Кристаллическое свободное основание эсциталопрама и фармацевтическая композиция, содержащая свободное основание эсциталопрама

КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СВОБОДНОЕ ОСНОВАНИЕ ЭСЦИТАЛОПРАМА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СВОБОДНОЕ ОСНОВАНИЕ ЭСЦИТАЛОПРАМА Изобретение относится к кристаллическому свободному основанию хорошо известного лекарственного средства антидепрессанта эсциталопрама, S-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4 фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила, которое является по меньшей мере на 90% кристаллическим, конкретно по меньшей мере на 95% кристаллическим, а более конкретно по меньшей мере на 98% кристаллическим, а также к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическое свободное основание эсциталопрама. Изобретение относится в первом аспекте к кристаллическому свободному основанию хорошо известного лекарственного средства антидепрессанта эсциталопрама, S-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4 фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила. Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическое свободное основание эсциталопрама. Уровень техники Эсциталопрам представляет собой хорошо известное лекарственное средство антидепрессант, которое находится на рынке в течение ряда лет и имеет следующую структуру: Он представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ) центрального действия, имеющий, соответственно, антидепрессантные активности. Эсциталопрам впервые описан в патенте США 4943590, полученный эсциталопрам был выделен как оксалат. Кроме того, основание эсциталопрама было получено в виде масла. Эсциталопрам представлен на рынке как оксалат. Эсциталопрам может, среди прочего, быть получен в соответствии со способами, описанными в публикации международной патентной заявки WO 2003006449 и в публикации международной патентной заявки WO 2003051861. Кристаллический гидробромид эсциталопрама описан в публикации международной патентной заявки WO 2004056791. Диспергируемые во рту таблетки привлекают значительное внимание в течение последних лет. Диспергируемые во рту таблетки распадаются во рту и впоследствии заглатываются. Это является преимущественным для пациентов, имеющих трудности с проглатыванием препаратов в виде обычных таблеток, и, как следствие, диспергируемые во рту таблетки повышают не только удобство для пациента, но также облегчают соблюдение пациентом схемы лечения. Активный фармацевтический ингредиент, который включается в быстро распадающуюся таблетку, может частично или полностью растворяться во рту, тем самым делая возможным поглощение из ротовой полости. В литературе используются несколько терминов для диспергируемых во рту таблеток. Среди них,быстро растворяемые таблетки, быстро диспергируемые таблетки, быстро дезинтегрируемые таблетки,расплавляемые таблетки, таблетки быстрого растворения, таблетки быстрого плавления, растворяемые во рту таблетки, быстро распадающиеся таблетки. Для производства быстро распадающихся таблеток используются различные способы. Множество способов используют необычное оборудование и сложные технологии переработки, такие как технологии лиофилизации и вспенивания. Множество из этих способов приводят к получению быстро распадающихся таблеток с плохой прочностью таблетки и низкой хрупкостью. Это может сделать невозможным использование обычного упаковочного материала и обычных процедур упаковки. В WO 2005/018617 описывается использование обычного гранулирования из расплава для получения гранул из соединения с низкой температурой плавления, которое плавится или размягчается при 37 С или ниже, и водорастворимого наполнителя. Затем гранулы смешиваются с активным фармацевтическим ингредиентом и дополнительными наполнителями и затем прессуются с получением быстрорастворимых таблеток с низкой твердостью, 2,2 кфунт или меньше. По этой причине являются желательными способы производства, которые основываются на использовании обычного оборудования и технологий и которые приводят к получению быстро распадающихся таблеток с достаточной прочностью. Обнаружено, что основание эсциталопрама может быть получено в виде очень чистого кристаллического продукта, который может легко подвергаться обработке и легко приготавливаться в виде таблеток и других фармацевтических форм. Кроме того, обнаружено, что эффективная очистка эсциталопрама может быть осуществлена во время производства эсциталопрама (например, оксалатной соли) посредством кристаллизации основания, а затем необязательного образования соли из основания. Подобным же образом обнаружено, что очень эффективная очистка эсциталопрама может быть осуществлена во время производства эсциталопрама (например, свободного основания или оксалатной соли) посредством кристаллизации гидробромида, а после этого необязательного образования из основания, основания или соли, которая не является гидробромидом. Эти способы очистки являются особенно пригодными для удаления промежуточных продуктов, которые являются по структуре близко родственными к эсциталопраму, в частности, соединений, которые отличаются от эсциталопрама только заместителем, расположенным в положении 5 на изобензофурановом кольце, и/или отсутствием одной или обеих метильных групп, и промежуточных соединений, которые имеют физические/химические свойства, которые близки к свойствам эсциталопрама, например, 1-1 019239[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов, имеющих галоген (в частности, бромид и хлорид), амид или сложный эфир в положении 5 изобензофуранового кольца, или соединений формулы (III). Кроме того, разработан новый тип диспергируемых во рту таблеток с высокой прочностью и низкой хрупкостью. Эти новые диспергируемые во рту таблетки могут производиться в способе агломерации расплава, в способе нанесения покрытия в расплаве или в способе экструзии расплава, которые могут осуществляться с использованием обычного оборудования для агломерации расплава или оборудования для экструзии расплава. В способе, активный фармацевтический ингредиент нагревается до температуры, более высокой, примерно равной или слегка меньшей, чем температура плавления агломерата в расплаве или частиц наполнителя с покрытием из расплава. Агломераты или частиц наполнителя с покрытием, как следствие, смешиваются с соответствующими эксципиентами и прессуются в таблетки. Основание эсциталопрама, как обнаружено, является пригодным для приготовления таких диспергируемых во рту таблеток. Сущность изобретения Настоящее изобретение представляет кристаллическое свободное основание эсциталопрама формулы (I) Кристаллическое свободное основание эсциталопрама является по меньшей мере на 90% кристаллическим, конкретно по меньшей мере на 95% кристаллическим, а более конкретно по меньшей мере на 98% кристаллическим. Раскрывается способ изготовления свободного основания эсциталопрама или его соли, предпочтительно, оксалата, в котором гидробромид эсциталопрама осаждается из растворителя в форме кристаллов и выделяется из растворителя, необязательно перекристаллизовывается один или несколько раз, а затем преобразуется в свободное основание эсциталопрама или его фармацевтически приемлемую соль, при условии, что получаемая соль эсциталопрама не является гидробромидом. Настоящее изобретение относится к чистому кристаллическому свободному основанию эсциталопрама, полученному посредством указанного выше способа по настоящему изобретению. В настоящем изобретении раскрывается способ уменьшения количества N-оксида эсциталопрама(N-оксида (S)-l-(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрила) в свободном основании эсциталопрама или его соли, включающий растворение свободного основания эсциталопрама в простом диэтиловом эфире и удаление N-оксида эсциталопрама в виде твердого материала. В настоящем изобретении описана диспергируемая во рту таблетка, имеющая твердость по меньшей мере 22 Н и время дезинтеграции в ротовой полости меньшее чем 120 с, и содержащая активный фармацевтический ингредиент, адсорбированный на водорастворимом наполнителе, один или несколько дезинтегрирующих агентов и, необязательно, дополнительный водорастворимый наполнитель, где указанный активный фармацевтический ингредиент имеет температуру плавления в пределах 40-100 С. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическое свободное основание - основание эсциталопрама в твердой форме. Подробное описание изобретения В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к свободному основанию эсциталопрама в твердой форме, в частности, в твердой форме, содержащей кристаллическое свободное основание эсциталопрама, а более конкретно, в твердой форме, которая является, по меньшей мере, на 90% кристаллической, еще более конкретно, по меньшей мере, на 95% кристаллической и наиболее конкретно по меньшей мере на 98% кристаллической. Конкретно, настоящее изобретение относится к кристаллическому свободному основанию эсциталопрама. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей свободное основание эсциталопрама в твердой форме, как описано выше. В частности фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена посредством непосредственного прессования эсциталопрама в смеси с обычными наполнителями. Альтернативно для прессования таблеток могут использоваться влажные гранулы или расплавленные гранулы эсциталопрама, необязательно, в смеси с обычными наполнителями. В настоящем изобретении описан способ производства свободного основания эсциталопрама или его соли, отличающийся тем, что гидробромид эсциталопрама осаждается в кристаллической форме из растворителя и выделяется из растворителя, необязательно перекристаллизовывается один или несколько раз, а затем преобразуется в свободное основание эсциталопрама или его соль, при условии, что полу-2 019239 чаемая соль эсциталопрама не является гидробромидом. В настоящем изобретении также описан способ, где гидробромид эсциталопрама осаждается из неочищенного эсциталопрама. В другом конкретном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к такому способу,где одна или несколько примесей формул (II) или (III): где Z представляет собой галоген, циано или -CONH2, R1 и R2 независимо представляют собой водород или метил при условии, что, если как R1, так и R2 представляют собой метил, тогда Z не является циано, и связь, изображенная как ломаная линия в формуле (III), показывает, что конфигурация вокруг двойной связи может представлять собой Е- или Z-, удаляются из эсциталопрама посредством способа или их количество уменьшается. Более конкретно настоящее изобретение относится к такому способу,где примеси имеют формулу (II), где Z представляет собой бром или хлор, и R1 и R2 представляют собой метил, Z представляет собой -CONH2, и R1 и R2 представляют собой метил или Z представляет собой циано, R1 представляет собой водород и R2 представляет собой метил; или где примеси имеют формулу(III), где конфигурация вокруг двойной связи представляет собой Z. Соединения формулы (II) могут иметь S-конфигурацию, R-конфигурацию, быть рацемическими или представлять собой любую их смесь. В описании и формуле изобретения, термины "оксалат эсциталопрама" и "гемиоксалат эсциталопрама" относятся к одной и той же соли 1:1, эсциталопрама и щавелевой кислоты. Настоящее изобретение относится к такому способу, где неочищенный эсциталопрам подвергается начальной очистке до того, как гидробромид эсциталопрама осаждают в кристаллической форме. Настоящее изобретение также относится к такому способу, где гидробромид эсциталопрама преобразуется в свободное основание эсциталопрама или оксалат эсциталопрама. В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к кристаллическому основанию эсциталопрама, полученному посредством способа, как описано выше; в частности, к такому основанию, которое содержит меньше чем 0,2% примесей иных, чем R-циталопрам, более конкретно меньше чем 0,1%. В частности, настоящее изобретение относится к кристаллическому основанию, как описано выше, которая содержит меньше чем 0,1% любой конкретной примеси иной, чем R-циталопрам. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому основанию эсциталопрама, отличающемуся тем, что оно содержит меньше чем 0,2% примесей иных, чем Rциталопрам, в частности меньше чем 0,1%. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому основанию, как описано выше, которое содержит меньше чем 0,1% любой конкретной примеси иной, чем R-циталопрам. В описании изобретения содержание примесей приводится как % площади под кривой, как определяется с помощью ВЭЖХ. В настоящем изобретении описан способ изготовления соли эсциталопрама, отличающийся тем, что свободное основание эсциталопрама осаждают в твердой форме из растворителя и выделяют из растворителя, необязательно перекристаллизовывают один или несколько раз, а затем преобразуют в соль эсциталопрама. В конкретном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к такому способу, где свободное основание эсциталопрама осаждают из неочищенного эсциталопрама. Согласно описанному способу одна или несколько примесей формулы (II) где Z представляет собой галоген или -CONH2, удаляются из эсциталопрама посредством способа или их количество понижается; более конкретно, к такому способу, где Z представляет собой бром. Описан также способ, где неочищенный эсциталопрам подвергается начальной очистке до того, как свободное основание эсциталопрама осаждается в твердой форме. В настоящем изобретении свободное основание эсциталопрама преобразуется в оксалат эсциталопрама. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к диспергируемой во рту таблетке, имеющей твердость по меньшей мере 22 Н, и время дезинтеграции в ротовой полости меньше чем 120 с, и содержащей активный фармацевтический ингредиент, адсорбированный на водорастворимом наполнителе, один или несколько дезинтегрирующих агентов и, необязательно, дополнительный водорастворимый наполнитель, где указанный активный фармацевтически ингредиент имеет температуру плавления в пределах от 40 до 100 С, конкретно в пределах от 40 до 90 С, более конкретно от 40 до 80 С и наиболее конкретно от 45 до 70 С. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к такой диспергируемой во рту таблетке, где активный фармацевтический ингредиент выбирается из группы, состоящей из эсциталопрама, этосуксимида, триметадиона, хлорамбуцила, дисульфирама, фенофибрата, гуаифенезина, ломустина, каризопродола и перфеназина, а более конкретно, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой эсциталопрам. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к такой диспергируемой во рту таблетке, где водорастворимый наполнитель выбирается из группы, состоящей из моносахаридов, дисахаридов, сахарных спиртов и полисахаридов; а более конкретно, где водорастворимый наполнитель выбирается из группы, состоящей из маннита, сорбита, глюкозы, маннозы и лактозы. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к такой диспергируемой во рту таблетке, содержащей антиоксидант, такой как C1-6-алкилгаллат, например пропилгаллат,в качестве интра- или экстрагранулярного эксципиента. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к такой диспергируемой во рту таблетке, которая имеет твердость поменьшей мере 22 Н, конкретно по меньшей мере 25 Н, более конкретно по меньшей мере 30 Н, еще более конкретно по меньшей мере 40 Н и наиболее конкретно по меньшей мере 60 Н. Удобно, чтобы таблетка имела твердость в пределах 22-125 Н, конкретно 25-125 Н, более конкретно 30-125 Н, еще более конкретно 40-125 Н и наиболее конкретно 60-125 Н. Также удобно, чтобы таблетка имела твердость в пределах 22-100 Н, конкретно 30-100 Н, более конкретно 40-100 Н, еще более конкретно 25-60 Н и наиболее конкретно 30-60 Н. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к такой диспергируемой во рту таблетке, которая имеет время дезинтеграции в ротовой полости меньше чем 60 с, конкретно меньше чем 40 с и более конкретно меньше чем 30 с. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к такой диспергируемой во рту таблетке, которая имеет хрупкость не более чем 1%, конкретно не более чем 0,8%. Дезинтегрирующие агенты, пригодные для использования в диспергируемой во рту таблетке, описанные выше, выбираются из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы (целлюлозы),натрий крахмал гликолята (натрий карбоксиметил крахмал), натрий кроскармелозы (натриевая соль простого карбоксиметилового эфира целлюлозы, поперечно сшитая), кросповидона (поливинилполипирролидона), повидона (поливинилпирролидона), природных крахмалов, таких как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, предварительно желатинизированного крахмала, прессуемого крахмала, альгиновой кислоты, альгината натрия и полиакрилина калия (полимер 2-метил-2-пропеновой кислоты с дивинилбензолом, калиевая соль); и в частности, из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, натрий крахмал гликолята, натрий кроскармелозы, кросповидона и повидона. Наиболее конкретно,дезинтегрирующее средство представляет собой продукт натрий кроскармелозы, который может обеспечить более стабильный продукт, по сравнению с другими дезинтегрирующими агентами. Еще в одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу производства диспергируемой во рту таблетки, как описано выше, где указанный способ включает:a) смешивание водорастворимого наполнителя и активного фармацевтического ингредиента при температуре более высокой, примерно равной или чуть меньшей, чем температура плавления активного фармацевтического ингредиента, при этом активный фармацевтический ингредиент адсорбируется на водорастворимом наполнителе;b) с последующим охлаждением до температуры ниже 40 С, в частности ниже 35 С, а более конкретно ниже 30 С;c) смешивание смеси активного фармацевтического ингредиента и водорастворимого наполнителя с одним или несколькими дезинтегрирующими агентами и, необязательно, с другими наполнителями;d) прессование смеси в таблетки с твердостью по меньшей мере 22 Н. В описании и формуле изобретения термин "охлаждение" включает в себя активное и пассивное охлаждение. Использование штампов для таблетирования с поверхностью, содержащей нитрид хрома, для способа таблетирования может быть преимущественным для уменьшения адгезии к штампам. Такие штампы для таблетирования могут быть получены с помощью осаждения улучшенного покрытия посредством ионного пучка, доступного от BeamAlloy Technologies LLC. В конкретном варианте осуществления, смешивание на стадии а), выше, осуществляется при температуре, более высокой, чем температура плавления активного ингредиента. Температура плавления предпочтительно находится в пределах от 44 до 49 С, наиболее предпочтительно от 45 до 48 С (DSC; начало). Термины "неочищенный эсциталопрам", "неочищенная соль" и "неочищенная смесь" относятся к тому факту, что соль и смесь, соответственно, содержат примеси, в частности примеси формулы (II), которые должны удаляться или которые желательно удалять. Неочищенная соль может выделяться непосредственно из реакционной смеси, или неочищенная реакционная смесь может подвергаться некоторой начальной очистке, например, одной перекристаллизации и/или обработке с помощью активированного угля и/или силикагеля, а соль образовываться впоследствии, посредством обработки кислотой, с использованием способов, известных в данной области. Соль может выделяться посредством осаждения или она может существовать в растворителе, например,в смеси, полученной непосредственно от синтеза соли. Подобным же образом, неочищенная смесь, содержащая эсциталопрам, может быть получена непосредственно от синтеза соединения в соответствии с любым из рассмотренных выше способов или она может подвергаться некоторой начальной или одновременной очистке, например, одной перекристаллизации, и/или обработке активированным углем и/или силикагелем. Основание эсциталопрама может свободно осаждаться из неочищенной соли посредством растворения неочищенный соли в смеси воды и органического растворителя, а затем добавления основания до получения рН 7 или более. Органический растворитель может представлять собой толуол, этилацетат,простой диэтиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, гексан,гептан, циклогексан, метилциклогексан или любой другой пригодный для использования растворитель, а также их смеси, и основание может представлять собой любое удобное основание, предпочтительно,NaOH или NH3. Подобным же образом, основание эсциталопрама может, если это необходимо, свободно осаждаться из неочищенной смеси, содержащей эсциталопрам, посредством обработки основанием. Неочищенные смеси, содержащие основание эсциталопрама, могут подвергаться дополнительной очистке и экстрагированию перед осаждением основания в кристаллической форме, основание эсциталопрама может выделяться посредством отделения органической фазы от водной фазы, выпаривания растворителя для получения основания, наиболее вероятно, в виде масла, а затем, кристаллизации основания из растворителя, такого как алкан, включая н-гептан, гексан, изооктан, циклогексан и метилциклогексан, 2-метилтетрагидрофуран; 1-пентанола и простых петролейных эфиров с высокими и низкими температурами кипения или их смесей; а также смесей одного или нескольких из рассмотренных выше растворителей с более полярными растворителями, такими как этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран и спирты, такие как 2-бутанол или 2-пропанол, и выделения основания эсциталопрама из растворителя. Кристаллическое основание эсциталопрама может перекристаллизовываться из этих же растворителей. Кристаллизация может инициироваться посредством затравки из кристаллического оксалата эсциталопрама или кристаллического свободного основания эсциталопрама. Фармацевтически приемлемые соли эсциталопрама, такие как оксалат, могут быть получены посредством способов, известных в данной области. Таким же образом основание может взаимодействовать, либо со стехиометрическим количеством кислоты в смешиваемом с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли посредством концентрирования и охлаждения, либо с избытком кислоты в несмешиваемом с водой растворителе, таком как простой диэтиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, с самопроизвольным выделением соли. Свободное основание эсциталопрама или оксалат эсциталопрама, полученный посредством способа по настоящему изобретению, имеет очень высокую чистоту и содержит меньше чем 0,20% примесей иных, чем R-циталопрам, в частности, меньше чем 0,10%. В частности, свободное основание эсциталопрама или оксалат эсциталопрама, полученный способом по настоящему изобретению, содержит меньше, чем 0,10% любой конкретной примеси иной,чем R-циталопрам. Другие соли эсциталопрама также могут быть получены в очень чистой форме с помощью этого способа. Соединения формулы (II) могут быть получены, как описано в патенте Германии DE 2657013, в заявках на международный патент WO 0011926 и WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 и WO 9900548. В описании и формуле изобретения термин "твердая форма" относится к любой твердой форме, иллюстрируемой кристаллической формой, формой аморфного твердого продукта, стеклообразной формой,пеной, а также их смесями. В описании и формуле изобретения температуры плавления измеряются с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Используемое оборудование представляет собой прибор TA-Instruments DSC-Q1000, калиброванный при 5 С/мин, с получением температуры плавления как значения для его начала. Примерно 2 мг образца нагревают при 5 С/мин в неплотно закрытом поддоне, в потоке азота. В описании и формуле изобретения галоген означает хлор, бром или йод. В описании и формуле изобретения термин "диспергируемые во рту таблетки" относится к таблеткам без покрытия, предназначенным для помещения в рот, где они быстро диспергируются перед проглатыванием. Диспергируемые во рту таблетки распадаются в пределах 3 мин, когда исследуются с помощью исследования для разрыхления таблеток и капсул, описанного в section 2.9.1, European Pharmacopoeia 5.1, 5th edition 2005. В описании и формуле изобретения термин "твердость" относится к "стойкости к разламыванию таблеток", как определяется в section 2.9.8, European Pharmacopoeia 5.1, 5th edition 2005. Твердость может измеряться, среди прочего, в ньютонах (N) или килофунтах (кфунт). 1 кфунт = 9,807 Н. В описании и формуле изобретения термин "хрупкость" имеет значение, определенное в section 2.9.7, European Pharmacopoeia 5.1, 5th edition 2005. В описании и формуле изобретения термин "водорастворимый" относится к веществам, которые являются растворимыми, хорошо растворимыми или очень хорошо растворимыми в воде, как определяется в European Pharmacopoeia 5.1, 5th edition 2005. То есть, "водорастворимый" относится к веществам,где 1 г является растворимым менее чем в 30 мл воды. В частности, это относится к таким веществам,которые являются хорошо растворимыми или очень хорошо растворимыми в воде. Это вещества, для которых 1 г является растворимым в менее чем 10 мл воды. В описании и формуле изобретения термин "дезинтегрирующий агент" относится к агентам, добавляемым к гранулам таблеток для целей индуцирования разрушения (разрыхления) прессованной таблетки, когда она помещается в водную окружающую среду. В одном из конкретных вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к диспергируемой во рту таблетке, содержащей свободное основание эсциталопрама, в то время как в другом таком же конкретном варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться любым пригодным для использования способом и в любой пригодной для использования форме, например, перорально, в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов или парентерально,в форме обычных стерильных растворов для инъекции. Предпочтительно фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводятся перорально. В одном из конкретных вариантов осуществления настоящее изобретение относится к диспергируемой во рту таблетке, содержащей свободное основание эсциталопрама, в то время как в другом таком же конкретном варианте осуществления фармацевтические препараты, содержащие свободное основание эсциталопрама по настоящему изобретению, могут быть получены с помощью обычных способов, известных в данной области. Например, таблетки могут быть получены посредством смешивания активного ингредиента с обычными наполнителями и последующего прессования смеси в обычной машине для таблетирования. Примеры наполнителей включают в себя: микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный кальций фосфат, маннит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния,желатин, лактозу, смолы и тому подобное. Могут использоваться любые другие наполнители, такие как красители, ароматизаторы, консерванты, и тому подобное, при условии, что они не уменьшают срок годности таблеток в упаковке. Предпочтительные наполнители не влияют отрицательно на стабильность активных ингредиентов в препарате. В одном из конкретных вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к диспергируемой во рту таблетке, содержащей свободное основание эсциталопрама, в то время как в другом таком же конкретном варианте осуществления, препараты в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью непосредственного прессования эсциталопрама в смеси с обычными наполнителями. Альтернативно, влажные гранулы или гранулы расплава эсциталопрама, необязательно, в смеси с обычными наполнителями, могут использоваться для прессования таблеток. Растворы для инъекций могут быть получены посредством растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, доводя раствор до желаемого объема, стерилизации раствора и заполнения соответствующих ампул или флаконов. Могут добавляться любые соответствующие добавки, используемые в данной области, такие как тонические агенты, консерванты, антиоксиданты, агенты для повышения растворимости и тому подобное. В соответствии с настоящим изобретением, как обнаружено, основание эсциталопрама является кристаллическим со стабильными белыми кристаллами, и обнаружено, что основание может легко кристаллизоваться в очень чистой форме. Так, например, чистое основание эсциталопрама, содержащее менее 0,2% примесей, отличных от R-циталопрама, в частности менее 0,1%, получают посредством кристаллизации из гидробромида эсциталопрама с чистотой по меньшей мере 95%, без дополнительной очистки. В конкретном варианте осуществления получают чистое основание эсциталопрама, которое содержит менее 0,1% любой конкретной примеси. Соответственно, способ получения солей эсциталопрама по настоящему изобретению, как обнаружено, дает соли в виде очень чистых продуктов фармацевтически приемлемого качества. Соответственно, во время производства эсциталопрама, выход может быть существенно улучшен. Агломерация расплава представляет собой процесс агломерации, в котором используется расплавленная связующая жидкость. Расплавленное связующее отверждается при комнатной температуре. Одно из таких связующих упоминается как расплавляемое связующее. В способе агломерации расплава, способ обычно осуществляется при повышенных температурах. Температура способа может быть сходной с температурой, при которой плавится связующее, но она может также быть выше и даже ниже температуры плавления. Когда температура способа достигает уровня, который вызывает плавление или размягчение связующего, связующее способствует образованию и росту агломератов. Во время процесса агломерации температура в смеси может быть неоднородной из-за локальных сил трения, приводящих к локальному нагреву трением. Это приводит к тому, что часть связующего может быть твердой, в то время как другие части могут плавиться или размягчаться. Процесс агломерации может осуществляться посредством любого из механизмов, из механизма распределения, механизма погружения или посредством сочетания этих двух механизмов. Когда формируются агломераты желаемых размеров, агломераты охлаждаются до температуры ниже 40 С, при этом расплавленное или размягченное связующее отверждается. Впоследствии агломераты могут смешиваться с наполнителями перед прессованием в таблетки. Способ может также осуществляться таким образом, что агломерация будет не иметь места. В этом случае способ может определяться как способ нанесения покрытия из расплава. Процедура сходна с процедурой, описанной для агломерации расплава. Единственное отличие заключается в том, что материал покрытия, то есть расплавляемое связующее, будет распределяться поверх частиц наполнителя, приводя к образованию более или менее гомогенного слоя покрытия. Для предотвращения агломерации, условия процесса или количество материала покрытия, то есть расплавляемого связующего, по отношению к количеству частиц должно контролироваться. Частицы наполнителя с нанесенным покрытием могут впоследствии смешиваться с наполнителями перед прессованием в таблетки. Расплавляемое связующее, используемое при агломерации расплава, обычно представляет собой полиэтиленгликоли, жирные кислоты, жирные спирты или глицериды. Обнаружено, что фармацевтически активные вещества с соответствующей температурой плавления могут использоваться как расплавляемое связующее в способе агломерации расплава. Соответствующие температуры плавления находятся в пределах 40-100 С. В одном из вариантов осуществления, агломерат или частица наполнителя с покрытием получается посредством плавления активного фармацевтического ингредиента и распыления или налива расплава на наполнителе. Стадия распыления или налива может осуществляться в соответствии с известными процедурами. В другом варианте осуществления все составляющие агломерата или частицы наполнителя с покрытием добавляются в высокосдвиговый миксер, необязательно снабженный нагревательным кожухом. Посредством работы высокосдвигового миксера тепло трения и/или тепло, подаваемое посредством нагревательного кожуха, будет расплавлять активный фармацевтический ингредиент, который осаждается на наполнителе. Этот способ представляет собой очень привлекательный способ для агломерации расплава, поскольку способ является быстрым и простым в осуществлении. Экструзия расплава представляет собой способ, где соединение с низкой температурой плавления и наполнитель смешиваются и нагреваются в смесителе, который обычно представляет собой часть экструдера. Затем мягкая масса вводится в экструзионную камеру и продавливается через малые отверстия или дырки, с формированием ее в виде тонких стержней или цилиндров. Способ экструзии расплава может альтернативно осуществляться посредством смешивания соединения с низкой температурой плавления и наполнителя в ненагреваемом смесителе. Затем смесь переносится в нагреваемый экструдер. В нагреваемом экструдере, соединение с низкой температурой плавления плавится и делает возможным формирование мягкой массы в экструзионной камере. Мягкая масса продавливается через малые отверстия или дырки, с формированием ее в виде тонких стержней или цилиндров. После того как экструдированный материал отверждается, его можно молоть или сферонизировать с использованием стандартного оборудования. Агломераты, частицы наполнителя с покрытием или экструдаты в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с использованием процедур и устройств, известных в области агломерации расплава. Примеры устройств, которые могут использоваться, представляют собой низкосдвиговые миксеры,высокосдвиговые миксеры, псевдоожиженные слои, грануляторы с псевдоожиженным слоем, вращающиеся псевдоожиженные слои и барабанные грануляторы. Перед производством таблеток требуется предварительная операция для установления силы сжатия, необходимой для прессования таблеток с желаемой твердостью, хрупкостью, и тому подобное. Специалисты в данной области будут знать, как установить силу сжатия для получения желаемой твердости и/или хрупкости. Однако специалистам в данной области известно, что сжимаемость препарата определяет то, какая твердость таблеток может быть достигнута с помощью данной силы сжатия. Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими далее примерами. Анализы ВЭЖХ осуществляются на колонке Luna C18, (2) 2504,6 мм, ID 5 мкм, с градиентным элюированием, с использованием подвижной фазы А (25 мм водный фосфатный буфер, рН 3,0/ацетонитрил (90:10 и подвижной фазы В (25 мм водный фосфатный буфер, рН 3,0/ацетонитрил(35:65, с УФ детектированием на 224 нм. Используется температура колонки 45 С, и объемы инжекции составляют 20 мкл. Время опыта равно 65 мин, со следующим профилем градиента: Результаты сообщаются как % площади под кривой. Стандарты используются только для идентификации рассмотренных соединений. Пример 1. Высвобождение свободного основания эсциталопрама из оксалата эсциталопрама. 704 г оксалата эсциталопрама помещают в 6 л трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и воронкой для уравнивания давления. Добавляют 3 л воды, а затем 600 мл простого диэтилового эфира. рН доводят до 9-9,5 посредством добавления 27% мас./мас. водного раствора аммония, и смесь перемешивают в течение 1/2 ч. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют еще раз 300 мл простого диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывают дважды 300 мл воды, сушат надMgSO4, фильтруют и выпаривают в вакууме при 40 С с получением светло-коричневого масла. Выход: 542,5 г (98,4%). Пример 2. Осаждение гидробромида эсциталопрама, высвобождение свободного основания и кристаллизация основания. Осаждение гидробромидной соли эсциталопрама: 3 кг свободного основания эсциталопрама (чистота согласно ВЭЖХ: 99,16% (% площади под кривой в виде светло-коричневого масла, растворенного в 12 кг 2-пропанола, загружают в 20 л термостатически контролируемый реактор с механическим перемешиванием, обратным холодильником, скруббером, входом для газа и термометром. Раствор нагревают до 40 С, и газообразный HBr барботируют через раствор до установления рН между 3 и 4. Эта реакция является экзотермической, и температуру в реакторе поддерживают между 40 и 43 С. Добавляют малое количество затравочных кристаллов (гидробромид эсциталопрама, 100-200 мг) и кристаллизацию начинают в пределах 10 мин. Затем смесь медленно охлаждают до 10 С в течение 5 ч и выдерживают при этой температуре в течение дополнительных 12 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре 31 л 2-пропанола и сушат до постоянной массы в вакууме при 60 С. Выход: 3,49 кг (93%). Чистота продукта согласно ВЭЖХ: 99,86% (% площади под кривой). Высвобождение свободного основания: 650 г гидробромида эсциталопрама (чистота согласно ВЭЖХ (гидробромидная соль): 99,86%, % площади под кривой) помещают в 4 л трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и воронкой для уравнивания давления. Добавляют 2 л воды, а затем 1 л простого диэтилового эфира. рН доводят до 9-9,5 посредством добавления 27% мас./мас. водного раствора аммония, и смесь перемешивают в течение 1/2 ч. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют еще раз 500 мл простого диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывают дважды 300 мл воды, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают в вакууме при 40 С, с получением светло-коричневого масла. Выход: 520 г (100%). Кристаллизация свободного основания: Свободное основание эсциталопрама переносят в 2 л термостатически контролируемый реактор,снабженный механической мешалкой, обратным холодильником, входом/выходом N2 и термометром. Добавляют 50 мл этилацетата, а затем 1,3 л гептана. Смесь нагревают до 40 С с образованием гомогенного раствора. После этого начинают медленное охлаждение до -5 С в течение 12 ч, и когда температура равна примерно 20 С, смесь затравливают малым количеством оксалата эсциталопрама (10-20 мг). Кристаллизация свободного основания начинается примерно через 1/2 ч. Затем смесь перемешивают в течение 5 ч при -5 С, кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре 2150 мл гептаном и сушат в вакууме при 25 С до постоянной массы. Выход: 432 г (83%). Чистота продукта согласно ВЭЖХ: 99,95% (% площади под кривой). Температура плавления (DSC, начало): 46,6 С. Пример 3. Кристаллизация свободного основания эсциталопрама. 520 г свободного основания эсциталопрама в виде светло-коричневого масла (чистота: 99,25%; ВЭЖХ) помещают в 2 л термостатически контролируемый реактор, снабженный механической мешалкой, обратным холодильником, входом/выходом N2 и термометром. Добавляют 50 мл этилацетата и смесь нагревают до 35 С, при этом добавляют 1,3 л гептана. Когда раствор становится гомогенным, на-8 019239 чинают медленное охлаждение до -5 С в течение 12 ч. Когда температура равна 20 С, добавляют малое количество (10-20 мг) затравочных кристаллов (основание эсциталопрама). Кристаллизацию начинают при около 10 С. Смесь перемешивают при -5 С в течение дополнительных 5-7 ч, после чего кристаллы удаляют посредством фильтрования. Кристаллы промывают на фильтре 2150 мл гептана и сушат в вакууме при 25 С до постоянной массы. Выход: 485 г (93,3%). Чистота продукта согласно ВЭЖХ: 99,58% (% площади под кривой). Температура плавления (DSC, начало): 45,8 С. Пример 4. Очистка эсциталопрама посредством осаждения свободного основания или гидробромида эсциталопрама. Используют исходный раствор эсциталопрама (свободное основание, масло) в этаноле. Этанол удаляют при пониженном давлении и 400 г полученного масла отмеряют в колбу, куда добавляют следующее: 2 г 5-амидо аналога циталопрама (амид (R,S)-1-(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3 дигидроизобензофуран-5-карбоновой кислоты), 2 г 5-бромо аналога циталопрама R, S)-3-[5-бром-1-(4 фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропилдиметиламин) и 2 г десметильного аналога циталопрамаR,S)-1-(4-фторфенил)-1-(3-метиламинопропил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил). Полученную смесь (SO) растворяют в этилацетате до 1000 мл и разделяют на 4 равные части, и каждую из них выпаривают по отдельности с получением масла. Каждую из четырех частей последовательно кристаллизуют в соответствии со схемой и процедурами, ниже: Осаждение кристаллического свободного основания: 100 г свободного основания растворяют в 10 мл этилацетата и 240 мл гептана при 40 С. Смеси позволяют охлаждаться до комнатной температуры,когда смесь затравливают кристаллическим свободным основанием эсциталопрама. Затем смесь охлаждают примерно до 0 С и перемешивают в течение примерно 2 ч, кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре гептаном и сушат в вакууме при 25 С до постоянной массы. Перекристаллизация свободного основания следует такой же процедуре, как осаждение свободного основания. Осаждение гидробромидной соли эсциталопрама. 100 г свободного основания растворяют в 250 мл 2-пропанола. Добавляют бромистый водород (безводный) в 2-пропаноле до получения рН 3,5-4, и объем доводят до 400 мл с помощью 2-пропанола. Кристаллизацию начинают в пределах 10 мин. Затем смеси позволяют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивают в течение примерно 2 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре 2 пропанолом и сушат до постоянной массы в вакууме при 60 С. Перекристаллизация гидробромидной соли эсциталопрама. 100 г гидробромида эсциталопрама растворяют в 500 мл 2-пропанола при 70 С. Смеси позволяют охлаждаться до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре 2 пропанолом и сушат до постоянной массы в вакууме при 60 С. Осаждение оксалатной соли эсциталопрама: 100 г свободного основания растворяют в 250 мл 2-пропанола. 1 Экв. дигидрата щавелевой кислоты растворяют в 250 мл теплого 2-пропанола и добавляют при 40 С к раствору основания эсциталопрама. После перемешивания при 40 С в течение 10 мин начинают кристаллизацию. Затем смеси позволяют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивают в течение примерно 2 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре 2-пропанолом и сушат до постоянной массы в вакууме при 60 С. Перекристаллизация оксалатной соли эсциталопрама. 100 г оксалата эсциталопрама растворяют в 1250 мл этанола при нагреве с обратным холодильником. Смеси позволяют охлаждаться до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре этанолом и сушат до постоянной массы в вакууме при 60 С. Высвобождение свободного основания. 100 г гидробромида или оксалата эсциталопрама растворяют или суспендируют в воде и добавляют этилацетат. рН доводят до 9-9,5 посредством добавления 27% мас./мас. водного раствора аммония и смесь перемешивают в течение 1/2 ч. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают в вакууме при 40 С, с получением светло-коричневого масла. После каждого осаждения или кристаллизации отбирают образец, который анализируют на общую чистоту и содержание 5-амидо аналога циталопрама, 5-бромо аналога циталопрама и десметильного аналога циталопрама. Результаты приводятся в %, в табл. 1. Все продукты являются кристаллическими, если не утверждается иного. Таблица 1 Пример 5. Очистка эсциталопрама посредством осаждения свободного основания или гидробромида эсциталопрама Неочищенное основание эсциталопрама (масло, 20,7 г) (Т.0) (чистота: 97,59% измерено посредством ЖХ-МС по сравнению со стандартами), содержащее четыре примеси: 5-амидо аналог эсциталопрама(амид (S)-1-(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоновой кислоты) (0,73%); десметильный аналог эсциталопрама S)-1-(4-фторфенил)-1-(3-метиламинопропил)-1,3 дигидроизобензофуран-5-карбонитрил) (0,753%); 5-хлоро аналог эсциталопрама S)-3-[5-хлор-1-(4 фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропилдиметиламин) (0,165%); 5-бромо аналог эсциталопрама S)-3-[5-бром-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]пропилдиметиламин) (0,291%),как описано в приведенных выше схемах, очищается различными способами. Гемиоксалатная соль эсциталопрама осаждается из IPA (2-пропанола, 150 мл) и щавелевой кислоты,2 Н 2 О (8,0 г) (T.I, 26,0 г). Гемиоксалатная соль (T.I, 26,0 г) перекристаллизовывается из IPA (250 мл) (Т.II,24,3 г). Из (Т.II, 20 г) основания эсциталопрама высвобождается и выделяется в виде масла (15,4 г). Примерно половина количества этого основания (7,8 г) осаждается в виде кристаллического основания из (нгептана/этилацетата (95:5), 8,5 мл) (T.III.1, 7,0 г). Другую половину (7,6 г) растворяют в IPA (60 мл), и посредством добавления HBr (HBr в IPA: 0,12 г HBr/мл; 16,6 мл), гидробромид эсциталопрама осаждается и выделяется в кристаллической форме (Т.III.2, 8,53 г).(T.III.1, 6,91 г) растворяют в IPA (70 мл) и добавляют щавелевую кислоту, 2H2O (2,82 г). Гемиоксалат эсциталопрама осаждается (T.IV.1, 8,67 г). Подобным же образом, гемиоксалатная соль эсциталопрама (Т.IV.2, 8,35 г) осаждается после высвобождения и выделения основания (6,78 г) из (Т.III.2), из IPA(70 мл) и щавелевой кислоты, 2H2O (2,77 г). Пример 6. Уменьшение содержания N-оксида эсциталопрама в эсциталопраме. Основание эсциталопрама (51,3 г, чистота 98,60% (ВЭЖХ % площади под кривой, содержащее Nоксид эсциталопрама (0,45% согласно ВЭЖХ - % площади под кривой), растворяют в простом диэтиловом эфире (250 мл) при комнатной температуре. Почти сразу после растворения неочищенного эсциталопрама, начинает образовываться преципитат. Суспензию перемешивают в течение трех часов при 20 С. Преципитат (0,77 г) отфильтровывают и идентифицируют с помощью ЖХ-МС как смесь основания эсциталопрама и N-оксида эсциталопрама при отношении примерно 2/1. Фильтрат содержит основание эсциталопрама (50,5 г, чистота 99,0% (ВЭЖХ - % площади под кривой. Количество N-оксида эсциталопрама в фильтрате измеряется как 0,07% (ВЭЖХ -% площади под кривой), по отношению к основанию эсциталопрама. Примеры приготовления (диспергируемой во рту таблетки) Пример 7. Таблица 2(I) Основание эсциталопрама и (II) маннит (Pearlitol SD 100) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 50 С и применяют скорость миксера 500 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH101) (экстрагранулярный наполнитель) и(V) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь разделяют на три порции. Каждую порцию прессуют в таблетки с использованием различных давлений прессования в течение процесса таблетирования. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 3. Таблица 3(I) Основание эсциталопрама и (II) маннит (Pearlitol SD 100) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 50 С и применяют скорость миксера 500 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH101) (экстрагранулярный наполнитель), (V) Ac-Di-Sol (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь разделяют на три порции. Каждую порцию прессуют в таблетки с использованием различных давлений прессования в течение процесса таблетирования. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 5.(I) Основание эсциталопрама и (II) маннит (Pearlitol SD 100) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 50 С и применяют скорость миксера 500 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH101) (экстрагранулярный наполнитель),(V) кросповидоном (Kollidon CL) (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь разделяют на три порции. Каждую порцию прессуют в таблетки с использованием различных давлений прессования в течение процесса таблетирования. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 7. Таблица 7(I) Основание эсциталопрама и (II) маннит (Pearlitol SD 100) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 50 С и применяют скорость миксера 500 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH101) (экстрагранулярный наполнитель),(V) Primojel (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь разделяют на три порции. Каждую порцию прессуют в таблетки с использованием различных давлений прессования в течение процесса таблетирования. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 9. Таблица 9(I) Основание эсциталопрама и (II) маннит (Pearlitol SD 100) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 50 С и применяют скорость миксера 500 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH101) (экстрагранулярный наполнитель),(V) Ac-Di-Sol (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь разделяют на три порции. Каждую порцию прессуют в таблетки с использованием различных давлений прессования в течение процесса таблетирования. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 11. Таблица 11(I) Основание эсциталопрама и (II) маннит (Pearlitol SD 100) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 50 С и применяют скорость миксера 500 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH101) (экстрагранулярный наполнитель),(V) кросповидоном (Kollidon CL) (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь разделяют на три порции. Каждую порцию прессуют в таблетки с использованием различных давлений прессования в течение процесса таблетирования. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 13. Таблица 13 рации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 80 С и применяют скорость миксера 800 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel РН 102) (экстрагранулярный наполнитель), (V) Ac-Di-Sol (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь прессуют в таблетки. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 15. Таблица 15(I) Основание эсциталопрама и (II) кристаллический моногидрат декстрозы SF (размер частиц приблизительно 50 мкм) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 80 С и применяют скорость миксера 800 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH102) (экстрагранулярный наполнитель), (V) Ac-Di-Sol (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь прессуют в таблетки. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 17. Таблица 17(I) Основание эсциталопрама и (II) кристаллическую лактозу (Pharmatose 125 М. Размер частиц приблизительно 55 мкм) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 80 С и применяют скорость миксера 800 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH102) (экстрагранулярный наполнитель), (V) Ac-Di-Sol (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь разделяют на две порции. Каждую порцию прессуют в таблетки с использованием различных давлений прессования в течение процесса таблетирования. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 19. Таблица 19(I) Основание эсциталопрама и (II) кристаллическую лактозу (Pharmatose 110 М. Размер частиц приблизительно 105 мкм) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 80 С и применяют скорость миксера 800 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PHI02) (экстрагранулярный наполнитель), (V) Ac-Di-Sol (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь разделяют на три порции. Каждую порцию прессуют в таблетки с использованием различных давлений прессования в течение процесса таблетирования. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 21. Таблица 21(I) Основание эсциталопрама и (II) кристаллическую лактозу (Pharmatose 90 M. Размер частиц приблизительно 135 мкм) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 80 С и применяют скорость миксера 800 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH102) (экстрагранулярный наполнитель), (V) Ac-Di-Sol (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь прессуют в таблетки. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 23. Таблица 23(I) Основание эсциталопрама и (II) высушенную распылением лактозу (Pharmatose DCL 11. Размер частиц приблизительно 110 мкм) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 80 С и применяют скорость миксера 800 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH102) (экстрагранулярный наполнитель), (V) Ac-Di-Sol (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь прессуют в таблетки. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 25. Таблица 25(I) Основание эсциталопрама и (II) высушенную распылением лактозу (Pharmatose DCL 14. Размер частиц приблизительно 110 мкм) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 80 С и применяют скорость миксера 800 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH102) (экстрагранулярный наполнитель), (V) Ac-Di-Sol (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь прессуют в таблетки. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 27. Таблица 27(I) Фенофибрат и (II) маннит (Pearlitol SD 100) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 80 С. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (AvicelPH102) (экстрагранулярный наполнитель), (V) Ac-Di-Sol (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь разделяют на две порции. Каждую порцию прессуют в таблетки с использованием различных давлений прессования в течение процесса таблетирования. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 29. Таблица 29(I) Основание эсциталопрама и (II) маннит (Pearlitol 160C. Размер частиц приблизительно 160 мкм) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 65 С и применяют скорость миксера 500 об/мин. Полученную смесь смешивают с(III) маннитом (Pearlitol 160 С) (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH101) (экстрагранулярный наполнитель), (V) Кросповидоном (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь прессуют в таблетки. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 31. Таблица 31(I) Основание эсциталопрама и (II) маннит (Pearlitol 300DC. Размер частиц приблизительно 300 мкм) подвергают агломерации расплава в высокосдвиговом миксере. Температуру нагревательного кожуха поддерживают при 65 С и применяют скорость миксера 500 об/мин. Полученную смесь смешивают с (III) маннитом (Pearlitol 300DC) (экстрагранулярный наполнитель), (IV) микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH101) (экстрагранулярный наполнитель), (V) кросповидоном (разрыхлитель) и (VI) стеаратом магния (смазывающее вещество). Смесь прессуют в таблетки. Твердости таблеток, хрупкости таблеток и времена разрыхления показаны в табл. 33. Таблица 33 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическое свободное основание эсциталопрама. 2. Кристаллическое свободное основание эсциталопрама по п.1, отличающееся тем, что оно является по меньшей мере на 90% кристаллическим, конкретно по меньшей мере на 95% кристаллическим, а более конкретно по меньшей мере на 98% кристаллическим. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическое свободное основание эсциталопрама по п.1 или 2.