Способ получения лансопразола

DATABASE CA [Online] CHEMI Изобретение относится к способу получения лансопразола, при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (II) или его гидрата, сольвата или соли с окислителем в присутствии ванадиевого катализатора, выбранного из группы, состоящей из окситриэтоксида ванадия (V), окситрипропоксида ванадия (V) или окситриизопропоксида ванадия (V) и их смесей. Данный способ позволяет получить лансопразол с меньшим количеством примесей и со значительным сокращением временных затрат. 015043 Область изобретения Изобретение относится к способу получения лансопразола. Оно также относится к лансопразолу с особой площадью поверхности и фармацевтическим композициям, содержащим лансопразол. Предпосылки создания изобретения Лансопразол является непатентованным наименованием 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2 пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и имеет следующую формулу (I): Лансопразол является хорошо известным ингибитором желудочной протонной помпы и поэтому может замедлять секрецию желудочной кислоты и используется как противоязвенный агент. Способы получения лансопразола хорошо известны. В некоторых из них используются предшественники лансопразола, имеющие тиоэфирную группу, которые подвергают окислению. В EP 0174726 B1 раскрывается использование в качестве окислителя перкислоты, такой как м-хлорбензойная кислота, бромит натрия, гипохлорит натрия или перикись водорода. Окисление проводят в среде галогенированных углеводородов, амидов, спиртов или их смеси. В EP 0302720 A1 описывается способ получения лансопразола с использованием перекиси водорода в присутствии соединения ванадия, такого как пентоксид ванадия, метаванадат натрия или ацетилацетонат ванадия. Согласно WO 02/062786 A1 лансопразол получают, используя гидроперекись трет-бутила (ТБГП) в присутствии пентоксида ванадия, метаванадата натрия или ацетилацетоната ванадия. Предпочтительно окисление проводят в среде толуола или изопропанола. В WO 2004/011455 A1 раскрывается способ получения лансопразола с использованием гидроперекиси трет-бутила (ТБГП) в присутствии окситрихлорида ванадия в качестве катализатора, причем реакцию проводят в растворителе, таком как C1-C5-спирты, декан, нонан, толуол или их смеси с водой. Окситрихлорид ванадия применяют в присутствии спирта. Кроме того, реакцию предпочтительно проводить в присутствии слабого основания. Выход неочищенного лансопразола составляет почти 90%. В WO 03/008406 A1 раскрыт способ получения соединений бензимидазольного типа путем реакции соответствующего предшественника с окислителем в подходящем растворителе, экстрагирование сульфонового побочного продукта и выделение продукта. Предпочтительно в качестве окислителя использовать хлорпербензойную кислоту. Способы получения лансопразола, известные из уровня техники, характеризуются низким выходом лансопразола, а также высоким содержанием примесей в лансопразоле. Это может быть следствием невысокой селективности стадии окисления и образования соответствующих побочных продуктов, таких как N-оксид бензимидазола и сульфон, вследствие окисления азота и переокисления сульфида. При увеличении объема производства согласно способу, известному из уровня техники, контролировать образование примесей еще сложней и это приводит к необходимости длительных процедур выделения для получения чистого лансопразола. Соответственно, существует потребность в улучшенном способе получения лансопразола без указанных выше недостатков. К тому же предпочтительно, чтобы образовывался твердый лансопразол, быстро высвобождающийся из фармацевтических композиций. Эти проблемы неожиданно были решены с помощью способа получения лансопразола по пп.1-18 и 21, а также по пп.19 и 20 и фармацевтической композиции по пп.22-33.-1 015043 Подробное описание изобретения Способ получения лансопразола формулы (I) согласно изобретению(а) взаимодействие вещества формулы (II) или его гидрата, сольвата или соли с окислителем в присутствии:(А) ванадиевого катализатора, выбранного из группы, состоящей из окситрифторида ванадия (V),триэфира ванадия (V) и их смеси, и/или(б) возможно, регенерацию лансопразола. Неожиданно было обнаружено, что использование специфического ванадиевого катализатора, выбранного из группы, состоящей из окситрифторида ванадия (V), триэфиров ванадия (V), например окситриэтоксида ванадия (V), триоксипропоксида и окситриизопропоксида ванадия (V), а также их смесей,и/или использование ацетангидрида позволяют получать даже в промышленных масштабах лансопразол,содержащий лишь небольшое количество примесей. На стадии (а) способа по изобретению соединение формулы (II) или его производное подвергают реакции. Предпочтительно использовать гидрат соединения (II), который можно получить согласно следующей реакционной схеме: В способе по изобретению окисление тиоэфирной группы в соединении формулы (II), гидрате,сольвате или его соли происходит под действием окислителя. Можно использовать 3-хлорбензойную кислоту. Однако окислитель предпочтительно выбирать из перекиси водорода или источника перекиси водорода. Особенно предпочтительно в качестве источника перекиси водорода использовать аддукт перекиси водорода с мочевиной. Количество используемого окислителя, как правило, составляет от 0,5 до 3,0 экв., предпочтительно от 0,7 до 2,0 экв. и наиболее предпочтительно от 0,9 до 1,5 экв. по отношению к соединению (II). Реакционная смесь на стадии (а) также содержит соединение ванадия и/или ацетангидрид. Ванадиевый катализатор выбирают из группы, состоящей из окситрифторида ванадия (V), триэфиров ванадия(V), таких как окситриэтоксид ванадия (V), триоксипропоксид ванадия (V) и окситриизопропоксид ванадия (V), а также из их смесей. Предпочтительно использовать окситриизопропоксид ванадия (V). Количество используемого ванадиевого катализатора, как правило, составляет примерно 0,001-0,05 экв., предпочтительно 0,002-0,02 экв. и наиболее предпочтительно 0,005 до 0,015 экв. по отношению к соединению (II). Количество ацетангидрида обычно составляет примерно от 0,5 до 2,0 экв. и предпочтительно от 0,5 до 1,0 экв. по отношению к соединению (II). Кроме того, стадию (а) обычно проводят в органическом растворителе. Предпочтительно растворитель выбран из группы, состоящей из 1-метил-2-пирролидона, N,N-диметилацетамида, N,N-диметилформамида, спиртов и их смесей. В частности, в качестве растворителя используется 1-метил-2 пирролидон. Было обнаружено, что промежуточные продукты, также как и конечный продукт, хорошо растворимы в растворителях, предпочтительно используемых согласно изобретению. Так, возможно получать лансопразол в виде концентрированного раствора, что также выгодно в случае увеличения масштабов выполнения способа. В предпочтительном воплощении концентрация лансопразола в реакционной смеси на стадии (а) к моменту окончания реакции составляет от 10 до 30 мас.%. Также было установлено, что предпочтительно сначала растворять соединение формулы (II) или его производное в органическом растворителе при комнатной температуре, а затем добавлять катализатор и охлаждать реакционную смесь до температуры от 0 до 5C. Реакцию инициируют добавлением окислителя и проводят при температуре от 0 до 20C, предпочтительно от 0 до 10C. Предпочтительно реакцию стадии (а) проводить в течение 1-5 ч. На стадии (б) способа по изобретению полученный лансопразол возможно выделяют из реакционной смеси стадии (а). Выделение предпочтительно выполнять с использованием хотя бы одной, а наиболее предпочтительно всех стадий, указанных ниже:(1) добавление раствора соли тиосульфата и основания к реакционной смеси на стадии (а);(2) добавление воды к реакционной смеси (1) к твердому осадку лансопразола и(3) выделение лансопразола. На стадии (1) процедуры регенерации предпочтительно добавлять раствор соли тиосульфата, предпочтительно тиосульфата натрия, растворенного в воде, к реакционной смеси стадии (а) для того, чтобы-3 015043 разложить избыток перекиси водорода после реакции. Кроме того, добавляют неорганическое основание,такое как гидроксид натрия или гидроксид калия, или органическое основание, такое как триэтиламин. Предпочтительно использовать триэтиламин. На стадии (2) к смеси стадии (а) добавляют воду для осаждения лансопразола, который можно выделить подходящим способом на стадии (3). В предпочтительном воплощении стадии (3) лансопразол, полученный на стадии (2), отфильтровывают и перекристаллизовывают. Предпочтительно проводить перекристаллизацию из смеси воды и органического растворителя. В качестве органического растворителя можно использовать спирты, такие как этанол, 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид или их смеси. В частности, используют смесь воды и 1-метил-2-пирролидона в соотношениях от 9:1 до 1:3 (об./об.). Также предпочтительно выполнять перекристаллизацию в смеси воды и этанола в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин или аммиак. Кроме того, на стадии (3) перекристаллизованный лансопразол можно суспендировать в воде предпочтительно при температуре от 15 до 20C и перемешивать в течение определенного количества времени, например в течение 2 ч. Полученный продукт можно отфильтровать и высушить, например, при пониженном давлении и температуре 40C. В предпочтительном воплощении вода, применяемая для размешивания лансопразола, имеет значение pH от 8 до 11, что достигается добавлением основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин или аммиак. Кроме того, предпочтительно перед фильтрацией суспензию лансопразола в воде медленно охлаждают до 5C. Также предпочтительно, чтобы стадия размешивания выполнялась несколько раз для увеличения степени чистоты лансопразола. Изобретение также относится к способу получения твердого лансопразола, включающего:(а') приготовление раствора лансопразола в растворителе,(б') осаждение лазопразола из раствора со стадии (а'),(в') возможно, отделение и промывание осажденного лансопразола,(г') размешивание осажденного лансопразола после стадии (в') в растворителе при температуре ниже 25C, предпочтительно ниже 20C и наиболее предпочтительно от 15 до 20C, и(д') перемешивание суспензии стадии (г') и отделение полученного лансопразола. На стадии (а') готовят раствор лансопразола. Предпочтительно суспендировать лансопразол в воде,этаноле, ацетоне или их смеси и нагревать с получением раствора лансопразола. В частности, используется смесь воды и этанола. Предпочтительно растворитель или смесь растворителей дополнительно содержит основание, например гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин или аммиак. Также предпочтительно, чтобы температура растворения не превышала 55C. Любые нерастворившиеся остатки можно отфильтровать. В ином предпочтительном воплощении на стадии (а') лансопразол растворяют в 1-метил-2-пирролидоне. На стадии (б') лансопразол осаждают из раствора (а'). Предпочтительно раствор стадии (а') охлаждают и перемешивают, вызывая кристаллизацию лансопразола. Также возможно вызвать кристаллизацию лансопразола, добавляя воду. Предпочтительно интенсивно перемешивать раствор, когда начнется кристаллизация. Также предпочтительно постепенно охлаждать раствор до температуры 20C и наиболее предпочтительно до температуры от 0 до 5C. В частности, раствор охлаждают в течение 20 мин до температуры от 35 до 40C, затем в течение одного часа до температуры 20C и, наконец, в течение одного часа до температуры от 0 до 5C. Кроме того, полученную суспензию лансопразола предпочтительно перемешивать еще некоторое время, в течение 0,5-10 ч. На стадии (в') лансопразол отделяют и предпочтительно промывают растворителем или смесью растворителей, таких как вода, этанол, ацетон или их смесь. В предпочтительном воплощении твердый лансопразол отфильтровывают и промывают холодной смесью воды и этанола (1:9 об./об.). На стадии (г') лансопразол, полученный на стадии (в'), суспендируют в растворителе или смеси растворителей. Предпочтительно использовать воду, питьевую воду, этанол, ацетон или их смесь. В предпочтительном воплощении лансопразол размешивают в воде, значение pH которой составляет от 8 до 11,предпочтительно от 9 до 10 и выше, более предпочтительно от 9,25 до 9,75. Значение pH можно регулировать, добавляя основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин или аммиак. Температура суспензии на стадии (г') составляет менее 25C, предпочтительно менее 20C и наиболее предпочтительно находится между 15 и 20C. В частности, температура составляет около 20C. Наконец, на стадии (д') полученную суспензию перемешивают в течение определенного времени,составляющего от 0,5 до 10 ч, предпочтительно в течение 2 ч. Во время перемешивания температура должна составлять 15-25C, более предпочтительно около 20C. В предпочтительном воплощении суспензию затем охлаждают в течение одного часа до температуры 5C. Лансопразол можно отфильтровать или отцентрифугировать, а затем предпочтительно промыть растворителем или смесью растворителей,содержащей воду, имеющую значение pH 9,0, и получить влажный лансопразол. Кроме того, предпочтительно повторить стадии (г') и (д') для получения лансопразола более высокой чистоты. Наконец, влажный лансопразол можно сушить в вакууме при небольшом нагревании, например до 40C.-4 015043 Растворители, используемые в стадиях (а') и (г'), можно независимо выбирать из группы, включающей воду, этанол, ацетон или их смеси, т.е. растворитель, используемый в стадии (а') может быть таким же, как и в стадии (г'), или иным. Растворители, применяемые в стадиях (а'), (в') и (г') могут, независимо друг от друга, содержать основание, предпочтительно гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин или аммиак. Неожиданно было обнаружено, что твердый лансопразол, полученный способом, включающим стадии от (а') до (д'), обладает чрезвычайно высокой площадью поверхности, измеренной согласно методу БЭТ (Брунауэра, Эммета и Тейлора). Предпочтительно площадь поверхности полученного лансопразола,измеренная по методу БЭТ, составляет от 1,5 до 7,0 м 2/г и более предпочтительно от 2,5 до 5,2 м 2/г; изобретение также относится к такому виду лансопразола. Если не отмечено иначе, площадь поверхности полученного лансопразола согласно методу БЭТ рассчитывают, исходя из данных десорбции азота, полученных на анализаторе БЭТ Flowsorb II 2300(Майкрометрикс Инструмент Корп. (Micrometrtics Instrument Corp.) США), используя смесь, содержащую 30 об.% азота или 70 об.% гелия, при 77 К. Еще одним преимуществом способа по изобретению является то, что лансопразол, имеющий высокую площадь поверхности согласно методу БЭТ, составляющую от 1,5 до 7,0 м 2/г, непосредственно получают при кристаллизации и таким образом нет необходимости в дополнительной обработке кристаллизованного продукта для получения такой площади поверхности. Соответственно, лансопразол, полученный способом по изобретению, особенно подходит для включения в фармацевтические композиции. Поэтому изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим лансопразол, который имеет площадь поверхности согласно методу БЭТ от 1,5 до 7,0 м 2/г, предпочтительно от 2,5 до 5,2 м 2/г. Предпочтительно фармацевтическая композиция включает, помимо лансопразола, по меньшей мере один эксципиент, выбранный из стабилизатора, наполнителя, разрыхлителя, смачивающего агента, носителя и связующего вещества. Фармацевтические композиции также можно покрыть разделяющим слоем и/или покрытием, устойчивым в среде желудка. Покрытая фармацевтическая композиция может быть дополнительно покрыта внешней оболочкой, растворимой в воде. Предпочтительно стабилизатор выбирают из группы, включающей карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат магния или тяжелый карбонат натрия,фосфаты щелочных металлов, такие как гидрофосфат натрия и фосфат натрия, глюкозамин, аминокислоты, дающие щелочную реакцию, природные силикаты и их смеси. Кроме того, наполнитель предпочтительно выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, сахарозы, крахмала, лактозы, маннитола, сорбитола и их смесей. В предпочтительном воплощении разрыхлитель выбирают из группы, состоящей из крахмала, производных крахмала, таких как натрий гликолят крахмала и пептизированный крахмал, малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кроссповидон, полакрилин калия, кросскармелозы натрия и их смеси. В еще одном воплощении смачивающий агент предпочтительно выбирают из группы, состоящей из додецилсульфата натрия, полиоксиэтилена, эфиров жирных кислот и сорбита, полоксамеров и их смесей. В предпочтительном воплощении носитель выбирают из группы, состоящей из шариков сахара, таких как нейтральные драже, сделанные из сахарозы и крахмала, а также шариков микрокристаллической целлюлозы. Также предпочтительно связующее вещество выбирать из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы и их смесей. Неожиданно было обнаружено, что фармацевтические композиции по изобретению характеризуются быстрым высвобождением лансопразола. Высвобождение лансопразола изучали с помощью спектрофотометрии, используя аппарат Hewlett Packard 8452 A с диодной матрицей и системой автоматической подачи образцов Multicell Transport System. Кривые растворения получали при 37C, используя 900 мл раствора фосфатного буфера с pH 6,8 и способ перемешивания с помощью мешалки согласно Европейской фармакопее (100 об.). До анализа гранулированные образцы обрабатывали искусственным желудочным соком (500 мл) с pH 1,2 в течение одного часа, промывали и количественно переносили в фосфатный буфер. Результат этого теста показан на чертеже, демонстрирующем высвобождение из драже лансопразола с различной площадью поверхности. Высвобождение лансопразола с площадью поверхности согласно методу БЭТ 4,67 м 2/г происходит заметно быстрее по сравнению с высвобождением лансопразола с площадью поверхности согласно методу БЭТ 0,87 и 1,0 м 2/г соответственно. Предпочтительно более 80%, еще более предпочтительно более 85% и наиболее предпочтительно более 90% лансопразола высвобождается из композиции по изобретению в течение 30 мин. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в виде драже, таблеток, капсул, саше,порошков, гранул и агрегатов. Предпочтительно использовать лекарственную форму, представляющую собой таблетки или драже, заполненные в капсулы или саше. В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция включает сердцевины драже, воз-5 015043 можно, разделительное покрытие, энтеросолюбильное покрытие и, возможно, верхнюю оболочку. Подходящую сердцевину драже формируют из порошков, содержащих лансопразол и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, с помощью экструзии и сферонизации или прямого таблетирования в мешалке с большим сдвиговым усилием или в роторном грануляторе. Альтернативно, указанную внутреннюю часть драже можно сформировать, нанося покрытие на инертную сердцевину, полученную из сахарозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, лактозы или их смеси. Подходящим способом покрытия инертной сердцевины лансопразолом является "порошковое покрытие", способ, выполняемый в центрифужном оборудовании, т.е. в ротационном оборудовании с псевдоожиженным слоем (например, гранулятор Glatt Rotor), или в ванне для покрытия (например, ванна для покрытия Pellegrini, система покрытия GS Coating system). Для этой цели инертную сердцевину смачивают раствором связующего вещества и затем добавляют лансопразол с другими добавками в виде порошка, покрытые драже сушат в том же оборудовании, в котором выполняли покрытие, или в другом специализированном оборудовании для сушки, таком как сушильная камера с вакуумом или без. Нанесение лансопразола можно также выполнять способом "суспензионного покрытия", распыляя суспензию лансопразола на инертную сердцевину в грануляторе с псевдоожиженным слоем для нанесения покрытий. Предпочтительно энтеросолюбильное покрытие фармацевтических композиций по изобретению содержит:(А') по меньшей мере один полимер, не растворимый в среде кишечника, выбранный из группы, состоящей из сополимеров метакриловой кислоты, производных целлюлозы, таких как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, а также поливинила ацетатфталата,(Б') по меньшей мере один пластификатор, выбранный из группы, состоящей из триэтилцитрата,полиэтиленгликоля, триацетина, пропиленгликоля и их смесей,(В') по меньшей мере один агент, уменьшающий липкость, такой как тальк или глицерил моностеарат,(Г') пигменты и/или(Д') по меньшей мере один смачивающий агент, выбранный из группы, состоящей из сульфата додецила натрия, полиоксиэтилена, эфиров жирных кислот с сорбитом, полоксамеров и их смесей. Предпочтительно, чтобы толщина энтеросолюбильного покрытия составляла 20-60 мкм и, в частности, 25-50 мкм. Полученные в результате драже с энтеросолюбильным покрытием, возможно, подвергают дополнительной термической обработке. Эту процедуру, следующую после сушки, проводят в течение 2-24 ч при повышенной температуре от 30 до 50C, предпочтительно от 35 до 45C и наиболее предпочтительно от 38 до 42C в подходящем типе сушильного аппарата, например в центробежной сушилке или вакуумной сушилке. В ином воплощении сердцевина драже с энтеросолюбильным покрытием может содержать один или несколько разделительных слоев. Разделительный слой (слои) содержит(ат) по меньшей мере один водорастворимый полимер, соединения, дающие щелочную реакцию, такие как карбонаты щелочноземельных металлов, фосфаты щелочных металлов, глюкозамин, аминокислоты, дающие щелочную реакцию, природные силикаты, тальк, пластификаторы, такие как пропиленгликоль, красители, такие как пигменты (например, оксид железа, диоксид титана) и их смеси. Фармацевтические композиции по изобретению можно дополнительно покрыть внешней оболочкой для того, чтобы повысить пластичность поверхности драже. Предпочтительно компоненты, образующие энтеросолюбильное покрытие или внешнюю оболочку,смешивать с очищенной водой с получением суспензии. Данную суспензию предпочтительно распылять на сердцевину драже в аппарате с псевдоожиженным слоем. Для предотвращения седиментации смесь во время распыления перемешивают. Полученные покрытые драже можно использовать для получения капсул, саше и таблеток, которые также могут быть таблетками, быстро распадающимися во рту. Далее изобретение объясняется более детально со ссылкой на примеры и чертеж. Пример 1. Получение 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1H-бензимидазола. а) 2,3-Диметилпиридин N-оксид. 46,2 г раствора гексагидрата монопероксифталата магния в 150 мл воды медленно добавили при комнатной температуре к раствору 11,32 мл (0,100 моль) 2,3-диметилпиридина и 11,2 г карбоната калия в 50 мл воды. Реакцию проводили при pH 6,5-7,0, значение pH регулировали с помощью раствора карбоната калия, затем реакционную смесь перемешивали в течение трех часов при температуре от 25 до 30C. В конце реакции pH довели до 7,5-8,0, добавили 40 г хлорида натрия и 2,3-диметилпиридин N-оксид экстрагировали метиленхлоридом. Экстракцию повторили из насыщенного реакционного раствора. Объединенные органические фракции сушили сульфатом натрия и концентрировали до объема 60 мл. Выход-6 015043 составил 97-98%, определяли методом ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). б) 2,3-Диметил-4-нитропиридин N-оксид. Раствор 2,3-диметилпиридина N-оксида в 60 мл метиленхлорида, полученный в предыдущей стадии, охладили до температуры -10C, затем добавили по каплям 34,4 мл концентрированной серной кислоты при температуре от -10 до 10C и метиленхлорид отогнали. К реакционной смеси добавили раствор 14,14 г нитрата калия в 70 мл серной кислоты, затем смесь нагрели до температуры 80-85C и перемешивали в течение 3-4 ч. После охлаждения до -10C смесь влили в 500 мл воды и экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали до объема 60 мл. Выход составил 80-82%, определяли методом ВЭЖХ. в) 2,3-Диметил-4-(2,2,2-трифтороэтокси)пиридин N-оксид. 13,5 мл 2,2,2-трифторэтанола добавили к раствору 2,3-диметил-4-нитропиридин N-оксида (60 мл,0,080 моль), полученного на предыдущей стадии. Затем метиленхлорид отогнали. Полученный концентрированный раствор добавили к раствору 14,85 г (0,133 моль) трет-бутоксида калия в 54 мл 2,2,2 трифтороэтанола и 0,034 г хлорида палладия(II). Реакционную смесь нагревали до 83-88C в течение 6-8 ч. После охлаждения до 30C нитрит калия отфильтровали, затем отогнали 2,2,2-трифтороэтанол. К этому остатку добавили 17 мл насыщенного раствора хлорида натрия и довели значение pH до 6,6, добавив концентрированную соляную кислоту. Продукт экстрагировали метиленхлоридом и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали до объема 40 мл. Выход составил 95-97%, определяли методом ВЭЖХ. г) 2-Ацетоксиметил-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин. 40 мл 2,3-диметил-4-(2,2,2-трифтороэктокси)пиридина N-оксида (0,078 моль) в метиленхлориде добавили по каплям в раствор, состоящий из 28,7 мл ацетангидрида и 0,182 г 4-диметиламинопиридина,затем метиленхлорид отогнали, остаток нагревали до температуры от 90 до 95C в течение 4-5 ч. В конце реакции добавили 3,6 мл воды, вакуумной перегонкой удалили уксусную кислоту и получили продукт в виде масла. Выход составил 94-96%, определяли методом ВЭЖХ. д) 2-Гидроксиметил-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин. 34,8 г продукта, полученного на предыдущей стадии, что соответствует 18,7 г (0,071 моль) 2-ацетоксиметил-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина, растворили при комнатной температуре в 15 мл смеси метанол/вода (1:1), значение pH которой довели до 13, добавляя гидроксид натрия (33%). Реакцию проводили при температуре от 25 до 30C и pH от 12,5 до 13,5, значение pH регулировали, добавляя гидроксид натрия. Окончание реакции определяли методом ВЭЖХ. Смесь нейтрализовали 36% соляной кислотой и экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои сушили и концентрировали до 60 мл. Выход составил 95-97%, определяли методом ВЭЖХ. е) 2-Хлорметил-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин гидрохлорид. 160 мл толуола добавили к 14,9 г (0,067 моль) 2-гидроксиметил-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридину в метиленхлориде, затем отогнали метиленхлорид. Раствор очистили 2,7 г активированного угля, отфильтровали и промыли 36 мл толуола. К этому раствору добавили по каплям 5,4 мл (0,075 моль) тионилхлорида в 27 мл толуола и оставили на 3 ч. Газ удалили в вакууме при комнатной температуре,затем полученную смесь охладили до температуры от 0 до 5C и перемешивали в течение 1 ч. Продукт отфильтровали, промыли 3 мл толуола и сушили в вакууме при 35-40C. Выход составил 15,65 г (84%). ж) 2-3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1H-бензимидазол гидрохлорид. 12,71 г (0,0459 моль) 2-хлорметил-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин гидрохлорид размешали в 322 мл ацетона в присутствии 2,52 мл N,N-диметилацетамида. Затем добавили 7,24 г (0,0597 моль) 2-меркаптобензимидазола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную суспензию отфильтровали с получением влажного продукта. з) 2-3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1H-бензимидазол гидрат. Влажный продукт, полученный на предыдущей стадии, размешивали в ацетоне/воде, затем добавили 1,14 г динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) и довели значение pH примерно до 7,0-7,5 с помощью раствора гидроксида натрия (50%). Полученную суспензию перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Продукт отфильтровали, затем мацерировали в 220 мл воды в течение 2 ч при комнатной температуре, отфильтровали один раз и сушили на воздухе или в вакуумной сушилке с получением 15,97 г (93,6 5, KF: 4,5%) желаемого продукта. и) 2-3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1H-бензимидазол 2-пропанол сольват. 50 г 2-3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1H-бензимидазол гидрата размешали в 250 мл пропанола-2, кипятили с обратным холодильником и полученный раствор отфильтровали в горячем виде. Продукт кристаллизовали, отфильтровали и сушили в вакуумной сушилке при 50C с получением 50 г сольватированной формы (LOD: 14,5 %, KF: 0,08%). к) 2-3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1H-бензимидазол. 50 г 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1H-бензимидазол 2-пропанол сольвата сушили в вакуумной сушилке при 80C с получением 43,62 г несольватированной формы.(лансопразола). а) (1) 40 г (0,108 моль) 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1Hбензимидазол гидрата растворили в 120 мл 1-метил-2-пирролидоне (N-МП) при комнатной температуре,затем добавили 0,263 г (1,077 ммоль) окситриизопропоксида ванадия (V) и реакционную смесь охладили до температуры 0-5C. Размешали 12,96 г (0,138 моль) аддукта перекиси водорода с мочевиной (при желании по частям) и реакцию проводили при температуре от 0 до 10C в течение получаса, а затем при температуре от 10 до 15C до полного завершения реакции. К концу реакции добавили 5 мл триэтиламина и раствор 5,68 г пентагидрата тиосульфата натрия в 6 мл воды. Продукт осадили водой (280 мл при 205C) и отфильтровали, получив 48,3 г влажного лансопразола.(2) 40 г (0,1077 моль 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1Hбензимидазол гидрата размешали в 240 мл этанола и добавили при комнатной температуре (20-25C) 0,264 г (1,077 моль) окситриизопропоксида ванадия (V), растворенного в 1 мл этанола. Суспензию охладили до 10-12C, затем добавили 12,14 г (0,129 моль) аддукта перекиси водорода с мочевиной. Реакцию проводили при 10-15C в течение двух часов и затем при 5-10C до полного завершения реакции. К концу реакции (3-6 ч, в зависимости от температуры) добавили при температуре 5-10C 6 г пентагидрата тиосульфата натрия в растворе 40 мл воды и 120 мл этанола, смесь перемешивали в течение одного часа при 10-15C, далее добавили 0,5 мл 30% водного раствора гидроксида натрия для того, чтобы довести значение pH примерно до 10. Суспензию нагрели до 50-55C, отфильтровали в нагретом состоянии, постепенно охладили до комнатной температуры в течение одного часа, а затем до 5-10C в течение одного часа и взбалтывали при комнатной температуре в течение еще одного часа. Продукт отфильтровали, получив 48 г влажного лансопразола. б) 20 г (0,0538 моль) 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1H-бензимидазол гидрата растворили в 60 мл 1-метил-2-пирролидона (N-МП) при комнатной температуре, затем добавили 0,080 г (0,6 ммоль) окситрифторида ванадия (V) и реакционную смесь охладили до температуры от 0 до 5C. Размешивали в ней 8,1 г (0,0861 моль) аддукта перекиси водорода с мочевиной (возможно по частям) и реакцию проводили при температуре от 0 до 10C в течение получаса при температуре от 10 до 15C до полного завершения реакции. В конце реакции добавили 0,5 мл триэтиламина и раствор 11,36 г пентагидрата тиосульфата натрия в 12 мл воды. Продукт осадили водой (120 мл при 205C) и отфильтровали, получив 16,8 г влажного лансопразола. в) 20 г (0,0538 моль) 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1H-бензимидазол гидрата растворили при комнатной температуре в 60 мл 1-метил-2-пирролидона (N-МП) и реакционную смесь охладили до температуры от 0 до 5C. Размешивали в ней 12,07 г (0,070 моль) 3-хлропербензойной кислоты (возможно по частям) и реакцию проводили при температуре от 0 до 10C в течение получаса, а затем при 10-15C до полного завершения реакции. В конце реакции добавили 0,5 мл триэтиламина и раствор 11,36 г пентагидрата тиосульфата натрия в 12 мл воды. Продукт осадили водой (120 мл при 205C) и отфильтровали, получив 21 г влажного лансопразола. г) Пример 2 г) воспроизвели, за исключением того, что в конце реакции добавили 2 мл гидроксида натрия (30% водный раствор) и раствор 6,0 г пентагидрата тиосульфата натрия в 6 мл воды. Продукт осадили водой (280 мл при 205C) и отфильтровали, получив 59,4 г влажного лансопразола. д) Очистка лансопразола. 1) 48 г влажного лансопразола растворили в 80 мл 1-метил-2-пирролидона (N-МП) и 5 мл триэтиламина, охладили до 15C и продукт осадили 240 мл воды. Суспензию перемешивали в течение 4-10 ч,затем отфильтровали с получением 34,9 г влажного лансопразола. Влажный кристаллический продукт суспендировали в 200 мл воды, куда был добавлен триэтиламин так, чтобы значение pH составляло 9-10. Суспензию охлаждали до 15C, перемешивали при температуре от 15 до 20C в течение 2 ч и затем охладили до температуры от 0 до 5C. Полученные кристаллы отделили центрифужной фильтрацией и сушили при пониженном давлении при 40C с получением 26,6 г лансопразола в форме A. 2) Пример 2 д) 1) воспроизвели, за исключением того, что pH суспензии влажного лансопразола довели гидроксидом взамен триэтиламина. 3) Пример 2 д) 1) воспроизвели, за исключением того, что влажный кристаллизованный лансопразол суспендировали в питьевой воде вместо воды, имеющей pH 9-10. 4) 48 г влажного лансопразола растворили в смеси 110 мл 1-метил-2-пирролидона (N-МП), 2,67 г гидроксида натрия и 75 мл изопропилацетата при 202C. Полученные слои отделили, водную фазу охладили до 10C и продукт осадили, добавив 8,3 мл 50% уксусной кислоты до значения pH между 9,8 и 10,1 при 5-10C. Суспензию перемешивали в течение двух часов при 5-10C, затем отфильтровали и промыли 20 мл воды, получив 36,8 г влажного лансопразола. Влажный кристаллический продукт суспендировали в 228 мл воды, имеющей значение pH около 9-10 (с добавлением гидроксида натрия) при 16-18C, перемешивали в течение 2 ч и охлаждали до 5C. Продукт отфильтровали, промыли 10 мл воды и сушили при пониженном давлении при 40C, получив 26,7 г лансопразола в форме A. 5) Пример 2) д) воспроизвели, за исключением того, что вместо уксусной кислоты использовали-8 015043 муравьиную кислоту. 6) Пример 2) д) воспроизвели, за исключением того, что вместо уксусной кислоты использовали соляную кислоту. Пример 3. Очистка лансопразола (сравнительный). 1,12 кг влажного неочищенного лансопразола размешали в смеси этанол/вода/триэтиламин(6,5:0,7:0,025 л) и далее смесь нагрели до 45C. Нерастворившиеся частицы отфильтровали, фильтрат постепенно охладили и, когда началась кристаллизация (32C), суспензию интенсивно перемешали и охладили до 0C. Суспензию перемешивали еще в течение получаса. Осадок отфильтровали, получив 0,87 кг влажного продукта, который суспендировали в 4,0 л этанола с 0,022 мл триэтиламина при 32C. Суспензию нагрели до 45C, получив чистый раствор, и затем постепенно охладили до 5C и перемешивали в течение 1 ч при 0C. После этого продукт отфильтровали, промыли 0,4 л холодного этанола и смесью 0,1 л этанола и 0,5 мл триэтиламина, затем сушили при 40C с получением 0,41 кг лансопразола в форме А, обладающего площадью поверхности согласно методу БЭТ 0,25 м 2/г. Лансопразол дополнительно измельчили, получив осадок с площадью поверхности согласно способу БЭТ 0,87 м 2/г. Пример 4. Очистка лансопразола. 1,58 кг влажного неочищенного лансопразола суспендировали в смеси этанол/вода/аммиак(5,2:0,6:0,006 л) и смесь нагрели до 50C. Нерастворившиеся частицы отфильтровали, фильтрат постепенно охладили и, когда началась кристаллизация (32C), суспензию интенсивно перемешали и охладили до 0C. Суспензию перемешивали еще в течение получаса. Осадок отфильтровали, промыли 1,0 л холодной смеси этанол/вода (9:1) с получением 1,19 кг влажного лансопразола, который размешивали в 6,65 л воды со значением pH 9,66, подведенным с помощью триэтиламина. Суспензию перемешивали в течение двух часов при 202C, затем охлаждали в течение 1 ч до 5C, отфильтровали и промыли 1,0 л воды сpH 9,0, получив 1,55 кг влажного продукта. Мацерацию в воде повторили еще один раз. Влажный продукт (1,48 кг) сушили в вакууме при 40C с получением 0,71 кг лансопразола в форме A, с площадью поверхности согласно способу БЭТ 4,67 м 2/г. Пример 5. Очистка лансопразола (сравнительный). Пример 4 воспроизвели, за исключением того, что температура суспензии лансопразола в воде составила 30C, а не 202C. Получили 0,76 г лансопразола в форме А с площадью поверхности согласно методу БЭТ 1,0 м 2/г. Пример 6. Получение драже, содержащих лансопразол. Лансопразол, используемый в этом примере, получали по любому из примеров 2-4. Сначала растворили 66,0 г поливинилпирролидона К-30 в 500,0 г очищенной воды. 57,8 г дигидрата вторичного кислого фосфата натрия растворили в 500,0 г очищенной воды, затем добавили к раствору поливинилпирролидона. Далее, к полученному раствору добавили 247,5 г лансопразола, 279,7 г сахарозы и 174,0 г кукурузного крахмала и эту дисперсию гомогенизировали в подходящем миксере/гомогенизаторе до получения гомогенной суспензии. После этого 25,0 г сульфата додецила натрия растворили в 160,0 г очищенной воды и добавили в суспензию при легком перемешивании. Полученную суспензию распылили на 1100,0 г инертных сердцевин (нейтральные драже из крахмала и сахарозы,710-850 мкм) в аппарате Wurster с псевдоожиженным слоем, получив сердцевины с нанесенным первым слоем. Покрытые таким образом частицы дополнительно покрыли дисперсией, содержащей 1500,0 г Эудрагит L-30D, 45,0 г полиэтиленгликоля 6000, 144,0 г талька, 43,5 г диоксида титана и 1500,0 г воды. Сначала дисперсию Эудрагит L-30D разбавили 1160,0 г воды. Затем добавили суспензию талька и диоксида титана в 240,0 г воды. После этого добавили раствор полиэтиленгликоля в 100,0 г воды, получив дисперсию для покрытия. Пример 7. Изготовление драже, содержащих лансопразол. Пример 6 воспроизвели, за исключением того, что между двумя покрытиями нанесли еще разделительный слой. Для этого 20,0 г поливинилпирролидона К-30 растворили в 300,0 г дистиллированной воды. Затем 10,0 г дигидрата гидрофосфата натрия растворили в 150,0 г дистиллированной воды и добавили к раствору поливинилпирролидона. После этого в растворе размешали 10,0 г талька. Полученную суспензию распыляли на сердцевины, на которые был нанесен первый слой покрытия. После этого на драже, покрытые разделительным слоем, нанесли энтеросолюбильное покрытие, используя способ, описанный в примере 6. Пример 8. Изготовление драже, содержащих лансопразол. Сначала 27,8 г гидроксипропилцеллюлозы растворили в 1350,0 г дистиллированной воды. Затем в растворе размешали 213,0 г карбоната магния, 555,5 г сахарозы, 347,1 г кукурузного крахмала и 300,0 г лансопразола. После этого 27,3 г додецилсульфата натрия растворили в 100,0 г дистиллированной воды и добавили в суспензию при легком перемешивании. 1018,3 г инертных сердцевин (нейтральные драже,изготовленные из крахмала и сахарозы, 710-850 мкм) покрыли приготовленной суспензией, получив сердцевины с нанесенным первым слоем.-9 015043 Покрытые таким образом сердцевины дополнительно покрыли разделительным слоем. Сначала 96,9 г химически чистой гидроксипропилметилцеллюлозы 6 растворили в 1780,0 г воды и затем размешали в растворе 145,3 г карбоната магния, получив суспензию для покрытия. Драже с таким разделительным слоем дополнительно покрыли дисперсией, содержащей 1450,0 г Эудрагит L-30D, 43,4 г полиэтиленгликоля 6000, 85,2 г талька, 25,6 г диоксида титана и 145,0 г воды. Сначала дисперсию Эудрагит L-30D разбавили 1190,0 г воды. Затем добавили суспензию талька и диоксида титана в 160,0 воды. После этого добавили раствор полиэтиленгликоля в 100,0 г воды при легком перемешивании с получением дисперсии для изготовления драже с энтеросолюбильным покрытием. Высвобождение лансопразола из драже, изготовленных по этому примеру, показано на чертеже. Если использовать лансопразол, полученный по примеру 4, который обладает площадью поверхности согласно методу БЭТ 4,76 м 2/г, то в течение 30 мин высвобождается более 90% лекарства (верхняя кривая). Использование лансопразола, получение которого описано в примерах 3 и 5, с площадью поверхности согласно методу БЭТ 0,87 и 1,0 м 2/г соответственно приводит к заметно меньшему высвобождению лансопразола. Так, было показано, что лансопразол, имеющий площадь поверхности согласно методу БЭТ как указано в настоящем изобретении, особенно подходит для изготовления фармацевтических композиций,характеризующихся быстрым высвобождением лансопразола. Пример 9. Изготовление драже, содержащих лансопразол. Лансопразол, используемый в этом примере, получали согласно любому из примеров 2-4. Пример 8 воспроизвели, за исключением того, что гидроксипропилцеллюлозу растворяли в 1100,0 г дистиллированной воды и додецилсульфат натрия растворяли в 200,0 г дистилированной воды. Кроме того, на сердцевины драже с первым слоем не наносили разделительный слой. Далее, для получения энтеросолюбильной дисперсии, содержащей 2285,6 г Эудрагит L-30D, использовали 68,6 г полиэтиленгликоля 6000, 142,9 г талька, 42,9 г диоксида титана, 4,1 г гидроксида натрия и 2200,0 г воды. Сначала дисперсию Эудрагит L-30D разбавили 1160,0 г воды. Затем добавили суспензию талька и диоксида титана в 150,0 г воды. К полученному раствору добавили раствор полиэтиленгликоля в 300,0 г воды, получив дисперсию, к которой затем добавили раствор гидроксида натрия в 120 г воды. Полученную дисперсию распылили на сердцевину драже с нанесенным первым слоем. Пример 10. Изготовление драже, содержащих лансопразол. Пример 6 воспроизвели, за исключением того, что вместо 57,8 г дигидрата вторичного кислого фосфата натрия использовали 28,9 г. Пример 11. Изготовление драже, содержащих лансопразол. Пример 6 воспроизвели, за исключением того, что драже с нанесенным первым слоем дополнительно покрыли дисперсией, содержащей 1500,0 Эудрагит L-30D, 22,5 г полиэтиленгликоля 6000, 144,0 г талька, 45,0 г триэтилцитрата, 43,5 г диоксида титана и 1500,0 г воды. Сначала дисперсию ЭудрагитL-30D разбавили 1160,0 г воды. Затем добавили суспензию талька и диоксида титана в 240,0 г воды. Полиэтиленгликоль 6000 растворили в 100,0 г воды и затем в этот раствор ввели триэтилцитрат. После этого полученную дисперсию добавили к суспензии Эудрагит L-30D, талька и пигмента, получив дисперсию, которую распыляли на сердцевину с нанесенным первым слоем. Пример 12. Изготовление драже, содержащих лансопразол. Лансопразол, используемый в этом примере, получали согласно любому из примеров 2-4. Сначала растворили 99,0 г гидроксипропилцеллюлозы в 2000,0 г дистиллированной воды. 450,0 г лансопразола и 315,0 г тяжелого карбоната магния добавили к полученному раствору и дисперсию гомогенизировали в подходящем смесителе до получения высокогомогенной дисперсии. Далее, 40,5 г додецилсульфата натрия растворили в 400,0 г чистой воды. Этот раствор добавили к высокогомогенной дисперсии. Полученную дисперсию распылили на 1500,0 г инертных сердцевин (нейтральные драже, изготовленные из крахмала и сахарозы) в оборудовании Wurster с псевдоожиженным слоем, получив сердцевины с нанесенным первым слоем. 2083,9 г сердцевин с покрытием затем покрыли дисперсией, содержащей 83,4 г поливинилпирролидона К-30, 195,0 г карбоната магния и 1300,0 г дистиллированной воды. 1998,8 г покрытых таких образом драже дополнительно покрыли дисперсией, содержащей 1665,7 г Эудрагит L-30D, 50,0 г полиэтиленгликоля 6000, 166,6 г талька, 29,4 г диоксида титана и 1499,1 воды. Пример 13. Изготовление драже, содержащих лансопразол. Пример 12 воспроизвели, за исключением того, что для получения сердцевин с первым слоем в раствор гидроксипропилцеллюлозы дополнительно добавили 375,0 г сахарозы и 225,0 г кукурузного крахмала. 2603,9 г покрытых таким образом сердцевин затем покрыли дисперсией, содержащей 104,2 г поливинилпирролидона, 195,0 г тяжелого карбоната магния и 1666,5 дистиллированной воды. 2456,4 г покрытых таким образом драже дополнительно покрыли дисперсией, содержащей 1637,6 г Эудрагит L-30D, 49,1 г полиэтиленгликоля 6000, 163,8 г талька, 28,9 г диоксида титана и 1473,9 г воды. Пример 14. Изготовление драже, содержащих лансопразол. В качестве инертной сердцевины, покрытой способом по примеру 12, вместо нейтральных драже,- 10015043 изготовленных из крахмала и сахарозы, использовали нейтральные драже, изготовленные из микрокристаллической целлюлозы. Пример 15. Изготовление драже, содержащих лансопразол. Лансопразол, используемый в этом примере, получали по любому из примеров 2-4. Сначала 28,6 г гидроксипропилцеллюлозы растворили в 800,0 дистилированной воды. Затем в растворе размешали 230,4 г карбоната магния, 600,0 г сахарозы, 375,0 г кукурузного крахмала и 300,0 г лансопразола. После этого 29,5 г додецилсульфата натрия суспендировали в 100,0 г дистилированной воды и добавили к суспензии при легком перемешивании. 1071,4 г инертных сердцевин (нейтральные драже,изготовленные из крахмала и сахарозы) поместили в отсек для продукта оборудования Wurster с псевдоожиженным слоем и покрыли приготовленной, как описано выше, суспензией, получив сердцевины с нанесенным первым слоем. Покрытые таким образом сердцевины дополнительно покрыли разделительным слоем. Сначала 114,3 г химически чистой гидроксипропилметилцеллюлозы 6 растворили в 1780,0 г воды и затем в этом растворе суспендировали 171,4 г тяжелого карбоната магния, получив суспензию для покрытия. Драже, покрытые таким разделительным слоем, дополнительно покрыли дисперсией, содержащей 1450,0 г Эудрагит L-30D, 43,4 г полиэтиленгликоля 6000, 85,2 г талька, 25,6 г диоксида титана 2,73 г гидроксида натрия и 1450,0 г воды. Сначала дисперсию Эудрагит L-30D разбавили 1110,0 г воды. Затем добавили суспензию талька и диоксида титана в 160,0 г воды. После этого добавили раствор полиэтиленгликоля в 100,0 г воды и раствор гидроксида натрия в 80,0 г воды при осторожном перемешивании, получив дисперсию для производства драже с энтеросолюбильным покрытием. Пример 16. Изотовление драже, содержащих лансопразол. Вместо драже, изготовленных из крахмала и сахарозы, в качестве инертных сердцевин использовали нейтральные драже, изготовленные из микрокристаллической целлюлозы, и покрывали их способом согласно примеру 13. Пример 17. Изготовление драже, содержащих лансопразол. Лансопразол, используемый в этом примере, получали согласно любому из примеров 2-4. 100,0 г лансопразола, 15,0 г карбоната магния, 150,0 г микрокристаллической целлюлозы, 465,0 г сахарозы, 200,0 г кроссповидона и 70, 0 г поливинилпирролидона К-30 смешали, добавили 330,0 г воды и смесь гранулировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Смесь экструдировали, после выполнили сферонизацию. Полученные сердцевины драже сушили в оборудовании с псевдоожиженным слоем или сушильной камере при температуре входящего воздуха от 35 до 40C, пока потеря веса при сушке не составила менее 1,5%. Покрытые таким способом драже дополнительно покрыли в оборудовании Wurster с псевдоожиженным слоем, получив драже с энтеросолюбильным покрытием. Дисперсию, содержащую 833,4 г Эудрагит L-30D, 25,0 г полиэтиленгликоля 6000, 83,4 г талька,14,7 г диоксида титана и 750,0 г воды распылили на 1000,0 г частиц, составляющих сердцевину драже. Пример 18. Изготовление драже, содержащих лансопразол. Лансопразол, используемый в этом примере, получали по любому из примеров 2-4. Ингредиенты, приведенные ниже, тщательно смешали, добавили воду и смесь гранулировали в мешалке с большим сдвиговым усилием. Гранулы сушили при 50C в течение 2 ч. Состав в пересчете на 22,964 кг гранул: Сахароза 16200,0 г Маннитол 5400,0 г Ксантановая смола 486,0 г Поливинилпирролидон 600,0 г Аэросил 75,0 г Диоксид титана 6,75 гE172 6,75 г Лимонная кислота 67,5 г Клубничный ароматизатор 121,5 г Вода 865,0 г 5,1 г полученных гранул и драже с энтеросолюбильным покрытием, приготовленных в псевдоожиженном слое согласно любому из способов, описанных в примерах 6-17 в количестве, содержащем 30 мг лансопразола, поместили в саше, предназначенное для приготовления пероральной суспензии с 30 мл воды. Пример 19. Изготовление драже, содержащих лансопразол. Лансопразол, применяемый в этом примере, получали по любому из примеров 2-4. На 990,0 г нейтральных драже нанесли лансопразол в роторном оборудовании с псевдоожиженным слоем. Для этого 300,0 г лансопразола, 201,6 г карбоната магния, 450,0 сахарозы, 328,0 г кукурузного крахмала и 360,0 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы смешали в подходящем смесителе, по- 11015043 лучив порошковую смесь. 54,0 г гидроксипропилцеллюлозы растворили в 3000,0 г очищенной воды и раствор медленно нанесли на перемешиваемую порцию нейтральных драже, одновременно добавляя порошковую смесь. 2146,9 г покрытых таким способом драже дополнительно покрыли в грануляторе с псевдоожиженным слоем дисперсией, содержащей 1070,4 г Эудрагит L-30D, 31,7 г полиэтиленгликоля 6000, 96,5 г талька, 31,7 г диоксида титана, 14,4 г полисорбата 80 и 963,4 г дистилированной воды. После нанесения энтеросолюбильного слоя драже дополнительно сушили при 40C в течение 18 ч в вакуумной сушилке. Пример 20. Получение драже, содержащих лансопразол. Лансопразол, применяемый в этом примере, получали по любому из примеров 2-4. Сначала 270,0 г лансопразола, 201,6 г карбоната магния, 538,2 г сахарозы, 328,0 г кукурузного крахмала и 360,0 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы смешали в подходящем смесителе. Затем 30,2 г гидроксипропилцеллюлозы растворили в 1700,0 г дистилированной воды. 990,0 г нейтральных драже покрыли в резервуаре для покрытия порошковой смесью, одновременно распыляя раствор гидроксипропилцеллюлозы. Энтеросолюбильное покрытие добавили в гранулятор с псевдоожиженным слоем, снабженный системой нижнего распыления. Дисперсию, содержащую 1040,7 г Эудрагит L-30D, 30,8 г полиэтиленгликоля 6000, 93,8 г талька, 30,8 г диоксида титана, 14,0 г полисорбата 80 и 936,6 г дистиллированной воды нанесли на 2114,0 г сердцевин драже. Драже с энтеросолюбильным покрытием дополнительно сушили при 40C в течение 24 ч в вакуумной сушилке. Пример 21. Изготовление драже, содержащих лансопразол. 32,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы (Pharmacoat 603) растворили в 520,0 г воды. 2,0 г гидрофосфата натрия и затем 20,0 г маннитола растворили в полученном растворе. После этого в полученном растворе суспендировали 52,0 г лансопразола и смесь гомогенизировали в гомогенизаторе. К полученной суспензии добавили при легком перемешивании раствор 210,0 мг додецилсульфата натрия в 50,0 г дистиллированной воды. Полученную суспензию распылили на 300,0 г инертных сердцевин (0,500-0,600 мм), используя оборудование Wurster с псевдоожиженным слоем. Покрытые таким образом сердцевины дополнительно покрыли дисперсией, содержащей 500,0 г Эудрагит L-30D, 20,0 г пропиленгликоля, 100,0 г талька, 15,0 г диоксида титана и 450,0 г дистиллированной воды. Пример 22. Сравнение способов получения драже, содержащих лансопразол по изобретению и согласно WO 2004/011455. Пример 2 а) (1) изобретения воспроизвели за исключением того, что после добавления аддукта мочевины с перекисью водорода реакцию проводили в течение 0,5 ч при 0-5C, затем в течение 2,5 ч при 10-15C. Получили 39,29 г влажного лансопразола (согласно анализу 76,02%, выход 75%). Для сравнения воспроизвели пример 2 из WO 2004/011455. Сравнение результатов двух способов приведено ниже в таблице. Способ Применявшийся ката- Время ре- Анализ влажного Выход лансопСодержание лизатор акции лансопразола разола сульфидных примесей Пример 2 а) (1) Окситриизопропок 3 ч 76,02% 75% 0,34% сид ванадия Пример 2 Окситрихлорид вана 6 ч 85,65% 79% 1,46%WO 2004/011455 дия Как можно увидеть из приведенных данных, при использовании катализатора по изобретению можно получить примерно такой же выход лансопразола всего лишь за половину времени реакции. Более того, способ по изобретению приводит к гораздо меньшему содержанию примесей, а именно сульфидных производных лансопразола формулы (II), по сравнению с предшествующим уровнем техники. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения лансопразола формулы (I) включающий (а) проведение взаимодействия соединения формулы (II) или его гидрата, сольвата или соли с окислителем в присутствии ванадиевого катализатора, выбранного из группы, состоящей из окситриэтоксида ванадия (V), окситрипропоксида ванадия (V) или окситриизопропоксида ванадия (V) и их смесей. 2. Способ по п.1, при котором взаимодействие (а) проводят в присутствии указанного ванадиевого катализатора и ацетангидрида. 3. Способ по любому из пп.1-2, дополнительно включающий стадию (б) регенерации лансопразола. 4. Способ по любому из пп.1-3, при котором ванадиевый катализатор присутствует в количестве от 0,001 до 0,05 экв., предпочтительно от 0,002 до 0,02 экв. и наиболее предпочтительно от 0,005 до 0,015 экв. по отношению к соединению (II). 5. Способ по любому из пп.1-4, при котором указанным окислителем является перекись водорода или ее источник. 6. Способ по п.5, при котором источником перекиси водорода является аддукт перекиси водорода с мочевиной. 7. Способ по любому из пп.1-6, при котором окислитель присутствует в количестве от 0,5 до 3,0 экв.,предпочтительно от 0,7 до 2,0 экв., наиболее предпочтительно от 0,9 до 1,5 экв. по отношению к соединению (II). 8. Способ по любому из пп.1-7, при котором стадию (а) проводят в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из 1-метил-2-пирролидона, N,N-диметилацетамида, N,Nдиметилформамида, спиртов и их смесей. 9. Способ по п.8, при котором органический растворитель представляет собой 1-метил-2 пирролидон. 10. Способ по любому из пп.1-9, при котором стадию (а) проводят при температуре от 0 до 20C. 11. Способ по п.10, при котором температура составляет от 0 до 10C. 12. Способ по любому из пп.1-11, при котором на стадии (б) выполняют по меньшей мере одну из следующих стадий:(1) добавление раствора соли тиосульфата и основания к реакционной смеси со стадии (а),(2) добавление воды к смеси со стадии (1) для осаждения твердого лансопразола и(3) выделение лансопразола. 13. Способ по любому из пп.1-12, дополнительно включающий(а') приготовление раствора лансопразола в растворителе,(б') осаждение лансопразола из раствора со стадии (а'),(в') отделение и промывание осажденного лансопразола,(г') суспендирование осажденного на стадии (в') лансопразола в растворителе при температуре ниже 25C и(д') перемешивание суспензии со стадии (г') и выделение полученного лансопразола. 14. Способ по п.13, при котором растворитель, используемый в стадиях (а') и (г'), независимо выбирают из воды, этанола, ацетона, 1-метил-2-пирролидона или их смесей. 15. Способ по п.13 или 14, при котором на стадии (в') лансопразол промывают растворителем, выбранным из воды, этанола, ацетона или их смесей. 16. Способ по п.14 или 15, при котором растворитель дополнительно содержит основание, предпочтительно гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин или аммиак. 17. Способ по любому из пп.13-16, при котором растворитель на стадии (г') имеет значение pH от 8 до 11. 18. Способ по любому из пп.13-17, при котором на стадии (д') суспензию лансопразола перемешивают при температуре от 15 до 25C. 19. Способ по п.18, при котором суспензию перемешивают в течение 0,5-10 ч.- 13015043 Высвобождение лансопразола из драже, изготовленных согласно примеру 8 2C: драже, содержащие лансопразол с площадью поверхности согласно методу БЭТ 0,87 м 2/г (изготовлены согласно примеру 3),16C: драже, содержащие лансопразол с площадью поверхности согласно методу БЭТ 1,00 м 2/г (изготовлены согласно примеру 5),17C: драже, содержащие лансопразол с площадью поверхности согласно методу БЭТ 4,67 м 2/г (изготовлены согласно примеру 4).