Раствор для диализа, включающий одно или более соединений креатина и способ его получения

РАСТВОР ДЛЯ ДИАЛИЗА, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ОДНО ИЛИ БОЛЕЕ СОЕДИНЕНИЙ КРЕАТИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Изобретение касается раствора для гемодиализа, в частности для перитонеального диализа, а также применения соединений креатина для получения раствора для диализа. Кроме того, настоящее изобретение ориентировано на методику получения растворов для гемодиализа и перитонеального диализа с содержанием соединений креатина в эквивалентной концентрации от 0,1 до 5 мМ/л креатина при 37C и предназначено для лечения пациентов с почечной недостаточностью, с целью повышения уровня креатинина в клетках и органах и улучшения состояния пациентов в целом. 025137 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение касается раствора для диализа, в частности, перитонеального диализа, в котором используют соединения креатина. Изобретение предлагает методику получения растворов для диализа с содержанием соединений креатина в эквимолярной концентрации 0,1-5 мМ/л креатина при 37C и предназначено для лечения пациентов с почечной недостаточностью, зависящих от диализа. Цель изобретения повышение уровня креатинина в клетках и органах и улучшение состояния пациентов в целом, за счет использования перитонеального диализа с применением растворов с высоким содержанием креатина. Предшествующий уровень техники Изобретение ориентировано на повышение уровня креатина и проведение гемодиализа и/или перитонеального диализа пациентам с почечной недостаточностью, которые зависят от его проведения. Креатин - это естественное вещество организма, вовлеченное в различные физиологические функции и поэтому особенно необходимое для позвоночных структур мозга, скелетных и сердечных мышц,потому что именно там у взрослых млекопитающих отмечается самая большая концентрация креатина(например, у человека отмечается от 120 до 150 г на 75 кг веса). Креатин и креатинфосфорная кислота это ключевые субстраты системы креатина/креатинфосфаткиназы, обеспечивающей клетки энергией. В клетках креатининкеназа катализирует обратимую реакцию переноса креатининфосфата и АДФ на АТФ и креатин. Эта обратимая реакция: играет важную роль в энергетическом метаболизме скелетных и сердечных мышц, мозга, афферентных нейронов, таких как сетчатка и внутреннее ухо, а также спермы и других клеток. У системы креатина/креатинфосфаткиназы двойная функция. Она представляет собой высокоэнергетическую фосфатную систему, которая может быть незамедлительно задействована для переноса АТФ, а также систему внутриклеточного переноса или шаттла энергии между митохондрией или гликолизом туда, где эта энергия необходима, например, в места высокой активности АТФ (для локсмоции клеток, ионной откачки и т.д.). В частности, система креатина поддерживает соотношение АТФ/АДФ в местных клетках в непосредственной близости к АТФазе следовательно, обеспечивает эффективное функционирование АТФаз. Концентрация фосфаткреатина/креатина намного выше, чем концентрация АТФ/АДФ, и оказывает меньшее воздействие на регулирование обмена веществ в клетках и пополнение АТФ по требованию. Кроме того, у АТФ и АДФ ограниченные возможности распространения, тогда как креатин и фосфаткреатин распространяются из митохондрии или других отделов производства АТФ при помощи глюкозы в те отделы, где необходимо наличие энергии и АТФ. Питательный или дополнительный креатин активно передается в клетки при помощи креатин-Na/K-котранспортера(СгТ). В ходе проведения экспериментов с животными было выявлено, что дефицит креатина ведет к функциональным отклонениям и гистопатологическим изменениям в мышцах, схожим с теми, которые возникают у пациентов с митохондриальными миопатиями. Нокаутированные мыши с креатинкиназой (в мозгу и мышцах) продемонстрировали значительную потерю мышечной силы, а также проблемы связанные с миорелаксацией из-за ключевой роли креатина в обеспечении сократительного аппарата и откачки кальция и ионов энергии. Также эти трансгенные мыши продемонстрировали атипичные поведенческие фенотипы и гистологические отклонения в мышцах и мозге. У пациентов с генетическим дефицитом метаболизма креатина отмечаются тяжелые неврологические симптомы. Например, у детей с этим генетическим дефектом регистрируются нарушения развития, задержка речевого развития, аутизм и эпилепсия. В зависимости от типа генетического расстройства пероральный прием креатина может их устранить. Прием креатина подтвердил защитный эффект клеток, антиоксидантный и даже анти-апоптический эффекты, в частности, клеток скелетных и сердечных мышц, а также нервных и кожных клеток. Это действие креатина приносит пользу не только здоровым людям, но и пациентам с различными мышечными,нейромышечными, неврологическими и нейродегенеративными расстройствами. Эндогенный креатин в основном продуцируется почками и печенью. В особенности, в почках гуанидин-ацетат производится из аргинина, глицина и затем смешивается с метиловым спиртом при активации метионина до митеил гуанидин-ацетат, т.е. креатина в печени. Ежедневно человеку требуется около 3-4 г креатина, однако, эндогенное производство ограничивается 1-2 г в день. Естественный креатин получается, главным образом,из рыбы и мяса, в меньшей мере, из молока. Пищевой креатин, поступающий при потреблении мяса и рыбы или в виде биологической добавки в форме чистого вещества (например, креатин моногидрат или солей креатина) очень полезен для людей. Также он помогает компенсировать хронический дефицит креатина, который наблюдается у вегетарианцев. Кроме того, препараты с содержанием креатина официально разрешено употреблять спортсменам,так как они способствуют повышению клеточного энергетического статуса, что приводит к большей выносливости мышц, большему времени до наступления мышечной усталости и увеличению периода мышечного восстановления. Более того, препараты, содержащие креатин, продемонстрировали положительное влияние на ряд мышечных, нейромышечных, неврологических и нейродегенеративных заболеваний, например, застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, аритмию сердца,дисфункциональную атрофию мышц, гиратунную атрофию, болезнь Мак-Ардла-Шмида-Пирсона, диабетическую и токсическую нейропатии, заболевания периферийной нервной системы, дисмиелинизацию и-1 025137 демиелинизацию, болезнь двигательного нейрона, травматическое поражение нерва, рассеянный склероз,митохондриальное заболевание, мышечную дистрофию, боковой амиотрофический склероз (БАС), синдром Хандингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Шарко-Маритута, эпилепсию, инсульт, травмы позвоночника, черепно-мозговые травмы, атрофию мозга, когнитивную дисфункцию (см. EO 03/101402 A2),остеопороз, поражение кожи (см. MO 2008/073332, MO 01/00203 A1), дерматит (см. MO 2009/002913),болезни глаз (см. 115 2009/0005450 A1), трансмиссивную губчатую энцефалопатию (см. MO 01/00212),нарушения метаболизма глюкозы (см EP 0854712 B1). Положительное влияние приема препаратов с содержанием креатина прямо или косвенно связано с его воздействием на энергетический статус клеток, его способностью защищать клетки и его антиапоптическим действием. Клинические исследования показали, что креатин безопасен даже в очень высоких дозах, например, до 20 г для взрослого человека в сутки. По состоянию на сегодняшний момент не было выявлено никаких побочных явлений. Креатин в форме креатина моногидрата - это белый порошок, который можно хранить при комнатной температуре. В водных растворах кислоты отмечается его нестабильность при температуре выше 60C. При нейтральном pH в прохладном месте креатин может храниться до тридцати дней без изменения свойств. В случае, если креатин принимается перорально, он проходит в неизменном виде через кислую среду желудка. Кроме креатин моногидрата, который плохо растворяется в воде, на рынке также есть более растворимые смеси с содержанием креатина, например,креатин пируват и цитрат. Пациентам, страдающим от пониженного уровня креатина в организме, изначально назначается 5 г креатина 4 р. в день в течение 7-10 дней, затем доза снижается до 3-6 г в день. Было отмечено, что одновременное назначение креатина и глюкозы способствует компенсации потери энергии, вызванной фосфорилированием креатина. Гемодиализ используется для искусственного замещения в случае потери функции почек в результате почечной недостаточности. Диализ может назначаться пациентам с внезапной временной потерей функции почек (острая почечная недостаточность) или пациентам с постоянной потерей функции почек(5 стадий хронического заболевания почек). Если почки здоровы, то они обеспечивают внутренний баланс воды и минералов и выводят токсины и ежедневный избыток продуктов метаболизма из организма. Будучи частью эндокринной системы они производят эритропоэтин и 1,25-дигидрооксихолекальциферол(кальцитриол). Диализ - это неидеальное лечение для замены функции почек, потому что он не замещает эндокринную функцию почек. Диализ замещает секреторную функцию почек через диффузию (выведение продуктов метаболизма) и ультрафильтрацию (выведение жидкости) жидкости. Длительный диализ также ведет к вымыванию необходимых для организма веществ: минералов, витаминов, питательных элементов и т.д., которые вымываются во время диализа из- за дефицита резорбции почками. Следовательно, пациенты на диализе испытывают недостаток креатина, так как при болезнях почек затруднен синтез эндогенного креатина и во время диализа вымывается усвоенный креатин. Гемодиализ работает на основании следующих принципов: (i) диффузии жидкости и (ii) ультрафильтрации жидкости через полупроницаемую мембрану. С одной стороны полупроницаемой мембраны течет кровь, а с другой - раствор для диализа. Через мембрану проходят растворы малой и средней молекулярной массы (обычно до 25 кДа) и жидкость. Противоток крови и диализат максимально увеличивают градиент растворов между кровью и диализатом, что помогает вывести большее количество мочевины и креатинина. Концентрация элементов (например, калия, фосфора, и мочевины) неприемлемо высока в крови, но их концентрация очень низкая или почти отсутствует в растворах для диализа, и постоянное замещение диализата обеспечивает то, что концентрация нежелательных элементов будет поддерживаться на низком уровне с этой стороны мембраны. Уровень минералов в растворе для диализа почти такой же, как и уровень их естественной концентрации в крови здорового человека. Уровень бикарбоната в растворе для диализа обычно немного выше, чем его уровень в крови здорового человека для обеспечения диффузии бикарбоната в крови. Таким образом, он действует в качестве буфера pH для нейтрализации метаболического ацидоза, который часто наблюдается у пациентов на диализе. Уролог обычно назначает уровень компонентов в диализате, исходя из потребностей отдельно взятого пациента. При гемодиализе кровь пациента прокачивается через диализатор, проводя ее через полупроницаемую мембрану в отделение с раствором для диализа и диффузий растворенных веществ. Очищенная кровь затем возвращается по контуру обратно в тело. Ультрафильтрация происходит за счет увеличения гидростатического давления в мембране диализатора. Обычно это происходит при отрицательном давлении на диализатор в камере для раствора. Благодаря этому градиенту давления вода и растворенные вещества поступают из крови в диализатор, что позволяет выводить несколько литров лишней жидкости в течение обычно 3-5 ч гемодиализа. При перитонеальном диализе стерильный раствор, содержащий минералы и глюкозу проходит через трубку в брюшину, брюшная полость включает кишечник, в котором перитонеальная мембрана выступает в качестве полупроницаемой мембраны. Диализат остается в ней в течение определенного периода времени для абсорбции отходов метаболизма, а затем он сливается через трубу и выводится из организма. Этот цикл, или "обмен", как правило, повторяется четыре-пять раз в день (ХАПД: хронический амбулаторный перитонеальный диализ), а иногда и ночью при помощи автоматизированной системы (АПД: автоматизированный перитонеальный диализ). Ультрафильтрация происходит при осмосе. Использованный диа-2 025137 лизный раствор содержит высокую концентрацию глюкозы, и в результате осмотическое давление приводит к перемещению жидкости из крови в диализат. Объем ультрафильтрации напрямую зависит от уровня концентрации глюкозы или других осмотически активных веществ, таких как поли-сахара (эикодекситрин) или аминокислоты. В результате, выводится больше жидкости, чем было введено. Гемофильтрация похожа на гемодиализ, но использует другой принцип. Кровь прокачивается через диализатор или "гемофильтр", как при диализе, но диализат не используется. В результате применения градиента давления вода быстро движется по очень проницаемой мембране, "перетаскивая" за собой много растворенных веществ, что особенно важно, так это то, что она перетаскивает и вещества с большим молекулярным весом, которые плохо очищаются при помощи гемодиализа. Потеря соли и воды из крови в ходе этого процесса будет замещается "замещающей жидкостью", которая вливается в экстракорпоральный контур во время процедуры. Гемодиафильтрация - это термин, используемый для описания различных комбинаций гемодиализа и гемофильтрации в ходе одной процедуры. В связи с потерей выделительной функции объем крови и нагрузки отходов метаболизма, которые накапливаются между диализом регулярно достигают недопустимого предела, что приводит к увеличению числа заболеваний напрямую связанных с почечной недостаточностью и диализом, например, гипотензия, гипертензия, мышечные судороги, усталость, тошнота, рвота. Кроме того, высокий механический(сила срезывания) и иммунологический стресс (биологическая несовместимость контактных поверхностей) регулярно оказывают воздействие на кровь и клетки крови в диализаторе, что ведет к дальнейшим и часто хроническим заболеваниям, например, гемолизу, амилоидозу, вероятно, недостаточности питания и сердечно-сосудистым заболеваниям и смерти. Потеря физиологически функционирующих клеток крови, например, эритроцитов и клеток иммунной системы из-за механического и химического стресса во время диализа является серьезной проблемой для пациентов с долгосрочным диализом. Выбор материалов для диализа и сопутствующих антикоагулянтов, в том числе выбор оптимальных комбинированных биосовместимых диализных жидкостей часто является важным фактором, влияющим на смертность пациентов. Защита клеток и органов при помощи креатина Механизм действия и плейотропные функции соединений креатина для защиты клеток и органов Антикотаболическое воздействие креатина. Было установлено, что креатин в целом улучшает пролиферацию и дифференциацию мышечных клеток. Например, креатин, как было отмечено, увеличивает высвобождение гормона роста (СТГ), а также инсулиноподобный фактор роста (IGF-1 и IGF-1), а также собственно инсулин. Кроме того, креатин способствует выражению миогенных факторов транскрипции и положительно влияет на сигналы мышечных клеток через сигнальный путь протеинкиназы В. Также креатин способствует миграции и делению сателлитных клеток, которые важны для наращивания и восстановления мышц. Так как эндогенный синтез креатина использует значительную часть активированного клеточного метионина в форме 5 аденозил-метионин, препараты с содержанием креатина высвобождают лабильные метальные группы в форме 5-аденозил-метионина, который затем используется для синтеза белков, клеток и тканей анаболизма. Вс это способствует антикатаболическому эффекту креатина и ведет к улучшению и/или поддержанию мышечных клеток и мышечной массы тела, а также мышечной силы и улучшению координации движений. В особенности, это относится к бездействию мышц, что ведет к мышечной атрофии. Иммобилизация и потеря мышечных клеток, действительно является общей проблемой пациентов на диализе. Отмечалось, что креатин используется для предотвращения иммобилизации, вызванной атрофией мышечных клеток, улучшая и ускоряя реабилитацию. Таким образом, за счет предотвращения катаболических событий и потери клеток, добавки креатина помогают пациентам на диализе поддерживать свою массу мышечных клеток и сохранять их физиологические функции, что положительно сказывается на качестве жизни и подвижности, что приводит к большей независимости и безопасности для пациента. Следовательно, препараты с содержанием креатина позволяют отсрочить наступление инвалидности, улучшая тем самым качество жизни для таких пациентов. Улучшение клеточного энергетического статуса и энергетического статуса органов. В результате применения креатина, клетки его абсорбируют, а затем он фосфорилируется при помощи внутриклеточной креатинкиназы для обеспечения высокоэнергетического фосфаткреатина. При повышении уровня внутриклеточного фосфаткреатина, креатин улучшает энергетический статус клеток,т.е. при повышении соотношения энергетического насыщения фосфаткреатина/АТФ и внутриклеточной передачи энергии при помощи шаттла фосфаткреатина/креатина (Wallimann et al., 2007). Креатин стимулирует дыхание митохондрий и, таким образом, улучшает производство энергии в митохондриях. Креатин также активизирует АМФ-зависимую киназу, общий сенсор энергии и киназу клеточного напряжения, которая улучшает энергообеспечение через повышение усвоения глюкозы и оксидацию в клетках. Такая энергетическая зарядка клеток соединениями креатина приводит к более высокой метаболической активности клеток и улучшению функцию клетки. Предотвращение открытия митохондриалъно проницаемых пор, повреждения мембраны и гибели клеток (апоптоз).-3 025137 Креатин препятствует набуханию митохондрий и возникновению запрограммированной гибели клеток (апоптозу), таким образом, делая клетки более устойчивыми к метаболическому и экологическому стрессу. Креатин и, тем более, фосфаткреатин, как амфифилы, способны при взаимодействии с липидными бислоями стабилизировать мембраны и клетки в отношении механического и осмотического стресса. Так как эти клетки способны абсорбировать внешний креатин и выделять креатинкиназу, часть абсорбированного креатина в виде пищевой добавки, затем превращается в фосфаткреатин, что может вызвать стабилизацию мембраны и защиту клетки изнутри. Последние факты имеют особое значение для защиты эритроцитов и лейкоцитов крови во время диализа при помощи креатина, фосфаткреатина или других соединений креатина, когда метаболическое и механическое напряжение сказывается на этих клетках. Таким образом, дополнения диализной жидкости соединениями креатина приводит к увеличению защиты клеток и, следовательно, лучшему состоянию здоровья пациентов на диализе. Прямое и косвенное антиоксидантное воздействие креатина, сокращение конечных продуктов гликозилирования и омоложение клеток и органов. Как было отмечено, креатин прямо или косвенно оказывает воздействие на клетки в качестве антиоксиданта in vitro и in vivo и, следовательно, оказывает защитное воздейтсвие на клетки и ткани при окислительном стрессе и перекисном окислении липидов, в том числе сокращая побочные продукты перикисного окисления липидов (2008). Таким образом, креатин в целом защищает клетки организма от многочисленных факторов стресса. Такая защита особенно актуальна для больных на диализе, чьи эритроциты и лейкоциты подвергаются механическому и окислительному стрессу при диализе. Следовательно, соединения креатина уменьшают анемию и ослабление иммунной реакции, которые обычно наблюдаются у больных на диализе. Креатин повышает уровень карнозина и анзерина в мышцах, соединений,которые участвуют в сокращении конечных продуктов гликозилирования, которые ведут к более быстрому старению клеток. Таким образом, применение добавок соединения креатина приводит к защите клеток и действует как омоложение и для пациентов на диализе. Сокращение уровня гомоцистеина при потреблении креатина. Как было отмечено, препараты с содержанием креатина сокращают сывороточный уровень гомоцистеина у животных моделей, значительный фактор риска сердечнососудистых заболеваний, который также повышен у пациентов на гемодиализе. Другое исследование показало снижение уровня гомоцистеина при применении добавок креатина у людей с дозой примерно 5 г креатина в день. При более низкой суточной дозе, около 2 г, с дополнительным введением витаминов группы В не наблюдалось никаких изменений. Вполне вероятно, однако, что состояние пациентов на диализе будет улучшаться при дополнительном введении соединений креатина дозой в дозе более 5 г в день, с витаминами группы В или без них, за счет снижения концентрации гомоцистеииа в крови и, таким образом, снижая риск сердечнососудистых заболеваний и повреждение эндотелия, что является серьезной проблемой у пациентов на диализе. Добавление осмотически активного креатина позволяет снизить концентрацию глюкозы в перитонеальной жидкости. Креатин является осмотически активным веществом и, следовательно, концентрация глюкозы, необходимой для получения осмотических свойств, которые необходимы для жидкости при перитонеальном диализе может быть значительно снижена, что ведет к уменьшению биологической несовместимости воздействия хронически высокого уровня глюкозы брюшины, и в конечном итоге может привести к фиброзу брюшины и диабету II типа со всеми его негативными последствиями для здоровья. Прочее воздействие креатина на клетки и органы. Для информированного читателя понятно, что креатин работает как плейотропная пищевая добавка. Таким образом, вполне вероятно, что у креатина есть также иное положительное воздействие на клетки и ткани, которое еще не были описано и которое все еще ждет своего открытия. Следовательно,само собой разумеется, что в силу этих причин у пациентов на диализе в конечном итоге будет наблюдаться значительное улучшение состояние. Подробный обзор креатина и его физиологического воздействия на здоровых и больных людей можно найти в статье Theo Wallimann (Teo Виллимана), "Kreatin - warum, wann und fur wen SchweizerZeitschrift fur Erahrungsmedizin, 5/08, p. 29-40, 2008, которая использовалась в настоящем документе в качестве справочного материала. Защита остаточной функции клеток почек при помощи соединений креатина У пациентов на гемодиализе часто отмечается остаточная функция почек и в этом случае креатин благодаря его свойствам защиты клеток и антиапоптотическому воздействию, может защитить клетки почек и остановить или отсрочить дальнейшее повреждение и гибель клеток почек. Защита эритроцитов и иммуноцитов при помощи соединений креатина Во время диализа клетки крови подвергаются метаболическому, механическому, осмотическому и окислительному и другим стрессам, которые могут привести к потере функции клеток и их дальнейшей гибели. Таким образом, у пациентов на диализе, креатин будет энергетически обеспечивать клетки крови, защищая их мембраны от метаболического и окислительного стресса, и защищая их мембраны от механического стресса, тем самым препятствуя сокращению количества эритроцитов, и действует совме-4 025137 стно с эритропоэтином с целью предотвращения анемии, проблема которой часто встречается у пациентов на гемодиализе. Известно, что эритропоэтин вызывает серьезные побочные эффекты, при добавлении креатина, который защищает эритроциты от гемолиза, нужно меньше эритропоэтина для лечения пациентов на гемодиализе и, следовательно, вероятность побочных эффектов от эритропоэтиная сокращается у тех пациентов на гемодиализе, которые принимают препараты с содержанием креатина. Кроме того, лейкоциты, то есть, клетки иммунной системы также будут защищены при помощи креатина и фосфаткреатина от потери энергии благодаря уменьшению креатина, а стабилизация клеточных мембран будет защищать эти клетки от механического стресса. Таким образом, креатин будет поддерживать нормальную работу клеток и укреплять иммунную систему пациента, что имеет первостепенное значение и для пациентов на гемодиализе. Защита мышц и мышечных клеток при помощи соединений креатина Из-за своего антикатаболического воздействия (повышенной секреции гормона роста и факторов дифференциации мышц), препараты с содержанием соединений креатина увеличивают массу мышечных клеток, функции мышечных клеток, пролиферацию, дифференциацию и, наконец, общую производительность мышечных клеток (сила поколения), параметры, которые все имеют самое непосредственное отношение к качеству жизни пациентов на гемодиализе, которые, как правило, теряют вес массы тела,мышечную массу и мышечную силу. Защита мозга и клеток мозга от уремических токсинов и поддержание мозга и его клеток при помощи соединений креатина Нейрозащитное воздействие соединений креатина задокументировано (см. Andres et al., 2008) и,очевидно, что у пациентов на диализе происходит защита клеток мозга и нервов при помощи креатина,что приводит к снижению уровня усталости, улучшению памяти, функции обучения и общего состояния. Кроме того, уремические токсины, как известно, отрицательно влияют на функции мозга и морфологию, и соединения креатина оказывают в значительной степени нервно-защитную функцию от этих токсинов, некоторые из них были способны продемонстрировали влияние на синтез креатина и транспорт креатина в мозг, добавки с содержанием креатина оказывают нейропротекторное воздействие по отношению к таким токсинам, а значит и улучшают функции мозга и качество жизни больных на диализе. Защита и подержание клеток костей при помощи соединений креатина. Креатин увеличивает пролиферацию, дифференциацию и минерализацию клеток костей, тем самым уменьшая риск возникновения остеопороза, остеомаляции и адинамической болезни костей, то есть тех проблем, которые часто возникают у пациентов на диализе. Омолаживающий эффект соединений креатина на клетки и органы Препараты с содержанием креатина ведут к защите клеток и тканей организма от окислительного стресса, липидного перекисного окисления, конечного продукта гликозилирования. Эти защитные механизмы креатина также работают и у пациентов на диализе. Креатин - это важнейшая добавка для пациентов на диализе. Пациенты на диализе, как правило, катаболически и энергетически истощены, а также у них значительно снижен уровень креатина в их скелетных мышцах и мышцах сердца, а также других тканях и клетках. Последнее связано со снижением эндогенного синтеза в почках гуанидино-ацетата, предшественника креатина, а также снижением пищевого потребления креатина пациентами на диализе по сравнению со здоровыми людьми, потребляющими мясо в достаточном количестве. Для пациентов на диализе креатин является существенным питательным веществом, а препараты с содержанием креатина абсолютно необходимы для нормального физиологического состояния организма и функционирования органов. Вместо того, чтобы заставлять пациентов на диализе потреблять перорально 5-20 г порошка креатина ежедневно, креатин добавляется непосредственно в диализную жидкость, из которой он незаметно для пациента проникает в кровь и из нее через креатин-транспортер в органы-мишени, например, мышцы, мозг и нервную ткань и т.д. При добавлении креатина в диализную жидкость креатин поглощается клетками, только в том количестве, которое им необходимо, а остальной креатин остается в диализной жидкости. Преимущество такого лечения состоит в том, что эти пациенты не обременены чрезмерной нагрузкой креатина, что может произойти, если креатин принимается перорально. В рамках последнего обстоятельства, чрезмерный пероральный прием креатина должен быть отменен, так как может представлять собой нагрузку на организм пациент. Если, однако, креатин вводится через диализную жидкость, каждый пациент, в зависимости от его статуса креатина, получает лишь столько креатина, сколько ему нужно, чтобы заполнить его клеточный объем креатина, и нет необходимости в выведении креатина и не существует никакой дополнительной нагрузки на систему пациента. Добавка осмотически активного креатина позволяет значительно снизить концентрацию глюкозы в жидкости для перитонеального диализа При перитонеальном диализе очень высокая концентрация глюкозы или других осмолитов, которые могут приводить к негативным последствиям, например воздействию постоянно высокой концентрации глюкозы, имеющейся в перитонеальной жидкости, значительно увеличивает у пациентов на диализе образование конечных продуктов гликозилирования, увеличивает риск потери транспортной функции брюшины, риск увеличение массы тела и возникновения диабета II типа. Так как креатин является осмо-5 025137 тически активным веществом, концентрации глюкозы в диализной жидкости может быть значительно снижена, если вместо этого добавляется креатин, в этом случае лучше всего использовать его в самой высокой концентрации, насколько это возможно, например, до 24-25 г креатина на литр жидкости при диализе при температуре тела 37C. При таком введение снижается риск вредных побочных эффектов от перенасыщения глюкозой пациента на диализе со стороны этой жидкости. Например, концентрация креатина, которая должна почти достигать предела растворимости при соответствующей температуре, добавляется для значительного сокращения концентрации глюкозы, но сохраняет необходимую осмолярность при перитонеальном диализе. Во время обычного перитонеального диализа 2-3 л жидкости для перитонеального диалиаза проходят 4-5 раз, то есть для лечения пациента используются около 8-15 л перитонеальной жидкости, следовательно, брюшина пациента подвергается воздействию в общей сложности до менее 825 до 1525 г глюкозы, что соответствует меньшему количеству глюкозы на 200-375 г,чем при регулярном перитонеальном диализе. Это снижение глюкозы является очень важным. Креатин также может быть объединен с другими осмотически активными соединениями, такими как бетаин, аминокислоты, моно- или полисахариды глюкозы или другими соединениями, сахара, глюкозы, таким образом, способствуя еще большему снижению уровня глюкозы. У этой стратегии два преимущества в одном: первое - креатин используется в качестве осмолита для замены глюкозы и второе - в то же время необходимый креатин транспортируется через брюшину и поглощается целевыми органами пациента. Это сочетание является новинкой, и делает возможным для хронического амбулаторного перитонеального диализа (ХАПД) или автоматического перитонеального диализа (АПД), в качестве простого и дешевого варианта диализа по сравнению с гемодиализом, и может использоваться в течение гораздо более длительного периода времени для лечения больных с хронической почечной недостаточностью по сравнению с традиционными методами лечения. Маршруты доставки добавок с содержанием креатина для пациентов на диализе Маршруты доставки креатина могут варьироваться в зависимости от конкретных потребностей пациентов и клинических условий. Креатин можно принимать перорально, внутри-перитонеально, внутривенно или в жидкости для гемодиализа. 1) При пероральном приеме креатина. Дозировка креатинина при пероральном приеме у пациентов на диализе будет приблизительно такой же,как и у спортсменов. Рекомендуемая суточная доза креатина будет 1-20 г креатина в день (как креатин моногидрата, так и других креатин- содержащих соединений, солей креатина или аналогов креатина), который принимается внутрь в виде порошка, таблеток, водного раствора или в виде суспензии. Предпочтительная схема позволяет принимать 5-20 г креатина и аналогов креатина в день в течение фазы нагрузки в течение 7-14 дней, затем переходя на поддерживающее лечение 2-5 г креатина в день в течение неограниченного времени или пока это необходимо. Пероральный прием креатина может также сочетаться с поступлением креатина через жидкость для диализа. 2) Для перитонеального диализа и /или гемодиализа. а) Добавление креатина непосредственно в жидкостъ для перитонеального диализа или гемодиализа. Новизна изобретения и его предпочтительный вариант состоит в добавлении креатина (Мм 131,13 дальтон), креатин моногидрата, креатин содержащих солей или аналогов креатина непосредственно в жидкость для диализа. Точная, терапевтически эффективная концентрация креатина варьируется от 0,05 мМ/л до 20 мМ/л в виде креатин моногидрата или других креатин содержащих соединений, солей креатина или аналогов креатина в твердом виде (порошке) в жидкость для диализа, непосредственно перед использованием, чтобы избежать появления нежелательного креатинина при длительном хранении креатина в растворе. Преимущество подобного использования креатина, который не очень стабилен в растворах при комнатной температуре, следовательно, не может храниться в течение длительных периодов времени (недель) в том, что он не превращается в нежелательный креатин, который может быть произведен при спонтанной неэнзимной химической реакции в течение длительного хранения креатина в виде раствора. б) Добавление креатина в концентрат жидкости для перитонеального диализа и гемодиализа. Новизна изобретения и его предпочтительный вариант состоит в добавлении креатина (Мм 131,13 дальтон) креатин моногидрата, креатин содержащих солей или аналогов креатина в концентрированный раствор жидкости для диализа. При перитонеальном диализе этот креатин содержащий концентрат разбавляется непосредственно перед использованием. При гемодиализе креатин, присутствующий в концентрате будет непрерывно разбавляться в ходе гемодиализа, так, что пациент будет постоянно подвергаться полностью физиологической концентрации креатина в течение всего диализа. Такая концентрация креатина (в жидкости для диализа) находится в диапазоне от 0,05 до 20 мМ и, таким образом, в той же дозировке, которая достигается в сыворотке субъектов, получивших дополнительно 5-20 г креатина. Концентрация креатин предлагаемая в настоящем документе вместе с креатином, принимаемым в течение 3-4 ч диализа является достаточной для обеспечения защиты клеток и улучшения состояния пациента в соответствии со сказанным здесь.-6 025137 Креатин или аналоги креатина предпочтительно добавлять в твердом состоянии (в виде порошка) непосредственно перед тем, как сделать концентрированный раствор для диализа. Преимущество подобного использования креатина, который не очень стабилен в растворах при комнатной температуре, следовательно, не может храниться в течение длительных периодов времени (недель) в том, что он не превращается в нежелательный креатин, который может быть произведен при спонтанной неэнзимной химической реакции в течение длительного хранения креатина в виде раствора. 3) Для перитонеального диализа: соединения креатина в качестве осмолитов. Новизна настоящего изобретения состоит в том, что жидкость для перитореналъного диализа с высококонцентрированным осмотически активным креатином или соединениями креатина добавляется для замены или замещения глюкозы или других осмолитически активных веществ для перитонеального диализа. При добавлении высоко концентрированного осмотически активного креатина в жидкость для перитонеального диализа добавляется 24-25 г креатина, солей креатина или аналогов креатина на литр жидкости непосредственно перед тем, как сделать раствор для перитонеального диализа при температуре 37C. Эта концентрация ближе к пределу насыщения креатина, растворимость которого чувствительна к температуре. Таким образом, максимальное количество осмотически: активного соединения креатина может быть растворено и, следовательно, содержание глюкозы в жидкости для перитонеального диализа может быть сокращено. В этом случае соединение креатина в первую очередь действует как осмолитически активное вещество и во вторую оно поглощается в очень маленькой пропорции от всего добавленного соединения креатина. Значительное снижение уровня глюкозы в жидкости для диализа позволяет надолго сократить потенциальные вредные побочные явления при хроническом воздействии на брюшину пациента на диализе при высокой нагрузке глюкозы, например при фиброзе брюшины и потери функции перитонеальных мембран и возникновении диабета. Для перитонеального диализа здесь предлагается использовать высокую концентрацию креатина,например, 24-25 г соединения креатина на литр жидкости для диализа при 37C (до приблизительно 190 мМ/л), при котором креатин действует в первую очередь как осмотилически активное вещество для замены или сокращения высокой концентрации глюкозы. Важнейшее отличие перитонеального диализа от гемодиализа состоит в первую очередь в том, что у жидкости для диализа нет прямого контакта с кровеносной системой пациента, так как. жидкость для перитонеального диализа отделяется от кровеносной системы пациента при помощи брюшины, которая представляет собой биологически активный фильтр,оборудованный транспортной системой и иной откачкой. Поскольку при гемодиализе жидкость для него отделяется при помощи метаболически инертной мембраны и пассивной диффузии. Следовательно, при перитонеальном диализе в отличие от гемодиализа, при котором этого следует избегать, соединения креатина могут добавляться в жидкость для диализа при высокой концентрации на уровне почти насыщения при температуре тела. Поглощение соединения креатина брюшиной происходит во вторую очередь, но это полностью прогнозируемое воздействие, так как транспорт креатина через брюшину не является пассивным при простой диффузии, как при гемодиализе, а служит активным промежуточным звеном при помощи транспортера креатина, зависящего от специфического хлорид натрия. Таким образом, очень мелкие фракции действительного соединения креатина, воздействию которого подвергается брюшина,абсорбируются при помощи транспортера креатина, зависящего от специфического хлорид натрия. Самое важное, что абсорбция транспортера креатина, зависящего от специфического хлорид натрия, регулируется действительными физиологическими потребностями и потребностями тела пациента в креатине и, следовательно, возможно отсутствие перегрузки соединениями креатина при перитонеальном диализе, даже если в жидкости для диализа будет содержаться его чрезмерное количество. При этой новой стратегии, которая способна сократить при добавлении соединений креатина высокой концентрации, воздействие высокого уровня глюкозы на пациентов и одновременно позволяет физиологически абсорбировать соединения креатина, избегая различных нежелательных побочных явлений. В работе Chang et al., Nephrol. Dial. Transplant., 17: 1978-1981 (2002) говорится о том, что лечение при помощи моногидрата креатина сокращает мышечные судороги, связанные с гемодиализом, которые,возможно, являются результатом расстройства в метаболизме мышечной энергии, интрадиализной гипотензии, чрезмерной ультрафильтрации и/или повышения сывороточной креатинкиназы. С этой целью были выбраны десять пациентов, у которых отмечались частые мышечные судороги во время гемодиализа, пять из них были распределены в группу, получающую добавку креатина и пять - в группу получающую плацебо. Пациентам, принимающим креатин, было назначено перорально 12 г креатин моногидрата, растворенного в 10 мл воды за 5 мин до начала гемодиализа. Авторы утверждают, что у пациентов,получающих креатин, отмечалось сокращение мышечных судорог на 60%, а сывороточный креатин увеличился с 10,7 до 12,4 мг/дл в течение четырех недель лечения. Помимо ограниченного числа пациентов в каждой группе (по пять человек), необходимо признать, что 12 г креатин моногидрата плохо растворяются в воде сразу и креатин, поступаемый перорально, абсорбируется эпителиальными клетками кишечника и требуется два-четыре часа, пока будет отмечаться его максимальный уровень в токе крови. Таким образом, время назначения креатина - это пять минут до начала диализа не соответствует этому заявленному воздействию. Сами авторы признают, что необходимы дальнейшие долгосрочные широкомасштаб-7 025137 ные исследования для подтверждения воздействия и безопасности добавок моногидрата креатина при мышечных судорогах у пациентов на диализе из-за небольшого числа участвующих пациентов и короткого периода наблюдения. В US 2003/0013767 A1 излагаются методы, при которых использовались соединения креатина для лечения потери массы тела, связанной с заболеваниями печени и почек, и в этом отношении описывается жидкость для диализа, содержащая 1,5 г креатина/100 мл воды, что соответствует концентрации 114,4 мМ/л. Недостаток высокой концентрации креатина при гемодиализе состоит в следующем: 1) Во время гемодиализа креатин может выделять осадок или кристаллизироваться в различных частях установки для гемодиализа. 2) Такая высокая концентрация креатина во время гемодиализа не требуется, а также нежелательна,потому что она не соответствует физиологической норме и на самом деле порядок возрастания выше,чем концентрация сывороточного креатинина, которая достигается после приема пищи, богатой рыбой или мясом или после прямого перорального применения добавки химически чистого креатинина в дозе 5-20 г. 3) Хроническая нагрузка креатина связана с подавлением биосинтеза эндогенного креатина в организме (GuerreroWallimann, 1998). в то время как умеренное потребление креатина таковым не является, даже если принимается длительное время, как описано в этом документе. 4) Хроническая перегрузка пациентов на диализе с креатином является нагрузкой на печень, если запасы креатинина истощаются при чрезмерном приеме креатина. 5) Хроническая перегрука креатина ведет к сокращению АФТ, при клеточном АТФ используется для фосфорилирования креатина, проникающего в целевые органы при производстве креатинфосфата. 6) При перегрузке креатина отмечается влияние на сигнальную систему клеток, например, для стимулирования низко-энергетического сенсора и отвечающих за стресс клетки АМФ-зависимой киназы с возможными неизвестными побочными эффектами. 7) Отмечается, что высокая доза креатина для перорального применения оказывает воздействие на маркеры воспаления и гормон-респонсивные элементы, которые могут быть нежелательны для пациентов на диализе. С учетом всего вышесказанного, цель настоящего изобретения состоит в обеспечении новых средств для снижения вероятности возникновения расстройств и/или побочных эффектов, прямо или косвенно связанных с диализом, или их избежания. Кроме того, цель изобретения состоит в предоставлении новых медицинских показаний и новых медицинских составов для добавок креатина. Настоящее изобретение основывается, по крайней мере, частично, на удивительном и неожиданном открытии, состоящем в том, что прием креатина в очень низких концентрациях при гемодиализе может облегчить или помочь избежать расстройств и/или побочных эффектов, прямо или косвенно связанных с гемодиализом, в частности, механическим, окислительным, анти-апоптическим, метаболическим и иммунологическим стрессами клеток крови, которые подвергаются диализу. В первую очередь настоящее изобретение обеспечивает новый раствор для (гемодиализа, содержащий более одного соединения креатина в концентрации эквивалентной 0,1 до 5 мМ/л креатина при 37C. Термин "концентрация эквивалентная 0,1 до 5 мМ/л креатина" означает общую концентрацию 0,1 до 5 мМ/л всех соединений креатина во всех растворах для диализа. Термин "раствор для диализа" используется в настоящем документе в значении любого раствора,который подходит для безопасного диализа при почечной недостаточности, включая гемодиализ, перитонеальный диализ, гемофильтрацию и гемодиафильтрацию. Это раствор, при котором элементы крови малой и умеренной молекулярной массы (обычно 15 до 50, предпочтительнее 20-35, еще предпочтительнее около 25 кДа), которые распространяются во время диализа. Обычно они включают минеральные соли и буферные вещества в физиологически принимаемых концентрациях. Кроме того, они могут включать питательные вещества, например, глюкозу и аминокислоты, антикоагулянты, такие как гепарин, антиоксиданты и другие физиологически или медицински соответствующие соединения. Естественно, что его pH и осмолитически активные вещества физиологически допустимы. Соединения креатина в растворе для диализа - это любые физиологически допустимые соединения креатина и/или креатинфосфата, производные, аналоги и/или возбудители, которые возможно увеличат уровень креатина и креатинфосфата до нормального физиологического уровня здорового человека в крови пациентов на диализе. Например, подходящие соединения и производные креатинина - это креатинфосфат, (фосфат-)циклокреатин, -гомоциклокреатин, -(фосфат-)креатин моногидрат, -соли (фосфат-)креатина, например,-креатин пируват, -лактат, -аскорбат, -ацетат, -цитрат, - гидроксицитрат, -алеурат, -фитат. -мамделат,-гликолат, -циннамат, -салицилат, - гилуронат, гидроксибутират, -глюконат, -холин, -карнитин,-пропионил карнитин, - коэнзим Q10, -адеиозин, -фруктоза, -фруктоза-1,6-бифосфат, т.д. Другие примеры - это эфир креатин-аденозина, ангидрид креатин-глютеиновой кислоты и ангидрид креатин пируват кислоты. Предпочтительны производные креатин аскорбилата при осуществлении процедур, описанных в настоящем документе, и, особенно, упомянутых в WO 2008/137137 A1 в пунктах формулы 1-11, кото-8 025137 рые использованы в настоящем документе полностью в качестве справочного материала. Также предпочтительными являются производные креатина, упомянутые в WO 2007/133731 A2 в пунктах формулы 1-11, которые использованы в настоящем документе полностью в качестве справочного материала, более предпочтительны соединения креатин-лиганда, в этом случае лиганд выбран из группы, состоящей из аминокислот, водно-растворимых витаминов, предпочтительно витамина С или витаминов группы В,предпочтительнее выбранных из группы, состоящей из тиамина, рибофлавина, пиридоксина, ниацина,витамина B12, фолиевой кислоты, пантотеновой кислоты, биотина, ресвератрола, омега-3 полинасыщенных жирных кислот, полиненасыщенных жирных кислот, линолевой кислоты, 5-аденозин- метионина, 1 карнтина и бетаина. Предпочтительные предшественники креатина - это гликоциамин, 3-гуанидинопропионовая кислота, гуанидино бензойной кислоты и комбинации из трех основных строительных блоков креатин глицина, аргинина и метионина, а также их физиологически приемлемые соли и производные. Для предшественников, следует отметить, что один или несколько предшественников могут быть необходимы, чтобы сформировать одно соединение креатина. Следовательно, для предшественников термин "в концентрации эквивалентной 0,1 до 5 мМ/л креатина" следует интерпретировать как количество предшественников, необходимых для обеспечения креатина на 0,1 до 5 мМ/л. Аналоги креатина - это соединения, которым не хватает структуры креатина, но они подражают его биологической активности in vivo. Предпочтительные аналоги креатина - это те, которые упомянуты вEP 1 719 510 A1 в пп.2 и 7 в US 2009/0005450 A1, которые использованы в настоящем документе полностью в качестве справочного материала. Как правило, в случае воздержания от пищи у здоровых людей концентрация соединений креатина в сыворотке составляет от 20 до 40 мкМ/л. После потребления пищи, богатой креатином, как рыба и мясо, эта концентрация временно увеличивается до 1 до 2 мМ/л. Эритроциты (красные кровяные тельца) и иммунные клетки крови, способны накапливать креатин внутрь клетки через креатин-транспортер и в связи с наличием креатинкиназы в этих клетках, некоторый креатин преобразуется в креатинфосфат, так что эти клетки содержат примерно 2/3 фосфат-креатина и 1/3 креатина. Концентрация общего креатина(креатинфосфата плюс креатин) в эритроцитах составляет приблизительно от 0,5 до 1 мМ/л, в зависимости от возраста клетки, и приблизительно от 0,75 до 1,25 мМ/л в белых клетках крови. Максимально допустимые концентрации креатина (растворимость ограничена) подходят для поддержания мышечной массы, как это отмечалось в современных исследованиях, концентрация соединений креатина в растворе для гемодиализа изобретения может быть гораздо ниже, чем концентрация(фосфат-)креатина в крови здорового человека и при этом может оставаться физиологически эффективным при защите кровяных клеток во время диализа. Этот эффект обусловлен активным поглощением креатина и соединений креатина клетками крови. Как упоминалось ранее, в физиологических условиях клетки крови содержат (фосфат-)креатин в концентрации примерно в 10-50 раз выше, чем концентрация в окружающей сыворотке. Таким образом, соединения креатина в растворе для диализа настоящего изобретения будут активно абсорбироваться клетками и таким образом накапливаться в клетках крови,обеспечивая нужную клетку защитными и антиапоптотичесими свойствами. Следовательно, в предпочтительном варианте изобретенный раствор для диализа включает более одного соединения креатина в концентрации эквивалентной 0,1 до 5 мМ/л, Кроме того, следует отметить,что в концентрация соединений креатина в растворе для диализа настоящего изобретения могут иметь значение, выбранное из 0,1, 0,15, 0,2, ,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9,0,95, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5 мМ/л. В зависимости от типа и вида диализа степень нарушения функции почек и других физиологических параметров, обычно пациент получает раствор для диализа в объеме в диапазоне от 5 до 200 л, регулярное введение от 100 до 600 л за процедуру, как правило, 120 до 170 л в течение 3-8 ч. В зависимости от продолжительности лечения и кровотока (от 100 до 400 мл/мин), 18 до 192 л крови регулярно представляются для раствора для диализа. Специалист должен отдавать себе отчет и знать, как подготовить, настроить, стерилизовать, хранить и использовать общие решения диализа. Принципы гемодиализа и основные требования к подготовке растворов для диализа известны с конца 1940-х. Для более детального обсуждения гемодиализа и гемофильтрации см. Kuhlman, Walb, Luft, Nephrologie, 4th ed., chapter 15, 516, 2003 et seq. To the sales brochure "Hamodialyse; Konzntrate und Losungen fur die Dialyse" Lieferprogramm, Fresenius Medical Care, 2008,которые использованы в настоящем документе полностью в качестве справочного материала, Раствор для диализа обычно включает минеральные ионы Na, K, Ca-, Mg, Cl и хотя бы одно буферное вещество для доведения и поддержания pH до физиологически приемлемого значения, чаще всего в диапазоне от 7 до 7,8, предпочтительно от 7,1 до 7,5, более предпочтительно от 7,2 до 7,4. Большинство растворов для диализа содержат глюкозу и/или какой-либо другой источник углеводов так, как диализ уменьшает содержание энергии на основе углеводорода крови, что ведет к потере энергии пациентом. Однако в случае раствора для диализа настоящего изобретения, соединения креатина, в частности, соединение креатинфосфата может применяться для восстановления потерянной энергии. С другой стороны вероятно, более полезно иметь некоторые источники энергии в виде углеводов в-9 025137 растворе для диализа настоящего изобретения, чтобы не нарушить баланс гликолиза гемостаза в клетках. Более того, как было отмечено соединения креатина оказывают фармацевтически приемлемое влияние при назначении в сочетании с декстрозой (глюкозой) (см., например, WO 2007/133673 A2). Последнее,но не менее важное, источники энергии в виде углеводов, такие как глюкоза, в растворе для диализа настоящего изобретения имеют то преимущество, что они обеспечивают клетки крови энергией, то есть соединениями креатинфосфата. В предпочтительном варианте раствор для диализа настоящего изобретения дополнительно включает в себя:(i) ионы Na, K, Ca, Mg, Cl,(ii) по крайней мере одно физиологически-приемлемое буферное вещество, лучше выбирать между бикарбонатом, лактатом и/или ацетатом и(iii) дополнительно, но желательно добавить углеводный источник, более предпочтительно, глюкозу, и все от (i) до (iii) в физиологически допустимых концентрациях. В дополнительном предпочтительном варианте раствор для диализа настоящего изобретения может также содержать любые физиологически приемлемые добавки в физиологически допустимых концентрациях, желательно добавки, выбранные из группы, состоящей из водорастворимых витаминов, микроэлементов, питательных веществ, предпочтительно аминокислот. Как уже упоминалось выше, соединения креатина, пригодные для использования в данном изобретении - это любые физиологически приемлемые соединения креатина и/или креатинфосфата, его производных, аналогов и/или предшественников, которые в конечном итоге повышают уровень креатина и креатинфосфата до нормальной физиологически здоровой концентрации в крови и тела пациент на диализе. В предпочтительном варианте соединения креатина раствора для диализа настоящего изобретения являются выбранными из группы, состоящей из (i) соединений (фосфат)креатина, предпочтительно(фосфат)креатина, (фосфат) креатин моногидрата, (фосфат) циклокреатина, гомоциклокреатина; (ii) производных (фосфат) креатина, предпочтительно солей (фосфат) креатина, более предпочтительно, креатин-пируват, лактат-, -аскорбиновая кислота, ацетат, цитрат-, -гидрохицитрат, -алеурата, -фитата, -соль миндальной кислоты, -малата, -ликолата, -циннамата, -салицилата, -гиалуроната, -оксибутирата,-глюконата, -холина, -карнитина, -пропионил креатина, -коэнзим Q10, -аденозина, -фруктозы, фруктозы 1,6-бифосфата, эфира креатин-аденозина, ангидриды кислот креатина, глютамина и креатина пируват,(iii) предшественники креатина, предпочтительно гликоциамин, 3- гуанидинопропионовой кислоты, гуанидино бензойной кислоты и сочетание глицина, аргинина и метионина, а также их физиологически приемлемые соли и производные; а также (iv) аналоги креатина, предпочтительно, описанные выше. В более предпочтительном варианте соединения: креатина в растворе для диализа настоящего изобретения выбраны из группы, включающей соединения (фосфат-)креатина, предпочтительно (фосфат)креатина, (фосфат-)моногидрат креатина, и солей (фосфат-)креатина, предпочтительно пируват, лактат,аскорбиновую кислоту, ацетат, цитрат и гидроксицитрат. Большинство соединений креатина будут способствовать осмоляльности раствора изобретения. Само собой разумеется, что осмоляльности раствора для диализа настоящего изобретения должны быть приведены в физиологически допустимых пределах. Поскольку концентрация соединений креатина в растворе для диализа настоящего изобретения является очень низкой, гораздо ниже, чем рекомендуется для анти-катаболического воздействия, такая концентрация креатина не вызовет каких- либо проблем осмоляльности. В конкретном неограничивающем и предпочтительном варианте раствор для диализа настоящего изобретения, в основном, состоит из:j) дополнительно физиологически приемлемые соединения в физиологически допустимой концентрации при которой теоретическая осмоляльность раствора для диализа составляет от 270 до 310 и pH в диапазоне от 7,1 до 7,5. Так как большое количество растворов для диализа, как правило, требуются для больничных установок для диализа, в целом они используются для производства сухих и водных концентратов при подготовке растворов для диализа, которые разбавляются, смешиваются (система множественных компонентов), стерилизуются и подогреваются до температуры тела вручную или автоматически. В случае менее растворимых компонентов, в частности, таких как минералы, как магний и кальций, почти pH- 10025137 нейтральные готовые к использованию растворы для диализа часто производятся и хранятся в виде кислот и/или растворов и/или концентратов. В частности, гидрокарбонатные буферные растворы для диализа, как правило, дают осадок в виде карбонатов при нейтральном к основным pH в случае хранения в течение длительного времени. Таким образом, бикарбонат компоненты обычно добавляют к раствору для диализа в диализатор лишь незадолго до введения раствора для диализа в пациента. Стандартные концентраты растворов для диализа, имеющиеся на рынке, - это множественная система, в основном,состоящая из двух частей: (i) сухого или водного концентрата бикарбоната в контейнере, таком как сумка или картридж и (ii) сухого или водного минерального концентрата в контейнере, таком как канистра,и дополнительно включает другие не-минеральные компоненты, такие как глюкоза. Термин "раствор для диализа", используемый здесь, предназначен для обозначения любого готового к использованию раствора для диализа или компонента раствора для диализа, который не требует дальнейшего разведения, перед его введением нуждающемуся пациенту. В соответствии с настоящим изобретением соединения креатина могут быть представлены в (i) виде готового к использованию раствора для диализа, но и в (ii) виде сухого или водного компонента в однокомпонентной системе для диализа или (iii) в виде сухого или водного компонента, который является частью многокомпонентной системы для диализа для подготовки готового к использованию раствора для диализа.(Фосфат-)креатин, и многие другие соединения креатина, предназначенные для использования в соответствии с настоящим изобретении, имеют склонность к образованию креатинина при кислом pH и более высоких температурах спонтанной неферментативной реакции. Следовательно, они имеют преимущество, и позволяют избежать образования креатинина, сохраняя соединения креатина в сухих или водных концентратах раствора для диализа настоящего изобретения при низких температурах и нейтральных к основным pH. Если хранить его в качестве водного раствора, то предпочтительно охлаждать до 2 до 5C, так как химическая стабильность креатина увеличивается и срок хранения раствора проделывается на холоде. Тем не менее, даже в нейтральной и щелочной среде, например, от 7,0 pH до pH 8,5,растворы и концентраты для диализа настоящего изобретения могут содержать соединения креатина без значительного образования креатинина в течение приемлемого периода времени, который может быть продлен при хранении в холодном помещении. Таким образом, в предпочтительном варианте настоящее изобретение относится также к кислотным концентратам для диализа, включающим: (i) ионы Na, K, Ca, Mg и Cl; (ii) по крайней мере одно соединение креатина; (iii) в случае необходимости по крайней мере одно физиологически приемлемое буферное вещество, предпочтительно выбирают из бикарбоната, лактата и/или ацетата; (iv) глюкозу, в концентратах, предусматривающих физиологически приемлемые концентрации и pH в диапазоне от 7,1 до 7,5 при разбавлении и добавление по крайней мере одного основного физиологически приемлемого буферного вещества предпочтительно выбирают из бикарбоната, лактата и/или ацетата. Осмотическая концентрация раствора и pH кислотных концентратов должны быть скорректированы в зависимости от типа и количества добавленных соединений креатина. Из-за большей стабильности более предпочтительный вариант изобретения ориентируется на базовый концентрат для диализа, содержащий по меньшей мере одно соединение креатина и по крайней мере одно основное физиологически приемлемое буферное вещество, предпочтительно выбирают из бикарбоната, лактата и/или ацетата, предпочтительно практически без магния и кальция. Наиболее предпочтительно, чтобы базовый концентрат для диализа настоящего изобретения был концентратом бикарбоната. Преимущество сухих концентратов состоит в малом удельном весе, а также возможности избежать химических и биологических недостатков, связанных с водой, например, нестабильность некоторых компонентов в водной среде, окисление и рост микроорганизмов. В еще одном аспекте настоящее изобретение ориентировано на использование по крайней мере одного соединения креатина для приготовления раствора для диализа. Для вышеуказанного использования соединений креатина, как упоминалось выше подходят, лучше всего соединения креатина, выбранные из группы, включающей соединения (фосфат-)креатина, предпочтительно (фосфат-)креатин, (фосфат-)креатин моногидрат и соли (фосфат-)креатина, предпочтительно пируват, лактат, аскорбиновую кислоту,ацетат, цитрат и гидроксицитрат. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения раствора для диализа, который включает этапы смешивания по крайней мере одного (i) соединения креатина и (iia) физиологически приемлемых ионов и/или (iib) по крайней мере одного физиологически приемлемого буферного вещества. Изобретение относится к указанным выше способам, приводящим к раствору для диализа, который состоит изj) дополнительно может содержать другие физиологически приемлемые соединения в физиологически приемлемой концентрации при которой расчитанная осмоляльность раствора для диализа составляет 270 до 310 и pH в диапазоне от 7,1 до 7,5. В конкретном исполнении раствор для диализа, содержащий более одного соединения креатина в концентрации эквивалентной 0,1 мМ/л до 5 мМ/л креатина при 37C. Еще один вариант предназначен для использования ненасыщенного раствора для диализа, который содержит более одного соединения креатина для перитонеального диализа, при котором соединения креатина действуют как осмолиты. Указанный раствор для диализа может дополнительно содержать один или несколько органических осмолитов из следующих трех классов соединений:(C) аминокислоты. Еще один вариант предназначен для раствора для диализа, содержащего более одного соединения креатина в концентрации, эквивалентной 40 до 200 мМ/л креатина и количество глюкозы ниже 106 г/л,предпочтительно ниже 62,6 г/л, а самый предпочтительный вариант ниже 37,5 г/л. Последнее, но не менее важное, еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, который включает этап введения пациенту раствора для диализа в физиологически полезном объеме, например, для детоксикации крови в соответствии с изобретением. Если иное не оговорено, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, в котором они используются специалистами в той области, к которой принадлежит это изобретение. Предпочтительные методы и материалы, описанные ниже, несмотря на то, что методы и материалы,аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны здесь, могут использоваться в практике или при тестировании данного изобретения. Следующий пример подробно иллюстрирует настоящее изобретение и не предназначен для ограничения сферы его применения в любом случае. Пример 1. Для клинического использования от 0,1 до 30 г креатина (Мм 131,13 г/моль) могут быть добавлены к концентрату для диализа на объем около 4,7 л (который обычно используется для одной процедуры диализа на одного пациента в день на диализную установку) для обеспечения конечной концентрации соединения креатина от 0,16 до 48 мМ/л в концентрированной жидкости для диализа или основного раствора. Для креатина концентрации 6,4 г/л концентрата для диализа соответствует максимальной растворимости креатина в воде при нейтральном pH при температуре около 5 С. Высокая концентрация креатина не возможна, если концентрат для диализа должен быть охлажден для стабильности в целях избежания без риска выпадения осадка. При типичной скорости потока диализа 800 мл/мин в течение 4 ч объем разведения вышеуказанной концентрированной жидкости для диализа во время процесса диализа осуществляется до конечного объема в 192 л фактический жидкости для диализа (что соотвествует коэффициенту разбавления раствора для диализа с запасом около 40 раз) - эффективная концентрация креатина в окончательном растворе для диализа составит 0,004 до 1,2 мМ/л. Поскольку белок транспортера креатина в мембране плазмы имеет очень высокое сходство с креатином км примерно от 25 до 30 мкМ, упомянутая концентрация креатина в окончательном растворе для диализа (0,004-1,2 мМ/л) в находится в этом диапазоне или значительно превышает км транспортера креатина, что позволяет эффективно поглощать соединения креатина клетками крови из окончательного раствора для диализа. Как правило, от 20 до 30 г креатина добавлены в 4,7 л концентрата для диализа, который используется для передачи креатина концентрацией 32 мм - 48 мМ/л концентрата, который разводят для раствора для диализа от 0,8 до 1,2 мМ/л. Потому что кровь пациента постоянно контактирует с этой концентрацией креатина в течение всей процедуры, и потому, что транспортер креатина является эффективным в транспортировке креатина в клетки, клетки загружены креатином. Вышеупомянутая концентрация креатина в растворе для диализа около 1 мМ значительно ниже, предложенных в предыдущих специальных документах по исследованиям влияния креатина у пациентов на диализе для поддержания и наращивания мышечной массы, но также и очень эффективна для защиты клеток. Во время диализа, используя изобретенный раствор для диализа с очень низкой концентрацией креатина, пациент в конечном счете получает весь креатин, который первоначально был добавлен в концентрированную жидкость для диализа. В результате концентрация креатина являются физиологической, например, такой концентрации креатина происходит после потребления рыбы или мяса в сыворотке крови человека. Концентрация креатина в растворе для диализа не вызывают никаких побочных эффектов и не приведет к нежелательной и- 12025137 нездоровой регуляции, понижающей эндогенный синтез креатина у пациента. Пример 2. Учитывая предпочтительный практический пример для прямого перорального приема препаратов креатина, пациентам рекомендуется пероральный прием креатина, креатин-моногидрата или других креатин-содержащих соединений, например, креатин-солей или креатин-аналогов. Эти креатин-содержащие соединения принимаются во внутрь в виде порошка или таблеток или в виде водного раствора или суспензии. При предпочтительной схеме приема рекомендуется: принимать 1-20 г креатина и креатина соединений в день в течение 7-14 дней, затем на поддерживающем этапе 2-5 г креатина в день в течение неограниченного времени, или столько, сколько необходимо. Дополнительно к пероральному приему креатина креатин будет поступать и при диализе в объеме 2 мМ/л. Пример 3. Предпочтительный практический пример при клинических условиях гемодиализа, в концентрат для гемодиализа в объеме 5 л добавляют 1-30 г креатина (как правило, используются для одного гемодиализа на одного пациента в день, в стандартных установках для гемодиализа) для получения конечной концентрации креатина в объеме 0,08-45 мМ/л концентрата для диализа. При стандартной скорости потока при диализе 800 мл/мин в течение 4 ч, объем разведенной концентрированной жидкости для диализа зо время диализа составляет 190 л (концентрат для диализа разбавляется примерно в 40 раз), эффективная концентрация креатина в окончательном растворе диализа,который вводится пациенту, будет находиться в диапазоне от 0,1-5 мМ/л. Поскольку белок транспортера креатина белка в мембране плазмы имеет очень высокое сходство с креатином км примерно 25-30 микро молей (Straumann et al., 2006). Окончательная концентрация креатина в жидкости для диализа (0,1-5 мМ/л) находится полностью в пределах или значительно превышает км транспортера креатина, так, что эффективное поглощение креатина клетками из окончательной жидкости для диализа полностью гарантирована. Как правило, 20-30 г креатина добавляются на 5 л концентрата для диализа, который используется для передачи концентрата креатина в объеме 30-45 мМ/л, который затем разводят в окончательной жидкости для диализа до 0,75-1,125 мМ/л. Так как в кровь пациента непрерывно поступает эта концентрация креатина в течение всего лечения, и так как транспортер креатина является эффективным в транспортировке креатина в клетки, клетки получают полную загрузку креатина в течение 3-4 ч каждой процедуры диализа. Таким образом, диапазон концентрации креатина в конечной жидкости для диализа, предлагаемый в настоящем документе, соответствует физиологическим нормам после потребления креатина с пищей в концентрации, которая достигается путем перорального приема разовой дозы 5-20 г креатина или же при приеме свежей рыбы и свежего мяса. Потребление креатина из жидкости для диализа во время гемодиализа в течение 3-4 ч достаточно, чтобы обеспечить оптимальное усвоение креатина в организме, загрузка целевых органов и клеток креатином и достижение полезного физиологического воздействия, в том числе защиты клеток пациента, как указано выше. Такая концентрация креатина, предлагаемая в настоящем документе, не имеет никаких побочных эффектов и не приводит к понижающей регуляции эндогенного синтеза креатина в организме. Концентрация креатина в жидкости для гемодиализа составляет приблизительно 1 мМ (см. выше), что, как указано здесь значительно ниже, по сравнению с патентной заявкой US 2003/0013767 A1, поданной Bessman, но, тем не менее, вполне достаточно, чтобы обеспечить защиту клеток, в соответствии с описанием, представленным выше. В нашем случае пациент подвергается воздействию общего объема креатина, который был добавлен к концентрированной жидкости для диализа (1-30 г) в течение всего процесса диализа, после разбавления (см. выше), эта концентрация креатина является абсолютно физиологической (примерно 1-2 мМ/л), например, такая концентрация креатина появляется после потребления рыбы или мяса в сыворотке крови человека или после однократной перорально принятой дозы креатина в объеме 5-20 г. Значения в патентной заявке US 2003/0013767 A1, поданной Bessman (15 г креатина на литр жидкости для диализа значительно выше по сравнению с теми показателями, которые предлагаются в настоящем документе, то есть 20-30 г креатина, которые разводятся в примерно 200 л жидкости для диализа,что равно 0,1-0,15 г креатина на литр). Концентрация креатина, известная из предыдущих специализированных исследований, крайне нефизиологична для гемодиализа и, вероятно, оказывает высокое осмотическое давление и метаболический стресс на клетки. Кроме того, такая высокая концентрация креатина имеет массу неблагоприятных и нежелательных побочных эффектов. Может уменьшиться эндогенный синтез креатина в организме, снизить клеточный уровень АТФ для производства креатинфосфата и стимулирования АМФ-зависимой киназы, может повлиять на гормональные и воспалительные процессы в организме пациентов на диализе. Очевидно, что низкая концентрация креатина, предложенная здесь, не может вызвать такие побочные эффекты при гемодиализе. Наконец, высокая концентрация креатина, предложенная в патентной заявке US 2003/0013767 A1,поданной Бессманом технически нецелесообразна, в связи с довольно низкой растворимостью креатина в воде и очень большой температурной зависимостью растворимости креатина. Существует большой риск,что при высокой концентрации креатина в заявке US 2003/0013767 A1 в объеме 15 г креатина на литр жидкости, которая выходит за предел растворимости креатина при 25C, креатин будет выпадать в оса- 13025137 док в жидкости для диализа со всеми неблагоприятными последствиями для целесообразности процесса диализа. Пример 4. В качестве предпочтительного практического примера для хронического амбулаторного перитонеального диализа (ХАПД) или автоматизированного перитонеального диализа (АПД) установлено, что 2024 г креатина могут добавляться на литр жидкости для перитонеального диализа при температуре 37C,что соответствует концентрации 150-190 мМ/л креатина, Такая концентрация креатина все еще находятся ниже критических пределов растворимости при соответствующей температуре и, следовательно, не несет риска выпадения осадка. В то же время, такая концентрация креатина является достаточно высокой, чтобы быть рассматриваться в качестве осмотически приемлемой. Таким образом, концентрация глюкозы в стандартной жидкости для перитонеального диализа может быть соответственно снижена. При использовании других соединений креатина, например, солей креатина и аналогов, которые лучше растворимы в воде, концентрация соединений креатина может быть еще выше, и, следовательно, может замещать большее количество. Как правило, предпочтительно добавлять 20-24 г креатина на литр жидкости для перитопеалыюго диализа при температуре 37C, что приведет к окончательной концентрации креатина в объеме 150-190 мМ/л 37C. Используя этот подход, количество глюкозы в растворе для перитонеального диализа различного объема, например, содержащий 37,5 г/л, 62,6 г/л или 106 г/л, может быть уменьшено путем добавления более 24 г креатина/л до 13,5 г/л, 38,6 г/л или 82 г/л, соответственно. Это значительно снижает нагрузки глюкозой на брюшину с ее возможными негативными последствия,как указано выше. На самом деле, так как в АПД и ХАПД фактически 2-3 л жидкости для диализа брюшной полости проходят 4-5 раз в течение одной процедуры диализа, то есть более низкое воздействие на брюшину пациентов при высоком уровне глюкозы в 4-5 раз выше в абсолютном выражении, например, 524 г или 120 г глюкозы, могут быть заменены креатином при одной процедуре диализа. Кроме того, для перитонеального диализа, если высокая концентрация глюкозы не представляет никакой проблемы, общее количество креатина от 5 до максимально 20 г добавляется непосредственно в жидкость для диализа, тем самым обеспечивая аналогичное воздействие креатина, которое достигается при стандартном пероральном приеме препаратов с содержанием креатина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Раствор для диализа, включающий одно или более соединений креатина, выбранных из группы,состоящей из:(i) (фосфо)креатиновых соединений, выбранных из (фосфо)креатина, (фосфо)креатин моногидрата,(фосфо)циклокреатина, гомоциклокреатина и соли (фосфо)креатина: пирувата, лактата, аскорбата, ацетата, соли лимонной кислоты и гидроксицитрата,(ii) (фосфо)производных креатина, выбранных из соли (фосфо)креатина: креатин-алеурата, -фитата,-манделата, -малата, -гликолята, -циннамата, -эфир салициловой кислоты, -гиалуроната, гидроксибутирата, -глюконата, -холина, -карнитина, -пропионилкамитина, -кофермента Q10, -аденозина, -фруктозы,-фруктоза-1,6-бифосфата, сложного эфира аденозин-креатина, ангидридов кислот глутамин-креатина и креатина пирувата,(iii) предшественников креатина, выбранных из гуанидин-ацетиловой кислоты, гуанидин-бензойной кислоты и комбинации глицина, аргинина и метионина, а также их физиологически приемлемых солей,характеризующийся тем, что одно или более соединений креатина присутствуют в эквивалентной концентрации от 0,1 до 5 мМ/л креатина при 37C. 2. Раствор для диализа по п.1, дополнительно содержащий:(ii) по крайней мере один физиологически приемлемый буфер, выбранный из бикарбоната, лактата и/или ацетата, в физиологчески приемлемой концентрации;(iii) глюкозу в физиологически приемлемой концентрации. 3. Раствор для диализа по п.1 или 2, дополнительно включающий физиологически приемлемую добавку в физиологически приемлемых концентрациях, выбранную из растворимых в воде витаминов,микроэлементов, аминокислот. 4. Раствор для диализа по любому из пп.2 и 3, состоящий из:i) 1-5 ммоль/л ацетатных ионов, осмолярность которого находится в диапазоне 270-310, а pH нахо- 14025137 дится в диапазоне 7,1-7,5. 5. Раствор для диализа по п.1, который дополнительно содержит один или более органических осмолитиков следующих трех классов соединений:c) аминокислоты. 6. Раствор для диализа по любому из пп.1-4 для лечения анемии. 7. Раствор для диализа по любому из пп.1-4 для лечения усталости. 8. Применение по крайней мере одного соединения креатина для приготовления раствора для диализа по любому из пп.1-4. 9. Применение по п.8, при котором соединение(я) креатина выбраны из соединений (фосфо)креатина, выбранных из группы, состоящей из (фосфо)креатин моногидрата, и соли (фосфо)креатина,выбранной из пирувата, лактата, аскорбата, ацетата, цитрата и гидроксицитрата. 10. Способ получения раствора для диализа по любому из пп.1-4, включающий стадии смешивания по крайней мере (i) одного соединения креатина в концентрации эквивалентной от 0,1 до 5 мМ/л при 37C концентрации креатина, (iia) ионов Na, K, Ca, Mg, Cl в физиологически приемлемой концентрации и/или (iib) по крайней мере одного физиологически приемлемого буфера, выбранного из бикарбоната,лактата и/или ацетата, в физиологически приемлемой концентрации. 11. Способ по п.10, где раствор для диализа состоит из:i) 1-5 ммоль/л ацетатных ионов, осмолярность которого находится в диапазоне 270-310, а pH находится в диапазоне 7,1-7,5. 12. Применение раствора для диализа по пп.1-4 для лечения почечной дисфункции.