Таблетки парацетамола с быстрым высвобождением

Описана таблетка для проглатывания, содержащая в качестве внутригранулярных компонентов парацетамол в количестве от 60,0 до 80,0% по массе от массы таблетки, карбонат кальция в количестве от 5,0 до 20,0% по массе от массы таблетки, по меньшей мере один связывающий агент, содержащий прежелатинизированный крахмал в количестве от 5,0 до 20,0% по массе от массы таблетки, и, возможно, по меньшей мере один разрыхлитель, и дополнительно содержащая один или более чем один экстрагранулярный компонент. Кроме того, раскрыты фармацевтический гранулят для использования в изготовлении таблетки парацетамола по изобретению, способ ее изготовления и применения.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СМИТКЛАЙН БИЧЕМ КОРПОРЕЙШН (US) 017157 Настоящее изобретение относится к таблеткам, содержащим N-ацетил-п-аминофенол, известный под непатентованными названиями парацетамол, ацетаминофен и АРАР (далее называемый парацетамол). В частности, изобретение относится к быстродействующему препарату с немедленным высвобождением парацетамола, содержащему карбонат кальция. Парацетамол представляет собой обычно используемое обезболивающее и жаропонижающее лекарство, которое на протяжении более чем 40 лет используется во многих странах. Исходя из богатого опыта, его очевидно рассматривают в качестве стандартного жаропонижающего и обезболивающего средства при слабых-умеренных болезненных состояниях. Парацетамол доступен во многих странах для отпуска без рецепта в обычных жидких лекарственных формах, суппозиториях, капсулах, таблетках и каплетках. После приема парацетамола в твердой форме, например в виде таблетки или капсулы, скорость всасывания лекарства и начало фармакологического действия могут варьировать от пациента к пациенту. Например, показано, что на всасывание парацетамола в форме таблетки значительно влияет пища и что минимальные терапевтические концентрации парацетамола не всегда достигаются, что может оказывать влияние на ослабление боли у некоторых пациентов (Stillings M. et al., Current MedicalResearch and Opinion 16(2): 115-124, 2000). Предпринято множество попыток увеличить скорость начала действия, например при помощи растворимых таблеток, таких как имеющиеся в продаже под товарным знаком Panadol. Показано, что такие таблетки обладают большей скоростью всасывания (Rygnestad T. et al., Eur J. Clin Pharmacol 56: 141-143,2000) и более быстрым началом аналгетического действия по сравнению с обычными таблетками парацетамола (Moeller PL. et al., J Clin Pharmacol. 40: 370-378, 2000). Тем не менее, растворимые таблетки не всегда удобны, поскольку они должны быть растворены в воде перед введением и, кроме того, содержащие парацетамол растворы неприятны на вкус для некоторых пациентов. Кроме того, множество растворимых таблеток также содержат высокие уровни бикарбоната натрия, и, таким образом, не подходят для применения у всех пациентов, например пациентов, которые находятся на диете с ограниченным приемом натрия. Альтернативная лекарственная форма, которая содержит быстро всасываемую форму парацетамола, имеется в продаже в форме таблетки для проглатывания под товарным знаком Panadol, а именно Panadol Actifast. Тем не менее, эта таблетка для проглатывания также содержит большое количество бикарбоната натрия. Кроме того, эта таблетка имеет большой размер и некоторые пациенты испытывают трудности при проглатывании этой таблетки. Композиции парацетамола, содержащие карбонат кальция, ранее были описаны в уровне техники. В соответствии с патентной публикацией GB 2103087 (Bristol-Myers) скорость всасывания парацетамола в кровоток, измеренная как tмакс, может быть увеличена, если парацетамол вводят вместе с дозой антацидного агента, которая находится в диапазоне от приблизительно 60 до приблизительно 1200 мг,причем предпочтительный диапазон составляет от приблизительно 400 до приблизительно 1000 мг, и оптимальный диапазон составляет от приблизительно 450 до приблизительно 880 мг. В GB 2103087 сообщается о том, что увеличение скорости всасывания в диапазоне от 7 до 31%, измеренное как значениеtмакс, сопутствует введению композиций по изобретению (в указанном документе). В примере 1 в GB 2103087 описана двухслойная таблетка, содержащая 325 мг парацетамола в одном из слоев, и 200 мг карбоната кальция и 100 мг карбоната магния в другом слое. Таблетку получают путем приготовления первого слоя, включающего сухое смешивание парацетамола с выбранными эксципиентами, и приготовления второго слоя путем смешивания карбоната кальция и карбоната магния с кукурузным крахмалом и гранулирования с крахмальной пастой; загрузки первого слоя в таблеточный пуансон, загрузки второго слоя и затем прессование объединенных слоев с образованием двухслойной таблетки. В соответствии с Shijue et al. (Shijue, L. et al., Yiyao Gongye (2); P21-25 (1984 добавление карбоната кальция в состав таблетки парацетамола может увеличить растворимость таблеток; о шипучем действии карбоната кальция сообщали как об основном механизме улучшения растворения. Тем не менее,подробная информация о составе таблеток не раскрыта, и раскрыто, что карбонат кальция добавляют к препаратам "извне". В соответствии с Xiuzhi et al. (Xiuzhi et al., Chinese Journal of Pharmaceuticals, 1992, 23 (9) 400-402) добавление карбоната кальция, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы или карбоксиметилкрахмала в таблетки парацетамола может усиливать их распадаемость или растворение и увеличить биодоступность. Тем не менее, не раскрыта подробная информация о составе таблеток и расположение карбоната кальция в таблетках. В WO 98/38983 (SmithKline Beecham) сообщается о том, что препарат в виде таблетки или капсулы,содержащий комбинацию бикарбоната натрия и парацетамола, где парацетамол представлен в количестве по меньшей мере 300 мг и массовое отношение бикарбоната к парацетамолу составляет по меньшей мере 0,74 к 1, демонстрирует статистически значимое улучшение скорости всасывания по сравнению с обнаруженной для имеющейся в продаже таблетки парацетамола, не содержащей бикарбоната натрия. Никакого улучшения не обнаружили, когда карбонат кальция объединили с парацетамолом в твердой лекарственной форме в эквивалентных уровнях. В WO 98/38983 (SmithKline Beecham) в примере для сравнения А описана фармацевтическая ком-1 017157 позиция в форме таблетки. Таблетку, содержащую 500 мг парацетамола и 375 мг карбоната кальция (в качестве антацидного компонента), готовили в виде гранулы и затем прессовали в таблетку. В приведенном там биологическом исследовании, проведенном на постящихся добровольцах, определенная AUC0-20 составляла 76,0 мгмин/л для таблетки по сравнению с 245 мгмин/л для и 177 мгмин/л для таблеток,содержащих бикарбонат натрия в качестве антацидного компонента. Такая таблетка не представляет собой таблетку "с быстрым высвобождением", поскольку только 28% парацетамола, содержащегося в таблетке, растворяется за 180 с, что определено при помощи описанного здесь способа тестирования растворения. В соответствии с Grattan et al., (Grattan T. et al., Eur J. Pharm Biopharm. 43(3): 225-229, 2000) композиции парацетамола, содержащие антацидный компонент, где антацид представляет собой 400 или 630 мг бикарбоната натрия, демонстрируют увеличенную скорость всасывания парацетамола у постящихся здоровых добровольцев по сравнению с обычными таблетками парацетамола, не содержащими антацидное средство. Авторы изобретения предположили, что действие бикарбоната натрия на всасывания парацетамола может зависеть от дозы. В WO 02/100391 (SmithKline Beecham) раскрыт препарат в виде таблетки или капсулы для проглатывания, содержащий парацетамол и низкие уровни антацидного агента, состоящего из бикарбоната натрия или калия или их смеси. В приведенном там исследовании, в котором исследовали таблетки парацетамола, содержащие другие антацидные агенты, включающие различные карбонаты, такие как карбонат кальция и карбонат натрия, не обнаружено значительное улучшение скорости растворения по сравнению со скоростью, обнаруженной для имеющихся в продаже таблеток парацетамола, не содержащих антацидный агент. В примере 6 С раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая 500 мг парацетамола и 50 мг карбоната кальция, приготовленная в виде смеси, содержащей гранулу, смешанную с дополнительными ингредиентами, и прессованной в таблетку. Парацетамол представлен в виде внутригранулярного компонента гранулы, тогда как карбонат кальция представлен в виде экстрагранулярного компонента в препарате. В еще одном приведенном там примере, примере 9, сообщается о том, что процентное содержание парацетамола, растворяющегося из таблетки примера 6 С в течение 15 мин, составляло 40% по сравнению с 98,5%, растворенными (в течение 15 мин) из таблетки, содержащей эквивалентное количество бикарбоната натрия (пример 8). В WO 02/100391 указано (стр. 4, строки 8-9), что из уровня техники известно, что увеличенная скорость растворения является предпосылкой для улучшенной скорости всасывания in vivo. Результаты примера 9 свидетельствуют о том, что таблетка, содержащая карбонат кальция в качестве антацидного компонента, вероятно имеет более плохой фармакокинетический профиль по сравнению с соответствующей таблеткой, содержащей бикарбонат натрия.WO 2005/115344 (Imaginot Pty) относится к препаратам для проглатывания, содержащим парацетамол, которые способствуют быстрой доставке парацетамола в кровеносную систему. Описан препарат для проглатывания, содержащий парацетамол, один или более чем один агент, модулирующий рН, и один или более чем один агент, который способствует обратному захвату воды. Карбонат кальция представляет собой один из множества перечисленных агентов, модулирующих рН, но примеры для него не приведены.WO 2006/049978 (Novartis), поданная до, но опубликованная после даты приоритета настоящей заявки на изобретение, относится к композициям, содержащим парацетамол, кофеин и возможно аспирин вместе с щелочным агентом для усиления всасывания, например карбонатом, бикарбонатом или их смесями. Следовательно, сохраняется потребность в улучшенных препаратах, в идеале, таких препаратах, которые обеспечивают одно или более чем одно из следующих преимуществ: 1) быстрый профиль растворения, приводящий в результате к улучшенной кинетике всасывания независимо от состояния режима питания пациента; 2) демонстрируют менее изменчивое всасывание (между субъектами и у одного субъекта); 3) подходят для длительного применения, например как может потребоваться для пациентов, страдающих от хронического заболевания, и для которых может потребоваться ежедневное облегчение боли; 4) подходят для применения потребителями, которые находятся на диете с ограниченным потреблением натрия или калия; 5) обеспечивают преимущество таблетки для проглатывания, включая небольшой размер таблетки и легкость проглатывания; 6) обеспечивают продукт с приемлемой стабильностью при длительном хранении и 7) экономически выгодны для производства и достаточно прочны для того, чтобы выдержать упаковывание, транспортировку и обработку. Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить такой улучшенный препарат. Согласно одному аспекту в настоящем изобретении предложена таблетка для проглатывания, содержащая в качестве внутригранулярных компонентов парацетамол в количестве от 60,0 до 80,0% по массе от массы таблетки, карбонат кальция в количестве от 5,0 до 20,0% по массе от массы таблетки, по меньшей мере один связывающий агент, содержащий прежелатинизированный крахмал в количестве от 5,0 до 20,0% по массе от массы таблетки, и, возможно, по меньшей мере один разрыхлитель, и дополни-2 017157 тельно содержащая один или более чем один экстрагранулярный компонент, и где по меньшей мере 60% парацетамола высвобождается из таблетки за 180 с, как определено способом определения растворения,в котором используют лопастной аппарат в соответствии с Фармакопеей США (USP), вращающийся со скоростью 30 об/мин, с использованием 900 мл 0,05 М HCl, с последующим хранением композиции в течение десяти суток в открытой чашке Петри при 40 С 2 С и 75% относительной влажности (ОВ)5% ОВ. В частности, предложена таблетка по изобретению, где внутригранулярный связывающий агент дополнительно содержит кукурузный крахмал, при условии, что массовое отношение прежелатинизированного крахмала к кукурузному крахмалу больше чем приблизительно 3,0 к 1,0. В частности, предложена таблетка по изобретению, где прежелатинизированный крахмал является единственным или первым связывающим агентом. Предпочтительно прежелатинизированный крахмал является первым связывающим агентом и поливинилпирролидон (PVP) вторым связывающим агентом. В частности, предложена таблетка по изобретению, где внутригранулярный разрыхлитель содержит суперразрыхлитель, выбранный из натрия крахмал-гликолята, натриевой соли карбоксиметилкрахмала,перекрестно-сшитого поливинилпирролидона, кроскармеллозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0% по массе от массы таблетки. В частности, предложена таблетка по изобретению, где экстрагранулярный компонент содержит гидрофильный коллоид в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 5,0% по массе от массы таблетки. Предпочтительно гидрофильный коллоид выбран из альгиновой кислоты, каррагенана, геллана,пектина, агара или комбинации двух или более чем двух из них. Предпочтительно гидрофильный коллоид содержит альгиновую кислоту. В частности, предложена таблетка по изобретению, где экстрагранулярный компонент содержит по меньшей мере один фармацевтически активный агент, кофеин в качестве фармацевтически приемлемого адъюванта, пигмент, краситель, корригент, подсластитель, смазывающее вещество, скользящее вещество или комбинацию двух или более чем двух из них. Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена таблетка для проглатывания, содержащая в качестве внутригранулярных компонентов парацетамол в количестве от 60,0 до 80,0% по массе от массы таблетки, карбонат кальция в количестве от 5,0 до 20,0% по массе от массы таблетки,прежелатинизированный крахмал в количестве от 5,0 до 20,0% по массе от массы таблетки и в качестве экстрагранулярного компонента альгиновую кислоту в количестве от 1,0 до 5,0% по массе от массы таблетки. Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предложен фармацевтический гранулят для использования в изготовлении таблетки по изобретению, содержащий терапевтически эффективное количество парацетамола, карбоната кальция, прежелатинизированного крахмала и возможно разрыхлителя, где массовое отношение парацетамола к карбонату кальция составляет по меньшей мере 3:1. Согласно дополнительному аспекту в настоящем изобретении предложено применение таблетки по изобретению в качестве лекарственного средства с увеличенной скоростью растворения парацетамола. Согласно альтернативному аспекту в настоящем изобретении предложено применение таблетки по изобретению в качестве лекарственного средства с улучшенной аналгетической активностью парацетамола. Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ изготовления таблетки по изобретению, включающий стадии: а) изготовления гранулята,б) смешивания гранулята с любым другим желаемым фармацевтическим эксципиентом с образованием смеси и в) прессования смеси в таблетку. Таким образом, в одном из аспектов изобретения предложена стабильная таблетка парацетамола с быстрым высвобождением, содержащая парацетамол, карбонат кальция, по меньшей мере один связывающий агент и по меньшей мере один разрыхлитель в форме гранулята. Таблетка парацетамола с быстрым высвобождением по изобретению быстро распадается и растворяется в желудке, таким образом облегчая быстрое всасывание парацетамола в кровеносную систему. Для приведенных здесь целей "с быстрым высвобождением" означает, что по меньшей мере 60%, например по меньшей мере 70%, например по меньшей мере 80%, например по меньшей мере 90% парацетамола растворяется из таблетки за 180 с, как определено способом определения растворения, описанным здесь. В этом способе тестирования растворения используются те же самые условия, которые используются в способе, раскрытом в WO 02/100391, а именно лопастной аппарат в соответствии с Фармакопеей США (USP), вращающийся со скоростью 30 об/мин, с использованием 900 мл 0,05 М HCl при 37 С в качестве растворяющей среды, хотя процентное содержание растворенного парацетамола определяют в течение 180 с, а не в течение 15 мин, как определено в способе, описанном в WO 02/100391, включенной-3 017157 сюда путем ссылки. Обнаружено, что измерение производимое на 180 с, а не на 15 мин, обладает большим разрешением и представляет собой более хороший способ прогнозирования скорости растворенияin vivo для композиций по изобретению. Скорость высвобождения парацетамола определена для множества имеющихся в продаже продуктов парацетамола, и обнаружено, что она находится в диапазоне от приблизительно 12 до приблизительно 32%, что определено за 180 с при помощи описанного здесь способа тестирования растворения. Благоприятно таблетка по изобретению, обладающая скоростью высвобождения 60% или больше чем 60%, демонстрирует значительное увеличение скорости высвобождения и, следовательно, скорости всасывания парацетамола по сравнению с имеющимися в продаже тестированными продуктами парацетамола. Для поставленных здесь задач "стабильный" означает, что таблетка, упакованная соответствующим образом, стабильна при хранении в условиях окружающей среды температуры и влажности в течение периода времени, подходящим образом составляющего по меньшей мере ряд месяцев. В одном из аспектов таблетка по изобретению достаточно стабильна, таким образом обеспечивая коммерчески рентабельный продукт, имеющий срок хранения по меньшей мере восемнадцать месяцев, типично от двух до трех лет, включающий скорость растворения, которая при хранении не демонстрирует неблагоприятного ухудшения. Определение стабильности и срока хранения фармацевтических продуктов может быть осуществлено путем проведения испытаний стабильности хранения "в режиме реального времени" в условиях окружающей среды, или альтернативно может быть предсказано в результате краткосрочных испытаний увеличенной стабильности. Испытания увеличенной стабильности представляют собой обычную практику в фармацевтической промышленности и представляют собой важный и признанный показатель коммерческой рентабельности любого заданного фармацевтического препарата. Используемый здесь тест увеличенной стабильности включает хранение фармацевтической композиции в открытой чашке Петри в напряженных условиях температуры, например 40 С 2 С, и относительной влажности (ОВ),например 75% ОВ 5% ОВ, в течение относительно короткого периода времени, например пяти суток или больше чем пяти суток, подходящим образом, в течение десяти суток, и затем применение способа тестирования растворения для определения скорости высвобождения парацетамола, т.е. процентного содержания парацетамола, растворенного за 180 с. Таблетку по изобретению рассматривают как достаточно стабильную, так что гарантированный срок хранения составляет по меньшей мере восемнадцать месяцев, когда скорость высвобождения парацетамола из таблетки, определенная при помощи использованного здесь теста увеличенной стабильности, составляет по меньшей мере высвобождение 60%, например по меньшей мере 70%, например по меньшей мере 80% за 180 с. Гранулят может быть объединен с одним или более чем одним подходящим экстрагранулярным компонентом, определенным далее. В стандартной лекарственной форме фармацевтическая композиция по изобретению находится в форме препарата для проглатывания, который предполагается проглатывать целиком и который не предназначен для диспергирования во рту или растворения или суспендирования в воде перед введением. Используемый здесь термин "таблетка" включает таблетки любой формы, и включает каплетки, которые представляют собой таблетки, имеющие форму капсул. Подходящим образом таблетку по изобретению прессуют до прочности 5-16 кПа. Типично, круглые таблетки прессуют до прочности 5-10 кПа. Типично, каплетки прессуют до прочности 10-16 кПа. Таблетка по изобретению может быть покрытой или непокрытой и может быть приготовлена в виде гомогенной единицы, или в виде многослойной таблетки, например двухслойной таблетки. Двухслойная таблетка может иметь идентичный, похожий или отличающийся состав в каждом слое таблетки. Альтернативные стандартные лекарственные формы также рассматриваются в объеме изобретения. Например, композиция по изобретению может находиться в форме капсулы или порошка, подходящим образом упакованного в упаковку, такую как саше в закрытой упаковке. Подходящим образом описанный здесь способ тестирования растворения осуществляют с фармацевтической композицией по изобретению, когда композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, такую как таблетка для проглатывания, порошкообразный препарат или капсула. Понятно, что когда композиция находится в форме капсулы, для предотвращения всплытия капсулы на поверхность растворяющей среды может использоваться притапливающее средство, такое как "грузило". Когда композиция по изобретению находится в форме "большого объема" материала перед адаптацией в стандартную лекарственную форму,стандартная доза материала может быть отобрана и тестирована в соответствии с описанным здесь способом тестирования растворения. В одном из аспектов изобретение представляет собой гранулят, т.е. материал, который адаптирован и предварительно обработан при помощи подходящих способов, таких как слеживание, водное или неводное влажное гранулирование, гранулирование в кипящем слое, сушка распылением или прессование валиками с образованием гранул. Для поставленных здесь задач компонент гранулята назван "внутригранулярным" или "внутригранулярным компонентом", тогда как компонент, который смешан с гранулятом, назван "экстрагранулярным" или "экстрагранулярным компонентом". Гранулят содержит парацетамол, карбонат кальция, связывающий агент и разрыхлитель и возможно один или более чем один другой фармацевтически приемлемый внутригранулярный компонент. Внутригранулярные компоненты могут-4 017157 включать один или более чем один дополнительный ингредиент, включающий вспомогательное вещество, разбавитель или наполнитель, пигмент, краситель, подсластитель или их смесь, но не ограничивающийся ими. Получающийся таким образом гранулят обеспечивает тесную смесь комбинации ингредиентов и затем может быть смешан с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым экстрагранулярным компонентом таблетки, т.е. с любым фармацевтически приемлемым ингредиентом, например разбавителем, корригентом, подсластителем, скользящим веществом, смазывающим веществом, агентом, препятствующим прилипанию, антистатическим агентом, антиоксидантом, влагопоглотителем или фармацевтически активным агентом с образованием основной смеси. Понятно, что один и тот же ингредиент может быть представлен в виде внутригранулярного и в виде экстрагранулярного компонента. Основная смесь может быть спрессована в таблетки или заполнена в капсулы. В одном из воплощений гранулят получают при помощи способа влажного гранулирования, при котором парацетамол смешивают с другими внутригранулярными компонентами, включающими карбонат кальция, связывающий агент и разрыхлитель в подходящем грануляторе с образованием порошкообразной смеси. Добавляют воду или подходящий растворитель или смесь растворителей и тщательно смешивают с порошкообразной смесью. Этот способ дает возможность для увлажнения порошкообразной смеси и для агломерации с образованием гранул. В альтернативном воплощении связывающий агент или второй связывающий агент могут быть растворены или диспергированы в воде или подходящем растворителе. Влажные гранулы затем сушат в обычной лотковой сушилке и затем как правило измельчают и просеивают с получением гранул, имеющих желаемое распределение размера частиц. В еще одном воплощении гранулят получают при помощи способа грануляции в кипящем слое, в котором парацетамол, карбонат кальция, связывающий агент и разрыхлитель и любой другой желательный внутригранулярный компонент ожижают в сушилке с псевдоожиженным слоем и затем распыляют с водой или подходящим растворителем. Образующиеся таким образом влажные гранулы сушат и затем как правило измельчают и просеивают с получением гранул, имеющих желаемое распределение размеров частиц. В еще одном воплощении гранулирование распылением используют в качестве способа гранулирования порошков с получением сферических сыпучих гранул. При гранулировании распылением парацетамол, карбонат кальция, связывающий агент, разрыхлитель и другие желаемые внутригранулярные компоненты суспендируют в воде или подходящем растворителе. Эту суспензию распыляют с использованием распылителя в распылительной сушилке. Капли, образующиеся в распылителе, сушат с образованием гранул, которые затем, как правило, измельчают и просеивают с получением гранул, имеющих желаемое распределение размера частиц. В еще одном воплощении прессование валиками может быть использовано в качестве способа приготовления гранулята, при котором сухую смесь парацетамола, карбоната кальция, связывающего агента и разрыхлителя и любого другого желаемого внутригранулярного компонента продавливают через пару валиков при высоком давлении, таким образом прессуя порошкообразные заготовки с образованием листов, типа брикетов, которые затем, как правило, измельчают и просеивают с получением гранул, имеющих желаемое распределение размера частиц. Небольшие количества воды могут быть распылены на порошкообразную смесь перед загрузкой в валики для усиления связывающих свойств ингредиентов в этом способе. Гранулы, получающиеся при помощи любого из описанных способов гранулирования,могут быть дополнительно обработаны с получением таблеток. В еще одном аспекте изобретения предложен способ приготовления таблетки. Этот способ включает приготовление вышеописанного гранулята и возможно смешивание гранулята с любым другим желаемым экстрагранулярным компонентом с образованием основной смеси. Гранулятом или основной смесью могут быть заполнены капсулы. Альтернативно, основная смесь может быть спрессована в таблетки. Таблетка по изобретению содержит внутригранулярный парацетамол. Благоприятно, количество парацетамола, находящегося внутри гранул, является относительно высоким по сравнению с количеством других компонентов, представленных в таблетке, и типично составляет по меньшей мере 60,0% по массе от массы таблетки. Например, в одном из воплощений количество парацетамола, представленного внутри гранул, составляет от приблизительно 70,0 до приблизительно 90,0% по массе от массы таблетки,или от приблизительно 60,0 до приблизительно 80,0% по массе от массы таблетки в альтернативном воплощении. Применение относительно небольших количеств других компонентов, например эксципиентов, дает возможность для использования относительно больших количеств парацетамола, не приводя в результате к получению более крупных лекарственных форм по сравнению с другими лекарственными формами, содержащими то же самое количество парацетамола. Когда композиция по изобретению представлена в стандартной лекарственной форме, она содержит терапевтически эффективное количество парацетамола, под которым понимают количество парацетамола, достаточное для достижения терапевтической пользы. Подходящим образом, такое количество находится в диапазоне от 250 до 1000 мг на стандартную лекарственную форму (например на таблетку) и типично составляет 325 или 500 мг.-5 017157 Хотя парацетамол представлен в виде внутригранулярного компонента, понимают, что ограниченное количество парацетамола, например до приблизительно дополнительно 20,0 мас.% от внутригранулярного содержания парацетамола в таблетке также может быть представлено экстрагранулярно. В одном из воплощений таблетка по изобретению содержит в виде экстрагранулярного компонента парацетамол в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10,0 мас.% от внутригранулярного количества парацетамола. В настоящее время неожиданно обнаружили, что когда таблетки готовят из гранулята, в котором парацетамол и карбонат кальция объединены внутри гранулы в присутствии связывающего агента и разрыхлителя по изобретению, скорость растворения значительно увеличивается по сравнению с обычными таблетками парацетамола, не содержащими карбонат кальция, где на это увеличение хранение не влияет негативно. При сравнении, когда карбонат кальция представлен экстрагранулярно (а не внутригранулярно), скорость растворения парацетамола значительно уменьшается при хранении, что приводит в результате к изменчивой и неприемлемой фармакокинетике in vivo у человека. Лекарственная форма, приводящая к такой изменчивой фармакокинетике, вероятно не удовлетворяет регулирующим указаниям и таким образом неприемлема для коммерческого использования. Не желая быть связанными конкретной теорией, карбонат кальция, используемый внутри гранулы в тесной смеси с парацетамолом, по видимому вносит вклад в процесс разрыхления, что приводит в результате к образованию мелких содержащих парацетамол частиц, которые увеличивают площадь поверхности для растворения. Этот вклад может являться следствием изменения гидродинамики желудочного сока на поверхности раздела жидкость/композиция, чему частично способствует газообразование,вызываемое путем реакции ионов карбоната с соляной кислотой. Дополнительно, по видимому, внутригранулярный карбонат кальция способствует образованию гомогенной суспензии парацетамола in vivo,которая, как полагают, усиливает растворение парацетамола. Считают, что таблетка по изобретению содержит карбонат кальция в качестве единственного карбонатного компонента, хотя другие карбонаты,такие как карбонат магния, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, не исключаются, при условии, что они не оказывают отрицательного действия на скорость высвобождения парацетамола. Соответственно,в одном из воплощений таблетка может содержать другой(ие) карбонат(ы) в количестве до приблизительно 5,0% по массе от массы таблетки. В продаже имеется карбонат кальция с широким диапазоном размера частиц и качества, включая непосредственно прессуемый карбонат кальция, непрессуемый карбонат кальция и осаждаемый карбонат кальция, все из которых подходят для применения в данном изобретении. В одном из аспектов таблетка по изобретению содержит небольшое количество карбоната кальция по сравнению с содержанием парацетамола. Для достижения пользы от небольшого размера таблетки,высокого содержания парацетамола и быстрой скорости растворения, отношение парацетамола к карбонату кальция в грануляте подходящим образом должно составлять по меньшей мере приблизительно 3,0:1,0, например в одном из воплощений в диапазоне от приблизительно 3,0:1,0 до приблизительно 30,0:1,0, таком как от приблизительно 3,0:1,0 до приблизительно 25,0:1,0; в альтернативном воплощении приблизительно 5,0:1,0, например от приблизительно 5,0:1,0 до приблизительно 30,0:1,0, или от приблизительно 5,0:1,0 до приблизительно 25,0:1,0, или от приблизительно 5,0:1,0 до приблизительно 15,0:1,0; в еще одном воплощении от приблизительно 8,0:1,0 до приблизительно 10,0:1,0; в еще одном воплощении от приблизительно 6,0:1,0 до приблизительно 10,0:1,0. В альтернативном аспекте может быть использовано большее количество карбоната кальция, например где массовое отношение парацетамола к карбонату кальция составляет по меньшей мере приблизительно 1,3:1,0; или в альтернативном воплощении, по меньшей мере 1,5:1,0, без отрицательного влияния на скорость растворения. Таблетка по изобретению содержит внутригранулярный карбонат кальция. Подходящим образом,содержание карбоната кальция в грануляте не превышает 20,0% по массе от массы таблетки, и например в одном из воплощений он представлен в количестве от приблизительно 5,0 до приблизительно 20,0 мас.%, подходящим образом от приблизительно 5,0 до приблизительно 15,0% по массе от массы таблетки. В альтернативном воплощении содержание карбоната кальция составляет от приблизительно 8,0 до приблизительно 15,0% по массе от массы таблетки. В одном из воплощений по изобретению содержание парацетамола в грануляте находится в диапазоне от 70,0 до 80,0% по массе от массы таблетки, а карбоната кальция в грануляте в диапазоне от 8,0 до 15,0% по массе от массы таблетки. Например, таблетка парацетамола массой 500 мг может содержать от 30 до 110 мг внутригранулярного карбоната кальция, а таблетка парацетамола массой 325 мг может содержать от 20 до 72 мг внутригранулярного карбоната кальция. Хотя карбонат кальция представлен в виде внутригранулярного компонента, полагают, что ограниченное количество карбоната кальция, например до приблизительно дополнительно 25,0 мас.% от содержания внутригранулярного карбоната кальция в таблетке, также может присутствовать экстрагранулярно. В одном из воплощений таблетка по изобретению содержит в качестве экстрагранулярного компонента карбонат кальция в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10,0 мас.% от количества внутригранулярного карбоната кальция в таблетке.-6 017157 Таблетка по изобретению содержит внутригранулярный компонент, который функционирует как связывающий агент, такой как один или более чем один связывающий агент. Подходящим образом, связывающий агент может включать первый связывающий агент и второй связывающий агент. Подходящие связывающие агенты для применения здесь включают обычные связывающие агенты, применяемые в области техники как крахмалы, полимеры и целлюлозные производные или их комбинации. Если связывающий агент включает крахмал, предпочтительно он представляет собой крахмал растительного происхождения, такой как кукурузный (или маисовый) крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, модифицированный пшеничный крахмал, картофельный крахмал или прежелатинизированный крахмал, например имеющийся в продаже как Крахмал 1500 G или Prejel; или комбинация двух или более чем двух видов крахмала. Комбинации крахмала с другими связывающими агентами, такими как описанные здесь, также входят в объем изобретения. В одном из воплощений подходящим образом крахмал представляет собой прежелатинизированный крахмал, где он является единственным или представляет собой первый связывающий агент. Прежелатинизированный крахмал представляет собой крахмал, который был обработан химическим и/или механическим путем. Типично прежелатинизированный крахмал содержит 5% свободной амилазы, 15% свободного амилопектина и 80% немодифицированного крахмала. Прежелатинизированный крахмал может быть получен из кукурузного (или маисового), картофельного и рисового крахмала. На скорость растворения парацетамола отрицательно влияет композиция, содержащая в качестве внутригранулярных компонентов парацетамол,карбонат кальция, маисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал, Povidon K25 и сорбат калия, и где массовое отношение прежелатинизированного крахмала к кукурузному крахмалу составляет приблизительно 2,3:1. Соответственно, если связывающий агент содержит смесь кукурузного (или маисового) крахмала и прежелатинизированного крахмала, тогда массовое отношение прежелатинизированного крахмала к кукурузному (или маисовому) крахмалу составляет, по меньшей мере 3,0:1,0. В одном из воплощений массовое отношение прежелатинизированного крахмала к кукурузному (или маисовому) крахмалу составляет по меньшей мере 5,0:1,0. Подходящим образом, если крахмал присутствует в таблетке по изобретению, он представлен в грануляте в количестве, составляющем от приблизительно 1,0 до приблизительно 30,0% по массе от массы таблетки, типично от приблизительно 5,0 до приблизительно 20,0%, например от приблизительно 8,0 до приблизительно 15,0% по массе от массы таблетки. Если связывающий агент включает полимер, подходящим образом он представляет собой поливинилпирролидон или повидон (PVP), поливиниловый спирт (PVA), полиэтиленоксид, полаксамер, полиметакрилат, например карбомер, полиэтиленгликоль (PEG), такой как PEG 3350, и кальция поликарбофил; или комбинацию двух или более чем двух полимеров. Комбинации полимера с другими связывающими агентами, такими как здесь описаны, также входят в объем изобретения. Если полимер содержитPVP, он подходящим образом обладает молекулярной массой приблизительно 30000, например, имеющийся в продаже как PVP K25. Подходящим образом, когда полимер присутствует в таблетке по изобретению, он представлен в грануляте в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 10,0% по массе от массы таблетки, типично от приблизительно 1,5 до приблизительно 5,0% по массе от массы таблетки. В одном из воплощений полимер, такой как PVP, представлен в виде второго связывающего агента. В одном из воплощений крахмал, такой как прежелатинизированный крахмал, представлен в виде первого связывающего агента в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 10,0 до приблизительно 15,0% по массе от массы таблетки, и полимер, такой как PVP, представлен в качестве второго связывающего агента в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 1,5 до приблизительно 5,0% по массе от массы таблетки. Подходящим образом, такое воплощение по существу не содержит кукурузный (или маисовый) крахмал, например содержит количество, находящееся в диапазоне от приблизительно 0,0 до приблизительно 1,0% кукурузного (или маисового) крахмала. Если связывающий агент включает целлюлозное производное, подходящим образом оно представляет гидроксипропилцеллюлозу (НРС) (ее варианты с низкой-средней вязкостью), например такую, которая имеется в продаже под товарным знаком Klucel подразделения Aqualon, Hercules Inc., DowChemical Company, например Klucel GF, Klucel JF, Klucel LF и Klucel EF; гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) (ее варианты с низкой-средней вязкостью), например такую, которая имеется в продаже под товарным знаком Methocel от Dow Chemical Company, например, Methocel E15Premium, Methocel(МС), натрийкарбоксиметилцеллюлозу; или комбинацию двух или более целлюлозных производных. Комбинации целлюлозного производного с другими связывающими агентами, упомянутыми выше, также входят в объем изобретения. Используемый здесь термин "с низкой-средней" вязкостью обозначает вязкость в диапазоне от приблизительно 15 до приблизительно 1000 мПас. В области техники известно,что определение вязкости целлюлозных производных основано на стандартных способах и классификации в области техники, например для НРМС вязкость может быть определена при 20 С с 2% раствором с использованием вискозиметра Ubbelohde, или для НРС вязкость может быть определена при 25 С с 2-7 017157 10% раствором с использованием вискозиметра Brookfield LVF. Как правило, производные целлюлозы присутствуют в грануляте в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0% по массе от массы таблетки. В области техники известно, что некоторые производные целлюлозы, такие как НРМС, обладают различными ролями в препарате в зависимости от используемого количества. Например НРМС (низкой или средней вязкости) могут функционировать как связывающий агент, покрывающий агент или агент, формирующий матрицу. Было обнаружено, что при применении НРМС (низкой или средней вязкости) в количестве приблизительно 10,0% по массе от массы таблетки скорость растворения парацетамола уменьшается, возможно благодаря свойствам длительного высвобождения НРМС. В соответствии с настоящим изобретением, когда НРМС применяется в качестве связывающего агента, она присутствует в количестве типично не более чем 2,5% по массе от массы таблетки,например в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,5% по массе от массы таблетки. Общее количество связывающего агента, присутствующего внутригранулярно в таблетке по изобретению подходящим образом находится в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 30,0% по массе от массы таблетки, например от приблизительно 2,0 до приблизительно 25,0% по массе от массы таблетки, или альтернативно от приблизительно 5,0 до приблизительно 20,0% по массе от массы таблетки. Когда связывающий агент присутствует в качестве внутригранулярного компонента, известно, что небольшое количество связывающего агента, например до приблизительно дополнительно 5,0-10,0 мас.% по от содержания внутригранулярного связывающего агента в таблетке, также может присутствовать экстрагранулярно. В одном из воплощений таблетка по изобретению содержит в качестве экстрагранулярного компонента связывающий агент в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10,0 мас.% от количества внутригранулярного связывающего агента. Таблетка по изобретению содержит в качестве внутригранулярного компонента компонент, который функционирует как разрыхлитель, такой как один или более чем один разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают несуперразрыхлитель, суперразрыхлитель или комбинацию обоих. Подходящие несуперразрыхлители включают обычные разрыхлители, такие как крахмал (кукурузный или маисовый),прежелатинизированный крахмал, например крахмал 1500 G, глины (Veegum или Bentonite), микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозу или измельченную целлюлозу. В области техники известно, что некоторые эксципиенты могут играть более чем одну роль в данном фармацевтическом препарате. Например, некоторые эксципиенты, например крахмалы, включающие прежелатинизированный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу (ранее идентифицированные как связывающие агенты), функционируют и как связывающие вещества и как разрыхлители. Соответственно, понятно, что один и тот же эксципиент может действовать как связывающий агент и как разрыхлитель. В таких случаях включение разрыхлителя дополнительно к связывающему агенту является совершенно необязательным. В равной степени в таких случаях включение связывающего агента дополнительно к разрыхлителю является совершенно необязательным. В одном из аспектов в изобретении предложена таблетка для проглатывания, содержащая в качестве внутригранулярных компонентов парацетамол, карбонат кальция, по меньшей мере один связывающий агент, который представляет собой микрокристаллическую целлюлозу или крахмал, где крахмал представляет собой кукурузный (или маисовый) крахмал, модифицированный кукурузный крахмал,пшеничный крахмал, модифицированный пшеничный крахмал, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал или комбинацию двух или более видов крахмала, при условии, что если связывающий агент содержит смесь кукурузного (или маисового) крахмала и прежелатинизированного крахмала, то соотношение массы прежелатинизированного крахмала к массе кукурузного (или маисового) крахмала больше чем от приблизительно 3,0 до 1,0; и, возможно, разрыхлитель; и один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент в качестве экстрагранулярного компонента. Несуперразрыхлитель может быть представлен внутригранулярно, экстрагранулярно или как внутригранулярно, так и экстрагранулярно. Когда несуперразрыхлитель или отсутствует в таблетке, или присутствует только экстрагранулярно, то разрыхлитель содержит суперразрыхлитель, присутствующий внутригранулярно. Предпочтительно несуперразрыхлитель присутствует внутригранулярно в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 30,0% по массе от массы таблетки, предпочтительно от приблизительно 5,0 до приблизительно 20,0% по массе от массы таблетки. Когда несуперразрыхлитель присутствует экстрагранулярно, он также может быть представлен в количестве,например до приблизительно дополнительных 5,0-10,0 мас.% от содержания внутригранулярного не суперразрыхлителя в таблетке."Суперразрыхлители" представляют собой класс разрыхлителей, которые, как правило, могут быть использованы в низких количествах в фармацевтических препаратах по сравнению с обычными разрыхлителями. Примеры суперразрыхлителей включают натрия крахмал-гликолят, натриевую соль карбоксиметилкрахмала, модифицированную целлюлозу и поперечно-сшитый поливинилпирролидон. Натрия крахмал-гликолят доступен в продаже под товарными знаками Explotab (Edward Mendell Co.), Primojel (Generichem Corp) и Tablo (Blanver, Brazil). Пример модифицированной целлюлозы включает кро-8 017157 скармеллозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Кроскармеллоза доступна в продаже под товарными знаками AcDiSol (FMC Corp.), Nymcel ZSX (Nyma, Netherlands), Primellose (Avebe, Netherlands), Solutab (Blanver, Brazil). Пример поперечно-сшитого поливинилпирролидона включает кросповидон, доступный в продаже под товарными знаками Kollidon CL или Kollidon CL-M (Basf Corp.) иPolyplasdone XL (ISP Corp). Предпочтительно разрыхлитель содержит поперечно-сшитый поливинилпирролидон. Если присутствует суперразрыхлитель, он может быть представлен внутригранулярно, экстрагранулярно или как внутригранулярно, так и экстрагранулярно. Известно, что если суперразрыхлитель отсутствует в таблетке или присутствует только экстрагранулярно, то разрыхлитель содержит не суперразрыхлитель, присутствующий внутригранулярно. Суперразрыхлитель может быть использован внутригранулярно или экстрагранулярно в количестве, варьирующем от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0% по массе от массы таблетки. Общее количество суперразрыхлителя может представлять собой количество, находящееся в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10,0% по массе от массы таблетки. Таблетка по изобретению может возможно также содержать дополнительные фармацевтически приемлемые экстрагранулярные компоненты. Например, таблетка по изобретению может содержать гидрофильный коллоид, такой как альгиновая кислоты, каррагенан, геллан, пектин и/или агар, в качестве экстрагранулярного компонента. Предпочтительно гидрофильный коллоид представляет собой альгиновую кислоту. Если он присутствует, гидрофильный коллоид присутствует в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 5,0% по массе от массы таблетки. В одном из аспектов таблетка по изобретению содержит альгиновую кислоту в качестве экстрагранулярного компонента. Не желая быть связанными с теорией, предполагается, что альгинат кальция, образовавшийся путем взаимодействия ионов кальция с альгиновой кислотой в кислых условиях среды желудка, в комбинации с диоксидом углерода, образующемся из карбоната кальция, способствует формированию однородной суспензии мелких частиц с увеличенной площадью поверхности, что приводит к усиленному растворению. Другие фармацевтически приемлемые экстрагранулярные компоненты включают антимикробный агент, например сорбат калия или парабен, т.е. один или более чем один эфир гидроксибензойной кислоты, например метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно отдельно или в смеси, но не ограничиваются ими. Благоприятно применение парабена, такого как имеющийся в продаже под товарным знакомNipa, например Nipasept натрий, облегчающий эффективный производственный процесс с менее частой необходимостью очистки оборудования между производственными периодами. Дополнительные фармацевтически приемлемые экстрагранулярные компоненты включают краситель, пигмент, корригент, средство, способствующее прессованию, консервант, увлажняющий агент, наполнитель, адгезивный агент, подсластитель, смазывающий агент, такой как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат натрия, стеариновую кислоту или тальк, и средство, увеличивающее текучесть, или скользящий агент, такой как коллоидный диоксид кремния (Cab-O-Sil, Syloid). Подходящим образом,если присутствует смазывающий агент или средство, увеличивающее текучесть, каждый из них присутствует в количестве, находящемся в диапазоне от 0,1 до 5,0% по массе от массы таблетки. Известно, что могут присутствовать дополнительные фармацевтически приемлемые компоненты, такие как внутригранулярные компоненты, а также экстрагранулярные компоненты. Таблетка по изобретению может содержать дополнительно пленочную оболочку, например НРМС. Подходящим образом, пленочная оболочка представляет собой прозрачную пленочную оболочку, например краситель, хотя также может быть использована непрозрачная пленочная оболочка, например,полученная с использованием пленочной оболочки в комбинации с замутнителем или пигментом, таким как диоксид титана или лак. Например, имеющаяся в продаже пленочная оболочка представляет собой покрывающую систему Opadry от Colorcon. В дополнение к парацетамолу таблетки по изобретению также могут содержать другие фармацевтически активные агенты, например другие аналгетики, такие как кодеин, гидрокодон, оксикодон, трамадол и пропоксифен, противовоспалительные аналгетики, такие как нестероидное противовоспалительное средство (NSAID), например аспирин и ибупрофен, противоотечные средства, такие как псевдоэфедрин и фенилэфрин, средства от кашля, такие как фолькодин и декстрометорфан, отхаркивающие средства, такие как гвайфенизин и бромгексин, диуретики, такие как памабром, неседативные и седативные антигистаминные средства, такие как дифенидрамин, доксиламин и мепирамин, желудочно-кишечные агенты, такие как метоклопрамид, триптаны, такие как суматриптан, и мышечные релаксанты, такие как метокарбамол. Таблетки также могут содержать фармацевтически приемлемый адъювант, например кофеин. Фармацевтически активные агенты и адъюванты, например могут быть представлены внутригранулярно, экстрагранулярно или как внутригранулярно, так и экстрагранулярно. В одном из аспектов изобретения предложена таблетка, содержащая псевдоэфедрин внутригранулярно, экстрагранулярно или как внутригранулярно, так и экстрагранулярно. Подходящим образом,псевдоэфедрин присутствует внутригранулярно. В еще одном аспекте предложена таблетка, содержащая кофеин внутригранулярно, экстрагранулярно или как внутригранулярно, так и экстрагранулярно. Подхо-9 017157 дящим образом кофеин присутствует экстрагранулярно. Термин "фармацевтически активный агент" включает лекарства, пищевые агенты, как здесь описано, но не ограничивается ими. Этот термин включает биологически активные агенты, активные агенты,терапевтические агенты или лекарство(а), как здесь определено, и соответствует указаниям Объединенного европейского руководства (European Union Guide) по надлежащей практике организации производства (Good Manufacturing Practice). Предполагается, что такие вещества обеспечивают фармакологическую активность или другой прямой эффект при лечении, облегчении или профилактике заболевания или влияют на структуру и функцию организма. Фармакологическая активность может быть профилактической или для лечения болезненного состояния. Лекарственные вещества включают вещества, предназначенные для перорального введения. Описание этих классов лекарств и перечень видов в пределах каждого класса можно найти в Martindale, TheExtra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989. Лекарственные вещества имеются в продаже и/или могут быть приготовлены с помощью способов, известных в данной области техники. Следующие примеры (1-6) представляют собой иллюстрации изобретения. Примеры 7 и 8 включают примеры, оказывающиеся как в объеме, так и за пределами объема изобретения. Примеры 9 и 10 представляют собой сравнительные примеры, оказывающиеся за пределами объема изобретения, но включены сюда для дополнительной демонстрации преимуществ изобретения. Примеры Пример 1. Гранулы для прессования в таблетки готовили из следующих ингредиентов (1-6): Ингредиенты 1-6 просеивали через сито 20 меш в подходящий миксер и гранулировали с подходящим количеством деионизированной воды с образованием средних-тяжелых гранул. Гранулы высушивали в подходящей печи при 40-50 С до тех пор, пока уровень влаги (содержание воды) не составлял меньше 2%. Получающиеся в результате высушенные гранулы затем пропускали через сито 12 меш для получения белых гранул. Гранулы, изготовленные таким образом (7), смешивали в подходящем смесителе с ингредиентами 8-9. Получающуюся в результате смесь затем прессовали в таблетки с использованием подходящего аппарата для придания капсуловидной формы с получением таблеток в форме капсул. Пример 2. Гранулы для прессования в таблетки готовили из следующих ингредиентов (1-6) как в примере 1: Гранулы, приготовленные таким образом (7), смешивали в подходящем смесителе с ингредиентами 8-10. Получающуюся в результате смесь затем прессовали в таблетки с использованием подходящего аппарата для придания капсуловидной формы с получением таблеток в форме капсул. Пример 3.- 10017157 Гранулы для прессования в таблетки готовили из следующих ингредиентов (1-6) как в примере 1 Гранулы, приготовленные таким образом (7), смешивали в подходящем смесителе с ингредиентами 8-10. Получающуюся в результате смесь затем прессовали в таблетки использованием подходящего аппарата для придания капсуловидной формы с получением таблеток в форме капсул. Пример 4. Композиции для прессования в таблетки (примеры A-F) готовили из ингредиентов, приведенных ниже, с использованием способа по примеру 1. Некоторые приготовленные таблетки последовательно покрывали оболочкой с использованием НРМС в качестве покрывающей пленки, содержащей замутнитель (диоксид титана). Таблетки нагревали в дражировочном котле подходящего размера. Когда слой таблеток достигал температуры 40-45 С, наносили покрывающий раствор, и затем таблетки выдерживали путем охлаждения до приблизительно 30-35 С, после этого таблетки вощили и загружали в подходящие контейнеры. Примеры D и F относятся, соответственно, к препаратам по примерам 2 и 1 здесь. Исследования растворения Исследования растворения проводили на таблетках примеров A-F с использованием лопастного ап- 11017157 парата в соответствии с USP, вращающимся со скоростью 30 об/мин, с использованием 900 мл 0,05 МHCl при 37 С в качестве среды для растворения. Количество парацетамола, растворенного через 180 с (и покрытые и непокрытые таблетки), представлено в табл. 1. Таблица 1 после воздействия в чашке Петри 40 С/75% ОВ Результаты Результаты показали, что примеры A-F демонстрируют коммерчески приемлемые степени растворения, включая последующее хранение в неблагоприятных условиях. Пример 5. Композиции в соответствии с примерами G-I готовили для прессования в таблетки с использованием способа по примеру 1. Исследования растворения Исследования растворения проводили на покрытых и непокрытых таблетках примеров G-I с использованием лопастного аппарата в соответствии с USP, вращающимся со скоростью 30 об/мин, с использованием 900 мл 0,05 М HCl при 37 С в качестве среды для растворения. Количество парацетамола,растворенного через 180 с, представлено в табл. 2. Таблица 2- 12017157 Результаты Результаты показали, что примеры G, Н, и I демонстрируют коммерчески приемлемые степени растворения, включая последующее хранение в неблагоприятных условиях. Пример 6. Готовили таблетки, входящие в объем изобретения, имеющие следующий состав: Ингредиенты, указанные в пп.1-6, просеивали, перемешивали и затем гранулировали с деионизированной водой в подходящем приборе для грануляции. Полученные гранулы затем высушивали с использованием аппарата для сушки в кипящем слое и затем просеивали и смешивали с ингредиентами, указанными в пп.7, 8 и 9, до прессования в таблетки капсуловидной формы (конечное содержание парацетамола 500 мг) с использованием подходящего пресса для таблеток. Получающиеся в результате белые таблетки затем посредством распыления покрывали смесью, указанной в п.10, и деионизированной водой с использованием подходящего барабана для нанесения оболочки распылением. Ингредиент, указанный в п.11, затем наносили для придания таблеткам подходящего глянца. Пример 7. Образцы имеющихся в продаже таблеток с количеством парацетамола 500 мг приобрели во множестве европейских магазинов и затем тестировали вместе с таблетками из примера 6 с использованием способа растворения, описанного в примере 4. 12 таблеток каждого продукта тестировали в каждом случае. Исследования средней скорости высвобождения представлены в табл. 3. Средний % высвобождения через 3 мин, степень и коэффициент вариации (CV) через 3 мин показаны в таблице, приведенной ниже. Для примера 6 растворение было быстрым и практически полным через 3 мин с очень низкой вариабельностью между таблетками, как продемонстрировано низким значением (1,5%) для CV для 3-минутного значения растворения. Напротив, все остальные таблетки парацетамола растворялись медленно и с высокой степенью вариабельности между таблетками, как продемонстрировано высоким CV (10%) для 3 минутных значений растворения во всех случаях. Таблица 3 Пример 8. Следующие продукты сравнивали в двухканальном перекрестном фармакокинетическом исследовании, в котором было задействовано 75 здоровых принявших пищу добровольцев. Обработка А: Имеющийся в продаже продукт А из примера 7 Обработка Б: Таблетки парацетамола из примера 6 Каждый доброволец проглатывал 2 таблетки одного препарата со 150 мл воды за два отдельных приема с перерывом, составляющим по меньшей мере в одни сутки. Образцы крови отбирали через регулярные интервалы после приема и определяли уровни парацетамола в плазме с помощью ВЭЖХ. Фармакокинетические графики (концентрация парацетамола в плазме крови в зависимости от времени) получали для каждого добровольца после каждого испытания и определяли индивидуальные области под кривыми зависимости концентрации в плазме крови от времени между 0 и 30 мин (AUC0-30). Затем значенияAUC0-30 для каждой обработки сравнивали, см. табл. 4, приведенную ниже. Среднее значение для AUC0-30 было значительно выше (р 0,0001) для обработки Б (0,98 (мкгч/мл) по сравнению с обработкой А (0,10(мкгч/мл). В дополнение, вариабельность между субъектами для AUC0-30 была значительно меньше (р 0,0001) для обработки Б (CV 84,42%) по сравнению с обработкой А (192,03%). Таблица 4 Дополнительные сравнительные примеры, выходящие за пределы объема изобретения Пример 9. Сравнительные примеры J-L Сравнительные примеры J-L, представленные ниже, содержащие экстрагранулярный карбонат кальция, готовили и включили сюда только для целей сравнения. Композиции для прессования в таблетки готовили с использованием способа по примеру 1. Некоторые приготовленные таблетки вслед за этим покрывали оболочкой с использованием НРМС в качестве пленочной оболочки, содержащей замутнитель (диоксид титана). Таблетки нагревали в дражировочном котле для покрытия подходящего размера. Когда слой таблеток достигал температуры 40-45 С, наносили покрывающий раствор и затем таблетки выдерживали путем охлаждения до приблизительно 30-35 С. Вслед за этим таблетки вощили и загружали в подходящие контейнеры. Исследования растворения Исследования растворения проводили на покрытых и непокрытых таблетках примеров J, К и L с использованием лопастного аппарата в соответствии с USP, вращающимся со скоростью 30 об/мин, с использованием 900 мл 0,05 М HCl при 37 С в качестве среды для растворения. Количество парацетамола, растворенного через 180 с (для покрытых и непокрытых таблеток), представлено в табл. 5. Таблица 5- после воздействия в чашке Петри 40 С /75% ОВ Результаты Результаты показали, что примеры J-L демонстрируют коммерчески неприемлемые характеристики растворения после хранения в неблагоприятных условиях в течение сравнительно короткого периода (5 дней). Пример 10. Исследования по растворению проводили на таблетках, раскрытых в предшествующем уровне техники (пример 10 М и 10N), и на дополнительной таблетке, содержащей экстрагранулярный карбонат кальция. В используемом способе растворения применяли лопастной аппарат в соответствии с USP, вращающийся со скоростью 30 об/мин, с использованием 900 мл 0,05 М HCl при 37 С в качестве среды для растворения. Количество парацетамола, растворенного через 180 с, представлено в табл. 6.- после воздействия в чашке Петри 40 С / 75% ОВ Пример 10 Р. Гранулы для прессования в таблетки готовили из следующих ингредиентов (1-5) как в примере 1. Гранулы, приготовленные таким образом, смешивали в подходящем смесителе с ингредиентами 6-9 и получающуюся в результате смесь затем прессовали в таблетки. Результаты Из препаратов примеров 10 М и 10N готовили таблетки, демонстрирующие значительно более низкие значения растворения по сравнению с таблетками по настоящему изобретению. Исходная скорость растворения, обнаруженная для таблеток в соответствии с 10 Р, была быстрой, тем не менее, это не сохранялось после хранения в неблагоприятных условиях. Приведенное выше описание полностью раскрывает изобретение, включая его предпочтительные воплощения. Модификации и улучшения воплощений, специально здесь раскрытые, находятся в объеме следующей формулы изобретения. Предполагается, что специалист в данной области техники может без дальнейших усовершенствований с использованием описания применять настоящее изобретение в его полном объеме. Таким образом, приведенные здесь примеры рассматриваются как полностью иллюстративные и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Воплощения изобретения, в которых заявлено исключительное свойство или преимущество, определены следующим образом. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетка для проглатывания, содержащая в качестве внутригранулярных компонентов парацетамол в количестве от 60,0 до 80,0 мас.% от массы таблетки, карбонат кальция в количестве от 5,0 до 20,0 мас.% от массы таблетки, по меньшей мере один связывающий агент, содержащий прежелатинизированный крахмал в количестве от 5,0 до 20,0 мас.% от массы таблетки, и, возможно, по меньшей мере один разрыхлитель, и дополнительно содержащая один или более чем один экстрагранулярный компонент,где по меньшей мере 60% парацетамола высвобождается из таблетки за 180 с, как определено способом определения растворения, в котором используют лопастной аппарат в соответствии с Фармакопеей США(USP), вращающийся со скоростью 30 об/мин, с использованием 900 мл 0,05 М HCl, с последующим хранением композиции в течение десяти суток в открытой чашке Петри при 402 С и 75% относительной влажности (ОВ)5% ОВ.- 16017157 2. Таблетка по п.1, где внутригранулярный связывающий агент дополнительно содержит кукурузный крахмал при условии, что массовое отношение прежелатинизированного крахмала к кукурузному крахмалу больше чем приблизительно 3,0:1,0. 3. Таблетка по п.1, где прежелатинизированный крахмал является единственным или первым связывающим агентом. 4. Таблетка по п.3, где прежелатинизированный крахмал является первым связывающим агентом и поливинилпирролидон (PVP) вторым связывающим агентом. 5. Таблетка по любому из пп.1-4, где внутригранулярный разрыхлитель содержит суперразрыхлитель, выбранный из натрия крахмал-гликолята, натриевой соли карбоксиметилкрахмала, перекрестносшитого поливинилпирролидона, кроскармеллозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0 мас.% от массы таблетки. 6. Таблетка по любому из пп.1-5, где экстрагранулярный компонент содержит гидрофильный коллоид в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 5,0 мас.% от массы таблетки. 7. Таблетка по п.6, где гидрофильный коллоид выбран из альгиновой кислоты, каррагенана, геллана, пектина, агара или комбинации двух или более чем двух из них. 8. Таблетка по п.7, где гидрофильный коллоид содержит альгиновую кислоту. 9. Таблетка по любому из пп.1-8, где экстрагранулярный компонент содержит по меньшей мере один фармацевтически активный агент, кофеин в качестве фармацевтически приемлемого адъюванта,пигмент, краситель, корригент, подсластитель, смазывающее вещество, скользящее вещество или комбинацию двух или более чем двух из них. 10. Таблетка для проглатывания, содержащая в качестве внутригранулярных компонентов парацетамол в количестве от 60,0 до 80,0 мас.% от массы таблетки, карбонат кальция в количестве от 5,0 до 20,0 мас.% от массы таблетки, прежелатинизированный крахмал в количестве от 5,0 до 20,0 мас.% от массы таблетки и в качестве экстрагранулярного компонента альгиновую кислоту в количестве от 1,0 до 5,0 мас.% от массы таблетки. 11. Фармацевтический гранулят для использования в изготовлении таблетки по любому из пп.1-10,содержащий терапевтически эффективное количество парацетамола, карбоната кальция, прежелатинизированного крахмала и, возможно, разрыхлителя, где массовое отношение парацетамола к карбонату кальция составляет по меньшей мере 3:1. 12. Применение таблетки по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного средства с увеличенной скоростью растворения парацетамола. 13. Применение таблетки по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного средства с улучшенной аналгетической активностью парацетамола. 14. Способ изготовления таблетки по любому из пп.1-10, включающий стадии: а) изготовления гранулята,б) смешивания гранулята с любым другим желаемым фармацевтическим эксципиентом с образованием смеси и в) прессования смеси в таблетку.