Готовая препаративная форма 2-метил-тиено-бензодиазепина

1 Это изобретение относится к фармацевтически превосходной готовой препаративной форме 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Нтиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина (далее называемого здесь "оланзапин"), или его памоата(соли с памовой кислотой), или к их сольвату. Оланзапин проявил себя как средство с огромными перспективами в лечении больных с психическими заболеваниями и в настоящее время используется для этих целей. Такие больные часто не высказывают жалоб, затрудняя,таким образом, оценку того, получил ли пациент правильную дозу медикамента или нет. Заявители обнаружили, что особенно желательна готовая препаративная форма оланзапина в виде композиции-депо или в виде препарата для внутримышечного введения быстрого действия,чтобы была уверенность в стойкой, правильной и соответствующей дозе лекарственного средства. Такие готовые препаративные формы должны быть тщательно составлены и выбраны из-за склонности оланзапина быть метастабильным, подвергаться фармацевтически нежелательному обесцвечиванию, и удивительной силы действия оланзапина, что требует осторожности для уверенности в гомогенности и стабильности конечной готовой формы. Обычно, чтобы обеспечить замедленное высвобождение, готовят активное вещество лекарственного средства в виде сложного эфира. К сожалению, молекула оланзапина не способна к образованию сложного эфира. Вдобавок, заявители обнаружили, что оланзапин подвергается нежелательному обесцвечиванию при контакте с некоторыми эксципиентами, включая смеси порошков. Это обесцвечивание усиливается в условиях соприкосновения с окружающим воздухом, при повышенных температурах и во влажной среде. Хотя явление обесцвечивания может не увеличивать числа в целом близких веществ в продукте, но для коммерческих целей изменение цвета не считается фармацевтически приемлемым. Кроме того, известно, что рН мышечной ткани может меняться при упражнениях, стрессах и ранениях, что оказывает влияние на растворимость лекарственного средства и таким образом на скорость всасывания инъецируемых лекарственных средств. Таким образом, желательно найти инъецируемую готовую препаративную форму с замедленным высвобождением,в которой скорость высвобождения активного ингредиента минимально зависела бы от рН. Заявители обнаружили, что в течение длительного времени для готовой препаративной формы, содержащей в качестве активного ингредиента оланзапин, или его памоат, или их сольват и один или большее количество носителей, может удовлетворить существующую в течение длительного времени потребность в таких стабильных, фармацевтически превосход 002580 2 ных готовых препаративных формах с контролируемой скоростью высвобождения, которые могли бы использоваться как композиции-депо или внутримышечные или подкожные препараты быстрого действия. Настоящее изобретение предлагает готовую препаративную форму, содержащую оланзапин, или его памоат, или их сольват, и носитель в виде микросфер на основе маслоподобного вещества или холестерина. Кроме того, настоящее изобретение предлагает новые соли памоата оланзапина. Такие соли особенно пригодны при получении готовых препаративных форм с замедленным высвобождением, в которых скорость высвобождения минимальным образом зависит от рН окружающей среды. Можно использовать сам оланзапин. Однако авторы настоящей заявки обнаружили, что памоаты оланзапина могут быть предпочтительными при получении из вышеприведенной композиции препаратов с длительным высвобождением. Также могут использоваться различные сольватные формы оланзапина или его памоатов, например дигидраты оланзапина D, Е и F, памоат оланзапина и моногидрат, диметанолят, ТГФ (тетрагидрофуран) и ацетоновые сольваты памоата оланзапина. Бис(оланзапин)памоат и его сольваты также могут использоваться в настоящем изобретении. Предпочтительной солью является моногидрат памоата оланзапина. Моногидрат бис(оланзапин)памоата также является предпочтительной солью. Готовая препаративная форма может содержать наиболее стабильную безводную форму оланзапина, называемую здесь форма II; однако,могут рассматриваться и другие формы оланзапина. Типичным примером дифракционной рентгенограммы для формы II является приведенная ниже, где d представляет собой межплоскостное расстояние, и интенсивность представляет типичные относительные интенсивности, как показано в табл. 1. Таблица 1 Представленная выше дифракционная рентгенограмма получена с использованием рентгеновского рефрактометра порошкаSiemens D5000, имеющего медный Ка источник радиации с длиной волны l=1,541. Особенно предпочтительный сольват памоата оланзапина представляет собой моногидрат памоата, имеющий типичную картину рентгеновской дифракции порошка, как представлено следующими межплоскостными Другой особенно предпочтительный сольват памоата оланзапина представляет собой диметанолят, имеющий типичную дифракционную рентгенограмму порошка, как представлено следующими межплоскостными d-расстояниями и относительной интенсивностью, как показано в табл. 3. Таблица 3 Диметанолят памоата оланзапинаd-расстояние Интенсивность 11,17 73 9,37 17 8,73 40 8,29 23 7,77 14 7,22 24 6,84 31 6,66 54 6,42 11 6,40 11 6,17 26 5,87 12 5,56 100 4,84 11 4,66 17 4,57 26 4,48 22 4,35 19 4,28 19 4,12 94 4,03 91 3,89 52 3,62 44 3,54 11 3,29 16 3,13 16 Еще один предпочтительный сольват памоата оланзапина представляет собой ТГФ сольват памоата, имеющий типичную дифракционную рентгенограмму порошка, как представлено следующими межплоскостными dрасстояниями и относительной интенсивностью,как показано в табл. 4. Таблица 4 ТГФ сольват оланзапина Еще один особенно предпочтительный сольват памоата оланзапина представляет собой ацетоновый сольват бис(оланзапин)памоата,имеющий типичную дифракционную рентгенограмму порошка, как представлено следующими межплоскостными d-расстояниями и относительной интенсивностью, как показано в табл. 5. Таблица 5 Ацетоновый сольват памоатоланзапинаd- расстояние Интенсивность 16,87 32 9,58 35 8,88 80 8,40 16 8,19 35 7,85 16 7,34 29 7,22 25 7,04 30 6,87 18 6,77 11 6,73 11 6,65 21 6,36 12 6,26 26 5,76 31 5,58 79 5,53 100 5,45 61 5,32 42 5,19 39 5,02 55 4,91 69 4,87 51 4,85 57 4,69 44 4,61 68 4,44 23 4,34 14 4,18 17 4,07 36 3,99 28 3,93 65 3,81 23 3,78 24 3,77 20 3,65 23 3,59 28 3,45 13 3,32 19 3,25 26 Дополнительный особенно предпочтительный сольват памоатоланзапина представляет моногидрат бис(оланзапин)памоата, имеющий типичную дифракционную картину рент 6 геновских лучей порошка, представленную следующими межплоскостными d-расстояниями и относительной интенсивностью, как показано в табл. 6. Таблица 6 Моногидрат бис(оланзапина)d-расстояние Интенсивность 15,77 26 10,44 23 9,64 24 9,31 13 8,27 23 8,17 14 8,13 14 7,84 27 7,81 30 7,41 60 7,12 40 7,00 13 6,96 13 6,55 45 6,18 53 5,87 38 5,80 19 5,59 89 5,25 26 5,00 34 4,96 31 4,88 61 4,85 73 4,71 34 4,52 19 4,33 11 4,19 100 4,12 48 4,05 39 3,97 30 3,89 31 3,80 29 3,72 20 3,70 21 3,58 33 3,45 27 3,04 13 2,84 16 Дифракционные рентгенограммы порошка памоатов и сольватов оланзапина получены на дифрактометре Siemens D5000 с использованием Сu К излучения с длиной волны 1,5406 . Условия измерений: размер шага 0,01; скорость сканирования 1,0 секунда/шаг; диапазон 4-35 2; 0,6 мм ширина щели; 1,0 мм щель для рассеянного излучения; 0,2 мм принимающая щель; 50 кВ; 40 мА; твердофазный детектор Kevex. Образцы упакованы в держатели образцов с углублениями для анализа. Готовая препаративная форма по данному изобретению может содержать в качестве активного ингредиента по существу чистую фор 7 му II. При использовании здесь термин "по существу чистый" относится к форме II, содержащей меньше чем около 15% нежелательной полиморфной формы оланзапина (здесь называемой как "нежелательная форма"), предпочтительно с меньше чем около 5% нежелательной формы и более предпочтительно с меньше чем около 2% нежелательной формы. Кроме того,"по существу чистая" форма II должна содержать меньше чем около 5% нежелательных химических примесей, или остаточного растворителя, или воды. В частности, "по существу чистая" форма II предпочтительно содержит меньше чем около 0,05% ацетонитрила, и более предпочтительно меньше чем около 0,005% ацетонитрила. Форма II является наиболее стабильной из известных безводных форм оланзапина и таким образом важной для химической разработки фармацевтической первоклассной готовой препаративной формы.O-дигидрат относится к полиморфной форме кристаллического дигидрата D оланзапина (называемого здесь "дигидрат D"), имеющей типичную картину дифракции рентгеновских лучей порошка оланзапина, представленную следующими межплоскостными d-расстояниями и относительной интенсивностью, как показано в табл. 7. Таблица 7 Дигидрат D оланзапина Другой особенно предпочтительный дигидрат представляет собой полиморфную форму кристаллического дигидрата В оланзапина (называемого здесь "дигидрат В"), имеющего типичную дифракционную рентгенограмму порошка, представленную следующими межплоскостными d-расстояниями и относительной интенсивностью, как показано в табл. 8. Таблица 8 Дигидрат В оланзапина Другой предпочтительный дигидрат представляет собой полиморфную форму кристаллического дигидрата Е оланзапина (здесь называемый "дигидрат Е"), имеющего типичную картину дифракции рентгеновских лучей порошка, представленную следующими межплоскостными d-расстояниями и относительной интенсивностью, как показано в табл. 9. Таблица 9 Дигидрат оланзапина Еd-расстояние Интенсивность 9,9178 100,00 9,6046 16,75 7,0163 2,44 6,1987 8,78 6,0971 10,62 5,9179 1,73 4,8087 50,14 4,7140 10,24 4,5335 14,20 4,4531 7,80 4,3648 3,04 4,2760 4,50 4,0486 2,76 3,8717 5,09 3,8292 13,39 3,7053 17,24 3,5827 4,82 3,4935 13,22 3,3982 2,01 3,3294 1,30 3,2026 0,98 3,1450 2,66 3,1225 1,63 3,0880 2,11 2,9614 2,49 2,9014 1,03 2,8695 2,06 2,8359 1,63 2,7647 1,95 2,7582 1,68 2,7496 1,84 2,7421 1,03 2,7347 1,36 2,6427 2,01 Дифракционные рентгенограммы порошка, представленные в табл. 7, 8 и 9, получены с использованием медного k с длиной волны 1,541 . Межплоскостные расстояния в колонке, отмеченные "d", даны в ангстремах. Детектор представляет собой кремний-литиевый твердофазный детектор Kevex. 10 Дигидрат оланзапина Е получают при интенсивном перемешивании технического оланзапина, как описано в получении 9, в водных условиях. Термин "водные условия" относится к водному растворителю, который может являться или водой или смесью растворителей, включающей воду и органический растворитель, который достаточно хорошо смешивается с водой,обеспечивая наличие требуемых стехиометрических свойств воды в смеси растворителей. Если используется смесь растворителей, органический растворитель затем может быть удален путем вытеснения или замены его водой. Термин "интенсивное перемешивание" означает перемешивание от четырех (4) часов до около шести (6) дней, причем должно быть понятно,что время варьируется в зависимости от условий реакции, таких как температура, давление и вид растворителя. Предпочтительно, чтобы водные условия включали водный растворитель. Проведение реакции может контролироваться с помощью дифракционной рентгенографии порошка и других подобных способов,известных пользователю. Несколько подобных методик описано ниже. Способы характеристики соединения включают, например, анализ рентгеновской картины порошка, термогравиметрический анализ (TGA), характеристики влажности, характеристики распыляемости, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), титриметрический анализ воды и H1-ЯМР анализ на содержание растворителя. Для характеристики соединения могут также использоваться SEM,пористость, остаточный растворитель (ВЭЖХ),возможность введения через шприц, определение размера частиц под световым микроскопом,площадь поверхности, ИК (для сольватнокристаллической формы), плотность верхней части кристаллов, рыхлость. Описанные здесь в получении 9, 10 и 11 дигидраты оланзапина являются истинными дигидратами, содержащими две молекулы воды на молекулу лекарственного средства, где молекулы воды включаются в кристаллическую решетку дигидратного соединения. Носители, которые промотируют медленную абсорбцию оланзапина, включают как водные, так и неводные композиции. Водные суспензии оланзапина, памоатов оланзапина или их сольватов включают PLURONICS, такой как PLURONIC F68, который при соответствующих концентрациях переходит в гель при температуре тела. При концентрацииPLURONIC в пределах 40-45% в присутствии оланзапина происходит желирование при температуре тела, и такая композиция является предпочтительной для такого использования. Альтернативно, водные суспензии целлюлозных или полисахаридных камедей, включая карбоксиметилцеллюлозу натрия или альгинат натрия, могут обеспечить пролонгированное 11 высвобождение оланзапина, памоата оланзапина или их сольватов. Могут использоваться и другие природные или синтетические биополимеры, такие как хитозаны, желатины, коллагены,гиалуроновые кислоты и им подобные. Кроме того, можно добавлять до 30% по весу модифицирующего высвобождение агента. Неводные композиции включают, не ограничиваясь ими, гидрофобные PLURONICS,пропиленгликоли, полиэтиленгликоли и маслоподобные готовые препаративные формы. Гидрофобные PLURONICS включают такие, которые имеют гидрофильный/липофильный баланс менее 8 и могут быть включены в препарат с оланзапином, памоатами оланзапина или их сольватами самостоятельно или в сочетании с другими модифицирующими высвобождение агентами в количестве до около 30% по весу,которые замедляют абсорбцию в организме. Маслоподобные композиции включают оланзапин, памоаты оланзапина или их сольваты, суспендированные или солюбилизированные в маслах и маслах, загущенных антигидратирующими или желатинирующими агентами. Эти антигидратирующие или желатинирующие агенты дают масляные субстанции большей вязкоэластичности (и таким образом большую структурную стабильность) и таким образом замедляют проникновение масла в тканевые жидкости организма, пролонгируя абсорбцию лекарственного средства. Предпочтительно выбирать масло из таких масел, которые легко получить в разумно чистой форме и которые являются физиологически и фармакологически приемлемыми. Конечно,масло должно быть достаточно очищено, так,чтобы оно было стабильным при хранении, не давало осадка при стоянии, не давало бы какихлибо заметных химических реакций, и не давало бы заметных физиологических реакций при введении в организм. Предпочтительными маслами являются растительные масла, такие как соевое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло,оливковое масло, касторовое масло, пальмовое масло, миндальное масло, рафинированные фракционированные масла,такие какMIGLYOL 810, MIGLYOL 812 и им подобные,и производные масла, такие как MIGLYOL 840 и ему подобные. Наиболее предпочтительным маслом является MIGLYOL 812, фракционированное кокосовое масло. Другие масла могут применяться при условии, что они удовлетворяют приведенным выше требованиям. Примеры антигидратирующих и желатинирующих агентов включают различные соли органических кислот, например отдельных жирных кислот, имеющих от около 8 (предпочтительно, по крайней мере, 10) до около 22(предпочтительно до 20) атомов углерода, например, алюминиевые, цинковые, магниевые или кальциевые соли лауриловой кислоты, 002580 12 пальмовой кислоты, стеариновой кислоты и им подобные. Такие соли могут быть моно-, ди- и тризамещенными в зависимости от валентности металла и степени окисления металла кислотой. В особенности пригодными являются алюминиевые соли таких жирных кислот. Моностеарат и дистеарат алюминия являются предпочтительными антигидратирующими агентами. Другие пригодные для использования агенты включают тристеарат алюминия, моно- и дистеарат кальция, моно- и дистеарат магния и соответствующие пальмитаты, лаураты и им подобные. Концентрация этих антигидратирующих агентов обычно основывается на весе масла плюс вес лекарственного агента и обычно составляет от 1 до 10% и более типично от 2 до 5 вес.%. В некоторых случаях могут быть подходящими и другие концентрации. Воски, природные и синтетические, лецитины, токоферолы и другие сложные эфиры,такие как ацетат токоферола или сукцинат токоферола, полиоксиэтиленовое производное касторового масла (например, CREMOPHOREL), полиоксиэтиленовое производное гидрогенированного касторового масла (CREMOPHORRH40, CREMOPHOR RH60), сложные эфиры жирных кислот (например, этил- и метилолеат),холестерин и его производные также могут быть включены в масла для придания свойств вязкоэластичности или уменьшения абсорбции. Воски предпочтительно выбирают из растительных,животных или синтетических источников. Предпочтительные источники включают растительные или синтетические источники. Например, приемлемые воски включают Карнаубский воск и пчелиный воск. Пригоден пчелиный воск с различной степенью очистки, включая белый воск и желтый пчелиный воск. Могут использоваться другие синтетические воски или производные воска, такие как CRODACOL CS-50,CROTHIX, POLAWAX, SYNCROWAX, полиэтиленсорбитановые производные пчелиного воска (например G-1726) и им подобные. Другие модифицирующие высвобождение агенты могут добавляться в масла или для ускорения, или для задержки высвобождения лекарственного средства. Они включают, не ограничиваясь ими, олеиновую кислоту, сложные эфиры олеиновой кислоты, такие как этилолеат,бензиловый спирт, бензилбензоат и им подобные. Модифицирующие высвобождение добавки композиций на основе лецитина включают,не ограничиваясь ими, холестерин, этилцеллюлозу, токоферолы, поливинилпирролидон и полиэтиленгликоли. Эти добавки могут добавляться в различных концентрациях, до около 30% по весу, так чтобы оказать воздействие на высвобождение лекарственного средства. Биодеградируемое вещество, диактетат гексаизобутирата сахарозы (SDHB) в растворе с фармацевтически приемлемым растворителем или растворителями, такими как этанол и поли 13 этиленгликоль, используется для обеспечения пролонгированного высвобождения оланзапина. Другие композиции SDHB с модифицирующими высвобождение агентами в концентрациях до около 20% по весу, такие как полиэтиленгликоль, PLURONICS, целлюлоза, лецитины, масла и им подобные, могут быть использованы, чтобы модифицировать или пролонгировать высвобождение оланзапина. Предпочтительная готовая препаративная форма оланзапина включает оланзапин или его памоаты или сольваты, масляный носитель и желатинирующий агент или антигидратирующий агент. Еще более предпочтительной является готовая препаративная форма оланзапина,содержащая моногидрат памоата оланзапина,MIGLYOL 812 и белый воск. При использовании здесь термин "микрочастица" имеет общепринятое значение, известное специалистам в этой области. Так, термин включает, не ограничиваясь этим, микросферы,где активный ингредиент может быть равномерно распределен по носителю, или микрокапсулы, где активный ингредиент окружен хорошо выраженной наружной оболочкой, и им подобные. Микрочастицы могут быть получены с использованием таких методик, как комплексная коацервация, полимер/полимерная несовместимость, межповерхностная полимеризация, in situ полимеризация, выпаривание/экстракция растворителя, термическое или ионное желатинирование, охлаждение распылением, вращающийся диск, ротационное разделение суспензии, сушка распылением и другие способы, известные исполнителям. Например, холестериновые микросферы могут быть получены при использовании способа выпаривания растворителя, что эффективно улавливает оланзапин, или памоаты оланзапина или их сольват и обеспечивает замедленное высвобождение оланзапина в организме. Способ улавливания состоит в эмульгировании в органическом растворе холестерина, дисперсной фазы, и активного компонента в рабочей среде,водном растворе ПАВ. Водный раствор ПАВ способствует образованию стабильной эмульсии и предотвращает агломерацию. Эмульгирование может быть проведено с помощью обычных способов, известных специалистам, которые включают, не ограничиваясь ими, перемешивание с помощью магнитной мешалки, блендера, механической мешалки,проточный гомогенизатор, статичный миксер и им подобные. Примеры катионных, анионных и неионных соединений, которые могут быть использованы в качестве ПАВ, включают, не ограничиваясь ими, поливиниловый спирт (PVA), карбоксиметилцеллюлозу, желатин, поливинилпирролидон, Твин 80, Твин 20, лаурилсульфат натрия и им подобные. Концентрация ПАВ должна быть достаточной для стабилизации 14 эмульсии. Концентрация ПАВ влияет на конечный размер холестериновых микросфер. В общем случае, ПАВ в водной среде составляет от 0,1 до около 20 вес.%, в зависимости от вида ПАВ, растворителя, используемого для растворения холестерина, и среды, используемой для проведения реакции. Альтернативно, среда может представлять собой масло, несмешивающееся с холестерином. Примеры подходящих масел включают, не ограничиваясь ими, минеральное масло и силиконовое масло. Подходящие ПАВ для масляной рабочей среды должны выбираться для стабилизации эмульсии и оптимизации конечного размера полученных в результате холестериновых микросфер. Кроме того, ПАВ могут добавляться в дисперсную фазу или холестериновую фазу для благоприятного воздействия на стабильность эмульсии, размер частиц и эксплуатационные качества. Производные холестерина, используемые для получения длительности высвобождения,включают ацетат холестерина, гемисукцинат холестерина, олеат холестерина, пальмитат холестерина, стеарат холестерина и им подобные. Для дальнейшего воздействия на высвобождение могут использоваться совместимые с холестерином добавки, такие как олеиновая кислота,этилолеат, метилолеат, тристеарин и им подобные. Концентрация эмульгирующего агента,время перемешивания, скорость перемешивания и температура перемешиваемой эмульсии влияют на скорость удаления растворителя,размер и качество полученных в результате холестериновых микросфер. В целом эти параметры нуждаются в контролировании для получения пригодных для инъекции микросфер. В целом пригодный размер микрочастиц составляет 1-5000 мкм. Предпочтительный размер микрочастиц, допустимый для парентерального введения, составляет 20-500 мкм. Наиболее предпочтительный уровень составляет от 30 до 200 мкм. Еще более предпочтительным являются 40-100 мкм. Вкратце, водный раствор ПАВ поливинилового спирта (PVA) получают растворениемPVA в деионизированной воде. Известно, что эффективная концентрация поливинилового спирта составляет до 6%, но может ограничиваться, если вязкость рабочей среды слишком высока. Для данного изобретения предпочтительная концентрация поливинилового спирта составляет 1% (5 г PVA добавляют к 500 мл деионизированной воды). Раствор ПАВ перемешивают с помощью магнитной мешалки и нагревают при 50-60 С в течение нескольких часов до полного растворения PVA. Раствору дают остыть до комнатной температуры. Раствор ПАВ PVA выливают в круглую пластиковую емкость и перемешивают механической мешалкой при 450 об./мин. Оланзапин и холе 15 стерин растворяют в метиленхлориде. Дисперсную фазу сразу выливают непосредственно в раствор PVA при перемешивании и оставляют перемешиваться в течение 18 ч при комнатной температуре, позволяя выпариться метиленхлориду и образоваться холестериновым микросферам. Холестериновые микросферы можно собрать, собирая микросферы на сите со стандартным размером ячеек, промывая водой или другой соответствующей средой, и высушивая воздухом. Другие способы сбора и сушки и пригодное фармакологически приемлемое оборудование известны специалистам в этой области. Размер частиц оланзапина, памоатов оланзапина и их сольватов, используемых в готовых препаративных формах настоящего изобретения, можно контролировать и получать способами уменьшения размера частиц, известными специалистам, такими как размалывание на воздушной мельнице. Измельченное лекарственное средство может различаться по размеру частиц от грубого до тонкоизмельченного, в зависимости от вида используемой готовой препаративной формы и требующихся свойств по высвобождению лекарственного средства. Грубо измельченные частицы имеют средний размер частиц от около 20 до около 60 мкм; средние частицы от около 5 до около 20 мкм; и тонко измельченные частицы - менее 5 мкм. При использовании здесь термин "млекопитающее" относится к классу млекопитающих высших позвоночных. Термин "млекопитающее" включает, не ограничиваясь им, человека. Термин "лечение" при использовании здесь включает профилактику названных состояний или улучшение или исключение однажды имевшего место состояния. Оланзапин эффективен в широком диапазоне доз, при этом конкретная назначаемая доза зависит от состояния подлежащего лечению больного. Например, при лечении взрослых пациентов может использоваться доза от 0,25 до 200 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг и наиболее предпочтительно от 1 до 25 мг в день. Так,композиция-депо может быть доведена до обеспечения требуемой дозировки в день в течение периода от нескольких дней до около одного месяца. Если предполагается многодозовая готовая препаративная форма, могут потребоваться дополнительные эксципиенты, такие как консерванты. Например, могут применяться, не ограничиваясь ими, такие консерванты, как токоферол или пропилгаллат. Другие консерванты включают фенол, крезол, бензоат натрия и им подобные. Наиболее предпочтительно готовую препаративную форму оланзапина помещают в упаковочные материалы, которые защищают препарат от влажности и света. Например, подходящие упаковочные материалы включают 16 окрашенные в янтарный цвет контейнеры из полиэтилена высокой плотности, окрашенные в янтарный цвет стеклянные бутыли, полипропиленовые шприцы и другие контейнеры, включая, но не ограничиваясь ими, блистер с пакетиком, сделанный из таких материалов, которые уменьшают проникновение света. Наиболее предпочтительно упаковка включает осушитель. Контейнер может быть из нержавеющей стали с прокладкой из алюминиевой фольги для обеспечения требуемой защиты и поддержания стабильности продукта. Материалы настоящего изобретения могут приобретаться или изготовляться с помощью различных хорошо известных способов. Оланзапин может быть получен, как описаноChakabarti в патенте США 5229382 ('382), включенном здесь в качестве ссылки. Обычно памоаты и сольваты оланзапина могут быть получены смешиванием оланзапина и памовой кислоты в подходящем растворителе, с последующим промыванием и сушкой полученного в результате продукта. Эквимолярные количества памовой кислоты и оланзапина требуются для получения (1:1) памовых солей оланзапина. Бис(оланзапин)памоаты (2:1) требуют два молярных эквивалента оланзапина на каждый моль памовой кислоты. Заявители к удивлению обнаружили, что растворимость памоата и сольватов оланзапина до некоторой степени не зависит от рН, особенно в диапазоне от 4 до 8. Это делает эти соли особенно подходящими для внутримышечных инъекций, так как рН мышц меняется при упражнениях, стрессе, изменении обмена веществ,и они будут оказывать лечебное воздействие в диапазоне от 7,4 до 4. Кроме того, соли бис(оланзапина) имеют дополнительное преимущество в виде улучшения активности лекарственного средства на единицу массы, позволяя получить более высокорезультативную загрузку микрочастиц и сниженный инъекционный объем на единицу дозы. Предпочтительно готовая препаративная форма имеет пролонгированное замедленное высвобождение фармакологически эффективного количества оланзапина или его памоата или сольвата в течение периода более 7 дней, более предпочтительно, по крайней мере, в течение 14 дней и наиболее предпочтительно до 30 дней с быстрым (взрывным) высвобождением менее 15% активного ингредиента. Термин "взрывной" специалистам следует понимать, как немедленное высвобождение активного ингредиента. Кроме того, предпочтительная готовая препаративная форма является пригодной для введения в виде инъекций через иглу 21 размера или меньше с инъекционным объемом 2 мл и менее. Другие требуемые характеристики включают использование эксципиентов, которые являются токсикологически и фармацевтически приемлемыми. Желательны готовые препаративные 17 формы в подходящей единичной дозированной форме, предпочтительно для подкожного и внутримышечного применения. Заявленные готовые препаративные формы могут использоваться сами по себе или в сочетании друг с другом. В зависимости от выбранного носителя, заявленные здесь готовые препаративные формы могут быть особенно пригодны для внутримышечного введения быстрого действия или в виде композиции-депо. Готовая препаративная форма оланзапина с маслоподобным носителем пригодна или в сочетании с холестериновыми (до 50% массы на единицу объема) микросферами, или сама по себе без использования микросфер. Холестериновые микросферы также могут быть смешаны с масляным носителем и водой в количестве до и включая 50% массы на единицу инъекционного объема, в зависимости от вида используемых эксципиентов. Следующие примеры предлагаются для иллюстрации и не должны рассматриваться, как ограничивающие объем заявленного изобретения. Получение 1 Техническая степень чистоты оланзапина В подходящую трехгорлую колбу добавляют следующее: Диметилсульфоксид (аналитический) 6 объемов Промежуточное вещество 1 75 г Промежуточное вещество 1 может быть получено способами, известными специалистам в этой области. Например, получение промежуточного вещества 1 представлено в '382 патенте. Систему продувки азотом ниже поверхности жидкости присоединяют для удаления аммиака, образованного в ходе реакции. Реакционную смесь нагревают до 120 С и поддерживают эту температуру в течение всего времени протекания реакции. За реакцией следят по ВЭЖХ до тех пор, пока 5% промежуточного вещества 1 не останется непрореагировавшим. После завершения реакции смеси дают медленно охладиться до 20 С (около 2 ч). Затем реакционную смесь переносят в соответствующую трехгорлую колбу с круглым дном на водяной бане. К этому раствору при перемешивании добавляют 10 объемов метанола степени чистоты реагента и реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 30 мин. Три объема воды медленно добавляют в течение около 30 мин. Реакционную взвесь охлаждают до 0-5 С и перемешивают в течение 30 мин. Продукт фильт 002580 18 руют и влажную лепешку с фильтра промывают охлажденным метанолом. Влажную лепешку сушат в вакууме при 45 С в течение ночи. Продукт идентифицируют как технический оланзапин. Выход 76,7%. Содержание активного вещества: 98,1%. Получение 2 Форма II 270 г образца 2-метил-4-(4-метил-1 пиперазинил)-10 Н-тиено-[2,3-b][1,5]бензодиазепина технической степени чистоты суспендируют в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревают до 76 С и поддерживают при 76 С в течение 30 мин. Смеси дают охладиться до 25 С. Полученный в результате продукт выделяют, используя вакуумную фильтрацию. Продукт идентифицируют, как форму II, используя рентгеновский анализ порошка. Выход: 197 г. Описанный выше способ получения формы II обеспечивает фармацевтически первоклассный продукт с содержанием активного вещества 97%, близких веществ (в целом) 0,5% и выход после выделения 73%. Получение 3 Получение 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепинпамоата (оланзапина памоат). А. Оланзапин (3,12 г, 0,01 моль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) при нагревании. Памовую кислоту (3,88 г, 0,01 моль) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) при нагревании. Эти два раствора смешивают и фильтруют через слой целита, пока он еще теплый. Желтый раствор переносят в колбу Буша и выпаривают при пониженном давлении (температура бани 50 С). После удаления около 50 мл растворителя вводят этанол (50 мл) и выпаривание продолжают. Еще 50 мл этанола вводят после того, как будет собрано еще 50 мл растворителя. Выпаривание продолжают до начала кристаллизации. Желтые кристаллы собирают фильтрацией и сушат в глубоком вакууме при 120 С. Т.п. 203-205 С. Характеристика способами 1 Н ЯМР, 113 С ЯМР и МС. Хроматографическая чистота (ВЭЖХ) 99,61%. 1 Н спектральные пики, 8,4; с; 2 п; с; 8,2; д; 2 п; д; 7,9; с; 1 п; с; 7,8; д; 2 п; д; 7,2; т; 2 п; т; 7,1; т; 2 п; т; 6,9; м; 2 п; 6,7; м; 1 п; т; 6,4; с; 1 п; с; 4,8; с; 2 п; с; 3,6; уш; 4 п; уш; 3,3; уш; 4 п; уш; 2,8; с; 3 п; с; 2,3; с; 3 п; с 13 С пики; 171,4; 156,6; 154,6; 154,5; 143,7; 138,2; 135,1; 129,5; 128,9; 128,0; 126,9; 126,6; 125,8; 124,0; 123,1;122,9; 121,8; 121,6; 119,3; 118,5; 117,8; 115,9; 51,9; 43,6; 42,0; 19,3; 14,4. Получение 4 Получение 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепинпамоат диметанолята (оланзапинпамоата диметанолят). В 250 мл мензурку, снабженную магнитной мешалкой, добавляют диметилсульфоксид(ДМСО) (10 мл, 0,636 М), памовую кислоту (2,49 г, 6,41 ммоль) и оланзапин (2,0 г, 6,40 ммоль). Взвесь перемешивают при 20-25 С до растворения. Раствор добавляют в течение 10 мин в 250 мл трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, содержащую метанол (100 мл) при 20-25 С. Через короткий промежуток времени после начала добавления к метанолу раствор становится мутным, так как начинают образовываться кристаллы. Так как добавление продолжается, количество твердого вещества увеличивается. После завершения добавления температуру доводят до 5 С в течение примерно 15 мин и перемешивают в течение 120 мин. Взвесь фильтруют. Колбу и влажную лепешку с фильтра промывают метанолом (25 мл). Продукт сушат в вакууме в течение ночи при 50 С,получая 4,61 г диметанолята оланзапинпамоата,что идентифицировано с помощью рентгеновской дифракции порошка (XRPD), TGA (8,2%),газовой хроматографии (ГХ) (8,6% метанола), и анализ ядерного магнитного резонанса (ЯМР)(оланзапинпамоата ТГФсольват). В 250 мл трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют тетрагидрофуран (ТГФ) (60 мл), памовую кислоту (2,49 г, 6,41 ммоль) и оланзапин (2,0 г, 6,40 ммоль). Взвесь перемешивают при 20-25 С для растворения(около 20 мин). К раствору ТГФ добавляют метанол (30 мл) в течение 10 мин. Как только добавление смеси заканчивается, половину взвеси фильтруют. Влажную лепешку (1) затем сушат в вакууме при 50 С, получая 2,07 г. Оставшуюся взвесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и фильтруют. Влажную лепешку (2) затем сушат в вакууме в течение ночи при 50 С, получая 2,16 г. В обоих случаях выделенный материал идентифицируют как ТГФ сольват памоата оланзапина с помощью XRPD,TGA (12,7-13,5%) и ЯМР (12,2-12,9% ТГФ, 1:1 соль). Получение 6 Получение моногидрата 2-метил-4-(4 метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепинпамоата (моногидрата оланзапинпамоата). В подходящую мензурку, снабженную магнитной мешалкой, добавляют диметилсульфоксид (22 мл), памовую кислоту (2,49 г, 6,41 ммоль) и оланзапин (2,0 г, 6,40 ммоль). Взвесь перемешивают при 20-25 С для растворения(около 20 мин). Раствор в течение 20 мин добавляют в 250-миллилитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и собирающей воду (96 мл) при 40 С. После завершения добавления взвесь перемешивают около 20 мин при 40 С, охлаждают до 20-25 С при 002580 20 мерно в течение 30 мин, фильтруют и промывают водой (25 мл). Продукт сушат в вакууме при 50 С, получая 4,55 г моногидрата оланзапинпамоата, как показывает XRPD, TGA (3,0%) и титриметрический анализ (KF=3,2%). Получение 7 А. Получение ацетонового сольвата бис(2 метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепинпамоата (бис(оланзапин)памоата ацетоновый сольват). В 100-миллилитровую трехгорлую колбу,снабженную мешалкой, добавляют ацетон (10 мл), памовую кислоту (1,25 г, 3,22 ммоль) и оланзапин (2,0 г, 6,4 ммоль). Взвесь перемешивают при 20-25 С около 60 мин и фильтруют. Влажную лепешку промывают ацетоном (5 мл). Продукт сушат в вакууме при 40 С, получая бис(оланзапин)памоата ацетоновый сольват(3,24 г), как показывает XRPD, TGA (7,0%) и ЯМР (3,7% ацетона, соль 2:1) анализ. В. Получение ацетонового сольвата бис(2 метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепинпамоата (бис(оланзапин)памоата ацетоновый сольват). В 100-миллилитровую трехгорлую колбу,снабженную мешалкой, добавляют диметилсульфоксид (10,8 мл) и памовую кислоту (3,75 г,9,65 ммоль). Взвесь перемешивают при 20-25 С до растворения. В течение 15-20 мин раствор добавляют в 250-миллилитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и содержащую ацетон (150 мл) и оланзапин (6,0 г,19,2 ммоль) при 50 С. После завершения добавления взвесь перемешивают около 20 мин при 50 С. Взвесь охлаждают до 20-25 С в течение около 60 мин, перемешивают в течение 60 мин и фильтруют. Влажную лепешку промывают ацетоном (15 мл). Из половины влажной лепешки снова делают взвесь в ацетоне (54 мл) в течение 2 ч при 20-25 С, фильтруют и промывают ацетоном (10 мл). Продукт сушат в вакууме при 3540 С, получая бис(оланзапин)памоата ацетоновый сольват (4,54 г), как показывает XRPD,TGA (5,8%), GC (5,57% ацетона) и ЯМР анализ(бис(оланзапин)памоата моногидрат). В 100-миллилитровую трехгорлую колбу,снабженную мешалкой, добавляют диметилсульфоксид (10,8 мл) и памовую кислоту (3,75 г,9,65 ммоль). Взвесь перемешивают при 20-25 С до растворения. В течение 15-20 мин раствор добавляют в 250-миллилитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и содержащую ацетон (150 мл) и оланзапин (6,0 г,19,2 ммоль) при 50 С. После завершения добавления взвесь перемешивают около 20 мин при 50 С. Взвесь охлаждают до 20-25 С около 60 мин, перемешивают в течение 60 мин и фильтруют. Влажную лепешку промывают ацетоном(15 мл). Половину влажной лепешки сушат в вакууме при 35-40 С, получая моногидрат бис(оланзапин)памоата (5,01 г), как показывает(KF=2,2%) и ЯМР анализ (соль 2:1). Получение 9 Получение (2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][I,5]бензодиазепина) дигидрата D. 100 г образца оланзапина технической степени чистоты (см. получение 1) суспендируют в воде (500 мл). Смесь перемешивают при около 25 С в течение около 5 дней. Продукт выделяют, используя вакуумную фильтрацию. Продукт идентифицируют как дигидрат D оланзапина,используя рентгеновский анализ порошка. Выход: 100 г, TGA потеря массы 10,2%. Получение 10 Получение (2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина) дигидрата Е. 0,5 г образца оланзапина технической степени чистоты суспендируют в этилацетате (10 мл) и толуоле (0,6 мл). Смесь нагревают до 80 С до полного растворения твердого вещества. Раствор охлаждают до 60 С и медленно добавляют воду (1 мл). Когда раствор охлаждается до комнатной температуры, образуется взвесь кристаллов. Продукт выделяют, используя вакуумную фильтрацию в комнатных условиях. Продукт идентифицируют как дигидрат Е, используя рентгеновский анализ порошка и твердофазный 13 С ЯМР. TGA потеря массы 10,5%. Выход: 0,3 г. Получение 11 Получение (2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина) дигидрата В. 10 г образца оланзапина технической степени чистоты суспендируют в воде (88 мл). Смесь перемешивают при 25 С в течение 6 ч. Продукт выделяют, используя вакуумную фильтрацию. Продукт идентифицируют как дигидрат В оланзапина, используя рентгеновский анализ порошка. Выход: 10,86 г. В приведенных ниже таблицах используются следующие аббревиатуры: О - размер частиц оланзапина не определенO-F - оланзапин тонкоизмельченный; размер частиц менее 5 мкмOPDM-C - оланзапинпамоата диметанолят грубоизмельченный с размером частиц от 20-60 мкмOPDM-F - оланзапинпамоата диметанолят тонкоизмельченный с размером частиц менее 5 мкм ОРМН - оланзапинпамоата моногидратOPMH-F - оланзапинпамоата моногидрат тонкоизмельченный; размер частиц менее 5 мкм 22 ВОРМ или ВОР - бис(оланзапин)памоата моногидратBOPM-F или BOP-F - бис(оланзапин)памоата моногидрат тонкоизмельченный с размером частиц менее 5 мкмPEG200 - полиэтиленгликоль, имеющий средний молекулярный вес 200CHITOSAN low MW, high MW - деацетилированный хитин низкого и высокого молекулярного весаBRIJ-52 - ПАВ на основе полиоксоэтилен(2) цетилового эфираPLURONIC - неионные ПАВ, которые являются блок-сополимерами пропиленоксида и этиленоксида. Пропиленоксидный блок представляет собой слоистую структуру между двумя этиленоксидными блоками. Группы поли(оксиэтилена) на обоих концах полиоксипропиленовой цепи. НО(СН 2 СН 2 О)а(СНСН 3 СН 2 О)b(СН 2 СН 2 О)cН Буквами обозначается физическая форма продукта: "L" для жидкостей, "Р" для паст, "F" для твердых форм. Первая цифра (две цифры в трехзначном числе) в цифровом названии, умноженная на 300, указывает приблизительный молекулярный вес гидрофобного вещества). Последняя цифра при умножении на 10 указывает приблизительное содержание этиленоксида в молекуле.NF - национальный формуляр - представляет стандарты для полаксамеров, что является общим обозначением для плюрониксMIGLYOL 810 - триглицериды из фракционированных растительных жирных кислот С 8 и С 10 (каприловая/капровая кислоты)MIGLYOL 812 - отличается от 810 только по соотношению С 8/С 10. Имеет большее С 10 соотношение и более высокую вязкость и точку помутненияMIGLYOL 840 - пропиленгликолевый дисложный эфир насыщенных растительных жирных кислот с длиной цепи С и С 10 (капровая/каприловая кислоты)CREMAPHOR EL - производное касторового масла и этиленоксидполиоксилированное касторовое масло. Смесь гидрофобной части,содержащей сложный эфир рицинолевой кислоты, глицерин и полигликолевые эфиры, и касторовое масло и гидрофильная часть, содержащая полиэтиленгликоль и этоксилированный глицеринTween 80 - полиоксиэтилен 80 сорбитана моноолеат, олеат сложный эфир сорбита. 80 обозначает 80 молей этиленоксида, сополимеризованных с одним молем сорбита. Пример 1. PLURONICS.PLURONIC F68NF (50 г) смешивают с 111 мл воды хроматографической степени чистоты (ВЭЖХ). Смесь время от времени перемешивают шпателем и охлаждают в холодильнике. Используют озвучиватель, чтобы помочь разрушить нерастворенный материал. Смесь охлаждают и перемешивают до получения чистого раствора. Оланзапин (300 мг) перемешивают шпателем с 10 мл раствора PLURONICS до однородного состояния. Смесь до использования хранят в холодильнике. Следующие примеры получают с использованием по существу такой же методики, как описано в примере 1.CHREMAPHORE RH40 - 40 моль этиленоксида на молекулу гидрогенированного касторового маслаCHREMAPHORE RH60 - 60 моль этиленоксида на молекулу гидрогенированного касторового маслаPOVIDONE USP(K-30) - поливинилпирролидон по Фармакопее США XXIII: k значение: 30 (внутренняя вязкость) Синонимы а-токоферола - витамин Е, альфа-токоферол,2,5,7,8-тетраметил-2-(4',8',12'триметилтридецил)-6-хроманолTween 20 - монолаурат полиоксиэтилен 20 сорбита, сложный эфир лауриловой кислоты Пример Пример 13. Гексаизобутират диацетата сахарозы (SDHB). Раствор 10% этанола и 90% SDHB смешивают шпателем в мензурке до однородного состояния. Измельченный оланзапин (150 мг) отвешивают в мензурку. Добавляют раствор Пример Концентрация активного вещества в носителе 30 мг/мл 30 мг/г 90 мг/мл 30 мг/мл 90 мг/мл 40 мг/мл 31 мг/мл 30 мг/мл 90 мг/мл 120 мг/мл 120 мг /млSDHB (5 мл) и перемешивают шпателем, пока оланзапин не образует однородную смесь в носителе. Следующие примеры получают, используя по существу такой же способ, как описано в примере 13. Пример 19. Chitosan. Воду (70 г) отвешивают в мензурку. Добавляют молочную кислоту (1 г), затем 2 г Chitosan и, наконец, 300 мг оланзапина. Смесь Концентрация активного вещества в носителе 30 мг/мл 30 мг/мл 30 мг/мл 30 мг/мл 29 мг/г перемешивают шпателем до однородного состояния. Следующие примеры получают, используя по существу тот же способ, который описан в примере 19. Концентрация активного вещества в носителе сителя NaCMC. Смесь перемешивают шпателем до гомогенного состояния. Готовую препаративную форму ресуспендируют встряхиванием или перемешиванием непосредственно перед использованием. Следующие примеры получают, используя такую же методику, как в примере 25.MIGLYOL 812 масло. Смесь перемешивают шпателем до однородного состояния. Твердые вещества в препарате легко оседают на дно, так Пример перемешивают шпателем до однородного состояния. Следующие примеры получают с использованием способов, описанных в примере 22.NaCMC (2 г) отмеряют в мензурку и добавляют 100 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки на вращающемся диске до растворения всех твердых веществ. Оланзапин (150 мг) отвешивают в мензурку, и добавляют 4,85 мл ноПример 26 27 Концентрация активного вещества в носителе Пример 22. CHITOSAN. Воду (25 г) отвешивают в мензурку. Добавляют молочную кислоту (0,5 г), затем 765 мг оланзапина и, наконец, 1 г CHITOSAN. Смесь Пример Концентрация активного вещества в носителе 30 мг /мл 10% что препарат ресуспендируют встряхиванием или перемешиванием непосредственно перед использованием. Следующие примеры получают, используя способ, описанный в примере 28.MIGLYOL 812 Кунжутное масло Кунжутное масло Кунжутное масло Концентрация активного вещества в носителе 30 мг/мл 30 мг/мл 30 мг/мл 30 мг/мл 30 мг/мл 30 мг/мл 30 мг/мл Кунжутное масло Кунжутное масло, 0,5 Аl-моностеарат нежелированный Кунжутное масло, Аl-моностеарат (30 мг/мл) нежелированный 95% MIGLYOL 840, 5% олеиновая кислота 90% кунжутное масло, 10% олеиновая кислота Пример 41. Олеиновая кислота. Олеиновую кислоту (0,54 мл) и 300 мг оланзапина нагревают вместе. Затем добавляютMIGLYOL 840 масло (9,2 мл) и твердые вещества растворяют при осторожном нагревании. Следующие примеры получают, используя по существу такой же способ, какой описан в примере 41. Носитель Олеиновая кислота (2 М wrt O),MIGLYOL 840 Олеиновая кислота (2 М wrt O) в MIGLYOL 840 Олеиновая кислота (2 М wrt O) в MIGLYOL 840 Олеиновая кислота (2 М wrt O) в MIGLYOL 840 Олеиновая кислота (100 мл/мл); кунжутное маслоCREMAPHOR EL Этилолеат Бензиловый спирт Бензилбензоат Пример 57. Желированное масло. Чтобы желировать масло, 25 г моностеарата алюминия добавляют в колбу к 475 г кунжутного масла. Масло перемешивают с помощью статичного миксера с лопастями из нержавеющей стали при нагревании на масляной бане до 155 С в течение 20 мин. Газообразный азот пропускают через систему в процессе. Затем маслу дают охладиться до комнатной темПример Концентрация активного вещества в носителе 30 мг/мл 30 мг/мл 30 мг/мл стояния. Смеси дают охладиться до комнатной температуры при перемешивании. Следующие примеры получают, используя по существу такой же способ, какой описан в примере 61. В некоторых случаях смесь гомогенизируют с помощью ручного гомогенизатора для уменьшения размера частиц и агрегатов активного ингредиента. Концентрация активного вещества в носителе пературы. Измельченный оланзапин (120 мг) отвешивают в мензурку и добавляют 3,88 мл желированного кунжутного масла. Смесь хорошо перемешивают шпателем до однородного состояния. Следующие примеры получают, используя по существу такой же способ, как описано в примере 57. Пример 61. Воск/масло. Белый воск (400 мг) отмеряют в мензурку и добавляют 3,6 г масла MIGLYOL 812. Смесь нагревают на водяной бане при около 80 С до расплавления воска. Затем перемешивают шпателем до однородного состояния. Измельченный оланзапин (1 г) добавляют в мензурку и перемешивают шпателем до гомогенного соПример Концентрация активного вещества в носителе 200 мг/мл 300 мг/мл 400 мг/мл 300 мг /мл 200 мг/мл 300 мг/мл Пример 97. Лецитин. Оланзапин (500 мг) плюс 12,0 г лецитина хорошо перемешивают шпателем в течение приблизительно 15 мин для уверенности в гомогенности. Пример 98. Лецитин + -токоферол. Лецитин (8,9972 г) плюс 1,0204 г токоферола хорошо перемешивают и оставляют на ночь в холодильнике. Смесь хорошо перемешивают, затем добавляют 300,7 мг оланзапина и хорошо перемешивают. Пример 99. Лецитин/NMP. Оланзапин (500 мг) растворяют в 3 мл Nметилпирролидона (NMP). Добавляют лецитин(9 мл) и хорошо перемешивают шпателем приблизительно 15 мин для получения гомогенной смеси. Пример 100. Холестерин/POVIDONE USP(K-30)/этилцеллюлоза/NMP. Оланзапин (500 мг), этилцеллюлозу (0,062 г) и NMP (5 мл) хорошо перемешивают и осторожно нагревают в течение 2-3 мин до получения чистого раствора. Добавляют POVIDONEUSP (K-30) (0,309 г) и холестерин (2,475 г) до получения густой камедеподобной готовой препаративной формы, сухой по консистенции.NMP отвешивают в 25-миллилитровую мензурку. Вещества, содержащиеся в мензурке, тщательно смешивают и слегка нагревают до растворения нерастворимых веществ. Требуется осторожность, чтобы использовать минимальную экспозицию для нагревания с целью солюбилизации. Чистый раствор охлаждают и добавляют к нему 500 мг оланзапина, который тщательно смешивают, получая чистый бледножелтый раствор. Пример 102. Лецитин/холестерин/POVIDONE USP (K-30)/этилцеллюлоза/NMP. 0,2511 г POVIDONE USP (K-30) отвешивают в мензурку. Добавляют туда 300,5 мг оланзапина грубого помола, 28,5 мг этилцеллюлозы и 2,008 г холестерина. Эту сухую смесь хорошо перемешивают. К этой сухой смеси добавляют 0,7463 г -токоферола и эту смесь хорошо перемешивают. К ней добавляют 3,3806 г лецитина и хорошо перемешивают. Затем добавляют еще 3,0825 г лецитина и снова хорошо перемешивают.POVIDONE USP (K-30)/этилцеллюлоза/NMP. Оланзапин грубоизмельченный (300,7 мг),2,5821 г NMP и 25,4 мг этилцеллюлозы хорошо перемешивают. К ним добавляют 248,0 мгPOVIDONE USP (K-30), 2,0008 г холестерина и 2,6020 г лецитина. Эту готовую препаративную форму хорошо перемешивают. Смесь разделяют на слои и нагревают на 37 С бане в течение 5 мин. Мягкая, массообразная готовая препараПример 32 тивная форма коагулирует в густом растворе. Добавляют лецитин (2,5074 г) и хорошо перемешивают. В конце концов, готовая препаративная форма теряет гелеподобное коагулированное состояние и образует суспензию оланзапина. Следующие примеры получают, используя по существу такой же способ, который описан выше в примерах 97-103.(K-30), 21% холестерин, 68,1% лецитин 0,25% этилцеллюлоза, 2,5% PVP,20% холестерин, 7,7% альфатокоферол, 69,5% лецитин 66,8% лецитин, 0,25% этилцеллюлоза, 2,5% POVIDONE, USP(K-30),20% холестерин, 20% альфатокоферол 25,9% NMP, 0,26% этилцеллюлоза,2,49% POVIDONE USP (K-30),20,1% холестерин, 51,3% лецитин, Пример 118. Оланзапин-холестериновая микрочастица. 5 г (1%) поливинилового спирта(PVA) добавляют к 500 мл деионизированной воды. Раствор перемешивают магнитной мешалкой и нагревают в течение нескольких часов, пока весьPVA не растворяется. Смеси дают охладиться до комнатной температуры. Раствор выливают в квадратный пластиковый контейнер и перемешивают механической мешалкой при 450 об./мин. 1,2 г оланзапина и 8,8 г холестерина растворяют в 100 мл метиленхлорида. Добавля Концентрация активного вещества в носителе 41,6 мг/г 30 мг/мл 41,6 мг/мл 30 мг/мл 41 мг/г 30 мг/мл ют раствор PVA и смесь перемешивают в течение 18 ч. Сбор микрочастиц. Способ 1. Раствор PVA/оланзапина выливают через сито с размером пор 100 и 230 меш(США станд.) соответственно. Большие и мелкие частицы отбрасывают. Частицы смывают с сита 230 меш водой в воронку Бюхнера с фильтровальной бумагой Whatman 4 и подвергают вакуумной фильтрации. Частицы переносят на чашечки весов и дают высохнуть на воздухе. Собирают частицы размером 63 мкм 150 мкм. меш (США станд.). Собирают частицы размером 63 мкм - 150 мкм. Способ 5. Раствор PVA/оланзапина выливают через сито 100 меш (США станд.). Частицы смывают с сита водой в воронку Бюхнера с фильтровальной бумагой Whatman 4 и подвергают вакуумной фильтрации. Частицы переносят на чашечки весов и дают высохнуть на воздухе. Собирают частицы размером: 150 мкм. Просеянный раствор PVA/оланзапина центрифугируют и декантируют. Шарики подвергают вакуумной фильтрации через воронку Бюхнера с фильтровальной бумагой Whatman 4, переносят на чашечки весов и дают высохнуть на воздухе. Собирают частицы размером 150 мкм. Способ 6. Раствор PVA/оланзапина подвергают вакуумной фильтрации с воронкой Бюхнера с фильтровальной бумагой Whatman 4 и промывают водой. Частицы переносят на чашечки весов и дают высохнуть на воздухе. Продукт исследуют на содержание активного вещества с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения. Способ 2. Раствор PVA/оланзапина подвергают вакуумной фильтрации на воронке Бюхнера с фильтровальной бумагой Whatman 4 и промывают водой. Частицы переносят на чашечки весов и дают высохнуть на воздухе. Частицы просеивают в сухом состоянии через сито 30 меш (США станд.) для удаления больших частиц. Способ 3. Раствор PVA/оланзапина выливают через сито 230 меш (США станд.). Частицы смывают с сита водой в воронку Бюхнера с фильтровальной бумагой Whatman 4 и подвергают вакуумной фильтрации. Частицы переносят на чашечки весов и дают высохнуть на воздухе. Собирают частицы размером 63 мкм. Способ 4. Раствор PVA/оланзапина выливают через сито 230 меш (США станд.). Частицы смывают с сита водой в воронку Бюхнера с фильтровальной бумагой Whatman 4 и подвергают вакуумной фильтрации. Частицы переносят на чашечки весов и дают высохнуть на воздухе. Сухие частицы просеивают через сито 100 Концентрация Другой активного Эксципиент эксцип./ вещества (теоконц. ретическая) Растворитель для активного вещества Ацетат холестерина Ацетат холестерина Ацетат холестерина Гемисукцинат холестерина Гемисукцинат холестерина Оставляют на ночь в PVA,Способ 1(30%) 350 Способ 6 холестерина СН 2 Сl2 1% PVA Пальмитат 50 мл 250 мл В течеO-F 12,0% Способ 2 холестерина СН 2 Сl2 1% PVA ние ночи Пальмитат 10 мл 200 млO-F СН 2 Сl2 ние ночи холестерина 1% PVA100,230=(ХХХ%) обозначает просеянные частицы размером менее 100 меш и более 230 меш. Этот размер исследуют на количество активного вещества, представленного в процентах 150=(ХХХ%) 150=(ХХХ%) обозначает просеянные частицы более 150 меш = исследованная концентрация оланзапина и размер менее 150 мкм = исследованная концентрация оланзапина Пример 165. Сушка распылением. Оланзапин (0,5 г измельченный) и 4,5 г холестерина растворяют в 50 мл метиленхлорида. Этот раствор сушат распылением с помощью лабораторного устройства для сушки с распылением Yamato с длиной сушильной колонки 60 см. Условия сушки следующие: температура на входе - 50 С, температура на выходе - 33 С,объем потока воздуха - 55 м 3, объем дробления Эксп. 2,5% этилолеат Ацетат холе 33,3% стерина тристеарин Ацетат холестерина Холестерин при распылении - 0,55 кгс/см 3. Микрочастицы собирают в сосуд на выходе и просеивают до размера частиц 63-150 мкм и исследуют на содержание активного компонента с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения. Следующие примеры получают, используя по существу такой же способ, как описан в примере 164. Концентрация Темпе- ТемпераРастворитель активного ратура тура на для активного компонента на входе, выходе,компонента Объем распыления при диспергировании 0,5-0,6 0,2 Обобщение способов Готовые препаративные формы смешивают и загружают в 5-миллилитровые шприцы. От свободной пластиковой пипетки отрезают кончик и надевают на шприц. Диализные трубки разрезают на 5-6 см длиной и держат влажными в мензурке с водой. Один конец трубки зажимают зажимом. Трубки взвешивают на весах и из шприца распределяют по трубкам по 1 мл готовой препаративной формы. Открытый конец зажимают и определяют конечный вес. Заполненные диализные трубки помещают в 900 миллилитровый сосуд для растворения, заполненный 250 мл фосфатного буферного физиологического раствора Dulbecco pH 7,4 при 37 С. Сосуд помещают в аппарат для растворения Ванкеля со скоростью вращения 50 об./мин. Образцы удаляют вручную, останавливая вращение и удаляя пипеткой 2 мл аликвоты. Образцы удаляют на 2, 4, 8, 12, 24, 48 ч и затем последовательно с 24-часовыми интервалами с 48 часов до 4 недель. На 2-, 4-, 8- и 12-часовых образцах среду заменяют 2 мл свежим буфером. Каждые 24 ч весь объем среды заменяется свежей предварительно нагретой до 37 С средой. Образцы помещают непосредственно в сосуд для ВЭЖХ и исследуют на содержание активного вещества с помощью жидкостной хроматографии высокого давления. Готовые препаративные формы тестируют с использованием анализа высвобождения, описанного выше, и обнаруживают, что они имеют приемлемую скорость пролонгированного замедленного высвобождения активного ингредиента от 48 часов до 4 недель. Исследование на кроликах Новозеландских белых кроликов отбирают для оценки композиции-депо, так как размер их ножных мышц способствует применению дозы и оценки места инъекции. Три кролика одинакового пола использовали для каждой препаративной формы, причем выбор основывался на доступности. Кролики имели возраст, по крайней мере, 5 месяцев и вес от 2,5 до 5 кг. Кролики получали единственную инъекцию иглой размером 20 или 21 в двуглавую бедренную мышцу. Объем дозы менялся с концентрацией препарата, но не превышал 2 мл на инъекцию. Кролики получали 10 мг оланзапина/кг веса тела. 2 мл крови забирали из средней ушной артерии или яремной вены в пробирку с гепарином непосредственно до применения дозы и через 4 ч после применения и снова ежедневно через 1, 2, 7, 10 и 14 дней. Отделяли плазму и концентрацию в плазме оланзапина определяли с помощью ВЭЖХ. Готовая препаративная форма настоящего изобретения исследовалась в анализе на кроликах и было обнаружено, что эффективная концентрация оланзапина сохраняется до 14 дней. Исследование на собаках Выбирали гончих собак, так как о фармакокинетике оланзапина у собак многое известно. Так как нет разницы в фармакокинетике оланзапина между полами, отбор собак не учитывал пол. Три собаки (самки и самцы) использовались для каждой готовой препаративной формы. Собаки были взрослые (6 месяцев) и весом от 8 до 21 кг. Собаки получали единственную инъекцию иглой 20 или 21 размера в ягодичную мышцу или двуглавую бедренную мышцу. Объем дозы менялся с концентрацией препарата, но не превышал 2 мл на инъекцию. Собаки получали 10 мг оланзапина/кг веса тела. В каждый момент времени образец 2 мл крови собирали из яремной вены в пробирку с гепарином. Образцы крови собирали один раз перед применением дозы и в различное время после применения дозы в течение 28 дней. Типичные моментывремени 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч после применения дозы и один раз в день на 2,4, 7, 14, 21 и 28 дни. Производили забор плазмы,и концентрацию оланзапина в плазме определяли с помощью ВЭЖХ. Готовые препаративные формы настоящего изобретения тестировались на собаках, и было обнаружено, что эффективные концентрации оланзапина сохранялись до 28 дня. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представляющее собой соль - памоат оланзапина или ее сольват. 2. Соединение по п.1, где соль памовой кислоты представляет собой диметанолят оланзапинпамоата, имеющий типичную дифракционную рентгенограмму порошка, представленную следующими межплоскостными расстояниями: 3. Соединение по п.1, где памоат оланзапина представляет собой моногидрат оланзапинпамоата, имеющий типичную дифракционную рентгенограмму порошка, представленную следующими межплоскостными расстояниями: 4. Соединение по п.1, где памоат оланзапина представляет собой сольват ацетона бис(оланзапин)памоата, имеющий типичную дифракционную рентгенограмму порошка,представленную следующими межплоскостными расстояниями: 5. Соединение по п.1, где памоат оланзапина представляет собой сольват моногидрата бис(оланзапин)памоата, имеющий типичную дифракционную рентгенограмму порошка,представленную следующими межплоскостными расстояниями: 6. Соединение по п.1, где памоат представляет собой ТГФ сольват оланзапинпамоата,имеющий типичную дифракционную рентгенограмму порошка, представленную следующими межплоскостными расстояниями: 7. Способ лечения животных, включая человека, страдающих или склонных к психозам,острой мании или слабым тревожным состояниям, включающий применение фармакологиче 44 ски эффективного количества любого из соединений по пп.1, 2, 3, 4, 5 или 6.