Новые соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

008797 Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензотиазина и бензотиадиазина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат. В настоящее время известно, что инициирующие аминокислоты, особенно глутамат, играют очень важную роль в физиологических процессах приспосабливаемости нейронов к воздействиям внешней среды и в механизмах, лежащих в основе обучения и памяти. Патофизиологические исследования свидетельствуют о том, что нарушение в глутаматэргической нейротрансмиссии тесно связано с развитием болезни Альцгеймера (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545). Кроме того, во многих исследованиях в последние годы показано, что существуют подтипы рецепторов инициирующих аминокислот и их функциональное взаимодействие (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31). Среди этих рецепторов рецептор АМРА (-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) в наибольшей степени вовлечен в процессы физиологической возбудимости нейронов и, в особенности, в те процессы, которые связаны с запоминанием. Например, было показано, что обучаемость связана с увеличением связывания АМРА с его рецептором в гиппокампе, одном из участков головного мозга, который отвечает за процессы памяти и распознавания. Также в последнее время описаны ноотропные средства, такие как анирацетам в качестве положительных модуляторов рецепторов АМРА нейронов(Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204). В литературе описаны соединения, имеющие бензамидную структуру, в качестве средств, имеющих такой же механизм действия и улучшающих память (Synapse, 1993, 15, 326-329). Из этих новых фармакологических средств наиболее активным является, в частности, соединение ВА 74. Дополнительно в патентной заявке ЕР 692484 описано соединение бензотиадиазина, которое способствует току, вызываемому АМРА, и в международной патентной заявке WO 99/42456 также описаны частные соединения бензотиадиазина в качестве модуляторов рецепторов АМРА. Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, раскрытые в настоящем изобретении, кроме того, что являются новыми, неожиданно обнаруживают фармакологическое действие на ток, вызываемый АМРА,которое существенно выше активности соединений, обладающих подобной структурой, описанных в уровне техники. Они являются пригодными в качестве модуляторов АМРА для лечения или предотвращения нарушений памяти и распознавания, которые связаны с возрастом, с синдромами тревоги или депрессии, с прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями, с болезнью Альцгеймера, с болезнью Пика (предстарческая органическая атрофия мозга), с хореей Хантингтона, с шизофренией, с последствиями острых нейродегенеративных заболеваний, с последствиями ишемии и с последствиями эпилепсии. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С 1-С 6 алкильную группу,R1a представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу,R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу,А представляет собой CR4R5-группу или NR4-группу,R3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу или С 3-С 7-циклоалкильную группу,R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу,или А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -CHR3- образует кольцо где m представляет собой 1, 2 или 3,R5 представляет собой водород или атом галогена,X представляет собой NR6R7-, S(O)nR8- или OR'8-группу или гетероциклическую группу, гдеR6 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу,S(O)pR9, COR9 или Р(O)OR9OR10,R7 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу,или R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу,R8, R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода; линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена; арил-С 1-С 6-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или раз-1 008797 ветвленной; или арильную группу,R'8 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу или линейную или разветвленную С 1-С 6-ацильную группу,n и p, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой 1 или 2,к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где подразумевается, что гетероциклическая группа обозначает моноциклическую или бициклическую, ароматическую или неароматическую группу, которая содержит от одного до четырех одинаковых или разных гетероатомов,выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или более одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С 1-С 6-алкила, линейного или разветвленного С 1-С 6-алкокси, линейного или разветвленного С 1-С 6-полигалоалкила, линейного или разветвленного С 1-С 6-алкоксикарбонила, оксо, тиоксо, карбокси, линейного или разветвленного С 1-С 6 ацила, линейного или разветвленного С 1-С 6-полигалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной С 1-С 6-алкильными группами), аминосульфонила (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной С 1-С 6 алкильными группами) и С 1-С 6-алкилсульфониламино,арильная группа обозначает моноциклическую ароматическую группу или бициклическую группу,в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, необязательно замещенную одной или более одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С 1-С 6-алкила (необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами), линейного или разветвленного С 1-С 6-алкокси, линейного или разветвленного С 1-С 6-полигалоалкила, линейного или разветвленного С 1-С 6-алкоксикарбонила, оксо, тиоксо, линейного или разветвленного С 1-С 6-алкилтио, карбокси, линейного или разветвленного С 1-С 6-ацила, линейного или разветвленного С 1-С 6 полигалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной С 1-С 6-алкильной или линейной или разветвленной С 1-С 6-ацильной группами), аминокарбонила (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной С 1-С 6-алкильными группами), аминосульфонила (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной С 1-С 6-алкильными группами), моно- или ди(С 1-С 6-алкилсульфонил)амино, моно- или ди(трифторметилсульфонил)амино, PO(ORa)(ORb) (где Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или разными,представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу), бензилокси и фенила (необязательно замещенного одной или более одинаковых или разных групп, выбранных из галогена, линейного или разветвленного С 1-С 6-алкила, линейного или разветвленного С 1-С 6 пергалоалкила, гидрокси и линейного или разветвленного С 1-С 6-алкокси). Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, камфорную кислоту и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими,гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т. д. Группа предпочтительно находится в положении b фенила.R1a- и R2-группы предпочтительно представляют собой атомы водорода.X предпочтительно представляет собой NR6R7- или S(O)nR8-группу или гетероциклическую группу. Более предпочтительно группа X представляет собой NR6R7-группу, где R6 представляет собой атом водорода или S(O)pR9-группу и R7 представляет собой атом водорода, такие как, например, группыNHSO2Me, NHSO2iPr, NHSO2CF3, NH2. Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, в которых А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -CHR3- образует кольцо где m представляет собой 1, 2 или 3, предпочтительно 1. Предпочтительными соединениями по изобретению являются 3-[(5,5-диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-2 008797 ил)окси]фенилметанамин,N-3-[(5,5-диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]бензилметансульфонамид,N-4-[(5,5-диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]бензилметансульфонамид. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I). Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой NR4-группу или А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -CHR3- образует кольцо где m представляет собой 1, 2 или 3, характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) где R'1 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкоксигруппу,R'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С 1-С 6 алкоксигруппу,которое:(а) или подвергают реакции с хлорангидридом кислоты формулы (III) в присутствии основания, в среде тетрагидрофурана или ацетонитрила Сl - СН 2 - (СН 2)m - СН 2 - СОСl (III),где m имеет значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (IV) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое затем циклизуют в щелочной среде, получая соединение формулы (V) где R'1, R'2 и m имеют значения, указанные выше,которое необязательно восстанавливают, в спиртовой среде или среде диметилформамида, в присутствии борогидрида натрия, получая соединение формулы (VI) где R'1, R'2 и m имеют значения, указанные выше,где соединение формулы (V) или (VI) подвергают реакции с трибромидом бора, получая соединение формулы (VII) где R2 имеет значения, указанные для формулы (I), и m имеет значения, указанные выше;(b) или циклизуют в присутствии амидина формулы (VIII) где R3 имеет значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (IX) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,которое или восстанавливают, используя гидрид металла, получая соединение формулы (X) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,или алкилируют путем обработки сильным основанием в присутствии алкилирующего средстваR'4X, где R'4 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу и X представляет собой атом галогена, и затем восстанавливают, получая соединение формулы (XI) где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,в присутствии альдегида формулы (XII) где R3 имеет значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (X), описанное выше,в соединении формулы (X) или (XI) группу R'1 и, если группа R'2 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкоксигруппу, группу R'2 превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (XIII) где R2, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I),где соединение формулы (VII) или (XIII) подвергают реакции с бороновой кислотой соединения формулы (XIV) где R"1 представляет собой цианогруппу или R1R1aXC-группу, как указано для формулы (I),получая (после необязательного превращения группы R"1, где последняя представляет собой цианогруппу, в NR6R7-группу, как указано для формулы (I соединение формулы (I/a1) или (I/а 2), частный случай соединений формулы (I) где R1, R1a, R2, R3, R4 и X имеют значения, указанные для формулы (I), где R1, R1a, R2, m и X имеют значения, указанные для формулы (I),где соединения формул (I/a1) и (I/а 2) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если это является желательным, на их изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой CR4R5-группу, характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (XV) где R'1 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкоксигруппу,R'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С 1-С 6 алкоксигруппу,которое подвергают реакции с хлорацетоном в присутствии диметилформамида, получая соединение формулы (XVI) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое подвергают перегруппировке в щелочной среде, получая соединение формулы (XVII) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое деацетилируют путем нагревания с обратным холодильником в среде бензола в присутствии избытка этиленгликоля и каталитического количества n-толуолсульфокислоты, получая соединение формулы (XVIII) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое подвергают гидролизу в кислой среде, получая соединение формулы (ХIХа) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,атом азота которого необязательно, в зависимости от природы группы R3, которая является желательной,защищают защитной группой, и которое затем, после обработки сильным основанием, подвергают реакции с соединением формулы R'3-Р, где R'3 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6 алкильную группу или С 3-С 7-циклоалкильную группу и Р представляет собой уходящую группу, получая, после снятия защиты с атома азота, соединение формулы (XIX'a) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше, и R3 имеет значения, указанные для формулы (I),или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (XX) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,или превращают в спирт путем реакции с гидридом, гидроксильную группу которого превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (XXI) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше, и R'5 представляет собой атом галогена,или подвергают реакции с магнийорганическим соединением R'4MgBr, где R'4 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу, получая соединение формулы (XIXb): где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,где соединение формулы (XIXb) или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (XXII)-6 008797 где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,или его гидроксильную группу превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (XXIII) где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше, и R'5 представляет собой атом галогена,в соединениях формул (XX)-(XXIII) группу R'1 и, если группа R'2 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкоксигруппу, группу R'2 превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (XXIV) где R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I),где соединение формулы (XXIV) подвергают реакции с бороновой кислотой соединения формулы (XIV) где R"1 представляет собой цианогруппу или R1R1aXC-группу, как указано для формулы (I),получая (после необязательного превращения группы R"1, где последняя представляет собой цианогруппу, в NR6R7-группу, как указано для формулы (I соединение формулы (I/b), частный случай соединений формулы (I) где R1, R1a, R2, R3, R4, R5 и X имеют значения, указанные для формулы (I),где соединение формулы (I/b) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если это является желательным, на его изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента соединение формулы (I) с одним или более подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и т.д. Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения и возраста и веса пациента и находится в пределах от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений. Примеры, представленные далее, приведены только с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение. Используемые исходные вещества являются известными продуктами или их получают в соответствии с известными способами. Структуры соединений, описанных в примерах, были определены в соответствии с обычными спектрофотометрическими способами (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, массспектрометрия и т.п). Пример 1. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]фенилметанамин гидрохлорид.-7 008797 Стадия А. 2,3-Дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ол 5,5-диоксид. Раствор ВВr3 (68,75 ммоль) в 25 мл метиленхлорида по каплям добавляли к раствору, охлажденному до 0 С, 27,5 ммоль 7-метокси-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксида в 350 мл метиленхлорида. Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом, и суспензию перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой, фильтровали при отсасывании и высушивали в вакууме, получая требуемый продукт. Точка плавления: 300 С. Элементный микроанализ: Стадия В. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]бензнитрил. Суспензию, состоящую из 7,06 ммоль продукта, полученного на вышеописанной стадии, 3 цианофенилбороновой кислоты (11,02 ммоль), ацетата меди (II) (11,02 ммоль), пиридина (22,0 ммоль) и приблизительно 500 мг 4 молекулярного сита в 200 мл метиленхлорида, перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разводили путем добавления дополнительно 100 мл метиленхлорида и суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем непосредственно помещали на силикагелевую колонку,которую элюировали при помощи метиленхлорида/метанола 95/5. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и выпаривали, и остаток ресуспендировали в небольшом количестве этилового эфира. После отфильтровывания твердого вещества требуемый продукт восстанавливали в виде белого порошка. Точка плавления: 229-233 С. Элементный микроанализ: Стадия С. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]фенилметанамин гидрохлорид. 112 мг (2,95 ммоль) LiAlH4 небольшими порциями добавляли к раствору 0,58 ммоль продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 20 мл безводного ТГФ и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Избыток гидрида гидролизировали путем последовательного добавления по каплям дополнительно 1,5 мл изопропанола и 1,5 мл насыщенного водного раствора NaCl. Соли алюминия отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке, элюируя смесью СН 2 Сl2/ЕtOН/водн. NH3 95/5/0,5. После выпаривания фракций, содержащих амин, твердую фракцию ресуспендировали в эфирной НСl. Раствор выпаривали досуха и остаток повторно растворяли в минимальном количестве изопропанола. Требуемый продукт выкристаллизовывали и восстанавливали путем фильтрации. Точка плавления: 145 С. Элементный микроанализ: Пример 2. N-3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]бензилметансульфонамид. Ангидрид метансульфокислоты (0,20 ммоль), растворенный в 2 мл CH2Cl2, по каплям добавляли к раствору, охлажденному на ледяной бане, соединения, полученного в примере 1 (0,136 ммоль) в 10 млCH2Cl2, содержащего 0,34 ммоль Et3N. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционный раствор промывали водой и затем насыщенным NaCl и высушивали над MgSO4. После выпаривания в вакууме остаток делали более твердым путем растирания в порошок в этиловом эфире, получая указанный в заглавии продукт после фильтрации. Точка плавления: 183-190 С. Элементный микроанализ:-8 008797 Следующие примеры осуществляли в соответствии с методиками, описанными в примерах 1 или 2,исходя из соответствующих исходных веществ. Пример 3. N-3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]бензилацетамид. Точка плавления: 58 С. Элементный микроанализ: Пример 19. 7-[3-(1H-Пиррол-1-илметил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин 5,5-диоксид. 200 мг (0,58 ммоль) продукта, полученного в примере 1, в виде свободного амина и 105 мкл(0,81 ммоль) 2,5-диметокситетрагидрофурана добавляли к двухфазной смеси 2,5 мл воды, 0,95 мл АсОН и 2,85 мл дихлор-1,2-этана. Смесь перемешивали при 80 С в течение 2 ч, оставляли охладиться до температуры окружающей среды и экстрагировали CH2Cl2. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl и высушивали над MgSO4. Требуемый продукт очищали путем хроматографии на силикагелевой колонке (СН 2 Сl2/гептан 75/25). Точка плавления: 150-152 С. Пример 20. 1-4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]фенилметанамин гидрохлорид. Использовали методику, описанную в примере 1, заменяя 3-цианофенилбороновую кислоту на стадии В изомером 4-цианофенилбороновой кислоты. Точка плавления: 165-172 С. Элементный микроанализ: 2 энантиомера из примера 21 разделяли путем хиральной хроматографии на колонке Chiralpak Пример 24. N-4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]бензилацетамид. Использовали методику, описанную в примере 2, заменяя ангидрид метансульфокислоты ацетилхлоридом и используя в качестве исходного вещества амин, полученный в примере 20. Точка плавления: 158-161 С. Элементный микроанализ: Пример 25. N-4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]бензил-2,2,2-трифторацетамид. Использовали методику, описанную в примере 2, заменяя ангидрид метансульфокислоты ангидридом трифторуксусной кислоты и используя в качестве исходного вещества амин, полученный в примере 20. Точка плавления: 136-138 С. Элементный микроанализ:- 10008797 Пример 26. N-3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]бензил-4-фторбензамид. Использовали методику, описанную в примере 2, заменяя ангидрид метансульфокислоты 4 фторбензоилхлоридом и используя в качестве исходного вещества амин, полученный в примере 20. Точка плавления: 104-108 С. Элементный микроанализ:(7,15 ммоль) ацетата меди (II), 1,16 мл (14,31 ммоль) пиридина и приблизительно 500 мг 4 молекулярного сита в 200 мл метиленхлорида, перемешивали всю ночь. Реакционную смесь разводили путем добавления дополнительно 100 мл метиленхлорида и суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем непосредственно помещали на силикагелевую колонку, которую элюировали при помощи метиленхлорида/метанола 99/1. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и выпаривали, и остаток ресуспендировали в небольшом количестве этилового эфира. После отфильтровывания твердого вещества указанный в заглавии продукт получали в виде бежевого порошка. Точка плавления: 156-158 С. Стадия В. 7-[4-(1H-Тетразол-5-илметил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин 5,5-диоксид. Суспензию 300 мг (0,844 ммоль) продукта, полученного на стадии А, 164 мг (2,53 ммоль) азида натрия и 113 мг (2,11 ммоль) NH4Cl в 3 мл ДМФА перемешивали при 110 С в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли охладиться до температуры окружающей среды и вливали в 20 мл 1 н. НСl. Осуществляли экстракцию (AcOEt), высушивание (MgSO4) и выпаривание досуха. Остаток растирали в порошок в Пример 28. 3-4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]бензил-1,2,4-оксадиазол-5(4H)тион. Стадия А. 2-4-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси] фенил-N'-гидроксиэтанимидамид. 2,51 мл (18,0 ммоль) триэтиламина добавляли к раствору 1,25 г (18,0 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 4 мл ДМСО и суспензию перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали. 992 мг (3,00 ммоль) продукта со стадии А примера 27 добавляли к фильтрату и раствор перемешивали при 75 С в течение 1 ч 30 мин. Раствор оставляли охладиться до температуры окружающей среды, и вызвали осаждение реакционной смеси путем прибавления воды. Осадок отфильтровывали, получая указанный в заглавии продукт. Стадия В. 3-4-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси] бензил-1,2,4-оксадиазол-5(4H)тион. 348 мг (1,95 ммоль) 1,1'-тиокарбонилдиимидазола и затем 530 мкл (3,516 ммоль) DBU добавляли к суспензии продукта, полученного на стадии А (330 мг, 0,85 ммоль) в 8 мл CH3CN. Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды всю ночь. Добавляли 20 мл 1 н. НСl; экстрагировали(CH2Cl2), промывали (насыщенный NaCl), высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха. Указанный в заглавии продукт получали в виде желтого воска, который применяли в неочищенном виде на следующей стадии. Стадия С. 3-4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]бензил-1,2,4-оксадиазол-5(4H)тион. Продукт, полученный на стадии В (290 мг, 0,68 ммоль) в этаноле (12 мл) в присутствии NaBH4(77 мг, 2,03 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли 10 мл 1 н. НСl и экстрагировали (CH2Cl2). Указанный в заглавии продукт очищали путем хроматографии на силикагелевой колонке (СН 2 Сl2/МеОН 99/1).(18,82 ммоль) ацетата меди (II), 3,03 мл (37,15 ммоль) пиридина и приблизительно 500 мг 4 молекулярного сита в 150 мл метиленхлорида, перемешивали всю ночь. Реакционную смесь разводили путем добавления дополнительно 100 мл метиленхлорида и суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем непосредственно помещали на силикагелевую колонку, которую элюировали при помощи СН 2 Сl2/ацетона 99/1. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и выпаривали, и остаток ресуспендировали в этиловом эфире. После отфильтровывания твердого вещества, указанный в заглавии продукт восстанавливали в виде белого порошка. Точка плавления: 152-154 С. Стадия В. (1-4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]фенилэтил)амин. 1,65 мл (5,63 ммоль) изопропоксида титина (IV) по каплям добавляли к раствору 1,0 г (2,80 ммоль) продукта, полученного на стадии А в 5 мл 7 н. аммиачного метанола. Перемешивали при температуре окружающей среды всю ночь, добавляли 424 мг (11,20 ммоль) NaBH4 и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Вызвали осаждение реакционной смеси путем прибавления воды (2-3 мл); белый осадок отфильтровывали. Фильтрат оставляли. Осадок суспендировали в AcOEt, перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Фильтрат объединяли с первым фильтратом и снова экстрагировали AcOEt. Органические фазы объединяли, промывали (насыщенный NaCl), высушивали (MgSO4) и выпаривали в вакууме,получая указанный в заглавии продукт. Стадия С. N-(1-4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]фенилэтил)метансульфонамид. Использовали методику, описанную в примере 2, используя в качестве исходного вещества продукт, полученный на вышеописанной стадии В. Точка плавления: 122-127 С. Элементный микроанализ: Пример 30. N-(1-3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]фенилэтил)метансульфонамид. Использовали методику, описанную для стадий А, В и С примера 29, заменяя (4-ацетилфенил)бороновую кислоту на стадии (3-ацетилфенил)бороновой кислотой. Точка плавления: 83-84 С. Элементный микроанализ: Пример 31. N-4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-c][l,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]бензил-N-метилметансульфонамид. Суспензию, состоящую из 5,74 мг (3,37 ммоль) 2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ол 5,5-диоксида, 926 мг (4,04 ммоль) (4-[метил(метилсульфонил) амино]метилфенил)бороновой кислоты, 920 мг (5,06 ммоль), ацетата меди (II), 817 мкл (10,10 ммоль) пиридина и приблизительно 4 г 4 молекулярного сита в 50 мл CH2Cl2, перемешивали всю ночь. Реакционную смесь фильтровали, промывали СН 2 Сl2/МеОН (1/1). Фильтрат концентрировали и затем непосредственно помещали на силикагелевую колонку, которую элюировали при помощи СН 2 Сl2/МеОН 95/5. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и выпаривали, и остаток ресуспендировали в этиловом эфире. После отфильтровывания твердого вещества, указанный в заглавии продукт восстанавливали в виде белого порошка. Пример 32. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7 ил)окси]бензилдиметиламин. Стадия А. Метил 3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси] бензоат. Использовали методику, описанную для стадии В примера 1, используя соединение, полученное на стадии А примера 1 и [3-(метоксикарбонил)фенил]бороновую кислоту в качестве исходных веществ. Точка плавления: 211-214 С. Элементный микроанализ: Стадия В. 3-[3-(Аминосульфонил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси]бензойная кислота. Суспензию продукта, полученного на стадии А (1,1 г, 2,55 ммоль) в 18 мл 1 н. NaOH, нагревали при 95 С, пока не получали раствор. Раствор оставляли охладиться до температуры окружающей среды, подкисляли 1 н. НСl и экстрагировали (CH2Cl2). Органические фазы объединяли, промывали (насыщенныйNaCl), высушивали (MgSO4) и выпаривали. Остаток растирали в порошок в Et2O; указанный в заглавии продукт осаждали и восстанавливали путем фильтрации. Стадия С. 3-[(2,3-Дигидро-5,5-диоксидо-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]бензойная кислота. Суспензию продукта, полученного на стадии В (850 мг, 2,26 ммоль) в 25 мл ТГФ в присутствии 675 мкл (4,52 ммоль) DBU, нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Ее оставляли охладиться до температуры окружающей среды и подкисляли 1 н. НСl, и белый осадок, который соответствует указанному в заглавии продукту, отфильтровывали. Элементный микроанализ: Стадия D. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]-N,Nдиметилбензамид. К суспензии продукта, полученного на стадии С (1,40 г, 3,91 ммоль) в 20 мл CH2Cl2, добавляли 2 капли ДМФА и затем, по каплям, 684 мкл (7,81 ммоль) оксалилхлорида, разведенного 2 мл CH2Cl2. Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч 30 мин; выпаривали досуха; остаток ресуспендировали в 15 мл CH2Cl2; 1,1 мл (7,81 ммоль) Et3N и затем добавляли 2,94 мл (5,87 ммоль) 2 М раствора диметиламина в ТГФ. Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 0,5 н. НСl и экстрагировали (CH2Cl2). Органические фазы объединяли, промывали (насыщенный NaCl), высушивали (MgSO4) и выпаривали. Остаток растирали в порошок в Et2O; указанный в заглавии продукт осаждали и восстанавливали путем фильтрации. Элементный микроанализ: Стадия Е. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил) окси]бензилдиметиламин. 3,72 мл (3,72 ммоль) 1 М раствора LiAlH4 в ТГФ по каплям добавляли к суспензии 577 мг(1,49 ммоль) продукта, полученного на стадии D в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь пропускали через раствор и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Избыток гидрида гидролизовали путем прибавления воды по каплям до прекращения выделения газов. Суспензию перемешивали в течение 10 мин, добавляли 20 мл воды и экстрагировали AcOEt. Органические фазы объединяли, промывали (насыщенный NaCl), высушивали (MgSO4) и выпаривали, и остаток хроматографировали на силикагелевой колонке (СН 2 Сl2/МеОН 95/5), получая указанный в заглавии продукт. Точка плавления: 122 С. Фармакологические исследования соединений по изобретению Исследования возбуждающих токов, вызванных АМРА, на ооцитах лягушки. Способ. Получали мРНК из коры головного мозга самцов крыс Wistar при помощи способа с использованием тиоцианата гуанидина/фенола/хлороформа. Выделяли поли-(А+) мРНК путем хроматографии на олиго-dT целлюлозе и вводили в дозе 50 нг на ооцит. Ооциты инкубировали 2-3 дня при 18 С, чтобы позволить проявиться экспрессии рецепторов и затем хранили при 8-10 С. Электрофизиологическую регистрацию осуществляли в камере Plexiglass при 20-24 С в средеOR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) при помощи "voltage-clamp" метода, используя два электрода, с третьим электродом, помещенным в ванну, который был контрольным, как описано в ссылке. Все соединения применяли при помощи инкубационной среды и электрический ток измеряли в конце периода применения. АМРА использовали в концентрации 10 мкМ. Для каждого исследуемого соединения определяли концентрацию, которая вызывает двукратное увеличение (ЕС 2 Х) или пятикратное увеличение (ЕС 5 Х) интенсивности тока, вызванного одним АМРА (5-50 нА). Результаты. Соединения по изобретению в значительной степени усиливают возбуждающие действие АМРА и их активность существенно выше по сравнению с активностью сравнительных соединений. Соединение из примера 1, в частности, обеспечивает ЕС 2 Х при концентрации 3,5 мкМ и ЕС 5 Х при концентрации 9,2 мкМ, соединение из примера 2 - ЕС 2 Х при концентрации 0,35 мкМ и ЕС 5 Х при концентрации 2,6 мкМ,соединение из примера 21 - ЕС 2 Х при концентрации 0,1 мкМ и ЕС 5 Х при концентрации 0,56 мкМ. Фармацевтическая композиция Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 100 мг N-3-[(5,5-диоксидо 2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]бензил: Метансульфонамид (пример 2) 100 г Гидроксипропилцеллюлоза 2 г Пшеничный крахмал 10 г Лактоза 100 г Стеарат магния 3 г Тальк 3 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулы (I) где R1 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную C1-С 6 алкильную группу,R1a представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу,R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу,А представляет собой CR4R5-группу или NR4-группу,R3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу или С 3-С 7-циклоалкильную группу,R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу,или А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -CHR3- образует кольцо где m представляет собой 1, 2 или 3,R5 представляет собой водород или атом галогена,X представляет собой NR6R7-, S(O)nR8- или OR'8-группу или гетероциклическую группу, гдеR6 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу,S(O)pR9, COR9,R7 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу,- 14008797 или R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу,R8, R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода,линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, арил-C1-С 6-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, или арильную группу,R'8 представляет собой линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу или линейную или разветвленную C1-С 6-ацильную группу,n и p, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой 1 или 2,где арильная группа обозначает фенил, а гетероциклические группы обозначают имидазольную,пиррольную, тетразольную или оксадиазольную группу,их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где R2 представляет собой атом водорода. 3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1 или 2, где группа расположена в пара-положении феноксикольцевой структуры. 8. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-7, где А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -CHR3- образует кольцо где m представляет собой 1, 2 или 3, предпочтительно 1. 9. Соединение формулы (I) в соответствии с п.1, которое представляет собой 3-[(5,5-диоксидо 2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенилметанамин, а также его аддитивные соли. 10. Соединение формулы (I) в соответствии с п.1, которое представляет собой N-3-[(5,5-диоксидоа 2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]бензилметансульфонамид,также его аддитивные соли. 11. Соединение формулы (I) в соответствии с п.1, которое представляет собой N-4-[(5,5-диоксидо 2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]бензилметансульфонамид,а также его аддитивные соли. 12. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем,что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)' где А и R3 имеет значения, указанные в п.1,R'1 представляет собой линейную или разветвленную C1-С 6-алкоксигруппу, иR'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную C1-С 6 алкоксигруппу,- 15008797 которое подвергают взаимодействию с трибромидом бора с получением соединения формулы (III)' где A, R3 и R2 имеют значения, указанные в п.1,которое взаимодействует с производным бороновой кислоты формулы (IV)' где R1 представляет собой цианогруппу или R1R1aXC-группу, как указано для формулы (I),с получением (после соответствующей конверсии группы R1, когда последняя представляет собой цианогруппу, в NR6R7, как указано для формулы (I соединений формулы (I) которые очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если это является желательным, на их изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая AMPА модулирующим действием, которая содержит в качестве активного компонента соединение в соответствии с любым из пп.1-11 в сочетании с одним или более инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем. 14. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.13, которая содержит в качестве активного компонента соединение в соответствии с любым из пп.1-11 для применения в качестве лекарственного средства в качестве АМРА модулятора.