Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, и способ ее получения

Изобретение касается твердой фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащей амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, которая демонстрирует высокие степени растворения амлодипина и лозартана даже в условиях низкого pH и улучшенную стабильность при хранении. Область изобретения Настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащей амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, и способа ее получения. Предпосылки изобретения При лечении гипертензии для снижения рисков осложнений, таких как коронарные заболевания сердца и сердечно-сосудистые заболевания, например удар, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, более важно поддерживать кровяное давление в нормальном диапазоне на постоянной основе, чем просто снижать сам уровень кровяного давления. Следовательно, агенты, снижающие кровяное давление, должны быть эффективны при длительном лечении гипертензии. Кроме того, прогрессивная терапия с применением двух или более лекарственных средств, оказывающих различные фармакологические действия, делает возможным улучшение превентивных или терапевтических эффектов, снижая при этом побочные эффекты, появляющиеся вследствие длительного введения одного лекарственного средства. Известные лекарства, снижающие кровяное давление, включают диуретики, симпатолитические агенты и сосудорасширяющие средства. Сосудорасширяющие средства являются наиболее широко назначаемыми лекарствами, снижающими кровяное давление, и подразделяются на несколько групп в соответствии со своим фармакологическим действием, которые включают АСЕ (ангиотензин конвертирующий фермент)-ингибиторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов. Амлодипин - это название 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4 дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата. Амлодипинбезилат продается в настоящее время как Novasc (торговая марка). Амлодипин представляет собой блокатор кальциевых каналов длительного действия, который полезен для лечения сердечно-сосудистых расстройств, таких как стенокардия, гипертензия и застойная сердечная недостаточность. Лозартан - это название 2-бутил-4-хлор-1-2'-(1 Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-1 Нимидазол-5-метанола, который раскрыт в патентах США 5608075, 5138069 и 5153197. Лозартанкалий доступен коммерчески как Cozaar (торговая марка). Лозартан блокирует взаимодействие ангиотензина II и его рецептора и применяется, главным образом, для лечения гипертензии, сердечной недостаточности,ишемического периферийного нарушения кровообращения, ишемии миокарда (стенокардии), диабетической невропатии и глаукомы, а также для предупреждения прогрессирования сердечной недостаточности после инфаркта миокарда. Заявители настоящего изобретения обнаружили, что комбинированный препарат, который содержит амлодипин и лозартан, обладающие различными фармакологическими активностями, пригоден для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, и разработали такие комбинированные композиции амлодипина-лозартана, имеющие оптимизированные физические и химические свойства. Краткое содержание изобретения Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение твердой фармацевтической композиции, содержащей амлодипин и лозартан, которая демонстрирует высокие степени растворения амлодипина и лозартана даже в условиях низкого pH и улучшенную стабильность при хранении. Согласно одному аспекту настоящего изобретения обеспечена твердая фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль. Композиция по изобретению содержит амлодипин и лозартан, предпочтительно в виде форм, отделенных друг от друга, более предпочтительно в виде гранул, отделенных друг от друга. Кроме того, регулирование количества лозартана ведет к оптимизации степени растворения амлодипина и лозартана в композиции по изобретению. Краткое описание чертежей Указанные выше и другие цели и отличительные признаки настоящего изобретения станут ясны из следующего описания изобретения, если его рассматривать в сопряжении с приложенными фигурами, на которых, соответственно, показано: фиг. 1: степени растворения амлодипина в 0,01 н. HCl (рН 2,0), наблюдаемые для таблеток, полученных в примере 1 и сравнительном примере 1, и таблетки Amodipin (торговая марка) (пример исследования 1); фиг. 2: степени растворения амлодипина в 0,01 н. HCl (рН 2,0), наблюдаемые для таблеток, полученных в примерах 1-4 (пример исследования 2); фиг. 3: степени растворения амлодипина в искусственном желудочном соке (рН 1,2), а также в 0,01 н. HCl (рН 2,0), наблюдаемые для таблеток, полученных в примерах 1, 3 и 7 и сравнительных примерах 1 и 2 (пример исследования 3); фиг. 4: степени растворения амлодипина в 0,01 н. HCl (рН 2,0), наблюдаемые для таблеток, полученных в примерах 4-6 и сравнительном примере 2 (пример исследования 4); и фиг. 5: степени растворения лозартана в искусственном желудочном соке (рН 1,2), а также в 0,01 н. и таблетках Cozaar (торговая марка) (пример исследования 5). Подробное описание изобретения Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая амлодипин и лозартан, демонстрирует высокие степени растворения амлодипина и лозартана даже при низком рН, достигая тем самым улучшенных превентивных или терапевтических эффектов для сердечно-сосудистых расстройств, по сравнению с обычными препаратами одного агента, притом уменьшая к минимуму нежелательные эффекты двух лекарственных средств. Амлодипин, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой одну из разнообразных форм фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли амлодипина включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат,глюконат, безилат и камзилат, но не ограничены этим. Среди этих солей предпочтительны безилат и камзилат амлодипина, более предпочтителен амлодипинкамзилат. Также амлодипин, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой амлодипин рацемат и S-амлодипин. Лозартан, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой одну из разнообразных форм фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью лозартана, которую можно применять в настоящем изобретении, является лозартанкалий. В композиции по изобретению амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в количествах, соответствующих массовому соотношению в диапазоне от 1:2,5 до 1:20, предпочтительно от 1:5 до 1:10. Композиция по изобретению может обеспечить улучшенные превентивные или терапевтические эффекты при сердечно-сосудистых расстройствах, таких как стенокардия, гипертензия, артериальный вазоспазм, глубокая вена, гипертрофия сердца, церебральный инфаркт, застойная сердечная недостаточность и инфаркт миокарда. Если комбинированный препарат амлодипина и лозартана готовят простым смешиванием двух лекарств, происходит нежелательное гелеобразование лозартана. Лозартан легко растворяется в очищенной воде или очень хорошо высвобождается при относительно высоком pH (например, pH 6,8), но очень медленно высвобождается при низком pH (например, pH 2,0 или pH 1,2) вследствие своего гелеобразования. В случае Cozaar (торговая марка), доступного коммерчески препарата лозартана, степень растворения лозартана составляет менее 30% за 30 мин в диапазоне pH от 1,2 до 2,0. В комбинированном препарате амлодипина и лозартана амлодипин может быть заперт внутри препарата вследствие гелеобразования лозартана. Кроме того, комбинированный препарат, полученный простым смешиванием амлодипина и лозартана, имеет очень плохую стабильность при хранении, главным образом, из-за нежелательного химического взаимодействия между амлодипином, лозартаном и наполнителями. Чтобы преодолеть упоминаемые выше проблемы, такие как гелеобразование лозартана и снижение стабильности, следует получить комбинированный препарат амлодипина и лозартана с физическим отделением амлодипина от лозартана. Как один вариант физического отделения амлодипина от лозартана при получении комбинированного препарата, можно приготовить двухслойную таблетку посредством получения отдельных гранул амлодипина в виде таблетки, смешивания этой таблетки со смесью, содержащей лозартан, и приготовления результирующей смеси в виде двухслойной таблетки. Однако этот способ имеет несколько проблем,так как для него требуется специальная машина для прессования двухслойных таблеток, часто происходит отклонение массы в два раза, и производительность снижается в результате снижения скорости таблетирования. Следовательно, существует необходимость проведения исследования с целью разработки фармацевтической композиции, которую можно приготовить при помощи обычной машины для прессования таблеток, и способа ее получения. Настоящее изобретение также включает в свой объем комбинированный препарат амлодипина и лозартана, в котором контакт между двумя лекарственными средствами сведен к минимуму посредством физического отделения амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли от лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и отдельного их гранулирования. Следовательно, настоящее изобретение предпочтительно касается твердой фармацевтической композиции, содержащей гранулированные формы амлодипина и лозартана, отделенные друг от друга. Согласно одному варианту настоящего изобретения комбинированный препарат амлодипиналозартана, в котором гранулированные формы амлодипина и лозартана отделены друг от друга, можно приготовить способом, включающим следующие стадии: (1) гранулирование амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и лозартана или его фармацевтически приемлемой соли соответственно с получением соответствующих отдельных гранул и (2) смешивание гранул. Комбинированный препарат по изобретению, получаемый указанным выше способом, не страдает от снижения стабильности по той причине, что смешивание гранул амлодипина и лозартана снижает к минимуму степень контакта между двумя лекарственными средствами вследствие уменьшенных удельных поверхностей гранул и окружения соответствующих лекарственных средств используемыми наполнителями. Комбинированные препараты примеров 1-7, полученные этим способом, демонстрируют повышенную степень растворения амлодипина (см. фиг. 1) и также демонстрируют высокую стабильность амлодипина (см. табл. 2) по сравнению с комбинированным препаратом сравнительного примера 1, который представляет собой таблетку, полученную простым смешиванием амлодипина и лозартана. Композиция по изобретению может содержать фармацевтически приемлемые носители или наполнители в каждой из гранул амлодипина и лозартана. Фармацевтически приемлемые носители или наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит, цитрат натрия, фосфат кальция, глицин, крахмал, разрыхлители (например, натрийкрахмалгликолят, натрийкроскармеллозу,композитный силикат и кроссповидон) и гранулирующие связующие (например, поливинилпирролидон,гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), сахарозу, желатин и аравийскую камедь). Также композиция по изобретению может дополнительно содержать лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбихенат и тальк. Однако твердая фармацевтическая композиция, содержащая гранулированные формы амлодипина и лозартана, отделенные друг от друга, еще имеет риск, что лозартан будет неудовлетворительно высвобождаться в условиях низкого pH из-за своего гелеобразования. Ожидается, что эта проблема оказывает существенные нежелательные эффекты на биодоступность препарата, так как препарат, если вводится перорально, сначала подвергается действию кислотного желудочного сока, имеющего низкое значение рН. Следовательно, принимая во внимание, что pH в желудке нормального взрослого человека составляет от 1,0 до 3,5 и Cmax лозартана снижается примерно на 10% после абсорбции пищи, необходимо приложить усилия по разработке препарата, который может демонстрировать высокую степень растворения лозартана в нормальном диапазоне pH в желудке, т.е. pH от 1,0 до 3,5. Заявители настоящего изобретения обнаружили, что степени растворения амлодипина и лозартана сильно зависят от используемого количества лозартана, в особенности при низком рН. Таким образом,настоящее изобретение также включает в свой объем твердую фармацевтическую композицию с определенным количеством лозартана, которая демонстрирует оптимизированные степени растворения амлодипина и лозартана. Композиция по изобретению, содержащая амлодипин и лозартан, которая демонстрирует высокие степени растворения амлодипина и лозартана при значении pH в диапазоне от 1,0 до 2,0, которое соответствует pH в желудке нормального взрослого человека, предпочтительно содержит лозартан в количестве от 3 до 25 мас.%, более предпочтительно от 5 до 22,3 мас.% от общей массы композиции. Если количество лозартана составляет 25 мас.% или менее, то обе степени растворения амлодипина и лозартана при низком pH повышаются. Конкретно, амлодипин в комбинированном препарате, содержащем лозартан в количестве 25 мас.%или менее, очень хорошо высвобождается даже в условиях низкого рН, и, в частности, такой препарат может соответствовать критериям растворимости амлодипина, т.е. 80% или более амлодипина за 30 мин при pH 1,0-2,0 (см. фиг. 2-4). Кроме того, комбинированный препарат, содержащий лозартан в количестве 25 мас.% или менее, демонстрирует значительно более высокую степень растворения лозартана в условиях низкого pH по сравнению с таблеткой Cozaar (торговая марка),обычным препаратом, содержащим только лозартан (см. фиг. 5). Следовательно, ожидается, что комбинированный препарат по изобретению может показывать заметно высокие биодоступности амлодипина и лозартана. Между тем, если количество лозартана ниже 3 мас.%, общий размер препарата очень велик,что снижает одобрение пациента. Согласно другому варианту настоящего изобретения настоящее изобретение также включает в свой объем твердую фармацевтическую композицию, которая содержит гранулированные формы амлодипина и лозартана, отделенные друг от друга, и содержит лозартан в количестве от 3 до 25 мас.% от общей массы композиции. Кроме того, настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции, содержащей гранулированную форму лозартана, в которой процентное содержание мелких гранул, проходящих через сито 75 мкм, составляет меньше 50%, предпочтительно меньше 25%, более предпочтительно меньше 10%. В этом отношении заявители настоящего изобретения обнаружили, что, кроме общего используемого количества лозартана, степени растворения амлодипина и лозартана значительно зависят от размера гранул лозартана, в особенности при низком рН. Более конкретно, они обнаружили, что снижение соотношения мелких гранул в гранулах лозартана дает в результате улучшение степеней растворения амлодипина и лозартана. Таким образом, согласно еще одному варианту настоящее изобретение также включает в свой объем твердую фармацевтическую композицию, которая содержит гранулированные формы амлодипина и лозартана, отделенные друг от друга, где в части, содержащей гранулы лозартана, процентное содержание мелких гранул, проходящих через сито 75 мкм, составляет меньше 50%. Композиция по изобретению может дополнительно содержать стабилизирующий агент, такой как антиоксидант, который действует, повышая стабильность амлодипина относительно нежелательного взаимодействия с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями в процессе перемешивания, и относительно деформации амлодипина под действием света или влаги с течением времени. Типичные примеры антиоксидантов, используемых в настоящем изобретении, включают бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитиновую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), пиросульфит натрия и их смесь. Среди указанных выше антиоксидантов бутилированный гидрокситолуол является наиболее предпочтительным в настоящем изобретении. Согласно еще одному варианту настоящее изобретение также включает в свой объем способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей гранулированные формы амлодипина и лозартана, отделенные друг от друга, который включает следующие стадии:a) гранулирование и сушка смеси лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого наполнителя с получением гранул лозартана;b) гранулирование и сушка смеси амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого наполнителя с получением гранул амлодипина;c) смешивание гранул лозартана, полученных на стадии а), с гранулами амлодипина, полученными на стадии b). В процессе гранулирования стадии а) или b) можно применять обычные методики влажного гранулирования или сухого гранулирования. Композицию по настоящему изобретению можно вводить в виде таблеток, капсул или множества частиц различными способами перорального введения, в том числе в ротовую полость, в рот и подъязычно. Однако понятно, что способ введения композиции по изобретению должен определить лечащий врач на основании симптомов и требований пациента. Композицию по изобретению можно предпочтительно приготовить в виде таблетки. Предпочтительно, если такая таблетка, полученная из композиции по изобретению, может иметь внешний покрывающий слой, и покрывающий слой может состоять из любого из обычных высокомолекулярных соединений, которое способно образовывать покрывающую пленку. Количество покрытия следует снизить к минимуму для простоты введения и эффективности производства, и оно может составлять примерно от 1 до 10 мас.%, предпочтительно примерно от 3 до 5 мас.% от общей массы препарата. Это покрытие можно нанести согласно любому из обычных способов нанесения покрытия на таблетки. Таблетка, имеющая указанный выше состав, полученная указанным выше способом, очень стабильна в обычных условиях хранения и в отношении света и влаги. Предполагается, что следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем. Пример 1. Получение комбинированной таблетки (I). Часть, включающая гранулы лозартана. Ингредиенты части, включающей гранулы лозартана, гранулируют в сухом виде, применяя валковый пресс для получения части, включающей гранулы лозартана, содержащие мелкие гранулы, которые проходят через сито 75 мкм, в количестве 20 мас.% или меньше. Ингредиенты части, включающей гранулы амлодипина, подвергают влажному гранулированию, используя 65,0 мг очищенной воды на таб-4 020103 летку, пропуская через сито и высушивая с получением части, включающей гранулы амлодипина, имеющей определенные количества ингредиентов. Часть, включающую гранулы амлодипина, смешивают с частью, включающей гранулы лозартана, применяя миксер, в течение 30 мин. После этого добавляют лубрикант, стеарат магния в соответствующем количестве и перемешивают в течение 5 мин. Результирующую смесь готовят в виде таблеток и наносят на приготовленную таблетку покрытие, используя покрывающую композицию с определенными количествами ингредиентов покрывающей части и получая комбинированную таблетку. Комбинированная таблетка содержит 5 мг амлодипина и 50 мг лозартана,где количество лозартана соответствует примерно 12,5% от массы таблетки, за исключением покрывающей части. Пример 2. Получение комбинированной таблетки (II). Часть, включающая гранулы лозартана. Лубриканты. Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования дигидрофосфата кальция вместо микрокристаллической целлюлозы в каждой из частей, включающих гранулы лозартана и амлодипина. Комбинированная таблетка содержит 5 мг амлодипина и 50 мг лозартана, где количество лозартана соответствует примерно 12,5% от массы таблетки, за исключением покрывающей части. Пример 3. Получение комбинированной таблетки (III). Часть, включающая гранулы лозартана. Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования двойного количества амлодипина и бутилированного гидрокситолуола. Комбинированная таблетка содержит 10 мг амлодипина и 50 мг лозартана, где количество лозартана соответствует примерно 12,3% от массы таблетки, за исключением покрывающей части. Пример 4. Получение комбинированной таблетки (IV). Часть, включающая гранулы лозартана. Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 3, за исключением использования двойного количества каждого из ингредиентов части, включающей гранулы лозартана, и 5 мг стеарата магния. Комбинированная таблетка содержит 10 мг амлодипина и 100 мг лозартана, где количество лозартана соответствует примерно 15,5% от массы таблетки, за исключением покрывающей части. Пример 5. Получение комбинированной таблетки (V). Часть, включающая гранулы лозартана. Комбинированную таблетку, содержащую лозартан в количестве примерно 20% от массы таблетки,за исключением покрывающей части, получают, повторяя методику примера 1, за исключением исполь-6 020103 зования ингредиентов в определенных количествах, которые описаны выше. Пример 6. Получение комбинированной таблетки (VI). Часть, включающая гранулы лозартана. Комбинированную таблетку, содержащую лозартан в количестве примерно 8,5% от массы таблетки,за исключением покрывающей части, получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования ингредиентов в определенных количествах, которые описаны выше. Пример 7. Получение комбинированной таблетки (VII). Часть, включающая гранулы лозартана. Комбинированную таблетку, содержащую лозартан в количестве примерно 22,2% от массы таблетки, за исключением покрывающей части, получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования ингредиентов в определенных количествах, которые описаны выше. Сравнительный пример 1. Получение прямым прессованием таблетки, содержащей простую смесь амлодипина и лозартана. Смешанная часть. Лубриканты. Все ингредиенты смешивают вместе в соответствующих количествах и результирующую смесь готовят в виде таблетки прямым прессованием. Таблетка, полученная прямым прессованием, содержит 5 мг амлодипина и 50 мг лозартана, где количество лозартана соответствует примерно 16,8% от массы таблетки. Сравнительный пример 2. Получение комбинированной таблетки (VIII). Часть, включающая гранулы лозартана. Получают комбинированную таблетку, содержащую лозартан в количестве примерно 32,0% от массы таблетки, исключая покрывающую часть, повторяя методику примера 1, за исключением использования ингредиентов в определенных количествах, которые описаны выше. Здесь далее в табл. 1 показаны свойства препаратов, соответствующих примерам 1-7 и сравнительным примерам 1 и 2. Пример исследования 1. Тест на растворение амлодипина. Комбинированную таблетку, содержащую 5 мг амлодипина и 50 мг лозартана, полученную в примере 1, таблетку, полученную прямым прессованием и содержащую смесь лозартана и амлодипина, полученную в сравнительном примере 1, и Amodipin (торговая марка) как препарат амлодипинкамзилата,каждый тип, подвергают тесту на растворение в следующих условиях. Условия исследования. Эффлюент: 500 мл 0,01 н. HCl (рН 2,0). Система для исследования растворения: USP лопастной метод, 75 об/мин. Температура: 37 С. Аналитические условия. Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см), заполненная октадецилсиланизированным силикагелем для 5 мкм жидкостной хроматографии. Подвижная фаза: смесь метанола и 0,03 М дигидрофосфата калия (600:400, об./об.). Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (350 нм). Скорость потока: 1,5 мл/мин. Впрыскиваемый объем: 20 мкл. Критерии степени растворения. Более 80% за 30 мин. Результаты. Как показано на фиг. 1, комбинированная таблетка, полученная при использовании отдельных гранул амлодипина и лозартана согласно примеру 1, демонстрирует степень растворения амлодипина, в два или более раз выше, чем таблетка, полученная прямым прессованием в сравнительном примере 1. Кроме того, степень растворения таблетки, полученной в сравнительном примере 1, не удовлетворяет требуемым критериям, тогда как степень растворения таблетки примера 1 удовлетворяет критериям. Пример исследования 2. Тест на растворение амлодипина для препаратов примеров 1-4. Комбинированные таблетки примеров 1-4, каждый тип, подвергают тесту на растворение лекарства в таком же исследовании и при таких же аналитических условиях, как в примере исследования 1. Результаты. Как можно видеть на фиг. 3, комбинированные таблетки, полученные в примерах 2-4, демонстрируют высокие и стабильные степени растворения амлодипина, аналогично таблетке примера 1 при 0,01 н.HCl (рН 2,0). Результаты подтверждают, что комбинированные таблетки демонстрируют высокие и стабильные степени растворения амлодипина независимо от типа наполнителя и количества амлодипина или части, содержащей гранулы лозартана, только если массовый процент лозартана в комбинированной таблетке не выходит за пределы соответствующего уровня. Пример исследования 3. Тест на растворение амлодипина для препаратов примеров 1, 3 и 7 и сравнительных примеров 1 и 2. Таблетки, полученные в примерах 1, 3 и 7 и сравнительных примерах 1 и 2, каждый тип, подвергают тесту на растворение лекарства в таком же исследовании и при таких же аналитических условиях, как в примере исследования 1. Условия исследования. Эффлюент: 900 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2) или 0,01 н. HCl (рН 2,0). Система для исследования растворения: USP лопастной метод, 50 об/мин. Температура: 37 С. Результаты. Указанная выше система для исследования растворения (USP лопастной метод, 50 об/мин) наиболее широко применяется для пероральных препаратов с целью оценки степени растворения лекарства, и используемый эффлюент (искусственный желудочный сок (рН 1,2) или 0,01 н. HCl (рН 2,0 имеетpH такой же, как в желудочно-кишечном тракте. Как показано на фиг. 3, комбинированные таблетки, полученные в примерах 1, 3 и 7, демонстрируют даже более высокие степени растворения амлодипина, чем степени для таблеток, полученных в сравнительных примерах 1 и 2. Результат предполагает, что степень растворения за 30 мин для препарата,который содержит отдельные гранулы лозартана и амлодипина и содержит лозартан в количестве 25 мас.% или менее, составляет 80% или больше при низком pH (рН 1,2 и 2), что удовлетворяет критериям. Пример исследования 4. Тест на растворение амлодипина для препаратов примеров 4-6 и сравнительного примера 2. Комбинированные таблетки, полученные в примерах 4-6 и сравнительном примере 2, каждый тип,подвергают тесту на растворение лекарства в таком же исследовании и при таких же аналитических условиях, как в примере исследования 1. Результаты. Как показано на фиг. 4, степени растворения за 30 мин комбинированных таблеток, полученных в примерах 4-6, составляют 80% или больше, что идентично результату в примере исследования 3. Пример исследования 5. Тест на растворение лозартана для препаратов примеров 1, 3 и 7 и сравнительных примеров 1 и 2 Таблетки, полученные в примерах 1, 3 и 7, сравнительных примерах 1 и 2 и Cozaar (торговая марка), каждый тип, подвергают тесту на растворение лекарства в следующих условиях. Условия исследования. Эффлюент: 900 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2) или 0,01 н. HCl (рН 2,0). Система для исследования растворения: USP лопастной метод, 50 об/мин. Температура: 37 С. Аналитические условия. Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см), заполненная октадецилсиланизированным силикагелем для 5 мкм жидкостной хроматографии. Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (250 нм). Скорость потока: 1,5 мл/мин. Впрыскиваемый объем: 10 мкл. Результаты. Указанная выше система для исследования растворения (USP лопастной метод, 50 об/мин) наиболее широко применяется для пероральных препаратов с целью оценки степени растворения лекарства, и используемый эффлюент (искусственный желудочный сок (рН 1,2) или 0,01 н. HCl (рН 2,0 имеет pH такой же, как в желудочно-кишечном тракте. Как показано на фиг. 5, комбинированные таблетки, полученные в примерах 1, 3 и 7, демонстрируют даже более высокие степени растворения лозартана, чем степени для таблеток, полученных в сравнительных примерах 1 и 2 и Cozaar (торговая марка), который представляет собой препарат, содержащий только лозартан. Пример исследования 6. Исследование стабильности амлодипина. Исследование стабильности проводят для комбинированной таблетки, полученной в примере 1, которую готовят, используя отдельные гранулы амлодипина и лозартана, и таблетки, полученной прямым прессованием в сравнительном примере 1, в следующих условиях. Условия инкубации: ПЭВП бутыль при 40 С/75% относительной влажности. Время инкубации: 0, 1, 2, 4 и 6 месяцев. Предмет исследования: амлодипин. Аналитические условия: аналитические условия примера 1. Результаты показаны в табл. 2. Таблица 2 Как показано в табл. 2, комбинированная таблетка, полученная в примере 1, демонстрирует более высокую стабильность амлодипина по сравнению с таблеткой, полученной прямым прессованием в сравнительном примере 1. При том, что изобретение описано со ссылкой на приведенные выше конкретные варианты, следует признать, что специалист в данной области может делать различные модификации и изменения в изобретении, также попадающие в объем изобретения, который определен приложенной формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, где оба компонента, амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль и лозартан или его фармацевтически приемлемая соль, представлены в гранулированных формах, отделенных друг от друга, причем в гранулированной форме лозартана процентное содержание мелких гранул, проходящих через сито 75 мкм, меньше 50%. 2. Композиция по п.1, которая содержит лозартан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 3 до 25 мас.% от общей массы композиции. 3. Композиция по п.2, которая содержит лозартан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 5 до 22,3 мас.% от общей массы композиции. 4. Композиция по п.2, где степень растворения амлодипина составляет 80% или более за 30 мин приpH в диапазоне от 1,0 до 2,0. 5. Композиция по п.1, которая содержит гранулированную форму лозартана, где процентное содержание мелких гранул, проходящих через сито 75 мкм, меньше 25%. 6. Композиция по п.5, которая содержит гранулированную форму лозартана, где процентное содержание мелких гранул, проходящих через сито 75 мкм, меньше 10%. 7. Композиция по п.1, где фармацевтически приемлемая соль амлодипина представляет собой амлодипин камзилат. 8. Композиция по п.1, где сердечно-сосудистые расстройства выбраны из группы, включающей стенокардию, гипертензию, артериальный (сосудистый) вазоспазм, глубокую вену, гипертрофию сердца,церебральный инфаркт (мозга), застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда. 9. Способ получения композиции по п.1, содержащей гранулированные формы амлодипина и лозартана, отделенные друг от друга, который включает следующие стадии: а) гранулирование и сушка смеси лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого наполнителя с получением гранул лозартана;b) гранулирование и сушка смеси амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого наполнителя с получением гранул амлодипина;c) смешивание гранул лозартана, полученных на стадии а), с гранулами амлодипина, полученными на стадии b).