Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Номер патента: 7271

Опубликовано: 25.08.2006

Авторы: Десо Патрис, Лестаж Пьер, Корди Алекс

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединения формулы (I)

Рисунок 1

где R1 представляет собой гидроксильную группу или RCO-O-группу,

R, R', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную арильной группой, линейную или разветвленную С26-алкенильную группу, необязательно замещенную арильной группой, линейную или разветвленную C1-C6-пергалоалкильную группу, С37-циклоалкильную группу, адамантильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,

R3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу или C3-C7-циклоалкильную группу,

А представляет собой CR4R5-группу или NR4-группу,

R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу,

R5 представляет собой атом водорода или атом галогена,

их изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,

при этом подразумевается, что

"арильная группа" обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, необязательно замещенную одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным C1-C6-алкилом, линейным или разветвленным C1-C6-алкокси, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкилом, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной C1-C6-алкильными группами), аминосульфонилом (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной C1-C6-алкильными группами) или фенилом (необязательно замещенным одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным C1-C6-алкилом, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкилом, гидрокси или линейным или разветвленным C1-C6-алкокси),

"гетероарильная группа" обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, содержащую один, два или три одинаковых или разных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным C1-C6-алкилом, линейным или разветвленным C1-C6-алкокси, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкилом, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной C1-C6-алкильными группами) или аминосульфонилом (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной C1-C6-алкильными группами).

2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых А представляет собой CR4R5-группу.

3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых А представляет собой NR4.

4. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-3, в которых группа R1 расположена в 7-м положении соединения формулы (I).

5. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-4, в которых R1 представляет собой гидроксильную группу.

6. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-4, в которых R1 представляет собой RCO-O-группу.

7. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-6, в которых R2 представляет собой атом водорода.

8. Соединение формулы (I) в соответствии с п.1, которое представляет собой 1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2H-1,2-бензотиазин-7-ил бензоат.

9. Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой CR4R5-группу, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)

Рисунок 2

где R'1 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу,

R'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу,

которое подвергают реакции с хлорацетоном в присутствии неорганического основания в среде диметилформамида, получая соединение формулы (III)

Рисунок 3

где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,

которое подвергают перегруппировке в щелочной среде, получая соединение формулы (IV)

Рисунок 4

где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,

которое деацетилируют путем нагревания с обратным холодильником в среде бензола в присутствии избытка этиленгликоля и каталитического количества n-толуолсульфокислоты, получая соединение формулы (V)

Рисунок 5

где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,

которое гидролизируют в кислой среде, получая соединение формулы (VIa)

Рисунок 6

где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,

в котором, необязательно, если R3 не представляет собой атом водорода, атом азота защищают защитной группой и которое затем, после обработки сильным основанием, подвергают реакции с соединением формулы R'3-P, где R'3 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу или С37-циклоалкильную группу и Р представляет собой уходящую группу, получая, после снятия защиты с атома азота, соединение формулы (VI'a)

Рисунок 7

где R'1, R'2 и R'3 имеют значения, указанные выше,

где соединение формулы (VIa) или (VI'a), представленное формулой (VI)

Рисунок 8

где R'1 и R'2 имеют одинаковые значения и

R3 имеет значения, указанные для формулы (I),

или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (VII)

Рисунок 9

где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,

или превращают в спирт путем реакции с гидридом и гидроксильную группу полученного соединения превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (VIII)

Рисунок 10

где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,

R'5 представляет собой атом галогена,

или подвергают реакции с магнийорганическим соединением R'4 MgBr, где R'4 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу, получая соединение формулы (VIb)

Рисунок 11

где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,

где соединение формулы (VIb)

или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (IX)

Рисунок 12

где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,

или гидроксильную группу которого превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (X)

Рисунок 13

где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше, и

R'5 представляет собой атом галогена,

группу R'1 и группу R'2, если она представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу, в соединениях формул (VII)-(X) превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (I/а), частный случай соединений формулы (I)

Рисунок 14

где R3, R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I), и

R"2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу,

гидроксильную функциональную группу или группы в соединении формулы (I/а), если это является желательным, превращают в соответствующие сложноэфирные группы,

где соединение формулы (I/а) и его соответствующие сложные эфиры, которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

10. Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой NR4-группу, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (XI)

Рисунок 15

где R'1 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу,

R'2 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу,

которую циклизуют

или в присутствии амидина формулы (XII)

Рисунок 16

где R3 имеет значения, указанные для формулы (I),

получая соединение формулы (XIII)

Рисунок 17

где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,

которое или восстанавливают, используя гидрид металла, получая соединение формулы (XIV)

Рисунок 18

где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,

или алкилируют путем обработки сильным основанием в присутствии алкилирующего средства R4'X, где R'4 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу и X представляет собой атом галогена, и затем восстанавливают, получая соединение формулы (XV)

Рисунок 19

где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,

или циклизуют в присутствии альдегида формулы (XVI)

Рисунок 20

где R3 имеет значения, указанные для формулы (I),

получая соединение формулы (XIV), описанное выше,

группу R'1 и группу R'2, если она представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу, в соединении формулы (XIV) или (XV) превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (I/b), частный случай соединений формулы (I)

Рисунок 21

где R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), и

R"2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу, гидроксильную функциональную группу или группы в соединении формулы (I/b), если это является желательным, превращают в соответствующие сложноэфирные группы,

где соединение формулы (I/b) и его соответствующие сложные эфиры, которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

11. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента соединение в соответствии с любым из пп.1-8 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями.

12. Применение фармацевтической композиции по п.11 в качестве лекарственного средства, модулирующего АМРА.

 

Текст

Смотреть все

007271 Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензотиазина и бензотиадиазина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат. В настоящее время известно, что "инициирующие" аминокислоты, особенно глутамат, играют очень важную роль в физиологических процессах приспосабливаемости нейронов к воздействиям внешней среды и в механизмах, лежащих в основе обучения и памяти. Патофизиологические исследования свидетельствуют о том, что нарушение в глутаматэргической нейротрансмиссии тесно связано с развитием болезни Альцгеймера (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology,1992, 39, 517-545). Кроме того, во многих исследованиях в последние годы показано, что существуют подтипы рецепторов "инициирующих" аминокислот и их функциональное взаимодействие (Molecular Neuropharmacology,1992, 2, 15-31). Среди этих рецепторов рецептор АМРА ("-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота") в наибольшей степени вовлечен в процессы физиологической возбудимости нейронов, и в особенности в те процессы, которые связаны с запоминанием. Например, было показано, что обучаемость связана с увеличением связывания АМРА с его рецептором в гиппокампе, одном из участков головного мозга, который отвечает за процессы памяти и распознавания. Также в последнее время описаны ноотропные средства, такие как анирацетам, в качестве положительных модуляторов рецепторов АМРА нейронов (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204). В литературе описаны соединения, имеющие бензамидную структуру, в качестве средств, имеющих такой же механизм действия и улучшающих память (Synapse, 1993, 15, 326-329). Из этих новых фармакологических средств наиболее активным является, в частности, соединение ВА 74. Дополнительно, в патентной заявке ЕР 692 484 описано соединение бензотиадиазина, которое способствует току, вызываемому АМРА, и в международной патентной заявке WO 99/42456 также описаны частные соединения бензотиадиазина в качестве модуляторов рецепторов АМРА. Соединения бензотиазина, раскрытые в настоящем изобретении, кроме того, что являются новыми,неожиданно обнаруживают фармакологическое действие на ток, вызываемый АМРА, которое существенно выше по сравнению с соединениями, обладающими подобной структурой, описанными в уровне техники. Они являются пригодными в качестве модуляторов АМРА для лечения или предотвращения нарушений памяти и распознавания, которые связаны с возрастом, с синдромами тревоги или депрессии,с прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями, с болезнью Альцгеймера, с болезнью Пика(предстарческая органическая атрофия мозга), с хореей Хантингтона, с шизофренией, с последствиями острых нейродегенеративных заболеваний, с последствиями ишемии и с последствиями эпилепсии. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 представляет собой гидроксильную группу или RCO-O-группу,R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или R'CO-O-группу,R, R', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную арильной группой, линейную или разветвленную C2-C6-алкенильную группу, необязательно замещенную арильной группой, линейную или разветвленную C1-C6-пергалоалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, адамантильную группу,арильную группу или гетероарильную группу,R3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу илиC3-C7-циклоалкильную группу,А представляет собой CR4R5-группу или NR4-группу,R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу,R5 представляет собой атом водорода или атом галогена,к их изомерам и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,где подразумевается, чтоR1 представляет собой RCO-O-группу, когда она находится в 5-м положении соединения формулы (I),"арильная группа" обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, необязательно замещенную одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным C1-C6-алкилом, линейным или разветвленным C1-C6-алкокси, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкилом, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной C1-C6-алкильными группами), аминосульфонилом(необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной C1-C6-алкильными группами)-1 007271 или фенилом (необязательно замещенным одной или более одинаковых или разных групп: галогеном,линейным или разветвленным C1-C6-алкилом, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкилом, гидрокси или линейным или разветвленным C1-C6-алкокси),"гетероарильная группа" обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, содержащую один, два или три одинаковых или разных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным C1-C6 алкилом, линейным или разветвленным C1-C6-алкокси, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкилом, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной C1-C6-алкильными группами) или аминосульфонилом (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной C1-C6-алкильными группами). Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, камфорную кислоту и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими,гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д. Предпочтительными арильными группами являются необязательно замещенные фенильная, нафтильная и тетрагидронафтильная группы. Предпочтительными гетероарильными группами являются необязательно замещенные пиридинильная, пирролильная, тиенильная, фурильная, имидазолильная и индолильная группы и более предпочтительно пиридинильная, тиенильная и фурильная группы. Предпочтительно группа R1 находится в 7-м положении соединения формулы (I). Предпочтительно группа R2 представляет собой атом водорода, и предпочтительными группами R являются арильная и гетероарильная группы. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I). Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой CR4R5-группу, характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) где R'1 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу,R'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу,которое подвергают реакции с хлорацетоном в присутствии неорганического основания в среде диметилформамида, получая соединение формулы (III) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое подвергают перегруппировке в щелочной среде, получая соединение формулы (IV) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое деацетилируют путем нагревания с обратным холодильником в среде бензола в присутствии избытка этиленгликоля и каталитического количества n-толуолсульфокислоты, получая соединение формулы (V) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое гидролизируют в кислой среде, получая соединение формулы (VIa) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,в котором, необязательно, если R3 не представляет собой атом водорода, атом азота защищают защитной группой и которое затем, после обработки сильным основанием, подвергают реакции с соединением формулы R'3-P, где R'3 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу или C3-C7-циклоалкильную группу и Р представляет собой уходящую группу, получая, после снятия защиты с атома азота, соединение формулы (VI'a) где R'1, R'2 и R3 имеют одинаковые значения и R3 имеет значения, указанные для формулы (I),или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (VII) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,или превращают в спирт путем реакции с гидридом и гидроксильную группу полученного соединения превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (VIII) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,R'5 представляет собой атом галогена,-3 007271 или подвергают реакции с магнийорганическим соединением R'4 MgBr, где R'4 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу, получая соединение формулы (VIb) где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,где соединение формулы (VIb): или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (IX) где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,или гидроксильную группу которого превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (X)R'5 представляет собой атом галогена,группу R'1 и группу R'2, если она представляет собой линейную или разветвленную C1-C6 алкоксигруппу, в соединениях формул (VII)-(X) превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (I/а), частный случай соединений формулы (I) где R3, R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I), иR"2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу,гидроксильную функциональную группу или группы в соединении формулы (I/а), если это является желательным, превращают в соответствующие сложноэфирные группы,где соединение формулы (I/а) и его соответствующие сложные эфиры, которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой NR4-группу, характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (XI) где R'1 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу,-4 007271R'2 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу,которую циклизуют или в присутствии амидина формулы (XII) где R3 имеет значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (XIII) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,которое или восстанавливают, используя гидрид металла, получая соединение формулы (XIV) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,или алкилируют путем обработки сильным основанием в присутствии алкилирующего средстваR4'X, где R'4 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу и X представляет собой атом галогена, и затем восстанавливают, получая соединение формулы (XV) где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,или циклизуют в присутствии альдегида формулы (XVI) где R3 имеет значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (XIV), описанное выше,группу R'1 и группу R'2, если она представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу, в соединении формулы (XIV) или (XV), превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (I/b), частный случай соединений формулы (I) где R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I) иR"2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу,гидроксильную функциональную группу или группы в соединении формулы (I/b), если это является желательным, превращают в соответствующие сложноэфирные группы,где соединение формулы (I/b) и его соответствующие сложные эфиры, которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), очищают, при необходимости, в соответствии с обычными спо-5 007271 собами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента соединение формулы (I) с одним или более подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и т.д. Полезная дозировка может адаптироваться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения и возраста и веса пациента. Дозировка находится в пределах от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений. Примеры, представленные далее, приведены только с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение. Используемые исходные вещества являются известными продуктами, или их получают в соответствии с известными способами. Структуры соединений, описанных в примерах, были определены в соответствии с обычными спектрофотометрическими способами (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, массспектрометрия и т.п). Пример 1. 3,4-Дигидро-2H-1,2-бензотиазин-7-ол 1,1-диоксид. Стадия А. 6-Метокси-2-(2-оксопропил)-1,2-бензизотиазол-3(2 Н)-он 1,1-диоксид. 360 мг 6-метокси-1,1-диоксо-1,2-дигидробензо[d]изотиазол-3-она добавляли небольшими порциями к суспензии 72 мг 60% NaH в минеральном масле в 1,6 мл безводного диметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин при температуре окружающей среды реакционная смесь становилась гомогенной, и к ней добавляли 162 мкл хлорацетона. Реакционную смесь нагревали при 110 С в течение 30 мин. Ее оставляли охладиться до температуры окружающей среды и затем смесь осаждали путем добавления воды. Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой, отфильтровывали при отсасывании и высушивали в вакууме. Точка плавления: 185-191 С. Стадия В. 2-Ацетил-7-метокси-2 Н-1,2-бензотиазин-4-ол 1,1-диоксид. Раствор этанолата натрия в этаноле получали путем растворения 1,08 г натрия в 23 мл этанола в колбе с обратным холодильником. Температуру раствора доводили до 40 С и к нему при перемешивании добавляли 6,30 г продукта со стадии А. Реакционная смесь становилась густой. При перемешивании добавляли 5 мл этанола и нагревали дополнительно в течение 10 мин при 50-55 С. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и подкисляли 3 н. НСl и образованный желтый осадок отфильтровывали. Точка плавления: 162-166 С. Стадия С. 7-Метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,2-бензотиазин-4,4-этилепедиокси 1,1-диоксид. 5,35 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, 200 мг паратолуолсульфокислоты и 5,6 мл этиленгликоля перемешивали в колбе с обратным холодильником в 200 мл бензола в круглодонной колбе, в которой установлено устройство Dean-Stark. После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 72 ч бензол выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и органическую фазу промывали водой и затем насыщенным NaCl. Высушивали, фильтровали и выпаривали, получая таким образом масло, которое кристаллизовали из смеси этилового эфира/изопропилового эфира. Точка плавления: 100-110 С. Стадия D. 7-Метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,2-бензотиазин-4-он 1,1-диоксид. Раствор 2,63 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в смеси 50 мл метанола и 50 мл 3 н. НСl перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин. Метанол выпаривали в вакууме и водную фазу экстрагировали эфиром. Органическую фазу высушивали и обрабатывали животным углем. После фильтрации и выпаривания остаток ресуспендировали в изопропиловом эфире и твердое вещество отфильтровывали. Точка плавления: 124-127 С. Стадия Е. 7-Метокси-3,4-дигидро-2 Н-1,2-бензотиазин 1,1-диоксид. 1,77 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 40 мл уксусной кислоты гидрировали под давлением 5 бар при 70 С в присутствии 1,75 г 10% Pd/C. Смесь оставляли охладиться до температуры окружающей среды и катализатор отфильтровывали. Фильтрат выпаривали досуха и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, используя систему 95/5 метиленхлорида/этилацетата в качестве элюента, получая требуемый продукт. Точка плавления: 144-145 С. Стадия F. 3,4-Дигидро-2 Н-1,2-бензотиазин-7-ол 1,1-диоксид. 14,1 мл 1 М раствора BBr3 в метиленхлориде по каплям добавляли к раствору 1 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 45 мл метиленхлорида, охлажденного до -35 С. Смесь оставляли нагреться до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь вливали в воду при 5 С и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным NaCl, высушивали, фильтровали и выпаривали. Полу-6 007271 чали твердое вещество, которое ресуспендировали в небольшом количестве изопропилового эфира. Указанный в заглавии продукт отфильтровывали. Точка плавления: 173-177 С. Элементный микроанализ: Пример 2. 1,1-Диоксидо-3,4-дигидро-2H-1,2-бензотиазин-7-ил бензоат. Получали требуемый продукт путем бензоилирования соединения из примера 1 с хлоридом бензойной кислоты в дихлорметане в присутствии 1,5 экв. триэтиламина и каталитического количества диметиламинопиридина. Точка плавления: 153-156 С. Элементный микроанализ: Пример 3. 3-Метил-1,1-диоксидо-3.4-дигидро-2H-1,2,4-бензотиазин-7-ил бензоат. Стадия А. 7-Метокси-3-метил-3,4-дигидро-2 Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. 829 мкл ацетальдегида добавляли к суспензии 20 г 2-амино-5-метоксибензолсульфонамида в 20 мл безводного этанола. Реакционная смесь становилась гомогенной, и ее нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. Этанол выпаривали в вакууме. Твердое вещество ресуспендировали в эфире и отфильтровывали. Твердое вещество ресуспендировали в 40 мл этанола, нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин и оставляли охладиться до комнатной температуры. Получали требуемый продукт после фильтрации. Точка плавления: 208-218 С. Стадия В. 3-Метил-3,4-дигидро-2 Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид. 1,76 мл BBr3 по каплям добавляли к суспензии 1,70 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 85 мл метиленхлорида, охлажденного до -65 С. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при -65 С и затем температуру реакционной смеси возвращали до температуры окружающей среды. Через 3 ч выдерживания при температуре окружающей среды смесь вливали в лед. После того как лед растаял, водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали и высушивали. Требуемый продукт очищали путем хроматографии на диоксиде кремния, используя систему 98/2 метиленхлорида/метанола в качестве элюента. Точка плавления: 210-212 С. Стадия С. 3-Метил-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2 Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил бензоат. Получали требуемый продукт путем бензоилирования продукта, описанного на стадии В, с хлоридом бензойной кислоты в дихлорметане в присутствии 1,5 экв. триэтиламина и каталитического количества диметиламинопиридина. Точка плавления: 209-211 С. Элементный микроанализ: Пример 4. 4-Метил-3,4-дигидро-2 Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид. Стадия А. 7-Метокси-4 Н-1,2 ,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. Суспензию 3,0 г 2-амино-5-метоксибензолсульфонамида перемешивали в течение одной ночи при 80 С в присутствии 1,31 г гидрохлорида формамидина и 2,27 мл триэтиламина в 50 мл толуола. Толуол выпаривали в вакууме. Остаток ресуспендировали в воде и осадок отфильтровывали. Точка плавления: 253-257 С. Стадия В. 7-Метокси-4-метил-4 Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. 2,88 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, порциями добавляли к суспензии 9 мл ДМФА, содержащей 570 мг 60% NaH в минеральном масле. Перемешивали в течение 30 мин до получения черного раствора. К нему по каплям добавляли 929 мкл йодометана. Продолжали перемешивать в течение 1 ч и реакционную смесь осаждали путем добавления воды. Осадок отфильтровывали и промывали водой и затем эфиром, получая требуемый продукт. Точка плавления: 205-209 С. Стадия С. 7-Метокси-4-метил-3,4-дигидро-2 Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. 1,19 г борогидрида натрия добавляли к суспензии 2,37 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 40 мл этанола. Смесь постепенно становилась гомогенной. После осуществления взаимодействия при температуре окружающей среды в течение 1 ч смесь охлаждали на ледяной бане и нейтрализова-7 007271 ли путем добавления 1 н. НСl. Белый осадок перемешивали в течение 15 мин и указанный в заглавии продукт отфильтровывали. Точка плавления: 126-128 С. Стадия D. 4-Метил-3,4-дигидро-2 Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид. 79,3 ммоль трибромида бора по каплям добавляли к суспензии, содержащей 2 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 200 мл дихлорметана, выдерживая при -60 С в атмосфере азота. Температуру поддерживали в течение 1 ч и затем температуру доводили до температуры окружающей среды и перемешивали всю ночь. После охлаждения реакционной смеси на ледяной бане добавляли 100 мл воды и двухфазную систему интенсивно перемешивали. Полученную таким образом суспензию фильтровали. Полученное твердое вещество промывали водой, эфиром и высушивали, получая требуемый продукт. Точка плавления: 168-172 С. Элементный микроанализ: Пример 5. 4-Метил-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил бензоат. Получали требуемый продукт путем бензоилирования соединения из примера 4 с хлоридом бензойной кислоты в дихлорметане в присутствии 1,5 экв. триэтиламина и каталитического количества диметиламинопиридина. Точка плавления: 199-201 С. Элементный микроанализ: Пример 6. 4-Этил-3,4-дигидро-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид. Получали требуемый продукт в соответствии с методикой, описанной в примере 4, заменяя йодометан йодоэтаном на стадии В. Точка плавления: 214-218 С. Элементный микроанализ Пример 7. 4-Этил-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил бензоат. Получали требуемый продукт путем бензоилирования соединения из примера 6 с хлоридом бензойной кислоты в дихлорметане в присутствии 1,5 экв. триэтиламина и каталитического количества диметиламинопиридина. Точка плавления: 148-152 С. Элементный микроанализ: Пример 8. 3-Циклогексил-3,4-дигидро-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид. Продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, путем замены ацетальдегида циклогексилкарбоксальдегидом на стадии А. Точка плавления: 268-273 С. Элементный микроанализ: Пример 9. 3-Циклогексил-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил бензоат. Получали требуемый продукт путем бензоилирования соединения из примера 8 с хлоридом бензойной кислоты в дихлорметане в присутствии 1,5 экв. триэтиламина и каталитического количества диметиламинопиридина. Точка плавления: 214-218 С. Фармакологические исследования соединений по изобретению Исследования возбуждающих токов, вызванных АМРА, на ооцитах лягушки. а) Способ. Получали мРНК из коры головного мозга самцов крыс Wistar при помощи способа с использованием тиоцианата гуанидина/фенола/хлороформа. Выделяли поли-(А+) мРНК путем хроматографии на олиго-dT целлюлозе и вводили в дозе 50 нг на ооцит. Ооциты инкубировали 2-3 дня при 18 С, чтобы позволить проявиться экспрессии рецепторов, и затем хранили при 8-10 С. Электрофизиологическую регистрацию осуществляли в камере Plexiglass при 20-24 С в среде OR2(J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) при помощи 2-электродного "voltage-clamp" метода, третий электрод,помещенный в ванну, был контрольным, как описано в ссылке. Все соединения применяли при помощи инкубационной среды и электрический ток измеряли в конце периода введения. АМРА использовали в концентрации 10 мкМ. Для каждого исследуемого соединения определяли концентрацию, которая вызывает двукратное увеличение (ЕС 2 Х) или пятикратное увеличение (ЕС 5 Х) интенсивности тока, вызванного одним АМРА (5-50 нА). б) Результаты. Соединения по изобретению в значительной степени усиливают возбуждающие действие АМРА, и их активность существенно выше по сравнению с активностью сравнительных соединений. Соединение из примера 2, в частности, обеспечивает ЕС 2 Х при концентрации 11,9 мкМ и ЕС 5 Х при концентрации 49,3 мкМ. Фармацевтическая композиция Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу 100 мг Соединение из примера 1 100 г Гидроксипропилцеллюлоза 2 г Пшеничный крахмал 10 г Лактоза 100 г Стеарат магния 3 г Тальк 3 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулы (I) где R1 представляет собой гидроксильную группу или RCO-O-группу,R, R', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную арильной группой, линейную или разветвленную С 2-С 6-алкенильную группу, необязательно замещенную арильной группой, линейную или разветвленную C1-C6-пергалоалкильную группу, С 3-С 7-циклоалкильную группу, адамантильную группу,арильную группу или гетероарильную группу,R3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу илиC3-C7-циклоалкильную группу,А представляет собой CR4R5-группу или NR4-группу,R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу,R5 представляет собой атом водорода или атом галогена,их изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,при этом подразумевается, что"арильная группа" обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, необязательно замещенную одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным C1-C6-алкилом, линейным или разветвленным C1-C6-алкокси, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкилом, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной C1-C6-алкильными группами), аминосульфонилом(необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной C1-C6-алкильными группами) или фенилом (необязательно замещенным одной или более одинаковых или разных групп: галогеном,линейным или разветвленным C1-C6-алкилом, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкилом, гидрокси или линейным или разветвленным C1-C6-алкокси),"гетероарильная группа" обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, содержащую один, два или три одинаковых или разных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным C1-C6 алкилом, линейным или разветвленным C1-C6-алкокси, линейным или разветвленным C1-C6 пергалоалкилом, линейным или разветвленным C1-C6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино(необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной C1-C6-алкильными группами) или аминосульфонилом (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной C1C6-алкильными группами). 2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых А представляет собой CR4R5-группу. 3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых А представляет собой NR4. 4. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-3, в которых группа R1 расположена в 7-м положении соединения формулы (I). 5. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-4, в которых R1 представляет собой гидроксильную группу. 6. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-4, в которых R1 представляет собойRCO-O-группу. 7. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-6, в которых R2 представляет собой атом водорода. 8. Соединение формулы (I) в соответствии с п.1, которое представляет собой 1,1-диоксидо-3,4 дигидро-2H-1,2-бензотиазин-7-ил бензоат. 9. Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой CR4R5-группу, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) где R'1 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу,R'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную C1-C6 алкоксигруппу,которое подвергают реакции с хлорацетоном в присутствии неорганического основания в среде диметилформамида, получая соединение формулы (III) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое подвергают перегруппировке в щелочной среде, получая соединение формулы (IV) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое деацетилируют путем нагревания с обратным холодильником в среде бензола в присутствии избытка этиленгликоля и каталитического количества n-толуолсульфокислоты, получая соединение формулы (V) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое гидролизируют в кислой среде, получая соединение формулы (VIa) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,в котором, необязательно, если R3 не представляет собой атом водорода, атом азота защищают защитной группой и которое затем, после обработки сильным основанием, подвергают реакции с соединением формулы R'3-P, где R'3 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу или С 3-С 7-циклоалкильную группу и Р представляет собой уходящую группу, получая, после снятия защиты с атома азота, соединение формулы (VI'a) где R'1 и R'2 имеют одинаковые значения иR3 имеет значения, указанные для формулы (I),или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (VII) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,или превращают в спирт путем реакции с гидридом и гидроксильную группу полученного соединения превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (VIII)- 11007271 где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,R'5 представляет собой атом галогена,или подвергают реакции с магнийорганическим соединением R'4 MgBr, где R'4 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу, получая соединение формулы (VIb) где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,где соединение формулы (VIb) или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (IX) где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,или гидроксильную группу которого превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (X)R'5 представляет собой атом галогена,группу R'1 и группу R'2, если она представляет собой линейную или разветвленную C1-C6 алкоксигруппу, в соединениях формул (VII)-(X) превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (I/а), частный случай соединений формулы (I) где R3, R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I), иR"2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу,гидроксильную функциональную группу или группы в соединении формулы (I/а), если это является желательным, превращают в соответствующие сложноэфирные группы,где соединение формулы (I/а) и его соответствующие сложные эфиры, которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 10. Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой NR4-группу, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (XI) где R'1 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкоксигруппу,R'2 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную C1-C6 алкоксигруппу,которую циклизуют или в присутствии амидина формулы (XII) где R3 имеет значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (XIII) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,которое или восстанавливают, используя гидрид металла, получая соединение формулы (XIV) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,или алкилируют путем обработки сильным основанием в присутствии алкилирующего средстваR4'X, где R'4 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу и X представляет собой атом галогена, и затем восстанавливают, получая соединение формулы (XV) где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,или циклизуют в присутствии альдегида формулы (XVI) где R3 имеет значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (XIV), описанное выше,группу R'1 и группу R'2, если она представляет собой линейную или разветвленную C1-C6 алкоксигруппу, в соединении формулы (XIV) или (XV) превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (I/b), частный случай соединений формулы (I) где R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), иR"2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу, гидроксильную функциональную группу или группы в соединении формулы (I/b), если это является желательным, превращают в соответствующие сложноэфирные группы,где соединение формулы (I/b) и его соответствующие сложные эфиры, которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 11. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента соединение в соответствии с любым из пп.1-8 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми,инертными, нетоксичными наполнителями или носителями. 12. Применение фармацевтической композиции по п.11 в качестве лекарственного средства, модулирующего АМРА.

МПК / Метки

МПК: A61P 25/28, A61K 31/5415, C07D 279/02, C07D 285/24, A61K 31/549

Метки: содержат, фармацевтические, соединения, которые, композиции, способ, бензотиадиазина, получения, бензотиазина

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/15-7271-soedineniya-benzotiazina-i-benzotiadiazina-sposob-ih-polucheniya-i-farmacevticheskie-kompozicii-kotorye-ih-soderzhat.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат</a>

Похожие патенты