Дозированная форма для перорального применения
Формула / Реферат
1. Способ получения гранул энтакапона, предусматривающий: (i) получение смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирование смеси с гранулирующей жидкостью, или гранулирование энтакапона совместно с необязательными одним или более из других эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или гранулирование из расплава; (ii) высушивание и охлаждение, соответственно, и необязательно разделение гранул, полученных на стадии (i).
2. Способ по п.1, в котором соотношение связующего вещества к массе, подвергаемой гранулированию, составляет от 0,5:99,5 до 64,5:35,5 сухой массы.
3. Способ по п.1, в котором соотношение связующего вещества к массе, подвергаемой гранулированию, составляет от 1:99 до 35:65 сухой массы.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором связующее вещество является одним или более из следующих веществ: акация, альгиновая кислота, карбомер, карбоксиметилцеллюлоза натрия, цератония, хлопковое масло, декстрин, декстроза, желатин, гуаровая камедь, гидрогенизированное растительное масло типа I, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, магния алюмосиликат, мальтодекстрин, мальтоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, полидекстроза, оксид полиэтилена, полиметакрилаты, повидон, альгинат натрия, крахмал, прежелатинизированный крахмал, стеариновая кислота, сукроза и зеин.
5. Способ по п.4, в котором связующее вещество является одним или более из следующих веществ: повидон, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и желатин.
6. Способ по п.1, в котором гранулирующая жидкость является водой, низкомолекулярным спиртом или их смесью.
7. Способ по любому из пп.1-6, который предусматривает гранулирование энтакапона в присутствии эксципиента, где эксципиент представляет собой разрыхлитель.
8. Способ по п.7, в котором разрыхлителем является одно или более из следующих веществ: альгиновая кислота, трехосновный фосфат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, коллоидный диоксид кремния, натрия кроскармеллоза, кросповидон, натрия докузат, гуаровая камедь, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, магния алюмосиликат, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, альгинат натрия, натрия крахмала гликолят, полакрилин калия, силицированная микрокристаллическая целлюлоза, крахмал или прежеланитизированный крахмал.
9. Способ по п.8, в котором разрыхлитель представляет собой одно или более веществ из кроскармеллозы натрия, кросповидона, низкомолекулярной гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и натрия крахмала гликолята.
10. Способ по п.8, в котором разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия и гранулирующей жидкостью является вода и количество воды, добавленной во время гранулирования, составляет от 50 до 120% по сравнению с весом сухой гранулируемой массы.
11. Способ по п.8, в котором разрыхлителем является L-HPC и количество воды, добавленной во время гранулирования, составляет от 30 до 100% по сравнению с весом сухой гранулируемой массы.
12. Способ по п.10, в котором разрыхлителем является кроскармеллоза натрия и количество воды, добавленной во время гранулирования, составляет от 70 до 100% по сравнению с весом сухой гранулируемой массы.
13. Способ по любому из пп.1-12, в котором гранулирование осуществляют в три стадии: 1) предварительное перемешивание, 2) добавление гранулирующей жидкости и 3) перемешивание до получения однородной массы.
14. Способ по п.13, в котором предварительное перемешивание осуществляют посредством диффузионного смешивания, конвекционного смешивания или длительного гранулирования.
15. Способ по п.13, в котором добавление жидкости для гранулирования осуществляют с использованием смесителя с высокой скоростью сдвига, в однорезервуарном аппарате или с использованием длительного гранулирования.
16. Способ по п.13, в котором стадию предварительного смешивания осуществляют с использованием вертикального смесителя с высокой скоростью сдвига и время смешивания составляет от 0,5 до 5,5 мин, скорость лопастной мешалки составляет от 50 до 200 об/мин и скорость дробилки составляет от 0 до 800 об/мин.
17. Способ по п.13, в котором гранулирующей жидкостью является вода и добавление воды осуществляют с использованием вертикального смесителя с высокой скоростью сдвига, время смешивания составляет от 5 до 20 мин, скорость лопастной мешалки составляет от 50 до 200 об/мин и скорость дробилки составляет от 0 до 800 об/мин.
18. Способ по п.13, в котором стадию перемешивания до однородной массы осуществляют в вертикальном смесителе с высокой скоростью сдвига и время смешивания составляет от 0,5 до 15 мин, скорость вращения лопастной мешалки составляет от 50 до 200 об/мин и скорость дробилки составляет от 0 до 800 об/мин.
19. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором гранулы высушивают в однорезервуарном аппарате, в кипящем слое или в сушильной камере.
20. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором гранулы высушивают непосредственно в гранулирующем аппарате.
21. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором гранулы высушивают с использованием кипящего слоя и аппарат нагревают перед сушкой.
22. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором гранулы разделяют.
23. Способ по п.22, в котором гранулы разделяют с распределением размера гранул по объему, в котором 10% фракции представляет от 7 до 60 мкм, 90% фракции представляет от 600 до 1200 мкм и в среднем составляют от 80 до 600 мкм.
24. Способ по п.22, в котором гранулы разделяют с распределением размера гранул по объему, в котором 10% фракции представляет от 10 до 40 мкм и 90% фракции представляет от 750 до 1100 мкм и в среднем составляют от 100 до 300 мкм.
25. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором гранулы содержат полиморф А (Е)-изомера энтакапона.
26. Способ по любому из пп.1-24, в котором гранулы содержат полиморф D (Е)-изомера энтакапона.
27. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором энтакапон, используемый для получения гранул, находится в форме частиц и по меньшей мере 90% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 55 мкм.
28. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором энтакапон, используемый для получения гранул, находится в форме частиц и по меньшей мере 90% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 35 мкм.
29. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором энтакапон, используемый для получения гранул, находится в форме частиц и по меньшей мере 20% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 2 мкм.
30. Гранулы, полученные способом по любому из пп.1-29.
31. Способ для изготовления таблеточного ядра, предусматривающий: (i) получение смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирование смеси с гранулирующей жидкостью, или гранулирование энтакапона совместно с необязательными одним или более из других эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или гранулирование из расплава, (ii) высушивание и охлаждение, соответственно, и необязательное разделение гранул, полученных на стадии (i), необязательно осуществлением контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (iii) спрессовывание гранул и необязательных экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро и, необязательное (iv) нанесение покрытия на ядро таблетки.
32. Способ получения смеси гранул энтакапона, предусматривающий осуществление контакта гранул, изготовленных в соответствии с любым из пп.1-29, с одним или более экстрагранулярным эксципиентом.
33. Способ получения капсулы энтакапона, предусматривающий: (i) получение смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирование смеси с гранулирующей жидкостью или гранулирование энтакапона совместно с необязательными одним или более из других эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или гранулирование из расплава; (ii) высушивание и охлаждение, соответственно, и необязательно разделение гранул, полученных на стадии (i), необязательно осуществление контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (iii) заполнение гранулами и необязательными экстрагранулярными эксципиентами подходящей капсулы.
34. Гранулы, содержащие фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества с распределением размера гранул по объему, в котором 10% фракции представляет от 7 до 60 мкм, 90% фракции представляет от 600 до 1200 мкм и в среднем составляют от 80 до 600 мкм.
35. Гранулы по п.34, в которых 10% фракции представляет от 10 до 40 мкм, 90% фракции представляет 750 до 1100 мкм и в среднем составляют от 100 до 300 мкм.
36. Гранулы, содержащие от 35 до 99 мас.% энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, причем энтакапон находится в форме частиц, и по меньшей мере 90% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 55 мкм.
37. Гранулы по п.36, содержащие от 50 до 65 мас.% энтакапона.
38. Гранулы по любому из пп.36 или 37, в которых по меньшей мере 90% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 35 мкм.
39. Гранулы по любому из пп.36-38, в которых не более чем 20% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 2 мкм.
40. Пероральная дозированная форма, содержащая гранулы согласно любому из пп.30 или 34-39.
41. Гранулы по любому из пп.30 или 34-39 или дозированная форма по п.40 для применения при лечении болезни Паркинсона.
42. Гранулы по любому из пп.30 или 34-39 или дозированная форма по п.40 для применения для лечения синдрома беспокойных ног.
Текст
013161 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к дозированной форме энтакапона для перорального применения и к способам ее получения. Уровень техники изобретения Энтакапон Е)-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-N-диэтил-2-пропенамид) является ингибитором катехол-О-метилтрансферазы, который используется в сочетании с леводопой и ингибитором допадекарбоксилазы (DDC) для лечения болезни Паркинсона (БП). В продаже имеется и как самостоятельная композиция под товарным знаком Comtess и Comtan, и как устойчивое сочетание (леводопа:карбидопа:энтакапон = 50 мг:12,5 мг:200 мг, 100 мг:25 мг:200 мг и 150 мг:37,5 мг:200 мг) под товарным знаком Stalevo. Особого внимания требует контролирование симптомов у пациентов с поздней стадией БП, которые страдают от тяжелого тремора. Врачи обычно прописывают им самостоятельную дозированную форму, что обусловлено легкостью дозирования. Для таких пациентов, особенно имеющих нарушения глотания, будет полезно, если станут доступны дозированные формы меньшего размера. Европейский патент 1112065 В предлагает таблетку, содержащую только энтакапон, находящуюся в продаже под товарным знаком Comtess и Comtan, и Европейский патент 1189608 В раскрывает устойчивое сочетание средств, продаваемое под товарным знаком Stalevo. Раскрытие изобретения Заявителями установлено, что возможно изготовить дозированную форму энтакапона для перорального применения, которая облегчит глотание при сохранении биодоступности энтакапона при пероральном применении. Один аспект изобретения включает дозированную форму для перорального применения, содержащую фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% на часть. Еще один аспект изобретения включает таблетку, содержащую фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества. Еще один аспект изобретения включает таблеточное ядро, содержащее фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества. Еще один аспект изобретения включает гранулы, содержащие фармакологически активное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества. Еще один аспект изобретения включает смесь гранул, содержащую гранулы, имеющие в своем составе фармакологически активное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества и один или более экстрагранулярных эксципиентов. Еще один аспект изобретения включает капсулу, содержащую фармакологически активное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества. Еще один аспект изобретения включает набор, содержащий дозированную форму, соответствующую изобретению в сочетании с предшественником допамина, таким как леводопа и ингибитором допадекарбоксилазы, например карбидопой или бенсеразидом, необязательно с другими лекарственными веществами, например ингибиторами МАО. Еще один аспект изобретения включает способ лечения любого состояния, при котором обосновано применение ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), в частности состояний, при которых требуется назначение леводопы, например болезнь Паркинсона и синдром беспокойных ног (RLS, состояние, характеризующееся непреодолимым позывом двигать ногами, сопровождающимся другими неприятными ощущениями в ногах). Дополнительные аспекты и преимущества изобретения будут указаны в следующем ниже описании и станут очевидными с помощью описания или могут быть изучены посредством осуществления изобретения на практике. Задачи и преимущества изобретения будут реализованы и осуществлены посредством признаков и их частных сочетаний, указанных в заявленной формуле. Должно быть понятно, что вышеуказанное описание и следующее далее подробное описание являются лишь примерными и описательными и не ограничивают изобретение в том виде как оно заявлено. Краткое описание чертежей На чертеже 1 изображены фотографии соответственно представленной отдельной таблетки, которая находится в продаже (продающейся под товарным знаком Comtess и Comtan), и таблетки, соответствующей изобретению. Подробное описание изобретения Изобретение относится к новой дозированной форме энтакапона, которая не только удовлетворяет требованиям пациентов (таких, как те, которые страдают поздней стадией болезни Паркинсона с тяжелым тремором, и пациентов с затруднением глотания), но также позволяет упростить и повысить рентабельность производства без ухудшения качества промышленной продукции. Доказано, что получение фармацевтических композиций энтакапона проблематично. Энтакапон-1 013161 быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, несмотря на это, растворимость энтакапона в воде очень низкая. Вследствие плохой растворимости, величина растворимости энтакапона может быть ограничивающим фактором для абсорбции энтакапона в желудочно-кишечном тракте. Заявители нашли, что для повышения абсорбции пациентом предпочтительно использовать в дозированных формах настоящего изобретения энтакапон, обладающий определенным уменьшенным размером частиц, как обсуждается ниже. Уменьшение размера частиц энтакапона, однако, вызывает производственные проблемы, таким образом приводя к излишнему замедлению производства. Потенциальные проблемы, связанные с уменьшением размера частиц, включают в себя плохую сыпучесть и слипание, которые могут вызывать ухудшение однородности содержания (например, воспроизводимость количества энтакапона между различными дозированными единицами). В качестве решения этой проблемы заявителями изобретены дозированные формы энтакапона для перорального применения, также как и способы их получения, которые позволяют избегать или уменьшают производственные проблемы, описанные выше и повышают однородность содержания, в то же время уменьшая размер конечной дозированной формы. В одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена содержащей фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, где количество энтакапона в части дозированной формы составляет от 35 до 99 мас.% данной части. В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена содержащей фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, где количество энтакапона в части дозированной формы составляет от 48 до 85 мас.% данной части. В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена содержащей фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, где количество энтакапона в части дозированной формы составляет от 50 до 65 мас.% данной части. Термин часть дозированной формы может представлять, например, дозированную форму, исключая какое-либо наружное покрытие, выполненное из фармацевтически приемлемых эксципиентов. Термин часть дозированной формы может также представлять, например, дозированную форму, исключая капсульное покрытие, которая содержит остающуюся часть дозированной формы. Таким образом, там, где дозированная форма представляет собой таблеточное ядро, часть дозированной формы может представлять, например, дозированную форму целиком. Там, где дозированная форма является таблеткой, содержащей таблеточное ядро, покрытое фармацевтически приемлемым эксципиентом, часть дозированной формы может представлять, например, таблетку, исключая оболочку,выполненную из фармацевтически приемлемых эксципиентов. Там, где дозированная форма является капсулой, часть дозированной формы может представлять, например, содержимое, исключая оболочку капсулы. Ссылка на энтакапон как единственное лекарственное вещество показывает, что нет других веществ, представленных в фармакологически эффективном количестве. В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена содержащей фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, где энтакапон представлен в виде частиц, по меньшей мере 90% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 55 мкм, к примеру, по меньшей мере 90% частиц имеют диаметр менее чем 35 мкм. Распределение по объему размера частиц измерено с использованием лазерного дифракционного измерения частиц (LPD) посредством добавления 1 мг энтакапона и 5 мл гексадекана в 5-мл мензурку при условиях внешней среды и диспергирования в ультразвуковой ванне (Decon FS300, DeconLaboratories Ltd. U.K.) в течение 60 с и измерения пробы с использованием анализатора размера капель и частиц (2600 С, модель 2805LO, Malvern Instruments Ltd. U.K.), обладающим объективами с фокусным расстоянием 63 мм. Процентные значения высчитаны с использованием кумулятивной кривой размер/объем по программному обеспечению Malvern 2600 версии В.22. В еще одном воплощении изобретения по меньшей мере 90% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 35 мкм. В еще одном воплощении изобретения не более чем 20% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 2 мкм. В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения содержащая энтакапон, как единственное лекарственное вещество, представлена формой, допускающей высвобождение по меньшей мере 50% энтакапона в пределах первых 30 мин при исследовании растворимости (аппарат 2(USP, скорость лопастной мешалки 50 об/мин, рН 5,5) указанной дозированной формы. В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения содержащая энтакапон, как единственное лекарственное вещество, представлена формой, допускающей вы-2 013161 свобождение по меньшей мере 50% энтакапона в пределах первых 45 минут при исследовании растворимости (аппарат 2(USP, скорость лопастной мешалки 50 об/мин, рН 5,5) указанной дозированной формы. Дозированная форма для перорального применения, соответствующая изобретению, может быть таблеткой, таблеточным ядром, капсулой и т.п. В еще одном воплощении дозированная форма по изобретению содержит связующее вещество. Связующее вещество может быть, к примеру, одним или более из следующих веществ: акацией, альгиновой кислотой (Kelacid, Protacid, Satialgine H8), карбомером (Acritamer, Carbopol, Pemulen, Ultrez), карбоксиметилцеллюлозой натрия (Akucell, Aquasorb, Blanose, Finnfix, Nymcel, Tylose), цератонией(Caridex, Dextrofin, Lycedex PF, Roferose, Tabfine D-100), желатином (Cryogel, Instagel, Solugel), гуаровой камедью (Galactosol, Meprogat, Meyprodor, Meyprofin, Meyproguar), гидрогенизированным растительным маслом типа I (Akofine, Lubritab, Sterotex, Dynasan P60, Softisan 154, Hydrocote, Lipovol, HS-K, Sterotex(Polyox), полиметакрилатами (Eastacryl 30D, Eudragit, Kollicoat MAE 30D, Kollicoat MAE 30DP), повидоном (Kollidon, Plasdone), альгинатом натрия (Kelcosol, Keltone, Protanal), крахмалом (Aytex P, Fluftex W,Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel,Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White), прежелатинизированным крахмалом (Instastarch, Lycatab C,Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500 G,Tablitz, Unipure ID, Unipure WG 220), стеариновой кислотой (Crodacid, Emersol Hystrene, Industrene,Kortacid 1895, Pristerene), сукрозой и зеином. В еще одном воплощении изобретения количество связующего вещества в части дозированной формы для перорального применения составляет от 0,5 до 64,5%, например от 1 до 35 мас.% части. В еще одном воплощении изобретения связующее вещество является одним или более из повидона,гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и желатина. В еще одном воплощении связующее вещество представляет собой повидон. В еще одном воплощении связующее вещество является повидоном и количество связующего вещества в части дозированной формы для перорального применения составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части. В еще одном воплощении изобретения связующее вещество является пригодным для использования при гранулировании с плавлением (термоплавкое связующее вещество). Таким связующим веществом может быть, например, одно или более из следующих веществ: полиэтиленгликоля (Breox PEG, Carbowax, Hodag PEG, Lutrol E), стеариновой кислоты, парафина, гидрогенизированного касторового масла(Castorwax, Castorwax MP 70, Castorwax MP 80, Opalwax, Sinulsol), карнаубского воска, канделильского воска, гидрогенизированного хлопкового масла (Lubritab, Sterotex), моностеарата глицерина (Advawax 14 0, Atmul 67, Citomulgin M, Estol 603, Hodag GMS, Myvaplex 600P), ацетилированного моностеарата глицерина, сорбитмоностеарата (Capmul S, Liposorb S, Protachem SMS, Span 60), гексадецилпальмитата, октадецилстеарата, глицерина тримиристата (Dynasan 114), глицерина трилаурата (Dynasan 112), глицерина трипальмитата (Dynasan 116), глицерина тристеарата (Dynasan 118) и глицерина бегената (Compritol 888Ato). В еще одном воплощении изобретения термоплавкое связующее вещество представляет собой полиэтиленгликоль и количество термоплавкого связующего вещества в части дозированной формы для перорального применения составляет от 15 до 65%, например от 25 до 30 мас.% части. Дозированная форма, соответствующая изобретению, может в дополнение включать, например,один или более из разрыхлителей, наполнителей, улучшителей растворимости, глидантов, лубрикантов(если применяется таблетирование), также как и других наполнителей. В еще одном воплощении дозированная форма, соответствующая изобретению, содержит разрыхлитель. Разрыхлителем может быть одно или более из следующих веществ: альгиновая кислота (Kelacid,Protacid, Satialgine H8), трехосновный фосфат кальция (Tri-Cafos, TRI-CAL WG, TRI-TAB), карбоксиметилцеллюлоза кальция (ECG 505, Nymcel ZSC), карбоксиметилцеллюлоза натрия (Akucell, Aquasorb,Blanose, Finnfix, Nymcel Tylose CB), коллоидный диоксид кремния (Aerosil, Cab-O-Sil, Cab-O-Sil M-5P,Wacker HDK), натрия кроскармеллоза (Ac-Di-Sol, Explocel, Nymcel ZSX, Pharmacel XL, Primellose, Solutab, Vivasol), кросповидон (Kollidon CL, Kollidon CL-M, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10), натрия докузат, гуаровая камедь (Galactosol, Meprogat, Meyprodor, Meyprofin, Meyproguar), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, магния алюмосиликат (Carrisorb, Gelsorb, Magnabite, Neusilin, Pharmsorb,-3 013161(Avicel PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcoel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulose, Vivapur), повидон (Kollidon, Plasdone), альгинат натрия (Kelcosol, Keltone, Protanal), натрия крахмала гликолят (Explotab, Primojel, Vivastar P), полакрилин калия (Amberlite IRP88), силицированной микрокристаллической целлюлозы (ProSolv), крахмала (Aytex Р, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena, Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White) или прежеланитизированного крахмала (Instanstarch, Lycatab С, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551,Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500 G, Tablitz, Unipure LD и Unipure WG220). В еще одном воплощении изобретения количество разрыхлителя в части дозированной формы составляет от 0,5 до 64,5%, например от 2 до 40 мас.% данной части. В еще одном воплощении разрыхлитель представляет собой одно или более веществ из кроскармеллозы натрия, кросповидона, низкомолекулярной гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и натрия крахмала гликолята. В еще одном воплощении разрыхлителем является кроскармеллоза натрия. В еще одном воплощении разрыхлителем является кроскармеллоза натрия и количество разрыхлителя в части дозированной формы для перорального применения составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% данной части. В еще одном воплощении разрыхлителем является микрокристаллическая целлюлоза. В еще одном воплощении разрыхлителем является кроскармеллоза натрия и количество разрыхлителя в части дозированной формы для перорального применения составляет от 0,5 до 64%, например от 18 до 27%, например от 5 до 20 мас.% данной части. В еще одном воплощении разрыхлителем является кроскармеллоза натрия и микрокристалическая целлюлоза и соотношение кроскармеллозы натрия и микрокристалической целлюлозы составляет от 0,5:99,5 до 99,5:0,5 мас., например от 40:60 до 80:20 мас. в части дозированной формы для перорального применения. В еще одном воплощении разрыхлителем является низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (LHPC). В еще одном воплощении разрыхлителем является низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и количество разрыхлителя в части дозированной формы для перорального применения составляет от 0,5 до 40%, например от 15 до 35 мас.% данной части. В еще одном воплощении дозированная форма, соответствующая изобретению, содержит усилитель растворимости. Усилителем растворимости может быть, например, одно или более из следующих веществ: циклодекстринов (Cavitron, Encapsin, Rhodocap, Kleptose), глицерина моностеарата (AbracolSLG, Admul, Myvaplex 600P), лецитина, полоксамера (Lutrol, Monolan, Pluronic), полиоксиэтилена сложных эфиров жирных кислот (полисорбаты) (Tween), докузата натрия (Cropol), натрия лаурилсульфата(Elfan 240, Maprofix 563), сложных эфиров сорбита (сорбит сложных эфиров жирных кислот) (Span), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля (PEG), глицерида лаурилмакрогола (Gelucire) и d-альфатокоферола PEG сукцината (Vitamin E TPGS NF). В еще одном воплощении усилитель растворимости представляет собой одно или более веществ из полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, глицерида лаурилмакрогола и d-альфа-токоферил PEG сукцината. В еще одном воплощении дозированная форма, соответствующая изобретению, содержит наполнитель, который может быть использован, например, в качестве вспомогательного вещества при производстве. Наполнитель может быть, например, одним или более из следующих веществ: кальция карбоната(Barcroft, Cal-Carb, CalciPure, Destab, MagGran, Millicarb, Pharma-Carb, Precarb, Sturcal, Vivapres Ca),двухосновного безводного фосфата кальция (А-ТАВ, Di-Cafos A-N, Emcompress Anhydrous, Fujicalin),двухосновного дигидратированного кальция фосфата (Cafos, Calipharm, Calstar, Di-Cafos, Emcompress),трехосновного кальция фосфата (Tri-Cafos, TRI-CAL WG, TRI-TAB), сульфата кальция (Destab, Drierite,Snow White, Cal-Tab, Compactrol, USG Terra Alba), порошкообразной целлюлозы (Arbocel, Elcema, Sanacel, Solka-Floc), силицированной микрокристаллической целлюлозы (ProSolv), ацетата целлюлозы, прессованного сахара (Di-Pac), кондитерского сахара, декстранов (Candex, Emdex), декстрина (Avedex,Caloreen, Crystal Gum, Primogran W), декстрозы (Caridex, Dextrofin, Lycadex PF, Roferose, Tabfine D-100),фруктозы (Advantose, Fructamyl, Fructofin, Krystar), kaolinLion, Sim 90), лактитола (Finlac ACX, FinlacDent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White), прежелатинизированного крахмала (Instastarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820,Starch 1500 G, Tablitz, Unipure LD, Unipure WG220), сукрозы, трегалозы и ксилита (Klinit, Xylifin, Xylitab,Xylisorb, Xylitolo). В еще одном воплощении изобретения наполнитель является одним веществом или более из силицированной микрокристаллической целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы и прежелатинизированного крахмала. В еще одном воплощении дозированная форма, соответствующая изобретению, содержит глидант. Глидантом может быть, к примеру, одно или более из следующих веществ: трехосновный фосфат кальция (Tri-Cafos, TRI-CAL, TRI-TAB), силикат кальция, порошкообразная целлюлоза (Arbocel, Elcema,Sanacel, Solka-Floc), коллоидный диоксид кремния (Aerosil, Cab-O-Sil, Cab-O-Sil M-5P, Wacker HDK),магния силикат, магния трисиликат, крахмал Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena, Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, TabletWhite и тальк (Altaic, Luzenac, Luzenac Pharma, Magsil Osmanthus, Magsil Star, Superiore). В еще одном воплощении вспомогательное вещество является коллоидным диоксидом кремния и/или тальком. В случае, если дозированная форма является таблеткой или таблеточным ядром, для улучшения таблетирования может быть использован лубрикант. Лубрикантом может быть, например, одно или более из следующих веществ: кальция стеарата (HyQual), глицерина моностеарата (Capmul GMS-50, CutinaGMS-450, Rita GMS, Stepan GMS, Tegin, Tegin 503 and 515, Tegin 4100, Tegin M, Unimate GMS), глицерина бегената (Compritol 888 ATO), глицерина пальмитостеарата (Precirol ATO 5), гидрогенизированного касторового масла (Castorwax, Castorwax MP 70, Castorwax MP 80, Croduret, Cutina HR, Fancol, Simulsol 1293), гидрогенизированного растительного масла типа I (Akofine, Lubritab, Sterotex, Dynasan P60, Softisan 154, Hydrocote, Lipovol HS-K, Sterotex HM), магния лаурилсульфата, магния стеарата, среднецепочечных триглицеридов (Captex 300, Captex 355, Crodamol GTC/C, Labrafac CC, Miglyol 810, Miglyol 812,Myritol, Neobee M5, Nesatol, Waglinol 3/9280), полоксамера (Lutrol, Monolan, Pluronic, Supronicm Synperonic), полиэтиленгликоля (Carbowax, Carbowax Sentry, Lipo, Lipoxol, Lutrol E, Pluriol E), натрия бензоата(Antimol), натрия хлорида (Alberger), натрия лаурилсульфата (Elfan 240, Texapon K12P), натрия стеарилфумарата (Pruv), стеариновой кислоты (Crodacid E570, Emersol, Hystrene, Industrene, Kortacid 1895, Pristerene), талька (Altaic, Luzenac, Luzenac Pharma, Magsil Osmanthus, Magsil Star, Superiore), стеарата сукрозы (Surfhope SE Pharma D-1803 F) и стеарата цинка (HyQual). В еще одном воплощении, лубрикант является одним веществом или более из глицерина бегената,магния стеарата, натрия лаурилсульфата и стеарата сукрозы. В одном воплощении изобретения лубрикантом является стеарат магния. В одном воплощении лубрикант представляет собой стеарат магния и количество стеарата магния в части дозированной формы для перорального применения находится в пределах от 0,1 до 3 мас.% от данной части. В еще одном воплощении изобретения дозированная форма является таблеткой, покрытой оболочкой. В еще одном воплощении изобретения оболочка таблетки представляет собой, например, покрытие,основанное на производных целлюлозы или поливиниловом спирте, полиэтиленгликолях, акрилатных полимерах или покрытие из сахаров или их смесей. Предпочтительно используется растворимое в воде покрытие. В еще одном воплощении изобретения оболочка содержит красители, цветные лаки или пигменты,такие как оксиды железа, например желтый или красный оксиды железа, и титана диоксид. В еще одном воплощении изобретения дозированной формой является таблетка, покрытая оболочкой, и масса оболочки таблетки составляет от 0,5 до 10% по сравнению с массой таблеточного ядра, например от 1 до 4% по сравнению с массой таблеточного ядра. В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена дозированной формой, содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества и разрыхлитель, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, и количество разрыхлителя составляет от 0,5 до 64,5%, например от 2 до 40 мас.% части. В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена дозированной формой, содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества разрыхлитель и связующее вещество, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, и количество разрыхлителя составляет от 0,5 до 64,5%, например от 2 до 40 мас.% части, и количество связующего вещества составляет от 0,5 до 64,5%, например от 1 до 35 мас.% части. В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена дозированной формой, содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества и натрия кроскармеллозу, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, и коли-5 013161 чество натрия кроскармеллозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части. В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена дозированной формой, содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества, натрия кроскармеллозу и повидон, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, количество натрия кроскармеллозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части, и количество повидона составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части. В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена дозированной формой, содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества натрия кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу и повидон, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, количество натрия кроскармелозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части, количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 0,5 до 64%, например от 5 до 20 мас.% части, и количество повидона составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части. В еще одном воплощении изобретения таблетка, содержащая 200 мг энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества представлена таблеткой, обладающей следующими размерами, где размеры измерены от края до края таблетки: Длина от 11 до 16 мм, например от 13 до 15 мм. Ширина от 4 до 9 мм, например от 6 до 8 мм. Высота от 4 до 7 мм, например от 4 до 6 мм. В еще одном воплощении изобретения таблетка имеет овальную форму. В другом воплощении изобретения таблетка имеет круглую форму. В еще одном воплощении изобретения таблетка представлена содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества и натрия кроскармеллозу, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%,например от 50 до 65 мас.% части, и количество натрия кроскармеллозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части. В еще одном воплощении изобретения таблетка представлена содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества, натрия кроскармеллозу и повидон, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, количество натрия кроскармеллозы составляет от 0,5 до 35%,например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части, и количество повидона составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части. В еще одном воплощении изобретения таблетка представлена содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества, натрия кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу и повидон, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, количество натрия кроскармелозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части, количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 0,5 до 64%, например от 5 до 20 мас.% части, и количество повидона составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части. В еще одном воплощении изобретения таблетка представлена содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества, натрия кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу,повидон и магния стеарат, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, количество натрия кроскармеллозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части, количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 0,5 до 64%, например от 5% до 20 мас.% части, количество повидона составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части, и количество магния стеарата составляет от 0,1 до 3 мас.% части. В еще одном воплощении изобретения таблетка представлена содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества, натрия кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу,повидон, магния стеарат и пленочное покрытие, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50% до 65 мас.% части, количество натрия кроскармеллозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части, количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 0,5 до 64%,например от 5 до 20 мас.% части, количество повидона составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части, количество магния стеарата составляет от 0,1 до 3 мас.% части, и количество покрытия от 0,1 до 10%, например от 1 до 4 мас.% всей дозированной формы. В еще одном воплощении гранулы, содержащие фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, представлены гранулами, имеющими следующее распределение размера по объему: 10% фракция представляет собой, например, от 7 до 60 мкм,-6 013161 например от 10 до 40 мкм, и 90% фракция представляет собой, например, от 600 до 1200 мкм, например от 750 до 1100 мкм, и средним значением является, например, величина от 80 до 600 мкм, например от 100 до 300 мкм. Распределение размера гранул по объему вычислено с использованием лазерной дифракции для сухих дисперсий (лазерный дифракционный анализатор размера частиц LS 13320, BeckmanCoulter Inc., США). Анализ произведен при условиях внешней среды. Пробы диспергированы потоком воздуха с использованием Tornado Dry Powder System. Дисперсионное давление 19 дюймов водного столба и объем пробы 20 мл. Величина в процентах вычислена с использованием кумулятивной кривой/объем по программному обеспечению Beckman Coulter LS 13320, версия 4.21. В еще одном воплощении изобретения гранулы представлены гранулами, имеющими водную активность от 0,10 до 0,65, например от 0,2 до 0,4 (измерена аппаратурой, продающейся под товарным знаком Aqualab). В еще одном воплощении смесь гранул представлена смесью, содержащей гранулы, описанные выше, и один или более эксципиентов. В еще одном воплощении представлены твердые желатиновые капсулы, содержащие гранулы или смесь гранул, соответствующих изобретению. В еще одном воплощении твердые желатиновые капсулы содержащие гранулы или смесь гранул обладают оболочкой капсулы размером от 2 до 00, например от 1 до 0. В еще одном воплощении изобретение представлено набором, содержащим дозированную форму,соответствующую изобретению в сочетании с предшественником дофамина, таким как леводопа и ингибитор допадекарбоксилазы, например карбидопа или бенсеразид, с другими необязательными лекарственными веществами, например с ингибиторами МАО. Дозированные формы набора могут быть представлены для последовательного или одновременного применения. В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено (i) приготовлением смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с одним или более другими необязательными эксципиентами, и гранулированием с гранулирующей жидкостью; или гранулированием энтакапона совместно с одним или более необязательными эксципиентами и с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или посредством гранулирования из расплава;(ii) высушиванием и охлаждением соответственно и необязательным разделением гранул, полученных на стадии (i), необязательным осуществлением контакта гранул с одним или более экстрагранулярными эксципиентами и (iii) прессованием гранул и необязательных экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро. Обычно гранулирование подразделяется на 3 стадии: 1) предварительное перемешивание, 2) добавление гранулирующей жидкости и 3) так называемая стадия перемешивания до однородной массы. В большинстве случаев, стадии 2 и 3 сочетаются. Таким образом понятно, что также возможно осуществление всех трех стадий одновременно. В еще одном воплощении изобретения получение смеси энтакапона и связующего вещества и/или необязательных других эксципиентов проводят, например, посредством диффузионного смешивания(переворачивание), конвекционного смешивания, например, в смесителе с высокой скоростью сдвига или в однорезервуарном аппарате или использованием длительного гранулирования, например в смесителе с двойным шнеком. Условия обработки для коммерческого производства (1,0-1,5 м 3) вертикальным смесителем с высокой скоростью сдвига во время стадии предварительного смешивания могут быть следующими: время смешивания от 0,5 до 5,5 мин, например от 1 до 3 мин, скорость лопастной мешалки от 50 до 200 об/мин,например от 80 до 120 об/мин, и скорость дробилки от 0 до 800 об/мин. В еще одном воплощении изобретения стадию гранулирования осуществляют, например, в смесителе с высокой скоростью сдвига, однорезервуарном аппарате или использованием длительного гранулирования. Условия обработки для коммерческого производства вертикальным смесителем с высокой скоростью сдвига во время добавления растворимой в воде гранулирующей жидкости могут быть следующими: время смешивания от 5 до 20 мин, например от 8 до 16 мин, скорость лопастной мешалки от 50 до 200 об/мин, например от 80 до 120 об/мин и скорость дробилки от 0 до 800 об/мин. Условия обработки для коммерческого производства вертикальным смесителем с высокой скоростью сдвига во время стадии перемешивания до однородной массы могут быть следующими: время смешивания от 0,5 до 15 мин, например от 2 до 8 мин, скорость вращения лопастной мешалки от 50 до 200 об/мин, например от 80 до 120 об/мин, и скорость дробилки от 0 до 800 об/мин. В еще одном воплощении изобретения соотношение связующего вещества к массе, подвергаемой гранулированию от 0,5:99,5 до 64,5:35,5, например, от 1:99 до 35:65 сухой массы. В еще одном воплощении изобретения связующее вещество представляет собой одно или более из повидона, гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и желатина. В еще одном воплощении изобретения растворитель, использованный в гранулирующей жидкости,представляет собой воду, низкомолекулярный спирт, такой как этанол, изопропанол или их смесь. В еще одном воплощении изобретения гранулирующая жидкость представляет собой воду. В еще-7 013161 одном воплощении изобретения гранулирующая жидкость представляет собой воду, и разрыхлителем является натрия кроскармеллоза, и количество воды, добавляемой во время гранулирования, составляет от 50 до 120%, например от 70 до 100%, по сравнению с весом сухой гранулируемой массы. Было найдено, что использование указанных количеств воды улучшает текучесть и формуемость. В еще одном воплощении изобретения гранулирующая жидкость представляет собой воду, и разрыхлителем является L-HPC, и количество воды, добавляемой во время гранулирования, составляет от 30 до 100%, например от 40 до 80%, по сравнению с весом сухой гранулируемой массы. В еще одном воплощении изобретения гранулирующая жидкость является дисперсией или суспензией. В еще одном воплощении изобретения гранулы высушены, например, в однорезервуарном аппарате, в кипящем слое или в сушильной камере. В еще одном воплощении изобретения гранулы высушены непосредственно в гранулирующем аппарате. В еще одном воплощении изобретения гранулы высушены непосредственно в гранулирующем аппарате, который представляет собой однорезервуарный аппарат. В еще одном воплощении изобретения гранулы высушены с использованием кипящего слоя и в аппарате, нагреваемом перед сушкой. Условия обработки для коммерческого производства сушильным аппаратом с кипящим слоем (от 50 до 300 кг) являются следующими: температура воздуха на входе от 60 С до 110 С, например от 75 С до 85 С, температура воздуха на выходе в конце высушивания от 25 С до 60 С, например от 30 С до 55 С, скорость потока воздуха во время сушки от 1500 до 5000 м 3/ч, например от 2500 до 4500 м 3/ч, время сушки от 20 до 200 мин, например от 50 мин до 170 мин. Для коммерческого производства температура жидкости внутри однорезервуарного аппарата (от 50 до 300 кг) может быть от 30 до 80 С, например от 35 до 60 С. Время сушки зависит от размера прибора и содействует ли сушке, например, одно или более из следующего: вакуум, удаление газа, система оборота резервуаров и микроволны. Для коммерческого производства внутренняя температура сушильной камеры может быть от 30 до 80 С, например от 35 до 55 С. Время высушивания зависит от размера прибора и от того, содействует ли что-либо сушке. В еще одном воплощении изобретения гранулирование осуществляется посредством гранулирования из расплава. В случае гранулирования с плавлением гранулы охлаждают после гранулирования. В еще одном воплощении изобретения гранулы разделены, например, в центрифуге, вращающемся сите или в ситовой мельнице с колебательным механизмом. В еще одном воплощении гранулы разделены со следующим распределением размера гранул по объему: 10% фракция представляет, например, от 7 до 60 мкм, например от 10 до 40 мкм, и 90% фракция представляет собой, например от 600 до 1200 мкм, например от 750 до 1100 мкм, и в среднем составляют от 80 до 600 мкм, например от 100 до 300 мкм. Распределение размера гранул по объему измерено с использованием лазерной дифракции для сухих дисперсий (лазерный дифракционный анализатор размера частиц, LS13320, Beckman Coulter Inc., США). Анализ осуществляют в условиях внешней среды. Пробы диспергируют в воздухе с использованием Tornado Dry Powder System. Дисперсионное давление 19 дюймов вод. ст. и объем пробы 20 мл. Процентное значение вычислено с использованием кумулятивной кривой размер/объем по программному обеспечению Beckman Coulter LS13320, версия 4.21. В еще одном воплощении изобретения один или более экстрагранулярных эксципиентов контактируют с гранулами посредством диффузионного перемешивания (переворачивания), конвекционного или пневматического смешивания. В еще одном воплощении изобретения вместо смешивания гранул с лубрикантом, эксципиенты, облегчающие смазывание пресс-формы для штампования таблеток, нанесены непосредственно на поверхность пресс-формы. В еще одном воплощении изобретения гранулы (совместно с необязательными экстрагранулярными эксципиентами) спрессованы в таблеточное ядро с использованием пресса для формования таблеток,который основан на применении силы тяжести. В еще одном воплощении изобретения гранулы (совместно с необязательными экстрагранулярными эксципиентами) спрессованы в ядра таблеток с использованием центрифужного пресса для формования таблеток или при воздействии силы. В еще одном воплощении изобретения ядра таблеток получены посредством указанного способа,использующего сдавление с силой от 70 до 220 Н. В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро покрыто, например, производным целлюлозы или оболочкой, основанной на поливиниловом спирте, полиэтиленгликолях, акрилатных полимерах или сахарах или их смесью. Предпочтительно используется покрытие, растворимое в воде. В еще одном воплощении покрытие содержит красители, цветные лаки или пигменты, такие как оксиды железа, например желтый или красный оксиды железа, и диоксид титана.-8 013161 В еще одном воплощении изобретения увеличение массы таблетки вследствие аппликации покрытия составляет, например, от 0,5 до 10,0%, например от 1 до 4 мас.%. В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено посредством (i) приготовления смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и разрыхлителем и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирования с использованием гранулирующей жидкости (ii) высушивания и необязательно разделения гранул, полученных на стадии (i), необязательно осуществления контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (iii) спрессовывания гранул и необязательных экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро. В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено посредством (i) приготовления смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и разрыхлителем и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирования с использованием гранулирующей жидкости (ii) высушивания и разделения гранул, полученных на стадии (i),необязательно осуществления контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и(iii) спрессовывания гранул и необязательно экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро. В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено посредством (i) приготовления смеси энтакапона как единственного лекарственного вещества с повидоном, кроскармеллозой натрия и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирования с водой (ii) высушивания и разделения гранул, полученных на стадии (i), необязательно осуществления контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (iii) спрессовывания гранул и необязательных экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро. В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено посредством (i) получения смеси энтакапона как единственного лекарственного вещества с повидоном, кроскармеллозой натрия и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирования с водой, причем количество воды, добавленной во время гранулирования составляет от 50 до 120% по сравнению с весом сухой гранулируемой массы; (ii) высушивания и разделения гранул, полученных на стадии (i), необязательно осуществления контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (iii) спрессовывания гранул и необязательно экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро. В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено посредством (i) получения смеси энтакапона как единственного лекарственного вещества с повидоном, кроскармеллозой натрия, микрокристаллической целлюлозой; соотношение натрия кроскармеллозы с микрокристаллической целлюлозой составляет от 0,5:99,5 до 99,5:0,5 мас.; и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирования с водой (ii) высушивания и разделения гранул, полученных на стадии (i), необязательно осуществления контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (iii) спрессовывания гранул и необязательных экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро. В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено посредством (i) получения смеси энтакапона как единственного лекарственного вещества с повидоном, кроскармеллозой натрия, микрокристаллической целлюлозой; соотношение натрия кроскармеллозы с микрокристаллической целлюлозой составляет от 0,5:99,5 до 99,5:0,5 мас.; и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирования с водой, причем количество воды, добавленной во время гранулирования, составляет от 50 до 120% по сравнению с сухой массой гранулируемой массы, (ii) высушивания и разделения гранул, полученных на стадии (i), необязательно осуществления контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (iii) спрессовывания гранул и необязательных экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро. В еще одном воплощении изобретения гранулы получены посредством (i) приготовления смеси энтакапона как единственного лекарственного вещества со связующим веществом и необязательными одним или более из других эксципиентов, и гранулирования смеси с гранулирующей жидкостью или гранулированием энтакапона совместно с одним или более из других необязательных эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или посредством гранулирования из расплава (ii) высушивания и охлаждения гранул, соответственно, и необязательно разделения гранул, полученных на стадии (i). Могут быть использованы условия, эксципиенты и оборудование и т.д., описанные в связи с получением таблеточного ядра, как это происходит на стадиях (i) и (ii), описанных выше. В другом воплощении изобретения смесь гранул приготовлена посредством получения (i) смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с необязательными одним или более из других эксципиентов, и гранулирования смеси с гранулирующей жидкостью или гранулирования энтакапона совместно с одним или более из необязательных других эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или посредством гранулирования из расплава; (ii) высушивания или охлаждения, соответственно, и необязательно разделения гранул, полученных на стадии (i), осуществлением контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов. Могут быть использованы условия, эксципиенты и оборудование и т.д., описанные в связи с полу-9 013161 чением таблеточного ядра, как это происходит на стадиях (i) и (ii) описанных выше. В другом воплощении изобретения капсула изготовлена посредством получения (i) смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с необязательными одним или более из других эксципиентов, и гранулирования смеси с гранулирующей жидкостью или гранулирования энтакапона совместно с одним или более из необязательных других эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или посредством гранулирования из расплава; (ii) высушивания или охлаждения, соответственно, и необязательно разделения гранул, полученных на стадии (i), необязательным осуществлением контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (iii) наполнением гранулами и необязательными эксципиентами подходящей капсулы. Могут быть использованы условия, эксципиенты и оборудование и т.д., описанные в связи с получением таблеточного ядра, как это происходит на стадиях (i) и (ii), описанных выше. В еще одном воплощении изобретения при получении капсулы размер использованных твердых желатиновых капсул имеет размер оболочки от 2 до 00, например от 1 до 0 при получении капсулы. Масса оболочки капсулы указанного размера обычно от 60 мг до 125 мг. Использованный здесь термин производное целлюлозы включает в себя химически модифицированную целлюлозу, где углеродный скелет целлюлозы неизменен, такую как ацетат целлюлозы, этилцеллюлоза (Aquacoat, Ethocel, Surelease), гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol, Tylose PHA) , гидроксиэтилметилцеллюлоза (Tylopur MH, Tylose MB), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel, Methocel), гипромеллоза(Metolose, Pharmacoat), гипромеллозы фталат или метилцеллюлоза (Benecel, Methocel, Metolose). Термин оболочка, основанная на поливиниловом спирте охватывает пленочное покрытие таблетки, в которой поливиниловый спирт (Airvol, Elvanol, Gohsenol) использован как формирующее пленку вещество. Термин охлаждение подразумевает активное охлаждение или достижение охлаждения при температуре внешней среды. Термин гранулирование из расплава охватывает способ увеличения размера, в котором мелкодисперсный порошок содержит частицы, соединенные вместе посредством способа, в котором связующее вещество добавлено в виде сухого вещества и смешано с порошком во время возрастания температуры гранулирования выше точки плавления связующего вещества или расплавленное связующее вещество распылено на порошок в грануляторе с кипящим слоем. Термин смесь гранул подразумевает смесь гранул, соответствующих изобретению, с одним или более экстрагранулярных эксципиентов, включающих в себя гранулы и порошки. Термин фракционирование подразумевает какой-либо общепринятый способ, в котором частицы разделяют в соответствии с их размером, такой как способ просеивания или способ воздушного фракционирования. В качестве основного руководства, ссылаясь на предоставление большей информации об упомянутых эксципиентах, в качестве ссылки приведено Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ed. Rowe R. et al.Pharmaceutical Press, American Pharmaceutical Association, Fourth edition, 2003. Энтакапон может быть получен, например, посредством способов, описанных в патенте США 5446194 и патенте США 5135950, которые включены посредством ссылки. Энтакапон может существовать в качестве какой-либо смеси (Е)- и (Z)-изомеров или в форме в основном беспримесных (Е)- или(Z)-изомеров. Предпочтительно энтакапон представляет собой в основном беспримесную (Е)-изомерную форму. (Е)-изомер может принимать различные полиморфные формы, например полиморф А, раскрытый в патенте США 5135950, или полиморф D, раскрытый в патентной заявкеWO 2005/063696. Также различные растворимые соли энтакапона могут быть использованы вместо свободного энтакапона, например соли, обладающие собственным коэффициентом растворимости, сравнимым с энтакапоном в условиях дискриминирующего теста. Собственный коэффициент растворимости характеризуется как отношение растворимости беспримесных веществ при условии постоянства поверхностной области. Собственный коэффициент растворимости определяется воздействием подходящей растворяющей среды на постоянную поверхностную область вещества при постоянной температуре, скорости перемешивания и рН (фосфатный буфер, 50 об/мин, рН 5,5 в данном случае). Энтакапон (или его соли, соответственно), обладающий распределением размера частиц, охарактеризованным выше, может быть предоставлен несколькими путями, например, посредством уменьшения размера частиц энтакапона, полученных синтезом соединения, например механически, посредством перемалывания (например, посредством шаровой мельницы, измельчением посредством воздействия энергии текучей среды или струйным дроблением), посредством ультразвуковых способов и/или посредством фракционирования или непосредственно кристаллизацией частиц требуемого размера. В качестве основного руководства, ссылаясь на предоставление частиц требуемого размера при производственных технологиях упоминаемых здесь ссылкой, употребляется Remington's PharmaceuticalSciences, 18th ed, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042. Подходящие производственные технологии могут быть также найдены в Pharmaceutical the Sciences of Dosage Form Design Ed.M.E. Aulton, 2000. Для эффективности, например при лечении болезни Паркинсона или синдрома беспокойных ног,- 10013161 каждая дозированная форма, соответствующая изобретению, применяется последовательно или одновременно с предшественником допамина (таким как леводопа или сложный этиловый эфир леводопы) иDDC ингибитором, и необязательными другими лекарственными веществами. Фармакологически эффективные количества энтакапона, леводопы и DDC ингибитора зависят от ряда факторов, известных специалисту в данной области, таких как тип и тяжесть состояния пациента,высшая рекомендованная суточная доза 200 мг энтакапона десять раз в сутки (т.е. 2000 мг энтакапона в сутки). Например, при терапии синдрома беспокойных ног (RLS) суточная доза леводопы может быть как равной, так и выше 50 мг, например от 50 до 300 мг, но может быть и от 200 до 600 мг, разделенных на 1-4, предпочтительно на 1-2 индивидуальные дозы, несмотря на то, что при лечении тяжелобольных пациентов с болезнью Паркинсона суточная доза леводопы может быть намного выше, например от 100 мг до 2000 мг, разделенных, например, от двух до десяти индивидуальных доз. Количество энтакапона в каждой дозированной единице, соответствующей изобретению, например от 100 до 400 мг, например от 100 до 300 мг, особенно от 100 до 200 мг. Количество леводопы в каждой дозированной единице, например от 50 до 400 мг, например от 50 до 300 мг, например от 50 до 200 мг.DDC-ингибиторы включают в себя, помимо прочего, карбидопу и бенсеразид. Леводопа и карбидопа производятся в таблетках как с немедленным высвобождением, так и в комбинациях с медленным(депо)высвобождением, продающихся в Европе, например, под следующими товарными знаками:Nacom, Sinemet, Sinimet Depot и Sinemet Plus. Леводопа и бенсеразид производятся в таблетках как с немедленным высвобождением, так и в комбинациях с медленным(депо)высвобождением, например, под товарными знаками Madopar и Rextex. Количество карбидопы в одной дозированной единице, например от 5 до 200 мг, например от 5 до 100 мг, например от 5 до 50 мг.DDC-ингибиторы и леводопа (или другие предшественники допамина) вводятся, например, в соотношении от 1:1 до 1:40, например от 1:4 до 1:10. Ингибиторы МАО включают в себя помимо прочего селегилин, расагилин, лазабемид и сафинамид. Суточная доза селегилина составляет от 1 мг до 20 мг, например, от 2 до 10 мг, разделенных от 1 до 10,предпочтительно от 1 до 2 разовых доз. Суточная доза расагилина составляет от 0,1 мг до 5,0 мг, например от 0,5 до 2 мг, разделенных на от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 2 разовых доз. Суточная доза лазабемида составляет от 100 мг до 800 мг, например, от 100 до 200 мг, разделенных на от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 2 разовых доз. Суточная доза сафинамида составляет от 10 мг до 600 мг, например от 50 до 150 мг, разделенных на от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 2 разовых доз. Изобретение в дальнейшем будет объяснено посредством следующих примеров, не ограничивающих изобретение. Примеры Пример 1 Энтакапон, обладающий по меньшей мере 90% частиц размером, меньше чем 30 мкм, и не более чем 20% частиц размером, меньше чем 3 мкм, был получен посредством дробления с использованием гидроэнергии дробилки (в противоположность струйному типу динамического сепаратора). Энтакапон, натрия кроскармеллоза (распространяется AWL Scandinavia AB под товарным знакомAc-Di-Sol), микрокристаллическая целлюлоза (распространяется AWL Scandinavia AB) и повидон (распространяется BASF Aktienesellschaft под товарным знаком Kollidon К 30) или гидроксипропилметилцеллюлоза (распространяется Syntapharm GmbH) и, возможно, маннит (распространяется RoquetteFreres), и кукурузный крахмал (распространяется Cerestar Scandinavia A/S) перемешивают в смесителе с высокой скоростью сдвига (Diosna P 25) в течение 1 мин. Затем гранулирующую жидкость (дистилированная вода) распыляют на предварительно перемешанную порошкообразную смесь.- 11013161 Гранулы высушивают в грануляторе с кипящим слоем (Glatt WSG 5) и разделяют в конической мельнице (Glatt GS 100, размер ячейки для отсечки 1,3 мм). Получение массы завершают добавлением магния стеарата (распространяется Mallinckrodt ChemicalLimited) к гранулам и смешиванием в течение 5 мин (Turbula T10B). Таблетки спрессовывают во вращающемся прессе для изготовления таблеток (Fette PI) с использованием сжимающей силы приблизительно 7 кН и скорость изготовления таблеток приблизительно 16000 таблеток/час. Таблеточное ядро покрывают основанной на поливиниловом спирте (PVA) пленкой (распространяется Colorcon под товарным знаком Opadry) в барабане для нанесения покрытия (Accela-Cota 24"). Композицией 1 достигают таблеток с хорошими техническими характеристиками (высокой устойчивостью к дроблению, низкими различиями массы, низкой хрупкостью, отсутствием слипания во время таблетирования). Особенно хорошее качество продукта может быть достигнуто композициями со 2 по 4, в которых таблетки дезинтегрируются и может быть улучшена текучесть таблетируемой массы. Возрастание текучести снижает различия массы таблеток, что может проявляться повышением однородности содержания. Также не появляется расслоение в указанных композициях, несмотря на высокое количество натрия кроскармеллозы. Пример 2) связующее вещество растворено в очищенной воде;) связующее вещество добавлено в виде порошка. Энтакапон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC, распространяется SyntapharmGmbH) и, возможно, натрия кроскармеллозу (распространяется AWL Scandinavia AB под товарным знаком Ac-Di-Sol), микрокристаллическую целлюлозу (распространяется AWL Scandinavia AB) и маннит(распространяется Roquette Freres), также как и повидон (распространяется BASF Aktienesellschaft под товарным знаком Kollidon К 30), в случае композиции 5, предварительно смешивают в смесителе с высокой скоростью сдвига (Diosna P 25) в течение 1 мин. Повидон, растворенный в дистиллированной воде (композиции 5 и 6), образует раствор с концентрацией примерно 6%. Гранулирующую жидкость (дистиллированная вода или раствор повидона) распыляют на предварительно перемешанную порошкообразную смесь. Гранулы высушивают в сушильной камере (Memmert) или более предпочтительно в однорезервуарном аппарате и разделяют в конической мельнице (Glatt GS 100, размер ячейки для отсечки 1,3 мм). Получение массы завершают добавлением магния стеарата (распространяется Mallinckrodt Chemical Limited) и, возможно, коллоидного кремния (распространяется Algol Chemicals Oy под товарным знакомAerosil 200) к гранулам и смешиванием в течение 5 мин (Turbula T10B). Таблетки спрессовывают во вращающемся прессе для изготовления таблеток (Fette PI) с использованием сжимающей силы приблизительно 14 кН и скорость изготовления таблеток приблизительно 16500 таблеток/ч. Таблеточное ядро покрывают основанной на поливиниловом спирте (PVA) пленкой(распространяется Colorcon под товарным знаком Opadry) в барабане для нанесения покрытия (AccelaCota 24"). Таблетки с хорошими техническими характеристиками достигнуты композицией 5, описанной выше. Текучесть массы и, таким образом, эксплуатационные возможности продукта могут быть улучшены при применении экстрагранулярного коллоидного кремния (композиция 7). Плавное улучшение текучести может быть достигнуто композицией 6.(распространяется BASF Aktienesellschaft под товарным знаком Kollidon К 30) предварительно смешивают в смесителе с высокой скоростью сдвига (Diosna P 25) в течение 1 мин. Затем гранулирующую жидкость (дистиллированная вода) распыляют на предварительно перемешанную порошкообразную смесь. Гранулы высушивают в кипящем слое гранулятора (Glatt WSG5) и разделяют в конической мельнице (Glatt GS 100, размер ячейки для отсечки 1,3 мм). Получение массы завершают добавлением соответствующего количества кукурузного крахмала(распространяется Cerestar Scandinavia A/S) для коррекции объема массы для заполнения капсул 0 и магния стеарата (распространяется Mallinckrodt Chemical Limited) или натрия крахмала гликолят (разрыхлитель), соответственно, к гранулам и смешиванием в течение 5 мин (Turbula Т 10 В). Капсулы заполняют с использованием волюметрического заполняющего желоба (Chem. and Pharm.Ind. Co.,Inc.) Композиция 10. Энтакапон и PEG 3000 смешивают лопаточкой в декантаторе. Затем смесь гранулируют термоклеем на нагретой плоскости. Гранулы разделяют через 1,3 мм ячейки. Оболочку капсул 0 заполняют гранулами по массе. Пример 4 Композиции с 12 по 15. Энтакапон и другие интрагранулярные эксципиенты, соответственно, смешивают в смесителе с высокой скоростью сдвига (Diosna P 25) в течение 1 мин. Затем гранулирующую жидкость (дистиллиро- 13013161 ванная вода) распыляют на предварительно перемешанную порошкообразную смесь. Гранулы высушивают в грануляторе с кипящим слоем (Glatt WSG5) и разделяют в конической мельнице (Glatt GS 100, размер ячейки для отсечки 1,3 мм). Получение массы завершают добавлением магния стеарата (распространяется Mallinckrodt ChemicalLimited) к гранулам и смешиванием в течение 5 мин (Turbula T10B). Таблетки спрессовывают во вращающемся прессе для изготовления таблеток (Fette PI) с использованием сжимающей силы приблизительно 14 кН, и скорость изготовления таблеток составляет приблизительно 16000 таблеток/час. Таблеточное ядро покрывают основанной на поливиниловом спирте (PVA) пленкой (распространяется Colorcon под товарным знаком Opadry) в барабане для нанесения покрытия(Accela-Cota 24"). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения гранул энтакапона, предусматривающий: (i) получение смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирование смеси с гранулирующей жидкостью, или гранулирование энтакапона совместно с необязательными одним или более из других эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или гранулирование из расплава; (ii) высушивание и охлаждение, соответственно, и необязательно разделение гранул, полученных на стадии (i). 2. Способ по п.1, в котором соотношение связующего вещества к массе, подвергаемой гранулированию, составляет от 0,5:99,5 до 64,5:35,5 сухой массы. 3. Способ по п.1, в котором соотношение связующего вещества к массе, подвергаемой гранулированию, составляет от 1:99 до 35:65 сухой массы. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором связующее вещество является одним или более из следующих веществ: акация, альгиновая кислота, карбомер, карбоксиметилцеллюлоза натрия, цератония,хлопковое масло, декстрин, декстроза, желатин, гуаровая камедь, гидрогенизированное растительное масло типа I, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, магния алюмосиликат, мальтодекстрин, мальтоза,метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, полидекстроза, оксид полиэтилена, полиметакрилаты, повидон, альгинат натрия, крахмал, прежелатинизированный крахмал, стеариновая кислота, сукроза и зеин. 5. Способ по п.4, в котором связующее вещество является одним или более из следующих веществ: повидон, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и желатин. 6. Способ по п.1, в котором гранулирующая жидкость является водой, низкомолекулярным спиртом или их смесью. 7. Способ по любому из пп.1-6, который предусматривает гранулирование энтакапона в присутствии эксципиента, где эксципиент представляет собой разрыхлитель. 8. Способ по п.7, в котором разрыхлителем является одно или более из следующих веществ: альгиновая кислота, трехосновный фосфат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, коллоидный диоксид кремния, натрия кроскармеллоза, кросповидон, натрия докузат, гуаровая камедь, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, магния алюмосиликат, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, альгинат натрия, натрия крахмала гликолят, полакрилин калия,силицированная микрокристаллическая целлюлоза, крахмал или прежеланитизированный крахмал. 9. Способ по п.8, в котором разрыхлитель представляет собой одно или более веществ из кроскармеллозы натрия, кросповидона, низкомолекулярной гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и натрия крахмала гликолята. 10. Способ по п.8, в котором разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия и гранулирующей жидкостью является вода и количество воды, добавленной во время гранулирования, составляет от 50 до 120% по сравнению с весом сухой гранулируемой массы. 11. Способ по п.8, в котором разрыхлителем является L-HPC и количество воды, добавленной во время гранулирования, составляет от 30 до 100% по сравнению с весом сухой гранулируемой массы. 12. Способ по п.10, в котором разрыхлителем является кроскармеллоза натрия и количество воды,добавленной во время гранулирования, составляет от 70 до 100% по сравнению с весом сухой гранулируемой массы. 13. Способ по любому из пп.1-12, в котором гранулирование осуществляют в три стадии: 1) предварительное перемешивание, 2) добавление гранулирующей жидкости и 3) перемешивание до получения однородной массы. 14. Способ по п.13, в котором предварительное перемешивание осуществляют посредством диффузионного смешивания, конвекционного смешивания или длительного гранулирования. 15. Способ по п.13, в котором добавление жидкости для гранулирования осуществляют с использованием смесителя с высокой скоростью сдвига, в однорезервуарном аппарате или с использованием длительного гранулирования.- 14013161 16. Способ по п.13, в котором стадию предварительного смешивания осуществляют с использованием вертикального смесителя с высокой скоростью сдвига и время смешивания составляет от 0,5 до 5,5 мин, скорость лопастной мешалки составляет от 50 до 200 об/мин и скорость дробилки составляет от 0 до 800 об/мин. 17. Способ по п.13, в котором гранулирующей жидкостью является вода и добавление воды осуществляют с использованием вертикального смесителя с высокой скоростью сдвига, время смешивания составляет от 5 до 20 мин, скорость лопастной мешалки составляет от 50 до 200 об/мин и скорость дробилки составляет от 0 до 800 об/мин. 18. Способ по п.13, в котором стадию перемешивания до однородной массы осуществляют в вертикальном смесителе с высокой скоростью сдвига и время смешивания составляет от 0,5 до 15 мин, скорость вращения лопастной мешалки составляет от 50 до 200 об/мин и скорость дробилки составляет от 0 до 800 об/мин. 19. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором гранулы высушивают в однорезервуарном аппарате, в кипящем слое или в сушильной камере. 20. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором гранулы высушивают непосредственно в гранулирующем аппарате. 21. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором гранулы высушивают с использованием кипящего слоя и аппарат нагревают перед сушкой. 22. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором гранулы разделяют. 23. Способ по п.22, в котором гранулы разделяют с распределением размера гранул по объему, в котором 10% фракции представляет от 7 до 60 мкм, 90% фракции представляет от 600 до 1200 мкм и в среднем составляют от 80 до 600 мкм. 24. Способ по п.22, в котором гранулы разделяют с распределением размера гранул по объему, в котором 10% фракции представляет от 10 до 40 мкм и 90% фракции представляет от 750 до 1100 мкм и в среднем составляют от 100 до 300 мкм. 25. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором гранулы содержат полиморф А (Е)изомера энтакапона. 26. Способ по любому из пп.1-24, в котором гранулы содержат полиморф D (Е)-изомера энтакапона. 27. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором энтакапон, используемый для получения гранул, находится в форме частиц и по меньшей мере 90% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 55 мкм. 28. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором энтакапон, используемый для получения гранул, находится в форме частиц и по меньшей мере 90% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 35 мкм. 29. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором энтакапон, используемый для получения гранул, находится в форме частиц и по меньшей мере 20% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 2 мкм. 30. Гранулы, полученные способом по любому из пп.1-29. 31. Способ для изготовления таблеточного ядра, предусматривающий: (i) получение смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирование смеси с гранулирующей жидкостью, или гранулирование энтакапона совместно с необязательными одним или более из других эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или гранулирование из расплава, (ii) высушивание и охлаждение, соответственно, и необязательное разделение гранул, полученных на стадии(i), необязательно осуществлением контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (iii) спрессовывание гранул и необязательных экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро и, необязательное (iv) нанесение покрытия на ядро таблетки. 32. Способ получения смеси гранул энтакапона, предусматривающий осуществление контакта гранул, изготовленных в соответствии с любым из пп.1-29, с одним или более экстрагранулярным эксципиентом. 33. Способ получения капсулы энтакапона, предусматривающий: (i) получение смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирование смеси с гранулирующей жидкостью или гранулирование энтакапона совместно с необязательными одним или более из других эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или гранулирование из расплава; (ii) высушивание и охлаждение, соответственно, и необязательно разделение гранул, полученных на стадии (i), необязательно осуществление контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (iii) заполнение гранулами и необязательными экстрагранулярными эксципиентами подходящей капсулы. 34. Гранулы, содержащие фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества с распределением размера гранул по объему, в котором 10% фракции представляет от 7 до 60 мкм, 90% фракции представляет от 600 до 1200 мкм и в среднем составляют- 15013161 от 80 до 600 мкм. 35. Гранулы по п.34, в которых 10% фракции представляет от 10 до 40 мкм, 90% фракции представляет 750 до 1100 мкм и в среднем составляют от 100 до 300 мкм. 36. Гранулы, содержащие от 35 до 99 мас.% энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, причем энтакапон находится в форме частиц, и по меньшей мере 90% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 55 мкм. 37. Гранулы по п.36, содержащие от 50 до 65 мас.% энтакапона. 38. Гранулы по любому из пп.36 или 37, в которых по меньшей мере 90% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 35 мкм. 39. Гранулы по любому из пп.36-38, в которых не более чем 20% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 2 мкм. 40. Пероральная дозированная форма, содержащая гранулы согласно любому из пп.30 или 34-39. 41. Гранулы по любому из пп.30 или 34-39 или дозированная форма по п.40 для применения при лечении болезни Паркинсона. 42. Гранулы по любому из пп.30 или 34-39 или дозированная форма по п.40 для применения для лечения синдрома беспокойных ног.
МПК / Метки
МПК: A61K 9/48, A61K 9/16, A61K 31/195, A61K 31/275, A61K 9/28
Метки: применения, дозированная, форма, перорального
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/17-13161-dozirovannaya-forma-dlya-peroralnogo-primeneniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Дозированная форма для перорального применения</a>
Предыдущий патент: Противоопухолевые тетрагидропиримидины
Следующий патент: Антитела – нейтрализаторы гранулоцитарно – макрофагального колониестимулирующего фактора человека
Случайный патент: Ингибиторы вируса гепатита с