкапсуляции лекарственного вещества путем заключения его в капсуле или оболочке с возможностью медленного высвобождения лекарственного вещества через отверстие, или сквозь пленочное покрытие путем диффузии, или же через микропоры. Эти предложения могут быть осуществлены с использованием для доставки лекарственного вещества осмотического насосного устройства, или же с использованием такого пленочного покрытия, как пленочные покрытия, известные под марками Eudgarit NE, Eudgarit RL или RS. Идея осмотического насоса не представляется перспективным решением проблемы таблеточного эзофагита и контактного гастрита. Хотя лекарственное вещество в большинстве случаев покидает осмотическое насосное устройство, осмотические агенты, когда они находятся в высоких концентрациях, сами по себе проявляют ульцерогенное действие. Поток, включающий вместе лекарственное вещество и осмотический агент, при выходе из отверстия вызывает изъязвление, особенно если осмотическое насосное устройство расположено в контакте со слизистой оболочкой. См. публикацию Ви. Симко и др. (V. Simko etal.) "Increased Risk in Esophageal Obstruction with Slow Release Medications" (Увеличение риска обструкции пищевода медикаментами с замедленным высвобождением активных ингредиентов) в J. Assoc.Acad. Minor. Phys., т. 8(2), стр. 38-42, 1997 г. Проницаемое пленочное покрытие представляется подходящим решением проблемы, однако, при таком решении ограничивается достижимый профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента лекарственного вещества, так как обеспечивается получение только сравнительно медленных профилей высвобождения и немедленного высвобождения,-2 006053 или же очень короткие профили медленного высвобождения несовместимы с пленочным покрытием. С учетом вышеизложенного представляется в высшей степени желательным создание универсальной твердой лекарственной формы, выполненной с возможностью уменьшения контакта между выстилающей слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта и лекарственным веществом, содержащимся в этой лекарственной форме, особенно, если это лекарственное вещество обладает ульцерогенным действием. Соответственно одной из целей предлагаемого изобретения является создание твердой лекарственной формы, выполненной с возможностью высвобождения лекарственного вещества в соответствии с заданным графиком высвобождения и уменьшения контакта этого твердого лекарственного вещества с выстилающей слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта в процессе прохождения по пищеводу,через желудок и по кишечнику. Для получения лекарственной формы, удовлетворяющей вышеизложенным строгим требованиям,предъявляемым к таблетирующим прессам, которые в настоящее время являются коммерчески доступными, созданы также новые и являющиеся изобретениями способ и устройство (инструментарий) для приготовления такой лекарственной формы. Таблетирующие прессы хорошо известны в данной отрасли техники, имеется много различных конструкций таблетирующих прессов, обладающих рядом специфических признаков. Некоторые из таблетирующих прессов, обладающие высокой производительностью,предназначены для серийного производства. Другие приспособлены для нанесения покрытий с помощью прессования, для получения многослойных таблеток, или для тиснения. Конструкционные признаки, желательные для таблетирующего пресса, пригодного для использования с устройством (инструментарием) по предлагаемому изобретению, станут ясны из дальнейшего подробного описания предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения. В патенте США 5071607 описывается пара матриц (и пуансонов), снабженная средствами для пробивания, выполненными с возможностью возвращения в убранное положение и пробивания заготовки при нанесении на нее покрытия. Пуансоны выполнены с возможностью пробивания носителя, распределяющего лекарственное вещество на принципе осмоса. Средства для пробивания выполнены заодно с пуансонами. Они выполнены с возможностью выдвижения из убранного положения в неубранное (рабочее) под действием сил давления от привода пуансонов. Будучи выполненными заодно с пуансонами,средства для пробивания лишены возможности движения или пребывания в покое независимо от движения пуансонов. В патенте США 3146169 описывается таблетка, содержащая лекарственную часть и нелекарственную инертную часть, содержащую сублимированную серу, пластмассу, коллоидный фосфат, сульфат бария, воск, силикат кальция и/или силикат алюминия, которым частично, но не полностью, покрыта поверхность лекарственной части таблетки. Назначение нелекарственной инертной части таблетки состоит в ограничении контакта с жидкостями желудочно-кишечного тракта только частью поверхности лекарственной части таблетки (через посредство единственного отверстия, выполненного в этой нелекарственной инертной части таблетки), так, чтобы было обеспечено более медленное по сравнению с обыкновенной таблеткой высвобождение лекарственного вещества и поддержание скорости высвобождения лекарственного вещества на постоянном уровне. Формирование таблетки осуществляется путем подачи в пространство между верхней и нижней рабочими поверхностями устройства для нанесения покрытия под давлением последовательно порций материала: первая подача - гранулированный инертный материал, вторая подача - предварительно сформированная сердцевина, содержащая лекарственное вещество, третья подача - снова гранулированный инертный материал. Верхняя рабочая поверхность устройства для нанесения покрытия под давлением снабжена выступом таким образом, что при приведении рабочих поверхностей в положение сближения обеспечивается прессование инертного материала вокруг внутренней сердцевины, содержащей лекарственное вещество, в виде покрывающего слоя, имеющего отверстие, пробитое выступом на верхней рабочей поверхности устройства. Выступ заострен, и с его помощью пробивается единое отверстие как в лекарственной, так и в нелекарственной инертной части таблетки. В патенте США 5551856 описано устройство, обеспечивающее соединение набора из трех имеющих концентрическое расположение пуансонов, которые независимо приводятся в движение с помощью гидравлических приводных средств в направлении главного корпуса пресса. В виду вышеизложенного должно быть понятно, что в данной отрасли имеется потребность в универсальной твердой лекарственной форме, при применении которой обеспечивается уменьшение контакта между выстилающей слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта и твердым лекарственным веществом, содержащимся в этой лекарственной форме, а также ощущается потребность в способе и устройстве для приготовления такой лекарственной формы. Краткое описание предлагаемого изобретения Одной из целей предлагаемого изобретения является создание новой твердой лекарственной формы для перорального приема, в которой активный фармацевтический ингредиент содержится в сердцевинной таблетке, которая заключена в кольцеобразную оболочку из спрессованного порошкообразного или гранулированного материала, сформированную вокруг сердцевинной таблетки путем прессования. Еще одной целью предлагаемого изобретения является создание новой твердой лекарственной-3 006053 формы для перорального приема, обеспечивающей уменьшение контакта между выстилающей слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта и твердым лекарственным веществом, содержащимся в этой лекарственной форме. Для достижения этой цели разработан предпочтительный вариант осуществления твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению, в которой сердцевинная таблетка расположена в кольцеобразной оболочке с углублением относительно наружных частей этой кольцеобразной оболочки лекарственной формы (с образованием выемок), благодаря чему обеспечивается предотвращение контакта сердцевинной таблетки, содержащей активный фармацевтический ингредиент, с выстилающей оболочкой желудочно-кишечного тракта. Такая твердая лекарственная форма хорошо приспособлена для перорального приема таких обладающих ульцерогенным действием лекарственных веществ,как бифосфонаты и нестероидные противовоспалительные лекарственные вещества. В одном из особо предпочтительных вариантов осуществления лекарственной формы по предлагаемому изобретению кольцеобразная оболочка лекарственной формы имеет две расположенных оппозитно и практически соосно кольцеобразных торцевых поверхности, при этом на торцах лекарственной формы поверхности сердцевинной таблетки, содержащей активный фармацевтический ингредиент, расположены в выемках. Оппозитно расположенные торцевые поверхности сердцевинной таблетки фактически открыты для взаимодействия с факторами внешней среды, и через них осуществляется высвобождение лекарственного вещества. В другом варианте осуществления лекарственной формы по предлагаемому изобретению, которая приспособлена для применения лекарственных веществ, не обладающих ульцерогенным действием, оппозитно расположенные торцевые поверхности сердцевинной таблетки не утоплены относительно оппозитно расположенных торцевых поверхностей кольцеобразной оболочки лекарственной формы. В данном варианте торцевые поверхности сердцевинной таблетки выполнены заподлицо с торцевыми поверхностями кольцеобразной оболочки. Еще одной целью предлагаемого изобретения является создание устройства (инструментария), которое может быть использовано с коммерчески доступными таблетирующими прессами для приготовления твердых лекарственных форм по предлагаемому изобретению. Такое устройство (инструментарий) по предлагаемому изобретению в общем случае включает колоннообразный формблок (пуансон), имеющий контактную рабочую поверхность для прессования порошкообразного или гранулированного материала. Эта контактная рабочая поверхность снабжена расположенным вблизи ее центра выступом, если верхний пуансон предназначен для использования при приготовлении компактной лекарственной формы в варианте с утопленной торцевой поверхностью сердцевинной таблетки. Кроме того, устройство (инструментарий) по предлагаемому изобретению содержит пуансонный узел, включающий пуансон кольцеобразного сечения и центральный стержень, выполненный с возможностью скольжения внутри пуансона кольцеобразного сечения и перемещения между убранным положением и выпущенным положением, при этом центральный стержень подпружинен в выпущенном положении. Еще одной целью предлагаемого изобретения является создание способа приготовления твердых лекарственных форм по предлагаемому изобретению. Этот способ по предлагаемому изобретению включает следующие стадии: заполнение кольцеобразной полости, образованной очком матрицы, центральным стержнем и контактной поверхностью пуансона кольцеобразного сечения, порошкообразным или гранулированным материалом; установка сердцевинной таблетки на верхнем конце центрального стержня; и продвижение колоннообразного формблока (пуансона) в очко матрицы. Колоннообразный формблок (пуансон) толкает сердцевинную таблетку в очко матрицы, преодолевая силы подпружинивания, прилагаемые со стороны центрального стержня. Если колоннообразный формблок (пуансон) снабжен выступом, то сердцевинную таблетку толкает в очко матрицы этот выступ. В противном случае сердцевинная таблетка толкается в очко матрицы контактной рабочей поверхностью колоннообразного формблока (пуансона). Когда сердцевинная таблетка оказывается вдавленной в очко матрицы, центральный стержень приводится в убранное положение с преодолением сил подпружинивания. В это же время под действием колоннообразного формблока (пуансона) происходит прессование порошкообразного или гранулированного материала с образованием кольцеобразной оболочки вокруг сердцевинной таблетки. Кроме того, способ по предлагаемому изобретению включает операции выведения по меньшей мере одного из пуансонов из очка матрицы и выталкивания готовой лекарственной формы, например, выведение колоннообразного формблока (пуансона) и дальнейшее продвижение пуансона кольцеобразного сечения для выталкивания готовой лекарственной формы. Краткое описание прилагаемых чертежей На фиг. 1 а, 1b и 1 с показана соответственно в аксонометрии, на виде сбоку и на виде сверху твердая лекарственная форма по предлагаемому изобретению в варианте, когда торцевые поверхности сердцевинной таблетки, содержащей активный фармацевтический ингредиент, утоплены относительно оппозитно расположенных кольцеобразных торцевых поверхностей кольцеобразной оболочки из спрессованного порошкообразного или гранулированного материала; на фиг. 2 показан однопозиционный таблетирующий пресс, оснащенный устройством (инструментарием) по предлагаемому изобретению;-4 006053 на фиг. 3 а и 3b показаны соответственно колоннообразный формблок (пуансон) и пуансонный узел,относящиеся к устройству (инструментарию) по предлагаемому изобретению; на фиг. 4 а-4 е на виде сбоку показано оборудование таблетирующего пресса, оснащенного устройством (инструментарием) по предлагаемому изобретению, в действии на стадиях циклического процесса приготовления лекарственных форм по предлагаемому изобретению - от загрузки порошкообразного или гранулированного материала до выталкивания готовой лекарственной формы; на фиг. 5 показаны графики средней скорости выведения алендроната с мочой у пациентов, принимавших лекарственную форму по предлагаемому изобретению, содержащую 70 мг натрийалендроната, и лекарственную форму по предшествующему уровню техники, содержащую 70 мг натрийалендроната. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения Настоящим изобретеним предлагается новая твердая лекарственная форма, а также устройство (инструментарий) для ее приготовления и способ ее приготовления. Предпочтительные варианты осуществления предлагаемого изобретения хорошо приспособлены для приема лекарственных веществ, обладающих ульцерогенным действием. В настоящем описании термин ульцерогенное действие в отношении активного фармацевтического ингредиента, лекарственного вещества или инертного наполнителя означает, что при контакте лекарственного вещества или инертного наполнителя с выстилающей слизистой оболочкой хотя бы некоторого участка желудочно-кишечного тракта возникает ее эрозионное поражение. В частности, лекарственными веществами, обладающими ульцерогенным действием на выстилающую слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, являются алендронат и другие бифосфонаты и нестероидные противовоспалительные лекарственные вещества, обладающие неизбирательным ингибирующим действием на ферменты СОХ-1 и СОХ-2 (СОХ - аббревиатура от Cyclooxigenase - циклооксигеназа). Новая твердая лекарственная форма по предлагаемому изобретению включает сердцевинную таблетку, которая содержит активный фармацевтический ингредиент, покрытую кольцеобразной оболочкой,полученной из спрессованного порошкообразного или гранулированного материала. Сердцевинная таблетка имеет первую и вторую оппозитно расположенные торцевые поверхности и боковую поверхность. Оболочка лекарственной формы по предлагаемому изобретению представляет собой кольцеобразное тело, которое окружает сердцевинную таблетку и находится в контакте с боковой поверхностью последней, однако, при этом оппозитно расположенные торцевые поверхности сердцевинной таблетки остаются не покрытыми оболочкой. Сердцевинная таблетка содержит по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, в остальном ее состав с точки зрения предлагаемого изобретения не имеет значения. Состав сердцевинной таблетки может быть приготовлен для обеспечения любого желаемого профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента: например, для немедленного высвобождения, для высвобождения с задержкой, для взрывного или пульсирующего высвобождения, для непрерывного высвобождения или высвобождения нулевого порядка. Состав кольцеобразной оболочки тоже может способствовать достижению желаемой цели, например: удерживанию в желудке, облегчению проглатывания, маскированию вкуса, регулированию скорости высвобождения активного фармацевтического ингредиента, содержащегося в сердцевинной таблетке. Кроме того, кольцеобразная оболочка может содержать в своем теле или на своей поверхности вспомогательный активный фармацевтический ингредиент. Тип лекарственного вещества, подлежащего введению в организм пациента, также не является существенным признаком предлагаемого изобретения. Понятия, стоящие за употребляемыми в настоящем описании терминами лекарственное вещество и активный фармацевтический ингредиент, в широком смысле включают всякие биологически, физиологически или фармацевтически активные агенты. В число активных фармацевтических ингредиентов, которые могут приниматься пациентом в виде спрессованной твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению, входят агонисты и антагонисты адренергических рецепторов; агонисты и антагонисты мускаринических рецепторов; антихолинэстеразные средства; миорелаксанты; ганглионарно-блокирующие и ганглионарно-стимулирующие средства; симпато-миметические вещества; агонисты и антагонисты рецепторов серотонина; лекарственные вещества, действующие на центральную нервную систему, например, психотропные вещества, нейролептические вещества, противовозбудительные средства, антидепрессанты, антиманиакальные средства, анестетические средства, снотворные средства, седативные средства, галлюциногенные средства и антигаллюциногенные средства; антиэпилептические средства; средства против мигрени; лекарственные вещества для лечения болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и болезни Хантингтона; болеутоляющие средства; противокашлевые средства; антигистаминные средства; антагонисты рецепторов H1, Н 2 и Н 3; антагонисты рецепторов брадикинина; жаропонижающие средства; противовоспалительные средства; нестероидные противовоспалительные лекарственные вещества; мочегонные средства; ингибиторы взамосвязанного переноса через клеточные мембраны в одном направлении ионов Na+-Cl-; агонисты и антагонисты рецепторов вазопрессина; ингибиторы ангиотенсинпревращающего фермента (АСЕ - аббревиатура от angiotensin-converting enzyme - ангиотенсинпревращающий фермент); антагонисты рецептора ангиотенсина II; ингибиторы ренина; блокираторы кальциевого канала; антагонисты -адренергического рецептора; антитромбоцитные средства; противотромбовые средства; антигипертензивные средства; сосу-5 006053 дорасширяющие средства; ингибиторы фосфодиэстеразы; противоаритмические средства; ингибиторы 3 гидрокси-3-метилглутарилкофермент А-редуктазы (HMG СоА - аббревиатура от 3-hydroxi-3methylglutaryl coenzyme A - 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А); ингибиторы Н+,K+-АТФазы(АТР - аббревиатура от adenosine-5'-triphosphate - аденозин-5'-трифосфорная кислота, сокращенно АТФ); простагландины и аналоги простагландинов; слабительные средства; средства против диареи; противорвотные средства; прокинетические средства; противопаразитные средства, такие как противомалярийные средства, антибактериальные средства; средства для лечения протозойных инфекций и средства против гельминтов; противомикробные средства, такие как сульфониламиды, хинолоны; лактамные антибиотики, аминогликозиды; тетрациклины; хлорамфеникол и эритромицин; средства для лечения туберкулеза, средства для лечения проказы; противогрибковые средства; противовирусные средства; противоопухолевые средства; иммуномодуляторы; кроветворные агенты; факторы роста; витамины; минеральные вещества; антикоагулянты; гормоны и антагонисты гормонов, такие как тиреостатические средства, эстрогены, прогестины, андрогены, адренокортикальные стероиды и ингибиторы адренокортикальных стероидов; инсулин; гипогликемические средства; ингибиторы резорбции кальция; глюкокортикоиды; ретиноиды и антагонисты тяжелых металлов. Кольцеобразная оболочка может быть сформирована из любых порошкообразных или гранулированных фармацевтически приемлемых наполнителей и сама может содержать активный фармацевтический ингредиент. В частности, следует заметить, что кольцеобразная оболочка может включать разбавители, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, глиданты, лубриканты, корригенты (вещества,изменяющие вкус и запах), красители и т.д. Технологии получения известных в данной отрасли наполнителей в виде порошкообразного или гранулированного материала и получения из них спрессованных масс, обладающих заданными характеристиками рыхлости, твердости и отсутствием закупоривания хорошо известны специалистам в отрасли таблетирования. В качестве предпочтительных для использования в предлагаемом изобретении наполнителей, из которых формируется кольцеобразная оболочка могут быть названы такие вещества-наполнители, как гидроксипропилцеллюлоза (например, выпускаемая на рынок под товарным знаком Klucel), гидроксипропилметилцеллюлоза (например, выпускаемая на рынок под товарным знаком Methocel), микрокристаллическая целлюлоза (например, выпускаемая на рынок под товарным знаком Avicel), крахмал,лактоза, сахара, поливинилпирролидон (например, выпускаемый на рынок под товарными знаками Kollidon и Plasdone) и фосфат кальция. В одной из особо предпочтительных твердых лекарственных форм по предлагаемому изобретению,которая проиллюстрирована на чертежах фиг. 1 а, 1b и 1 с, сердцевинная таблетка 1, содержащая активный фармацевтический ингредиент, у которой торцевые поверхности утоплены относительно оппозитно расположенных кольцеобразных торцевых поверхностей кольцеобразной оболочки 2, которая состоит из фармацевтически приемлемых наполнителей, не обладающих ульцерогенным действием. Такая твердая лекарственная форма с утопленной таблеткой особенно хорошо приспособлена для перорального приема лекарственных веществ, обладающих ульцерогенным действием. Путем сосредоточения ульцерогенного вещества в сердцевинной таблетке, которая ограждена от контакта с выстилающей слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта, удается снизить риск возникновения таблеточного эзофагита и контактного гастрита. В данном случае сердцевинная таблетка ограждена от контакта с выстилающей слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта тем, что ее торцевые поверхности утоплены относительно оппозитно расположенных кольцеобразных торцевых поверхностей кольцеобразной оболочки. Такое утопленное исполнение не сказывается значительно на профиле высвобождения активного фармацевтического ингредиента сердцевинной таблетки, так как значительная часть поверхности сердцевинной таблетки находится в контакте с жидкой окружающей средой. В противоположность этому, в лекарственных формах со сплошным покрытием или в инкапсулированных лекарственных формах прежде, чем начнется высвобождение активного фармацевтического ингредиента, оболочка или капсула должны быть разрушены жидкой желудочной средой. В предлагаемом изобретении благодаря образующей внешний контур твердой лекарственной формы кольцеобразной оболочке обеспечивается защита выстилающей слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при непрерывном контакте сердцевинной таблетки с жидкой окружающей средой. В качестве примеров лекарственных веществ, при приеме которых в составе твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению с утопленной сердцевинной таблеткой обеспечивается преимущество по сравнению с известными лекарственными формами, могут быть названы такие вещества,как первичный кислый алендронат-моногидрат натрия, первичный кислый алендронат-тригидрат натрия,этидронат натрия, ризедронат натрия, памидронат, аспирин, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, оксапрозин, флубипрофен, индометацин, сулиндак, этодолак, мефенаминовая кислота, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, пироксикам, мелоксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксифенилбутазон. Как можно далее видеть на фиг. 1 а, 1b и 1 с, сердцевинная таблетка 1 имеет оппозитно расположенные первую торцевую поверхность 3 и вторую торцевую поверхность 4, а также боковую поверхность 5,расположенную между указанными торцевыми поверхностями 3 и 4. В предпочтительных вариантах-6 006053 осуществления предлагаемого изобретения сердцевинная таблетка 1 имеет форму цилиндра или диска,что дает преимущество с точки зрения формования, однако, этот признак не является обязательным. В предпочтительных вариантах осуществления твердых лекарственных форм по предлагаемому изобретению, предназначенных для введения в организм пациентов-людей, максимальный размер первой торцевой поверхности 3 или второй торцевой поверхности 4 сердцевинной таблетки 1 находится в диапазоне от приблизительно 2 мм до приблизительно 12 мм, в более предпочтительных вариантах - в диапазоне от приблизительно 4 мм до приблизительно 7 мм, в наиболее предпочтительных вариантах этот максимальный размер составляет приблизительно 5 мм. Оппозитно расположенные первая торцевая поверхность 3 и вторая торцевая поверхность 4 могут быть плоскими, вогнутыми, или выпуклыми, а в предпочтительных вариантах осуществления они являются плоскими из соображений прикладывания умеренных осевых нагрузок через посредство плоских рабочих поверхностей пресса в процессе формования кольцеобразной оболочки вокруг сердцевинной таблетки 1. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения образующая внешний контур твердой лекарственной формы кольцеобразная оболочка 2 имеет форму цилиндра с круговым поперечным сечением , но это не является обязательным признаком - форма ее поперечного сечения может быть и другой, например, овальной, эллиптической, или вытянутой. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения внешний диаметр кольцеобразной оболочки 2 находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 15 мм, в более предпочтительных вариантах в диапазоне от приблизительно 7 до приблизительно 12 мм, в наиболее предпочтительных вариантах внешний диаметр составляет приблизительно 9 мм. Внутренний диаметр кольцеобразной оболочки 2 может быть любым вплоть до размера на 2 мм меньше, чем размер внешнего диаметра. При малой величине внутреннего диаметра кольцеобразной оболочки 2, меньше 2 мм, возможно замедление высвобождения активного фармацевтического ингредиента, содержащегося в сердцевинной таблетке 1, если произойдет разбухание наполнителя, который содержится в кольцеобразной оболочке 2, вследствие чего будет значительно уменьшен контакт торцевых поверхностей сердцевинной таблетки с жидкой желудочной средой. Тем не менее, в некоторых вариантах осуществления твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению внутренний диаметр кольцеобразной оболочки 2 может быть ещ меньше, и нижний предел величины внутреннего диаметра может составлять 5 мм. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения внутренний диаметр кольцеобразной оболочки 2 равен 3 мм или больше. Кольцеобразная оболочка 2 имеет оппозитно расположенные первую кольцеобразную торцевую поверхность 6 и вторую кольцеобразную торцевую поверхность 7, а также внешнюю боковую поверхность 8, расположенную между внешними кромками указанных кольцеобразных торцевых поверхностей 6 и 7, и внутреннюю боковую поверхность 9, расположенную между внутренними кромками указанных кольцеобразных торцевых поверхностей 6 и 7, в результате чего получается кольцеобразное тело. Как лучше всего видно на виде сбоку (см. фиг. 1b), внутренняя боковая поверхность 9 кольцеобразной оболочки 2 состоит из трех продольных осевых сегментов. Первый продольный осевой сегмент 10 и второй продольный осевой сегмент 11 являются концевыми и не имеют контакта с боковой поверхностью 5 сердцевинной таблетки 1. Между ними расположен третий продольный осевой сегмент 12, который находится в контакте с боковой поверхностью 5 сердцевинной таблетки 1. Благодаря такому исполнению оппозитно расположенные первая торцевая поверхность 3 и вторая торцевая поверхность 4 сердцевинной таблетки 1 утоплены относительно оппозитно расположенных первой кольцеобразной торцевой поверхности 6 и второй кольцеобразной торцевой поверхности 7 соответственно. В предпочтительных вариантах твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению оппозитно расположенные первая торцевая поверхность 3 и вторая торцевая поверхность 4 сердцевинной таблетки 1 утоплены относительно соответственно оппозитно расположенных первой кольцеобразной торцевой поверхности 6 и второй кольцеобразной торцевой поверхности 7 на глубину в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 мм, а в более предпочтительных вариантах - на глубину приблизительно 1,5 мм (эта глубина соответствует длине концевых продольных осевых сегментов 10 и 11). Глубина, на которую утоплены оппозитно расположенные первая торцевая поверхность 3 и вторая торцевая поверхность 4 сердцевинной таблетки 1, может быть как одинаковой для обеих торцевых поверхностей 3 и 4, так и разной. При таком исполнении твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению (с утопленной сердцевинной таблеткой 1) контакт между нею и выстилающей слизистой оболочкой желудочнокишечного тракта осуществляется не через поверхность сердцевинной таблетки 1, содержащей активный фармацевтический ингредиент, обладающий ульцерогенным действием, а все время осуществляется через поверхность кольцеобразной оболочки 2, образованной из наполнителей, не обладающих ульцерогенным действием, и факультативно дополнительно содержащей один или более вспомогательных активных фармацевтических ингредиентов, не обладающих ульцерогенным действием. Но в некоторых вариантах осуществления предлагаемого изобретения одна из торцевых поверхностей 3 и 4 сердцевинной таблетки 1, или же они обе могут быть выполнены заподлицо с соответствующими кольцеобразными торцевыми поверхностями 6 и 7 кольцеобразной оболочки 2, что не ведет к потере преимуществ предлагаемого изобретения в случаях, когда активный фармацевтический ингредиент твердой лекарст-7 006053 венной формы по предлагаемому изобретению не обладает ульцерогенным действием. Для лучшего понимания предпочтительного варианта осуществления твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению с утопленной сердцевинной таблеткой 1 представляется полезным представить, что первая торцевая поверхность 3 сердцевинной таблетки 1 и первый продольный осевой сегмент 10 кольцеобразной оболочки 2 совместно образуют первую выемку 13. Аналогично, вторая торцевая поверхность 4 сердцевинной таблетки 1 и второй продольный осевой сегмент 11 кольцеобразной оболочки 2 совместно образуют вторую выемку 14. Когда твердая лекарственная форма по предлагаемому изобретению по достижении желудка погружается в жидкую желудочную среду, первая выемка 13 и вторая выемка 14 наполняются этой желудочной жидкостью(желудочным соком). Желудочный сок, заполнив первую выемку 13 и вторую выемку 14, вступает в контакт с сердцевинной таблеткой 1, и по мере ее растворения начинается высвобождение лекарственного вещества через эти первую выемку 13 и вторую выемку 14. Ширина этих первой выемки 13 и второй выемки 14, измеренная параллельно первой или второй из расположенных оппозитно торцевых поверхностей 3 и 4 сердцевинной таблетки 1, предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мм, более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 6 мм, а в наиболее предпочтительном варианте она равна приблизительно 4,5 мм. Высвобождение лекарственного вещества, таким образом, происходит не благодаря осмотическому механизму, как это имеет место в перфорированных лекарственных формах, выполненных с использованием устройства, раскрытого в патенте США 5071607. Вместо этого имеет место в первом приближении изотропное изменение концентрации лекарственного вещества в большом количестве жидкой среды по экспоненциальному закону под действием диффузии. В противоположность этому при высвобождении лекарственного средства под действием осмоса происходит истечение лекарственного средства в виде струи, в результате чего возникает риск возникновения областей с высокой концентрацией лекарственного вещества и осмотических агентов на довольно большом расстоянии от самой таблетки. Образование таких осмотических струй, содержащих в высокой концентрации лекарственные вещества, обладающие ульцерогенным действием, представляет потенциальную угрозу для выстилающей слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта подобно твердому лекарственному средству, обладающему ульцерогенным действием, особенно если таблетка располагается в складке стенки желудочно-кишечного тракта. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения оппозитно расположенные первая торцевая поверхность 3 и вторая торцевая поверхность 4 сердцевинной таблетки 1 практически видимы, т.е. не закрыты кольцеобразной оболочкой 2 существенным образом. Выражение практически видимы здесь значит, что кольцеобразной оболочкой 2 от визуального контроля скрыто не более 50% площади первой торцевой поверхности 3 и второй торцевой поверхности 4 сердцевинной таблетки 1. Но некоторая часть площади первой торцевой поверхности 3 и второй торцевой поверхности 4 сердцевинной таблетки 1 может скрыта кольцеобразной оболочкой 2 от визуального контроля, так как есть различия между диаметром и формой сердцевинной таблетки 1 и диаметром и формой определенных рабочих участков устройства (инструментария), используемого для прессования кольцеобразной оболочки 2,как это станет понятно при рассмотрении предлагаемого изобретения в части устройства (инструментария). Результатом таких различий может быть подпружинивание занимающего среднее положение третьего продольного осевого сегмента 12 относительно занимающих концевые положения первого продольного осевого сегмента 10 и второго продольного осевого сегмента 11, которые и сами по себе могут иметь разные поперечные сечения, например, они могут быть неодинакового диаметра, как это можно видеть на фиг. 1 а-1 с. В альтернативном варианте поперечное сечение канала, образованного внутренней боковой поверхностью 9 кольцеобразной оболочки 2, может быть выполнено одинаковым по всей ее длине. Хотя некоторые участки первой торцевой поверхности 3 и второй торцевой поверхности 4 сердцевинной таблетки 1 могут оказаться закрытыми кольцеобразной оболочкой 2, тем не менее, это бывает не обязательно всегда. Твердые лекарственные формы по предлагаемому изобретению, включающие содержащую лекарственное вещество сердцевинную таблетку 1, заключенную в кольцеобразную оболочку 2 из спрессованного материала, состоящего из наполнителей, не обладающих ульцерогенным действием, могут быть получены с помощью нового устройства (инструментария), который является еще одним предметом предлагаемого изобретения. Устройство (инструментарий) по предлагаемому изобретению может быть использовано в комбинации с такими известными таблетирующими прессами, как ротационные прессы и возвратнопоступательные прессы, или же с прессами, которые специально разработаны и созданы для использования совместно с устройством (инструментарием) по предлагаемому изобретению. В качестве примеров коммерчески доступных ротационных прессов можно указать на прессы серий Manesty Express 25, KilianRUD или RTS и на их аналоги. В качестве примеров коммерчески доступных возвратно-поступательных прессов можно указать на прессы марки Manesty F3 и аналогичное оборудование, выпускаемое компанией Стоукс, Килиан и Ки Индастриз (Stokes, Kilian and Key Industries). Основными составными частями устройства (инструментария) по предлагаемому изобретению являются колоннообразный форм-блок (пуансон) и пуансонный узел, включающий пуансон кольцеобраз-8 006053 ного сечения, имеющий внутренний канал, и центральный стержень, выполненный с возможностью скольжения вдоль внутреннего канала пуансона кольцеобразного сечения, при этом центральный стержень выполнен с возможностью перемещения между убранным положением и выпущенным положением, при этом нормальным положением центрального стержня является выпущенное положение. Колоннообразный форм-блок (пуансон) и пуансонный узел имеют такие форму и размеры, что обеспечивается их сопряжение с очком матрицы ротационного или возвратно-поступательного таблетирующего пресса. Устройство (инструментарий) по предлагаемому изобретению хорошо приспособлено для использования с известными однопозиционными таблетирующими прессами, в которых оппозитно расположенные верхний и нижний пуансоны совместно участвуют в прессовании порошкообразного или гранулированного материала, расположенного внутри матрицы. Как можно видеть на фиг. 2, однопозиционные прессы снабжены горизонтальным матричным столом 15, в котором имеется отверстие для размещения матрицы 16 и связанное с этим фиксирующее средство для удержания матрицы 16 в ее рабочем положении. Матрицы у таких прессов обычно имеют оппозитно расположенные плоские горизонтальные поверхности и центрально расположенное очко 17 матрицы, поверхность канала которого имеет высокую степень полировки и простирается от одной плоской горизонтальной поверхности матрицы 16 до другой. Кроме того, в теле матрицы 16 выполнена фиксирующая канавка 18, предназначенная для взаимодействия с фиксирующим средством матричного стола 15. Очко 17 матрицы предназначено для заполнения его порошкообразным или гранулированным материалом, подлежащим прессованию, когда нижний пуансон занимает частично введенное положение. Края очка 17 матрицы обычно закруглены с целью облегчения введения пуансонов в очко 17 матрицы. Форма поперечного сечения очка 17 матрицы задает размер и форму поперечного сечения готовой твердой лекарственной формы. От количества материала и рабочее давление прессования зависит размер готовой твердой лекарственной формы по высоте. Очко 17 матрицы может быть цилиндрической формы, но оно может иметь и другую форму. При работе канал очка 17 матрицы заполняется порошкообразным или гранулированным материалом, подлежащим прессованию, и в него вводится верхний пуансон, который оказывает высокое давление на этот порошкообразный или гранулированный материал, спрессовывая его в таблетку, расположенную между рабочими или контактными поверхностями пуансонов. Стенка канала очка 17 матрицы и контактные поверхности верхнего и нижнего пуансонов образуют форму, которая задает размеры и контуры поверхности конечного продукта. Путем надлежащего подбора формы поверхности стенки канала очка 17 матрицы и контактных поверхностей верхнего и нижнего пуансонов полученному конечному продукту может быть придана любая внешняя форма. После завершения цикла прессования верхний пуансон выводится из очка 17 матрицы, а нижний пуансон продвигается дальше вверх для выбрасывания готовой таблетки. Верхний и нижний пуансоны приводятся в движение в обоих направлениях через посредство независимо приводимых в движение верхнего возвратно-поступательного толкателя 19 и нижнего возвратнопоступательного толкателя 20 соответственно. Обычно однопозиционные таблетирующие прессы снабжаются также неподвижной базой 21, которая находится ниже матричного стола 15 и расположена соосно с отверстием, в котором удерживается матрица 16. Устройство (инструментарий) по предлагаемому изобретению, приспособленное для использования совместно с однопозиционным таблетирующим прессом, содержит колоннообразный форм-блок (пуансон) и пуансонный узел, содержащий манжету, центральный стержень и пуансон кольцеобразного сечения. Как можно видеть на прилагаемых фиг. 3 а и 3b, колоннообразный форм-блок (пуансон) 22 может иметь традиционную колоннообразную форму и снабжен фиксирующим средством, таким как блокировочная лыска 23, посредством которого осуществляется прикрепление колоннообразного форм-блока(пуансона) 22 к верхнему возвратно-поступательному толкателю 19 таблетирующего пресса. Колоннообразный форм-блок (пуансон) 22 имеет контактную поверхность 24. Контактная поверхность 24 может иметь любую желаемую форму, например, стандартно вогнутую, глубоко вогнутую,сверхглубоко вогнутую, в виде модифицированной сферы, или плоскую. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения форма контактной поверхности 24 является плоской с фацетированным краем. Колоннообразный форм-блок (пуансон) 22, используемый для приготовления твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению в варианте с утопленной сердцевинной таблеткой 1, снабжен выступом 25, имеющим относительно контактной поверхности 24 центральное расположение, как это можно видеть на фиг. 3 а. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения высота выступа 25 находится в пределах от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 мм, а в более предпочтительных вариантах высота выступа 25 составляет приблизительно 1,5 мм. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения форма выступа 25 является цилиндрической или же несколько сужающейся, но при желании выступу 25 может быть придана любая желаемая форма: овальная, эллипсоидная, вытянутая и т.д. В предпочтительных же вариантах выступ 25 является цилиндрическим, и его рабочая поверхность 26 является плоской. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения диаметр выступа 25 находится в пределах от приблизительно 3 до приблизи-9 006053 тельно 7 мм, а в более предпочтительных вариантах он составляет приблизительно 4,5 мм. В других вариантах осуществления предлагаемого изобретения, приспособленных для приготовления твердых лекарственных форм по предлагаемому изобретению, в которых активный ингредиент, содержащийся в сердцевинной таблетке, не обладает ульцерогенным действием, выступ 25 на контактной поверхности 24 колоннообразного форм-блока (пуансона) 22 отсутствует. Пуансонный узел 27 содержит манжету 28, центральный стержень 29, выполненный с возможностью скольжения внутри манжеты 28, и пуансон кольцеобразного сечения 30, выполненный с возможностью скольжения вдоль центрального стержня 29. Манжета 28 снабжена средством для монтажа, в качестве какового в рассматриваемом варианте осуществления предлагаемого изобретения служит наружная резьба 31, посредством которой осуществляется установка манжеты 28 на неподвижной базе 21, которая расположена ниже горизонтального матричного стола 15. Как можно видеть на прилагаемых чертежах, нижний конец 32 манжеты 28 (этот конец является нижним относительно матричного стола 15, когда манжета 28 установлена в своем рабочем положении) снабжен крепежным средством (показано имеющим шестиугольное поперечное сечение, что не является обязательным признаком), которое предназначено для захвата с помощью гаечного ключа для монтажа на неподвижной базе 21. На верхнем конце 33 манжеты 28 (этот конец является верхним относительно матричного стола 15, когда манжета 28 установлена в своем рабочем положении) имеется отверстие, которым начинается выполненный в манжете 28 канал, размер которого выбран таким образом, что обеспечивается возможность введения в него центрального стержня 29 и задания направления для продвижения центрального стержня 29. На удалении от верхнего конца 33 манжеты 28 диаметр канала существенно больше, чем диаметр центрального стержня 29, в результате чего образуется пространство 34, предназначенное для размещения в нем средства подпружинивания, такого как витая пружина 35. Витки этой витой пружины 35 охватывают центральный стержень 29. Хотя использование в качестве средства подпружинивания витой пружины 35 представляется предпочтительным техническим решением, тем не менее, в альтернативных вариантах осуществления предлагаемого изобретения подпружинивание может быть осуществлено и другими средствами, например, с помощью набора тарельчатых шайб или с помощью эластичной вставки. Витая пружина 35 или другое средство подпружинивания находится во взаимодействии с удерживающим кольцом 36, которое находится в сопряжении с центральным стержнем 29. Это удерживающее кольцо 36 может быть сопряжено с центральным стержнем 29 посредством фиксации в выполненной по окружности в теле центрального стержня 29 канавке 37. Удерживающее кольцо 36 может быть выполнено в виде обычной С-образной скобы, взаимодействующей с канавкой 37, или же это может быть зажим или другое подходящее приспособление, при использовании которого для средства подпружинивания обеспечивается возможность упора и создания силы подпружинивания, и которое удерживается от перемещения относительно центрального стержня 29 в направлении, параллельном продольной оси центрального стержня 29. Как можно видеть на прилагаемых чертежах, имеется стопорный болт 38, который находится в соединении с внутренней резьбой 39 на нижнем конце 32 манжеты 28. Стопорный болт 38 является полым,в нем выполнен продольный канал 40, размеры которого таковы, что обеспечивается введение в него и, в сопряжении с каналом на верхнем конце 33 манжеты 28, ограничение перемещения центрального стержня 29 в осевом направлении. Стопорный болт 38 выполнен также с возможностью удержания и сжатия средства подпружинивания (в рассматриваемом варианте осуществления предлагаемого изобретения витой пружины 35. Когда манжета 28 установлена на неподвижной базе 21, центральный стержень 29 подпружинен в направлении матричного стола 15 и удерживается в соединении с манжетой 28 (с возможностью скольжения в ней) с помощью удерживающего кольца 36 и стопорного болта 38. Высота выступающего над верхним торцом пуансона кольцеобразного сечения 30 кончика 41 центрального стержня 29 регулируется путем продвижения манжеты 28 вверх или вниз относительно неподвижной базы 21,например, путем вращения манжеты 28, если она находится с неподвижной базой 21 в резьбовом соединении. Следует заметить, что диаметр центрального стержня 29 не обязательно должен быть одинаковым по всей длине. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения диаметр кончика 41 центрального стержня 29 находится в пределах от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мм,а в более предпочтительных вариантах этот диаметр равен приблизительно 4,5 мм. Однако из соображений жесткости центральный стержень 29 должен быть толще, и в предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения диаметр центрального стержня 29 на большей части его длины находится в пределах от приблизительно 4 до приблизительно 12 мм, а в более предпочтительных вариантах этот диаметр равен приблизительно 9 мм. Кроме того, центральный стержень 29 может постепенно утолщаться, начиная от самого маленького диаметра на кончике 41, или же диаметр центрального стержня 29 может изменяться резко с образованием кольцеобразной полочки 42. Центральный стержень 29 может состоять из двух частей. Например, участок с кончиком 41 может иметь резьбовое соединение с основной частью центрального стержня 29 таким образом, что на нижнем- 10006053 конце этого участка нарезана наружная резьба, а на верхнем конце основной части центрального стержня 29 выполнено углубление с внутренней резьбой, или наоборот. При такой сборной конструкции центрального стержня обеспечивается возможность замены кончика 41 при его повреждении или если требуется кончик 41 другой формы. Кончику 41 могут быть приданы любые желаемые диаметр и форма. Пуансонный узел 27 содержит также пуансон кольцеобразного сечения 30. Этот пуансон кольцеобразного сечения 30 снабжен средством для прикрепления к нижнему возвратно-поступательному толкателю 20, в качестве какового может использоваться, например, блокировочная лыска 43. В пуансоне кольцеобразного сечения 30 выполнен осевой канал 44, размеры которого таковы, что обеспечивается направленное размещение в нем центрального стержня 29 и возможность перемещения пуансона кольцеобразного сечения 30 в осевом направлении независимо от центрального стержня 29. Осевой канал 44,выполненный в пуансоне кольцеобразного сечения 30, может иметь разный диаметр на разных участках длины пуансона кольцеобразного сечения 30, в частности, в рассматриваемом варианте осуществления предлагаемого изобретения осевой канал 44 имеет кольцеобразный фланец 45, предназначенный для взаимодействия с кольцеобразной полочкой 42 на центральном стержне 29. Взаимодействием кольцеобразного фланца 45 с кольцеобразной полочкой 42 предотвращается соприкосновение пуансона кольцеобразного сечения 30 с манжетой 28 во время обслуживания и установки. Пуансон кольцеобразного сечения 30 имеет кольцеобразную контактную поверхность 46, которая выполнена с возможностью приложения давления к порошкообразному или гранулированному материалу при его прессовании. Кольцеобразная контактная поверхность 46 может иметь любую желаемую форму, например, она может быть стандартно вогнутой, глубоко вогнутой, сверхглубоко вогнутой, модифицированной сферической, или плоской. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения форма кольцеобразной контактной поверхности 46 является плоской с фацетированным внешним краем - для облегчения выброса готовой твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения колоннообразный формблок (пуансон) 22, пуансон кольцеобразного сечения 30, центральный стержень 29 и манжета 28 выполнены из металла, в более предпочтительных вариантах - из стали, в наиболее предпочтительных вариантах - из нержавеющей стали. У готовой твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению в варианте с утопленной сердцевинной таблеткой 1 глубина первой выемки 13 (см. фиг. 1 а и 1b) определяется высотой выступа 25, а глубина второй выемки 14 определяется глубиной заполнения, силой подпружинивания, действующей на центральный стержень 29, характеристиками сжимаемости порошкообразного или гранулированного материала и толщиной сердцевинной таблетки 1. Для получения нужной глубины второй выемки 14, которая должна быть соразмерной с глубиной первой выемки 13, вышеперечисленные параметры могут быть отрегулированы экспериментальным путем. В другом варианте осуществления твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению одна или обе оппозитно расположенные торцевые поверхности 3 и 4 сердцевинной таблетки 1 выполнены заподлицо с соответствующими оппозитно расположенными кольцеобразными торцевыми поверхностями 6 и 7 кольцеобразной оболочки 2. Такой вариант твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению может приготовляться с использованием колоннообразного форм-блока (пуансона) 22, как описывалось выше, за тем исключением, что в данном варианте колоннообразный форм-блок 22 (пуансон) не имеет на своей контактной поверхности 24 выступа 25. Если контактная поверхность 24 колоннообразного форм-блока (пуансона) 22 является плоской, то первая торцевая поверхность 3 сердцевинной таблетки 1 будет выполнена в целом заподлицо с первой кольцеобразной торцевой поверхностью 6 кольцеобразной оболочки 2. А будет ли вторая торцевая поверхность 4 сердцевинной таблетки 1 выполнена заподлицо со второй кольцеобразной торцевой поверхностью 7 кольцеобразной оболочки 2, зависит от глубины заполнения, характеристик сжимаемости порошкообразного или гранулированного материала и толщины сердцевинной таблетки 1 - для получения желаемой величины углубления второй торцевой поверхности 4 сердцевинной таблетки 1 относительно второй кольцеобразной торцевой поверхности 7 кольцеобразной оболочки 2 все эти параметры могут быть отрегулированы экспериментальным путем. Для более полного объяснения предлагаемого изобретения и работы устройства (инструментария) по предлагаемому изобретению далее будет описан цикл работы устройства (инструментария) по предлагаемому изобретению. Этот цикл работы устройства (инструментария) по предлагаемому изобретению иллюстрирует способ, представляющий третий аспект предлагаемого изобретения. Сначала цикл работы устройства (инструментария) по предлагаемому изобретению будет проиллюстрирован на однопозиционном прессе. Цикл начинается с первой операции, которая выполняется после выбрасывания твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению, полученной в результате предыдущего цикла. Как можно видеть на фиг. 4 а, загрузочная кассета 47 перемещается в боковом направлении над очком 17 матрицы, в то время как пуансон кольцеобразного сечения 30 приводится в выпущенное положение, таким образом что кольцеобразная контактная поверхность 46 пуансона кольцеобразного сечения 30 расположена практически заподлицо с верхней поверхностью матрицы 16. На этой стадии рабочего цикла загрузочная кассета 47 сталкивает готовую твердую лекарственную форму с верхней поверхности пуансона кольцеобразного сечения 30 в лоток, ведущий в приемное устройство, где- 11006053 накапливаются эти единицы готового продукта. Затем пуансон кольцеобразного сечения 30 идет вниз, в то время как кончик 41 центрального стержня 29 остается заподлицо с верхней поверхностью матрицы 16 (см. фиг. 4b). При уходе пуансона кольцеобразного сечения 30 вниз создается кольцеобразное углубление, которое под действием гравитационных сил и/или разности давлений заполняется частицами порошкообразного или гранулированного материала из загрузочной кассеты 47. Как только это углубление оказывается заполненным, загрузочная кассета сдвигается в сторону от матрицы 16. Предварительно спрессованная сердцевинная таблетка 1 размещается поверх центрального стержня 29 с использованием любого известного устройства для получения таблеток с прессованным покрытием,например, с использованием пресса марки Kilian RUD (см. фиг. 4 с). Средство для позиционирования сердцевинной таблетки 1 не является частью предлагаемого изобретения, поэтому его описание для простоты опускается. Колоннообразный форм-блок (пуансон) 22 приводится в движение (сверху вниз) с помощью верхнего возвратно-поступательного толкателя 19 (см. фиг. 4d). По мере продвижения колоннообразного форм-блока (пуансона) 22 по направлению к очку 17 матрицы на сердцевинную таблетку 1 оказывается возрастающее давление сверху от выступающей рабочей поверхности 26 выступа 25. По мере того как колоннообразный форм-блок (пуансон) 22 входит в очко 17 матрицы, сердцевинная таблетка 1 проталкивается в очко 17 матрицы выступом 25 с преодолением сил подпружинивания, действующих на центральный стержень 29. Продолжающееся движение колоннообразного форм-блока (пуансона) 22 в очко 17 матрицы спрессовывает порошкообразный или гранулированный материал с образованием из него кольцеобразной оболочки 2 вокруг сердцевинной таблетки 1. К порошкообразному или гранулированному материалу получаемой кольцеобразной оболочки 2 могут прилагаться большие сжимающие усилия без разрушения сердцевинной таблетки 1, так как сердцевинная таблетка 1 уходит вниз в очко 17 матрицы до того, как порошкообразный или гранулированный материал будет полностью спрессован. Специалистам в данной отрасли техники должно быть понятно, что вместо выступа 25 может быть применено техническое решение, при котором колоннообразный форм-блок (пуансон) 22 снабжен сердцевинным стержнем, который подпружинен в направлении выпущенного положения колоннообразного форм-блока (пуансона) 22 таким образом, что кончик этого сердцевинного стержня при прессовании оказывает давление на сердцевинную таблетку 1. Такой сердцевинный стержень для колоннообразного форм-блока (пуансона) 22 необязательно должен быть прикреплен к неподвижной базе пресса. Он мог бы быть подпружинен с большей силой, нежели центральный стержень 29, так чтобы давление, оказываемое колоннообразным форм-блоком (пуансоном) 22, толкало сердцевинную таблетку в очко 17 матрицы с преодолением сопротивления со стороны подпружиненного центрального стержня 29. После того как порошкообразный или гранулированный материал спрессован, колоннообразный форм-блок (пуансон) 22 отводится в исходное положение. Одновременно с этим либо вслед за этим под действием нижнего возвратно-поступательного толкателя 20 пуансон кольцеобразного сечения 30 переводится в такое положение, в котором его кольцеобразная контактная поверхность 46 находится практически заподлицо с верхней поверхностью матрицы 16 с тем, чтобы было обеспечено расположение готовой твердой лекарственной формы поверх матрицы 16, где она может быть сметена с горизонтального матричного стола 15 в лоток, ведущий в накопитель, при начале следующего рабочего цикла (см. фиг. 4 е). Центральный стержень 29 тем временем под действием сил подпружинивания смещается обратно в исходное положение, когда его верх находится заподлицо с верхней поверхностью матрицы 16. Устройство (инструментарий) по предлагаемому изобретению хорошо приспособлено для использования с ротационным таблетирующим прессом. В этом случае размеры и форма поперечного сечения колоннообразного форм-блока (пуансона) 22 и размеры и форма поперечного сечения выступа 25 (если таковой имеется) те же, что и у колоннообразного форм-блока (пуансона) 22, приспособленного для использования с таблетирующим прессом возвратно-поступательного действия. Другие их размеры в основном обусловлены размерами и компоновкой конкретного таблетирующего пресса. Эти размеры могут быть легко определены специалистами в данной отрасли техники. Размеры и форма поперечного сечения пуансона кольцеобразного сечения 30 и центрального стержня 29 те же, что и у пуансона кольцеобразного сечения 30, приспособленного для использования с таблетирующим прессом возвратнопоступательного действия, при этом, опять же, другие их размеры в основном обусловлены размерами и компоновкой конкретного таблетирующего пресса. Эти размеры могут быть легко определены специалистами в данной отрасли. Необходимо добавить, что на сторонах, противоположных их контактным поверхностям, колоннообразный форм-блок (пуансон) 22 и пуансон кольцеобразного сечения 30 снабжены известными в данной отрасли техники опорными поверхностями, приспособленными для взаимодействия с кулачками и роликами, с помощью которых осуществляется контроль за их перемещением в осевом направлении сквозь очко 17 матицы, как это описано в патентах, которые указываются ниже и которые включены в настоящую заявку по ссылке. В пуансоне кольцеобразного сечения, предназначенном для использования с ротационным таблетирующим прессом, средство подпружинивания центрального стержня в предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения заключено в полости пуансона кольцеобразного сечения и включает средство для настройки степени выдвигания центрального сердечника и/или подпружинива- 12006053 ния, в качестве какового может быть использован, например, установочный винт или что-то в этом роде. Традиционные таблетирующие прессы ротационного действия хорошо известны из предшествующего уровня техники. Некоторые таблетирующие прессы ротационного действия и относящиеся к ним усовершенствования описываются в патентах США 5462427, 5234646, 5256046 и 5635223, которые во всей полноте включены в настоящую заявку по ссылке. Таблетирующие прессы ротационного действия снабжены подвижным матричным столом, выполненным с возможностью вращения вокруг вертикальной оси. Выше и ниже этого матричного стола установлены верхний и нижний пуансоно-держатели,которые выполнены с возможностью синхронного вращения одновременно с матричным столом. Эти верхний и нижний пуансонодержатели могут представлять собой тела, имеющие в целом форму барабана с приблизительно таким же диаметром, что и диаметр матричного стола, или же они могут быть снабжены рычагами, которые выполнены с простиранием наружу от кольца меньшего диаметра. Эти верхний и нижний пуансонодержатели снабжены совокупностью вертикальных отверстий или щелей,расположенных с регулярным интервалом по их периферии или через концы рычагов. Когда пресс находится в работе, в щелях установлены пуансоны таким образом, что их контактные поверхности обращены по направлению к матричному столу. На конце, противоположном контактной поверхности, каждый пуансон снабжен опорным средством. Эти опорные средства выполнены с возможностью взаимодействия с неподвижными кулачками и роликами, с помощью которых осуществляется контроль за перемещением каждого пуансона в вертикальном направлении во время рабочего цикла. Эти кулачки и ролики расположены таким образом, что во время рабочего цикла порошкообразный или гранулированный материал подается в матрицу, в то время как в матрицу вводится нижний пуансон. Для получения спрессованного тела к порошкообразному или гранулированному материалу прилагается давление. По завершении прессования один или более пуансонов выводятся из матрицы, и готовая твердая лекарственная форма высвобождается. Таблетирующие прессы ротационного действия особенно хорошо приспособлены для производства больших объемов продукции, так как они обычно имеют большое количество одновременно работающих пуансонно-матричных наборов. Теперь перейдем к описанию рабочего цикла таблетирующего пресса ротационного действия, когда в сопряжении с ним используется устройство (инструментарий) по предлагаемому изобретению. По мере вращения матричного стола одна из матриц попадает под загрузочную кассету или принудительный питатель. При прохождении матрицы под загрузочной кассетой или принудительным питателем пуансон кольцеобразного сечения отводится с помощью кулачка. Центральный стержень остается в выпущенном положении, его верхний конец находится на уровне верхней поверхности матрицы. Кольцеобразная выемка, образованная в результате отведения пуансона кольцеобразного сечения вниз, заполняется порошкообразным или гранулированным материалом. В следующей позиции на кончик центрального стержня с помощью известных из предшествующего уровня техники средств, например, таких, которые используются в устройствах для получения таблеток с прессованным покрытием типа Kilian RUD, помещается сердцевинная таблетка. Сердцевинная таблетка может быть помещена на кончик центрального стержня разными способами. При последующем повороте матрица поступает на позицию прессования, где колоннообразный форм-блок (пуансон), снабженный выступом или без выступа, движется вниз и вталкивает сердцевинную таблетку в слой порошкообразного или гранулированного материала. Под действием силы, развиваемой колоннообразным форм-блоком (пуансоном), происходит утопление центрального стержня с преодолением сил подпружинивания, и происходит прессование порошкообразного или гранулированного материала с образованием тела кольцеобразной формы (оболочки) вокруг центральной таблетки. В полученной готовой твердой лекарственной форме одна выемка определяется высотой выступа, а другая - совокупностью различных факторов: таких как величина силы подпружинивания, глубина заполнения кольцеобразной выемки порошкообразным или гранулированным материалом, характеристики прессуемости порошкообразного или гранулированного материала и толщина сердцевинной таблетки. После того как порошкообразный или гранулированный материал спрессован, при дальнейшем повороте матричного стола матрица переходит в позицию, в которой колоннообразный форм-блок (пуансон) выводится из матрицы. При этом одновременно или последовательно пуансон кольцеобразного сечения поднимается до достижения его контактной поверхностью уровня верхней поверхности матрицы. Одновременно центральный стержень под действием силы подпружинивания поднимается до достижения его верхней частью уровня верхней поверхности матрицы. Полученная готовая твердая лекарственная форма по предлагаемому изобретению сметается с верхней поверхности матрицы с помощью выбрасывающего элемента и попадает в накопитель. Следует заметить, что, хотя в вышеприведенном описании при характеристике элементов устройства (инструментария) по предлагаемому изобретению, применяемого для получения твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению, использовались признаки верхний и нижний, реальное пространственное расположение элементов определяется конструкцией пресса, в сопряжении с которым это устройство (инструментарий) используется. Поэтому использование признаков верхний и нижний не должно ограничивать объем притязаний предлагаемого изобретения только вертикальным расположением элементов. После приведенного выше описания предлагаемого изобретения со ссылками на некоторые пред- 13006053 почтительные варианты его осуществления далее, в целях лучшего объяснения сути предлагаемого изобретения, будет рассмотрен конкретный пример его осуществления. Пример. В этом примере суммируются результаты исследований по определению скорости и степени абсорбции алендроната натрия у пациентов-людей после приема твердой фармацевтической лекарственной формы по предлагаемому изобретению (таблетка в оболочке). Материалы и методика. Способ приготовления таблеток в оболочке по предлагаемому изобретению состоял в следующем. Получение сердцевинной таблетки. Для приготовления сердцевинной таблетки были взяты тригидрат алендроната (производства компании ТЕВА Ассиа Лтд. (TEVA Assia Ltd. в количестве 85,4 г и ксилитол (производства компании Даниско Суитенерс Оу-Уай (Danisco Sweeteners OY в количестве 2,6 г, которые подвергались гранулированию с 20 г воды в течение 3 мин в грануляторе производства компании Дозина (Dosina), модель Р 1/6. Полученный гранулированный материал подвергался сушке в течение 1 ч при температуре 40 С в сушильном аппарате с псевдоожиженным слоем, после чего высушенный гранулированный материал был перемолот путем протирания через решето 0,8 мм. После этого гранулированный материал в течение 5 мин подвергался перемешиванию с кросповидоном NF (производства компании БАСФ Фарма (BASF Pharma, взятым в количестве 11 г. Затем к полученной смеси был добавлен стеарат NF/EP (производства компании Малликродт (Mallikrodt Inc. в количестве 1 г, и перемешивание выполнялось еще в течение 0,5 мин. После этого полученная смесь подвергалась прессованию с помощью однопозиционного таблетирующего пресса марки Manestry F3, оснащенного 5 миллиметровым пуансоном с плоской фацетированной рабочей поверхностью. Масса одной полученной таким образом сердцевинной таблетки составляла 94,9 мг 1,0% RSD (аббревиатура от relative standarddeviation - относительное стандартное отклонение). Твердость сердцевинной таблетки составляла от 3 до 6 kР. Получение таблетки в оболочке. Первоначальную смесь получали путем перемешивания сжимаемой сахарозы (производства компании Ди-Эм-Ви Интернейшнэл (DMV International), марка Nutab),взятой в количестве 94 г, и микрокристаллической целлюлозы (производства компании Эф-Эм-Си Интернейшнэл (FMC International), марка AvicelpH102), взятой в количестве 5 г, в течение 5 мин. Затем к этой первоначальной смеси добавляли стеарат NF/EP (производства компании Малликродт (Mallikrodt Inc. в количестве 1 г и перемешивание выполнялось еще в течение 0,5 мин. Для получения твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению использовался однопозиционный таблетирующий пресс марки Manestry F3, оснащенный подпружиненным с помощью пружины колоннообразным пуансонным узлом, конструкция которого соответствует устройству (инструментарию) по предлагаемому изобретению. Центральный стержень был рассчитан для работы с круглой сердцевинной таблеткой диаметром 5 мм, а матрица и пуансоны для кольцеобразной оболочки были рассчитаны на получение круглой твердой лекарственной формы диаметром 9 мм с плоскими фацетированными концами. Верхний пуансон был снабжен выступом диаметром 4,5 мм и высотой 1,2 мм. Оснащенный таким устройством (инструментарием) таблетирующий пресс приводился в действие, в результате чего были получены таблетки в оболочке, представляющие собой реализацию твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению. Масса полученной твердой лекарственной формы составляла 474 мг 0,62% (относительное стандартное отклонение). Твердость твердой лекарственной формы составляла от 12 до 15 kР. Содержание тригидрата алендроната, выраженного через алендроновую кислоту, составляло 66,8 мг 1,38% (относительное стандартное отклонение) (82,4 мг тригидрата алендроната эквивалентно 70 мг алендроновой кислоты). Содержащая активный ингредиент сердцевинная таблетка была утоплена относительно кольцеобразных торцевых поверхностей кольцеобразной оболочки приблизительно на 1 мм. Фармакокинетические исследования. Для демонстрации фармакокинетических характеристик твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению, содержащей 70 мг алендроната, были проведены клинические испытания, к которым было привлечено 12 добровольцев. Эти фармакокинетические характеристики сравнивались с фармакокинетическими характеристиками известной из предшествующего уровня техники коммерчески доступной твердой лекарственной формы (таблетки) Fosalan, содержащей 70 мг алендроната (производства компании Мерк, Шарп и Дом (Merck, SharpeDohme. Методика. Исследования были рандомизированными, открытыми, с двойной терапией, двухпериодными, проводились по перекрестной модели с двумя последовательностями, в условиях голодания. Испытателями были 12 здоровых взрослых добровольцев мужского пола в возрасте от 18 до 55 лет. Время исследований было поделено на первый и второй исследовательские периоды, каждый длительностью 36 ч, между которыми был ликвидационный период продолжительностью 14 дней. У всех испытателей, которые прошли через оба исследовательских периода, были взяты анализы. Испытатели были случайным образом поделены на две группы. Одной группе испытателей в течение первого исследовательского периода давали алендронат в составе таблетки в оболочке (твердая лекарственная форма- 14006053 по предлагаемому изобретению), а в течение второго исследовательского периода этой группе испытателей давали в качестве контрольного препарата Fosalan. В течение обоих исследовательских периодов алендронат принимался испытателями в состоянии голодания. Стандартизированная пища давалась испытателям через 4 ч после приема алендроната. В течение обоих исследовательских периодов всем испытателям по стандартному графику давались закуски. Потребление воды не ограничивалось. Кроме того, в течение обоих исследовательских периодов испытателям рекомендовалось через определенные интервалы времени выпивать по меньшей мере 200 мл воды. Биологическая доступность алендроната определялась путем измерения кумулятивного содержания алендроната, выведенного с мочой в течение 36 ч после перорального приема испытуемой и контрольной лекарственной формы (далее обозначается как Ае 0-36). Самый первый анализ мочи брался сразу же (t = 0) после приема лекарственной формы. Анализ мочи проводился по регулярному графику в 11 заданных моментов времени в течение 36-часового испытательного периода. Все пробы мочи анализировались на алендронат с помощью официально утвержденного анализа HPLC-FLR (HPLC - аббревиатура от highpressure liquid chromatography - жидкостная хроматография высокого давления). Результаты. Основные фармакокинетические параметры, определенные путем анализа проб мочи, приводятся в помещаемой ниже табл. 1. Таблица 1 Фармакокинетические параметры где Rmax - максимальная скорость экскреции лекарственного вещества; Тmах- время (максимальное) выведения лекарственного вещества из организма. Результаты, полученные при сравнении фармакокинетических параметров твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению с фармако-кинетическими параметрами твердой лекарственной формы по предшествующему уровню техники приводятся в помещаемой ниже табл. 2. Таблица 2 Сравнение фармакокинетических параметров твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению с фармако-кинетическими параметрами твердой лекарственной формы по предшествующему уровню техники где Rmax- максимальная скорость экскреции лекарственного вещества. Как можно видеть из данных, приведенных в табл. 1 и 2 и на графике фиг. 5, фармакокинетические характеристики алендроната, принимаемого с твердой лекарственной формой по предлагаемому изобретению, по существу, такие же, что и фармакокинетические характеристики алендроната, принимаемого с твердой лекарственной формой, известной из предшествующего уровня техники (Fosalan). Общее количество алендроната, выведенного с мочой в течение 36 ч, практически одинаково для обеих твердых лекарственных форм, при этом максимальные скорости экскреции (параллельно с Сmах в фармакокинетическом исследовании содержания лекарственного вещества в плазме) также близки. График выведения лекарственного вещества с мочой сходен для всех испытателей при испытании обеих лекарственных форм. У большинства испытателей максимальная скорость экскреции (Rmax) имела место в пределах от одного до двух часов после приема обеих лекарственных форм. У пяти испытателей максимальная скорость экскреции (Rmax) имела место раньше, чем через один час после приема лекарственной формы Fosalan. У четырех испытателей максимальная скорость экскреции (Rmax) имела место раньше, чем через один час после приема лекарственной формы по предлагаемому изобретению. У одного испытателя максимальная скорость экскреции (Rmax) имела место на третьем часу после приема лекарственной формы Fosalan, и у двух испытателей максимальная скорость экскреции (Rmax) имела место на- 15006053 третьем часу после приема лекарственной формы по предлагаемому изобретению. Общее количество выведенного из организма алендроната находилось в пределах от 36,9 до 158,6 г при приеме лекарственной формы Fosalan, и от 30,1 до 284,4 г при пероральном приеме твердой лекарственной формы по предлагаемому изобретению. Только у двух испытателей имело место более чем двукратная разница в общем количестве выведенного из организма алендроната для разных лекарственных форм. Еще у одного испытателя имело место очень низкое значение общего количества выведенного из организма алендроната независимо от принимаемой лекарственной формы. Биологическая доступность алендроната, принимаемого с новой твердой лекарственной формой по предлагаемому изобретению эквивалентна его биологической доступности при приеме с лекарственными формами, известными из предшествующего уровня техники. Однако твердые лекарственные формы,известные из предшествующего уровня техники, не обеспечивают предотвращения контакта алендроната с выстилающими слизистыми оболочками пищевода и желудка, в то время как эквивалентная с точки зрения биологической доступности новая твердая лекарственная форма по предлагаемому изобретению обеспечивает защиту этих слизистых оболочек от такого контакта. Предлагаемое изобретение описано выше для некоторых предпочтительных вариантов его осуществления, однако, из этого описания специалистам в соответствующей отрасли техники должно быть понятно, что возможны и другие варианты осуществления предлагаемого изобретения. По замыслу авторов предлагаемого изобретения настоящее описание имеет иллюстративный характер, а объем и дух предлагаемого изобретения определяются формулой изобретения, изложение которой следует. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая фармацевтическая лекарственная форма для перорального приема, включающая сердцевинную таблетку, содержащую активный фармацевтический ингредиент, и кольцеобразную оболочку,сформованную из спрессованного порошкообразного или гранулированного материала вокруг сердцевинной таблетки. 2. Лекарственная форма по п.1, в которой сердцевинная таблетка утоплена относительно торцев кольцеобразной оболочки. 3. Лекарственная форма по п.2, выполненная с возможностью высвобождения активного фармацевтического ингредиента в канал, образуемый кольцеобразной оболочкой. 4. Лекарственная форма по п.3, в которой активный фармацевтический ингредиент обладает ульцерогенным действием. 5. Лекарственная форма по п.4, в которой активный фармацевтический ингредиент относится к классу бифосфонатов или к классу нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ(NSAID). 6. Лекарственная форма по п.5, в которой активный фармацевтический ингредиент выбран из следующего перечня: первичный кислый алендронат-моногидрат натрия, первичный кислый алендронаттригидрат натрия, этидронат натрия, ризедронат натрия, памидронат, аспирин, ибупрофен, напроксен,фенопрофен, кетопрофен, оксапрозин, флубипрофен, индометацин, сулиндак, этодолак, мефенаминовая кислота, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, пироксикам, мелоксикам, теноксикам,фенилбутазон и оксифенилбутазон. 7. Лекарственная форма по п.6, в которой в качестве активного фармацевтического ингредиента использован первичный кислый алендронат-моногидрат натрия. 8. Лекарственная форма по п.6, в которой в качестве активного фармацевтического ингредиента использован первичный кислый алендронат-тригидрат натрия. 9. Лекарственная форма по п.2, в которой сердцевинная таблетка утоплена относительно кольцеобразной оболочки на расстояние по меньшей мере от 0,5 до 4 мм. 10. Лекарственная форма по п.1, в которой кольцеобразная оболочка содержит вспомогательный активный ингредиент. 11. Лекарственная форма по п.1, в которой порошкообразный или гранулированный материал включает фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из следующего перечня: гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, лактоза, сахара, поливинилпирролидон, фосфат кальция. 12. Лекарственная форма по п.1, в которой(a) сердцевинная таблетка имеет такую форму, что в ней различимы оппозитно расположенные первая торцевая поверхность, вторая торцевая поверхность и расположенная между ними внешняя боковая поверхность,(b) кольцеобразная оболочка имеет такую форму и таким образом ориентирована относительно сердцевинной таблетки, что в ней различимы оппозитно расположенные первая кольцеобразная поверхность и вторая кольцеобразная поверхность, расположенные практически соосно с первой и второй торцевыми поверхностями сердцевинной таблетки, внешняя боковая поверхность, расположенная между внешними краями первой и второй кольцеобразных поверхностей, и внутренняя боковая поверхность,- 16006053 расположенная между внутренними краями первой и второй кольцеобразных поверхностей. 13. Лекарственная форма по п.12, в которой размер в поперечнике каждой из оппозитно расположенных торцевых поверхностей сердцевинной таблетки находится в пределах от 2 до 12 мм. 14. Лекарственная форма по п.13, в которой размер в поперечнике каждой из оппозитно расположенных торцевых поверхностей сердцевинной таблетки находится в пределах от 4 до 7 мм. 15. Лекарственная форма по п.12, в которой сердцевинная таблетка утоплена относительно кольцеобразной оболочки таким образом, что внешняя боковая поверхность сердцевинной таблетки находится в контакте с частью внутренней боковой поверхности кольцеобразной таблетки, а оппозитно расположенные торцевые поверхности сердцевинной таблетки практически обнажены и утоплены относительно кольцеобразных поверхностей кольцеобразной оболочки. 16. Лекарственная форма по п.15, в которой оппозитно расположенные торцевые поверхности сердцевинной таблетки утоплены относительно кольцеобразных поверхностей кольцеобразной оболочки на расстояние от 0,5 до 4 мм. 17. Лекарственная форма по п.15, в которой внутренняя боковая поверхность кольцеобразной оболочки состоит из двух концевых продольных осевых сегментов (первого и второго) и одного серединного продольного осевого сегмента, при этом первым концевым продольным осевым сегментом внутренней боковой поверхности кольцеобразной оболочки и первой из оппозитно расположенных торцевых поверхностей сердцевинной таблетки образована первая выемка, а вторым концевым продольным осевым сегментом внутренней боковой поверхности кольцеобразной оболочки и второй из оппозитно расположенных торцевых поверхностей сердцевинной таблетки образована вторая выемка, при этом размер в поперечнике каждой из этих выемок находится в пределах от 0,5 до 10 мм. 18. Лекарственная форма по п.17, в которой размер в поперечнике каждой из выемок находится в пределах от 3 до 6 мм. 19. Лекарственная форма по п.1, в которой форма сердцевинной таблетки является дискообразной или цилиндрической. 20. Устройство для приготовления твердой фармацевтической лекарственной формы, содержащей сердцевинную таблетку и кольцеобразную оболочку, сформованную из спрессованного порошкообразного или гранулированного материала вокруг этой сердцевинной таблетки, включающее(b) пуансонный узел, включающий пуансон кольцеобразного сечения и центральный стержень, выполненный с возможностью скольжения внутри пуансона кольцеобразного сечения и перемещения между убранным положением и выпущенным положением, при этом центральный стержень подпружинен в выпущенном положении. 21. Устройство по п.20, дополнительно включающее матрицу с выполненным в ней сквозным очком матрицы, при этом ход центрального стержня между убранным положением и выпущенным положением приблизительно равен толщине матрицы или меньше толщины матрицы. 22. Устройство по п.20, в котором колоннообразный форм-блок (пуансон) имеет контактную поверхность, снабженную выступом. 23. Устройство по п.20, выполненное с возможностью использования совместно с прессом, имеющим матричный стол, предназначенный для удержания матрицы с выполненным в ней сквозным очком матрицы таким образом, что ось очка матрицы расположена перпендикулярно поверхности матричного стола, первый возвратно-поступательный толкатель, выполненный с возможностью совершения движения вдоль оси очка матрицы, и расположенный оппозитно первому возвратно-поступательному толкателю с другой стороны матричного стола второй возвратно-поступательный толкатель, выполненный с возможностью совершения движения вдоль оси очка матрицы независимо от первого возвратнопоступательного толкателя, при этом(а) колоннообразный форм-блок (пуансон) выполнен с возможностью установки на одном из возвратно-поступательных толкателей пресса, при этом размеры его оконечной части таковы, что обеспечена возможность вхождения этой оконечной части в очко матрицы,(b) пуансон кольцеобразного сечения выполнен с возможностью установки на другом возвратнопоступательном толкателе пресса, при этом размеры его оконечной части таковы, что обеспечена возможность вхождения этой оконечной части в очко матрицы, и(c) пуансонный узел дополнительно включает манжету, выполненную с возможностью установки на неподвижной базе пресса соосно с очком матрицы, при этом центральный стержень выполнен с возможностью скольжения внутри манжеты, и его подпружинивание осуществлено с помощью средства подпружинивания, расположенного внутри манжеты. 24. Устройство по п.20, выполненное с возможностью использования совместно с прессом, имеющим в целом плоский и имеющий круглую форму матричный стол, выполненный с возможностью вращения вокруг оси, перпендикулярной его плоскости, и снабженный совокупностью сквозных отверстий,каждое из которых является очком матрицы и которые расположены по периферии матричного стола через регулярные интервалы,- 17006053 первый пуансонодержатель, установленный с одной стороны матричного стола, и второй пуансонодержатель, установленный с другой стороны матричного стола, при этом оба пуансонодержателя выполнены с возможностью синхронного вращения вокруг оси вместе с матричным столом и снабжены совокупностью вертикальных каналов или прорезей для установки пуансонов, при этом каждый канал или прорезь находится в соответствии со сквозным очком матрицы в матричном столе,средство для управления движением пуансонов в осевом направлении, при этом(а) колоннообразный форм-блок (пуансон) выполнен с возможностью скольжения в каналах или прорезях в первом пуансонодержателе и имеет оконечную часть, размеры которой таковы, что обеспечена возможность вхождения этой оконечной части в выполненное в матричном столе очко матрицы,(b) пуансон кольцеобразного сечения выполнен с возможностью скольжения в каналах или прорезях во втором пуансонодержателе и имеет оконечную часть, размеры которой таковы, что обеспечена возможность вхождения этой оконечной части в выполненное в матричном столе очко матрицы,(c) центральный стержень выполнен с возможностью независимого движения относительно пуансона кольцеобразного сечения. 25. Способ изготовления твердой фармацевтической лекарственной формы, заключающийся в формовании кольцеобразной оболочки из порошкообразного или гранулированного материала вокруг сердцевинной таблетки с помощью прессования. 26. Способ по п.25, в котором формование кольцеобразной оболочки включает следующие операции:(a) заполнение кольцеобразной выемки порошкообразным или гранулированным материалом, при этом кольцеобразная выемка образована рабочими поверхностями следующих частей используемого оборудования:(i) очко матрицы,(ii) пуансон кольцеобразного сечения, частично введенный в очко матрицы с одной стороны,(iii) центральный стержень в его выпущенном положении, в котором он расположен с простиранием сквозь очко матрицы, при этом кончик пуансона кольцеобразного сечения находится практически заподлицо с поверхностью матрицы на стороне, противоположной стороне расположения пуансона кольцеобразного сечения, причем центральный стержень выполнен с возможностью перемещения между своими выпущенным и убранным положениями, при этом кончик размещен внутри очка матрицы, а центральный стержень подпружинен в его выпущенном положении,(b) размещение сердцевинной таблетки на кончике центрального стержня и(c) приведение колоннообразного форм-блока (пуансона) в движение по направлению к очку матрицы со стороны матрицы, противоположной стороне расположения пуансона кольцеобразного сечения,с проталкиванием, тем самым, сердцевинной таблетки в очко матрицы с преодолением силы подпружинивания, действующей на центральный стержень, принуждением центрального стержня к перемещению в сторону его убранного положения и с формованием вокруг сердцевинной таблетки кольцеобразной оболочки путем прессования порошкообразного или гранулированного материала. 27. Способ по п.26, в котором контактная поверхность колоннообразного форм-блока (пуансона) снабжена выступом, расположенным по центру этой контактной поверхности. 28. Способ по п.26, дополнительно включающий операции выведения по меньшей мере одного из пуансонов из очка матрицы после приведения колоннообразного форм-блока (пуансона) в движение по направлению к очку матрицы и выбрасывания готовой твердой фармацевтической лекарственной формы из очка матрицы. 29. Способ по п.25, в котором используют таблетирующий пресс, включающий следующие детали и инструментарий: матричный стол, в котором установлена матрица со сквозным очком,колоннообразный форм-блок (пуансон), установленный с одной стороны матричного стола соосно с очком матрицы и выполненный с возможностью перемещения вдоль оси очка матрицы, при этом размеры его оконечной части со стороны матричного стола таковы, что обеспечена возможность вхождения этой оконечной части в очко матрицы, а на конце этой оконечной части имеется контактная поверхность для оказания давления на порошкообразный или гранулированный материал,пуансон кольцеобразного сечения, установленный с другой стороны матричного стола соосно с очком матрицы и выполненный с возможностью перемещения вдоль оси очка матрицы независимо от колоннообразного форм-блока (пуансона), при этом размеры оконечной части пуансона кольцеобразного сечения со стороны матричного стола таковы, что обеспечена возможность вхождения этой оконечной части в очко матрицы, а на конце этой оконечной части имеется контактная поверхность для оказания давления на порошкообразный или гранулированный материал,центральный стержень, расположенный с возможностью скольжения внутри пуансона кольцеобразного сечения соосно с очком матрицы и выполненный с возможностью перемещения между его убранным положением и выпущенным положением, в котором центральный стержень расположен с простиранием сквозь очко матрицы таким образом, что его кончик размещен практически заподлицо с поверхностью матрицы, при этом центральный стержень подпружинен в сторону его выпущенного поло- 18006053 жения с помощью средства подпружинивания,при этом стадия формования кольцеобразной оболочки включает следующие операции:(a) заполнение кольцеобразной выемки порошкообразным или гранулированным материалом, при этом кольцеобразная выемка образована рабочими поверхностями следующих частей используемого оборудования: очко матрицы, центральный стержень в его выпущенном положении и контактная поверхность пуансона кольцеобразного сечения, частично введенного в очко матрицы,(b) размещение сердцевинной таблетки на кончике центрального стержня, находящегося в его выпущенном положении,(c) приведение колоннообразного форм-блока (пуансона) в движение и вталкивание сердцевинной таблетки в очко матрицы с преодолением силы подпружинивания, действующей на сердцевинную таблетку со стороны средства подпружинивания центрального стержня, в результате чего центральный стержень смещается по меньшей мере частично в сторону своего убранного положения, в результате чего осуществляют прессование порошкообразного или гранулированного материала между контактными поверхностями колоннообразного форм-блока (пуансона) и пуансона кольцеобразного сечения с формованием, тем самым, кольцеобразной оболочки. 30. Способ по п.29, дополнительно включающий операции выведения по меньшей мере одного из пуансонов из очка матрицы после приведения колоннообразного форм-блока (пуансона) в движение по направлению к очку матрицы и выбрасывания готовой твердой фармацевтической лекарственной формы из очка матрицы. 31. Способ по п.29, в котором контактная поверхность колоннообразного форм-блока (пуансона) снабжена выступом, расположенным по центру этой контактной поверхности. 32. Способ по п.29, в котором матричный стол расположен горизонтально, колоннообразный формблок (пуансон) расположен над матричным столом, а пуансон кольцеобразного сечения расположен под матричным столом,причем таблетирующий пресс дополнительно оснащен загрузочной кассетой, предназначенной для доставки порошкообразного или гранулированного материала к очку матрицы сверху, и манжетой, неподвижно установленной под матричным столом соосно с очком матрицы, при этом центральный стержень выполнен с возможностью скольжения внутри манжеты и подпружинен с помощью средства подпружинивания, расположенного внутри манжеты,при этом заполнение кольцеобразной выемки осуществляют из загрузочной кассеты, а колоннообразный форм-блок (пуансон) после операции приведения в движение выводят из очка матрицы и выбрасывают готовую твердую фармацевтическую лекарственную форму из очка матрицы при приведении в движение пуансона кольцеобразного сечения по направлению в очко матрицы. 33. Способ по п.32, в котором заполнение кольцеобразной выемки осуществляют при размещении загрузочной кассеты над очком матрицы, при этом контактную поверхность пуансона кольцеобразного сечения размещают практически заподлицо с поверхностью матрицы, после чего опускают пуансон кольцеобразного сечения, образуя кольцеобразную выемку, и заполняют эту кольцеобразную выемку порошкообразным или гранулированным материалом под действием силы тяжести или под действием разности давлений. 34. Способ по п.25, в котором используют таблетирующий пресс, содержащий следующие детали и инструментарий: в целом плоский и имеющий круглую форму матричный стол, выполненный с возможностью вращения вокруг оси, перпендикулярной плоскости матричного стола, и снабженный совокупностью сквозных отверстий, каждое из которых является очком матрицы и которые расположены по периферии матричного стола через регулярные интервалы,первый пуансонодержатель, установленный с одной стороны матричного стола, и второй пуансонодержатель, установленный с другой стороны матричного стола, при этом оба пуансонодержателя выполнены с возможностью синхронного вращения вокруг оси вместе с матричным столом и снабжены совокупностью вертикальных каналов или прорезей для установки пуансонов, при этом каждый канал или прорезь находится в соответствии с очком матрицы, выполненным в матричном столе,совокупность первых пуансонов кольцеобразного сечения, каждый из которых выполнен с возможностью скольжения внутри одного из каналов или прорезей первого пуансонодержателя, при этом размеры оконечной части каждого из этих первых пуансонов кольцеобразного сечения со стороны матричного стола таковы, что обеспечена возможность вхождения этой оконечной части в очко матрицы в матричном столе, при этом на конце каждого из этих первых пуансонов кольцеобразного сечения выполнена кольцеобразная контактная поверхность для оказания давления на порошкообразный или гранулированный материал, при этом каждый из этих первых пуансонов кольцеобразного сечения снабжен центральным стержнем, выполненным с возможностью скольжения внутри соответствующего пуансона кольцеобразного сечения и расположенным соосно с соответствующим очком матрицы, причем центральный стержень выполнен с возможностью перемещения между его убранным положением и выпущенным положением, в котором центральный стержень введен в очко матрицы таким образом, что его кончик находится практически заподлицо с поверхностью матричного стола, при этом центральный стержень под- 19006053 пружинен в сторону своего выпущенного положения с помощью средства подпружинивания,совокупность вторых пуансонов, каждый из которых выполнен с возможностью скольжения внутри одного из каналов или прорезей второго пуансонодержателя, причем размеры оконечной части каждого из этих вторых пуансонов со стороны матричного стола таковы, что обеспечена возможность вхождения этой оконечной части в очко матрицы в матричном столе, при этом на конце каждого из этих вторых пуансонов выполнена контактная поверхность для оказания давления на порошкообразный или гранулированный материал,средство для управления движением пуансонов в осевом направлении,при этом стадия формования кольцеобразной оболочки включает следующие операции: а) заполнение кольцеобразной выемки порошкообразным или гранулированным материалом, при этом кольцеобразная выемка образована рабочими поверхностями следующих частей используемого оборудования: очко матрицы, центральный стержень в его выпущенном положении и контактная поверхность первого пуансона кольцеобразного сечения, частично введенного в очко матрицы,(b) размещение сердцевинной таблетки на кончике центрального стержня, находящегося в его выпущенном положении,(c) продвижение второго пуансона в очко матрицы, в результате чего осуществляют вталкивание сердцевинной таблетки в очко матрицы с преодолением силы подпружинивания, действующей на сердцевинную таблетку со стороны средства подпружинивания центрального стержня, в результате чего центральный стержень смещается, по меньшей мере частично, в сторону своего убранного положения и осуществляет прессование порошкообразного или гранулированного материала между контактными поверхностями первого пуансона кольцеобразного сечения и второго пуансона с формованием, тем самым,кольцеобразной оболочки. 35. Способ по п.34, дополнительно включающий операции выведения по меньшей мере одного из первых пуансонов кольцеобразного сечения из очка матрицы после приведения второго пуансона в движение по направлению к очку матрицы и выбрасывания готовой твердой фармацевтической лекарственной формы из очка матрицы. 36. Способ по п.34, в котором контактная поверхность второго пуансона снабжена выступом, расположенным по центру этой контактной поверхности. 37. Способ по п.34, в котором заполнение кольцеобразной выемки осуществляют при повороте матричного стола под загрузочной кассетой, при этом первый пуансон кольцеобразного сечения располагают таким образом, что его контактная поверхность находится практически заподлицо с поверхностью матричного стола, с последующим отведением первого пуансона кольцеобразного сечения обратно для образования кольцеобразной выемки и заполнением этой кольцеобразной выемки порошкообразным или гранулированным материалом под действием силы тяжести или под действием разности давлений. 38. Твердая фармацевтическая лекарственная форма, изготовленная способом по п.25. Фиг. 5 Средняя скорость экскреции алендроната у 12 добровольцев (людей) после приема дозы 70 мг в составе таблетки в оболочке (твердая лекарственная форма по предлагаемому изобретению) и в составе лекарственной формы (таблетки), известной из предшествующего уровня техники