Полимерная композиция с регулируемым высвобождением соединений, способствующих росту костей

011350 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к улучшенной системе для регулируемого высвобождения соединений, способствующих росту костей, и к текучей композиции для ее получения. Текучая композиция состоит из термопластического полимера, соединения, способствующего росту костей, и органического растворителя. Текучая композиция способна образовывать биоразлагаемую и/или биоэродируемую микропористую твердую полимерную матрицу. Такая матрица является полезной в качестве имплантата у пациентов (людей и животных) для доставки соединений, способствующих росту костей в костные ткани. Известный уровень техники Биоразлагаемые полимеры используют во многих медицинских областях, особенно, в устройствах доставки лекарственных препаратов. Многие из используемых биоразлагаемых полимеров относятся к термопластическим полимерам. Полимеры, полученные из термопластических смол, как правило, становятся жидкими или мягкими при повышенной температуре и повторно затвердевают при охлаждении. Такой тип полимеров обычно преобразуют в желаемую структуру для применения в качестве шовного материала, хирургических скоб, скрепок, имплантатов и подобных, перед введением в тело. При введении в тело такие полимеры сохраняют свою форму. Для устройств доставки лекарственных средств, лекарственное средство обычно заключено в полимерную композицию, и ему придана желаемая форма вне тела. Такой твердый имплантат затем, как правило, помещают в тело человека, животного, птицы или подобного, через разрез. В качестве альтернативы, маленькие отдельные частицы, состоящие из таких полимеров, могут быть введены в тело шприцем. Предпочтительно, однако, чтобы определенные из этих полимеров могли быть введены при помощи шприца в виде текучей полимерной композиции. Текучие полимерные композиции для применения в качестве биоразлагаемых систем доставки лекарств регулируемого высвобождения описаны в патентной литературе, например, патенты США 4938763; 5077049; 5324519; 5632727; 5599552; 5702716; 5487897; 5660849; 5278201; 5198220; 5447725; 5242910; 5733950; 5739176; 5945115; 5744153; 5759563; 5660849 и 6143314. Такие композиции вводят в тело в текучем физическом состоянии, как правило, шприцем. Сразу при попадании в тело композиции превращаются в твердые. Один тип полимерных композиций состоит из нереакционноспособного термопластического полимера или сополимера, растворенного или диспергированного в органическом растворителе. Такой полимерный раствор помещают в тело, где полимер превращается в гель или, осаждаясь, становится твердым при рассеивании или диффузии растворителя в окружающие ткани тела. Также, улучшенные полимерные композиции, которые образуют твердую матрицу в месте введения, таким образом образуя имплантат для замедленного высвобождения лекарственного средства в течение желаемого периода времени, описаны в патентной литературе. Примером коммерчески доступного продукта, в котором используется такая технология, является продукт ATRIDOX, который представляет собой сублингвальный продукт с регулируемым высвобождением, состоящий из смешивающей системы из двух шприцев. Шприц А содержит 450 мг системы доставки ATRIGEL, которая является биоабсорбируемой, текучей полимерной композицией, состоящей из 36,7% поли(DL-лактида) (ПЛА (PLA, растворенного в 63,3% N-метил-2-пирролидоне (НМП (NMP. Шприц В содержит антибиотик доксициклина хиклат, который эквивалентен 42,5 мг доксициклина.K.P. Andriano et al., Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.), 53: 36-43 (2000), описывают предварительные исследования in vivo остеогенного потенциала костных морфогенетических белков, доставляемых абсорбируемой замазкоподобной полимерной матрицей. R. L. Dunn et al., Portland Bone Symposium 1999, Oregon Health Sciences University, с. 522-528 изучали остеоиндуктивность костных морфогенетических белков, доставляемых абсорбируемой замазкоподобной матрицей. Оптимальная регуляция скорости высвобождения определенных соединений, способствующих костному росту, особенно определенных небольших молекул, является нескончаемой задачей для имплантатов замедленного высвобождения, включая, но не ограничиваясь текучими композициями. Соответственно, существует нужда в текучей композиции, в которой скорость доставки определенных соединений,способствующих росту костей, может легче контролироваться, особенно для соединений, которые требуют замедленного высвобождения в течение более длительного периода времени. Краткое описание изобретения Задачей настоящего изобретения является обеспечение улучшенных полимерных композиций, в которых скорость высвобождения соединения, способствующего росту костей, приведена в равновесие со скоростью разложения полимера. Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение улучшенных полимерных композиций, которые образуют имплантат в месте введения, который разлагается достаточно быстро, чтобы не препятствовать росту кости в желаемом месте. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, способной к формированию в месте введения имплантата у пациентов, включающей:(a) фармацевтически приемлемый, биоразлагаемый термопластический полимер или сополимер,который является нерастворимым в воде или жидкостях тела;(b) биосовместимый органический растворитель, который растворяет термопластический полимер,является распределяемым в жидкости тела, является высокорастворимым в воде и способен рассеиваться из полимерной системы в окружающую тканевую жидкость, в результате чего термопластический полимер образует имплантат; и(c) терапевтически эффективное количество (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где композиция образует имплантат с регулируемым высвобождением в месте или около места введения. Также, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где композиция образует имплантат в месте или около места перелома кости, повреждения кости или дефекта кости. В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где соединение (с) представляет собой натриевую соль (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты. Также, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где соединение (с) представляет собой свободную (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусную кислоту. В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где количество соединения составляет от около 5 до около 50 мгА/мл композиции. Особенно, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где количество соединения составляет около 5, 10 или 50 мгА/мл композиции. В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где полимер выбирают из группы, состоящей из полилактидов, полигликолидов и их сополимеров. В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где сополимер имеет характеристическую вязкость около 0,20-около 0,40 дл/г. В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где сополимер имеет характеристическую вязкость около 0,20 дл/г. В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где сополимером является сополимер полимолочной и гликолевой кислот (ПЛГК (PLGH. В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где соотношение молочной кислоты к гликолевой кислоте составляет около 1 к 1. В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где сополимером является сополимер полимолочной и гликолевой кислоты (ПЛГК), блокированный на конце полиэтиленгликолем (ПЭГ (PEG. Еще точнее, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где мас.% ПЭГ к ПЛГК составляет от около 3 до около 5%. В особенности, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где растворителем является N-метил-2-пирролидон (НМП (NMP. В особенности, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где сополимером является сополимер полимолочной и гликолевой кислот(ПЛГК) и где растворителем является N-метил-2-пирролидон (НМП). Настоящее изобретение относится к такой композиции, где процентное отношение по массе ПЛГК к НМП в растворе составляет от около 30% до около 60% ПЛГК к от около 70% до около 40% НМП. В особенности, настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где процентное отношение по массе ПЛГК к НМП в растворе выбирают из следующего: около 37% ПЛГК к около 63% НМП; около 45% ПЛГК к около 55% НМП; около 50% ПЛГК к около 50% НМП; и около 55% ПЛГК к около 45% НМП. И, наконец, в особенности,настоящее изобретение относится к вышеуказанной композиции, где процентное отношение ПЛГК к НМП в растворе составляет около 50% ПЛГК к около 50% НМП. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическому набору для образования на месте введения биоразлагаемого имплантата в теле пациента, который включает:A) устройство, содержащее соединение (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль,B) устройство, содержащее текучую композицию биоразлагаемого, биосовместимого, фармацевтически приемлемого термопластического полимера, который является нерастворимым в воде или жидкостях тела, и фармацевтически приемлемого растворителя, который является рассеивающимся в месте введения в жидкости тела и является высоководорастворимым, где концентрации и формулы полимера и растворителя в текучей композиции являются эффективными для образования имплантата в месте введения, когда текучая композиция контактирует с жидкостью тела; С) где устройство имеет выпускное отверстие для соединения или текучей композиции, эжектор для вытеснения соединения или текучей композиции через выпускное отверстие и полую трубку, подходящую к отверстию; и где содержимое двух устройств смешивается непосредственно перед доставкой содержимого устройства, содержащего смесь, в тело пациента. В особенности, настоящее изобретение относится к вышеуказанному фармацевтическому набору,где концентрации и формулы полимера и растворителя являются эффективными для образования плотно упакованного имплантата в теле пациента. В особенности, настоящее изобретение относится к вышеуказанному фармацевтическому набору,где полимер выбирают из группы, состоящей из полилактидов и их сополимеров с гликолидом. Еще точ-2 011350 нее, настоящее изобретение относится к вышеуказанному фармацевтическому набору, где сополимером является сополимер полимолочной и гликолевой кислот (ПЛГК). Еще точнее, настоящее изобретение относится к вышеуказанному фармацевтическому набору, где соотношение молочной кислоты к гликолевой кислоте составляет около 1 к около 1. В особенности, настоящее изобретение относится к вышеуказанному фармацевтическому набору,где растворителем является N-метил-2-пирролидон (НМП). В особенности, настоящее изобретение относится к вышеуказанному фармацевтическому набору, где соединение представлено в лиофилизированной форме. Также, настоящее изобретение относится к способу формирования имплантата в месте введения, в живом теле, включающему следующие стадии:(а) растворение нереакционноспособного, водонерастворимого биоразлагаемого полимера в биосовместимом, высоководорастворимом органическом растворителе, который является диспергируемым в жидкости тела в месте введения, для получения текучей композиции;(b) добавление эффективного количества соединения к текучей композиции для получения фармацевтической композиции;(c) помещение фармацевтической композиции в тело; и(d) обеспечение возможности для растворителя рассеиваться для получения твердого или гелеобразного имплантата, который высвобождает соединение путем диффузии, эрозии или комбинации диффузии и эрозии при биоразложении имплантата; где соединением является (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль,где полимер выбирают из группы, состоящей из полилактидов и их сополимеров с гликолидом; и где растворителем является N-метил-2-пирролидон (НМП). В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанному способу, где сополимером является сополимер полимолочной и гликолевой кислот (ПЛГК). В особенности настоящее изобретение относится к вышеуказанному способу, который, кроме того, включает доставку указанной жидкости в место введения при помощи шприца. В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанному способу, где имплантат формируется в месте или около места перелома кости, дефекта кости или повреждения кости тела. Также настоящее изобретение относится к биоразлагаемому имплантату для доставки лекарственного препарата в тело, полученного в соответствии с вышеуказанным способом. Кроме того, настоящее изобретение относится к набору для достижения терапевтического эффекта у млекопитающих, которым предписано суставное введение ингредиентов, обозначенных как (1) и (2) ниже, причем каждый ингредиент образует часть указанного набора, включающему в сочетании:(1) терапевтически эффективное количество активного ингредиента, причем указанный активный ингредиент представляет собой (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусную кислоту; или ее фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или растворитель в первой стандартной лекарственной форме;(2) текучую композицию биоразлагаемого, биосовместимого, фармацевтически приемлемого термопластического полимера, который является нерастворимым воде или жидкостях тела и фармацевтически приемлемого, высоководорастворимого растворителя, который является распределяемым в месте введения в жидкости тела, где концентрации и формулы полимера и растворителя в композиции являются эффективными для получения имплантата в месте введения, когда указанная композиция контактирует с жидкостью тела; во второй стандартной лекарственной форме; и(3) направления для введения ингредиентов (1) и (2) в такой степени, чтобы достичь желаемого терапевтического эффекта. В особенности, настоящее изобретение относится к вышеуказанному набору, где активным ингредиентом является натриевая соль (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты. В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанному набору,где активным ингредиентом является свободная (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота. В особенности, настоящее изобретение относится к вышеуказанному набору, где полимер выбирают из группы, состоящей из полилактидов, полигликолидов и их сополимеров. Еще точнее, настоящее изобретение относится к вышеуказанному набору, где полимер выбирают из группы, состоящей из полилактидов и их сополимеров с гликолидом. Еще точнее, настоящее изобретение относится к вышеуказанному набору, где сополимером является сополимер полимолочной и гликолевой кислот (ПЛГК). В частности, настоящее изобретение относится к вышеуказанному набору, где соотношение молочной кислоты к гликолевой кислоте составляет около 1 к около 1. В особенности, настоящее изобретение относится к вышеуказанному набору, где растворителем является N-метил-2-пирролидон (НМП). Также, настоящее изобретение относится к вышеуказанному набору, где соединение представлено в лиофилизированной форме. Настоящее изобретение относится к полимерной системе для специфических соединений, способствующих росту костей, способу терапевтического лечения с применением таких полимерных систем и-3 011350 предшественнику таких полимерных систем, текучей композиции. Настоящее изобретение относится к текучей композиции, которая обеспечивает замедленное высвобождение в локальном месте инъекции (например, месте перелома кости, месте дефекта кости, месте повреждения кости) путем образования биоразлагаемого твердого или гелеобразного имплантата. В частности, настоящее изобретение относится к композиции и способу доставки соединения, способствующего росту костей в устройстве доставки, основанном на биоразлагаемом полимере с медленным высвобождением, которое предпочтительно является инъекционным. Полимерная система является микропористой, твердой или гелеобразной матрицей биосовместимого, биоразлагаемого термопластического полимера и соединения, способствующего росту костей. Система по настоящему изобретению обеспечивает оптимальный контроль скорости и объема высвобождения соединения, способствующего росту костей, из матрицы. Текучая композиция содержит органический растворитель, биосовместимый, биоразлагаемый термопластический полимер и соединение, способствующее росту костей. Полимерная система образуется путем нанесения текучей композиции на одну из двух гелеобразующих сред: а) жидкости тела, которая находится внутри тела, и b) водной среде, которая находится вне тела. После нанесения текучая композиция образует гель или коагулирует с образованием полимерной системы. Введение текучей композиции непосредственно в тело способствует образованию в месте введения полимерной системы. Наружное добавление текучей композиции к водной среде способствует образованию полимерной системы вне тела. Твердая имплантируемая полимерная система, формируемая вне тела, затем может быть хирургически помещена в тело. Во всех вариантах воплощения настоящего изобретения и применении, полимерная система является практически нерастворимой в воде, водных растворах и жидкостях тела. Процесс, посредством которого полимерная система образуется, частично является ответственным за создание скорости и регулирование высвобождения. Взаимодействие текучей композиции с жидкостью тела в месте введения в тело для коагулирования или гелеобразования композиции в полимерную систему, по меньшей мере, частично определяет желаемый профиль регулируемого высвобождения, в виде функции изменения нижеупомянутых параметров и компонентов. Простые комбинации данных компонентов без прохождения через текучую композицию не дают формирования профиля регулируемого высвобождения настоящего изобретения. Когда текучая композиция контактирует с жидкостью тела в месте введения, органический растворитель диффундирует в окружающую среду (жидкости тела) и полимер коагулирует или образует гель с получением твердой или гелеобразной матрицы (полимерная система). Так как жидкость тела содержит липофильные компоненты и динамически течет вокруг текучей композиции, коагуляция или гелеобразование проявляется, когда органический растворитель обладает растворимостью в воде, колеблющейся от высокорастворимого до нерастворимого. Когда композицию по настоящему изобретению помещают в тело, она удерживается локально в месте перелома, дефекта или повреждения. Полученная полимерная система может принимать форму перелома кости, дефекта или повреждения, в которое композицию помещают. Полимерная система, соответствующая параметрам и условиям настоящего изобретения, может регулировать замедленное высвобождение соединения, способствующего росту костей, in vivo. B частности, скорость и объем высвобождения соединения, способствующего росту костей, из полимерной системы по настоящему изобретению регулируется в узком диапазоне скоростей и количеств. Такое регулирование достигается путем варьирования: (а) типа полимера и молекулярной массы, (b) концентрации полимера, (с) концентрации соединения, способствующего росту костей, и (d) формы соединения, способствующего росту костей. Предпочтительно, скорость и объем высвобождения соединения, способствующего росту костей, из полимерной системы в соответствии с настоящим изобретением, может регулироваться путем варьирования: (1) типа и молекулярной массы полимера или полимеров, и/или (2) концентрации полимера. Более предпочтительно, регулирование достигается путем варьирования молекулярной массы полимера. В предпочтительных вариантах воплощения изобретения, скорость высвобождения повышается при уменьшении молекулярной массы полимера. Способ по настоящему изобретению основывается на терапевтическом эффекте регулируемого высвобождения в месте введения соединения, способствующего росту костей, из полимерной системы. Имплантацию текучей композиции производят в месте или около места перелома кости, дефекта кости или повреждения кости тела пациента, нуждающегося в терапевтическом лечении. Например, она может быть имплантирована в трещину кости таким образом, что она приспосабливается и адаптируется к форме трещины. Предпочтительно, ее имплантируют в мягкие ткани, такие как мышцы или жир, в месте или около места перелома кости, дефекта или повреждения. Композицию можно вводить в место имплантирования при помощи любого подходящего способа нанесения текучей композиции, как, например, посредством шприца, иглы, канюли или катетера. Полимерная система, заранее сформированная как имплантат, может вводиться посредством известных хирургических технологий.-4 011350 Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к полимерной системе для регулируемой доставки соединения,способствующего росту костей, текучей композиции для получения такой системы, и способу применения такой системы в терапевтическом лечении. Полимерная система по настоящему изобретению является полезной в том, что ей можно управлять и регулировать количество выделяемого соединения, способствующего росту костей, и скорость, с которой оно высвобождается in vivo. Настоящее изобретение относится к инъекционной, текучей композиции, которая относится к замедленному высвобождению в локальном месте инъекции (например, месте перелома кости, месте дефекта кости, месте повреждения кости) путем формирования биоразлагаемого твердого или гелеобразного депо, матрицы или имплантата. В частности, настоящее изобретение относится к композиции и способу доставки соединения, способствующего росту костей в биоразлагаемой, основанной на полимере системе доставки с замедленным высвобождением. Основанная на полимере система доставки содержит соединение, способствующее росту костей,растворенное или диспергированное в растворе или дисперсии биоразлагаемого термопластического полимера в органическом растворителе. При инъекции текучей композиции, органический растворитель диффундирует из места инъекции, способствуя осаждению или гелеобразованию полимера; таким образом захватывая соединение в депо замедленного высвобождения. Впоследствии соединение высвобождается путем диффузии и размывания полимерной матрицы. Полимерная матрица медленно разрушается путем гидролиза и, в конечном счете, исчезает из места введения. Молекулярная масса и концентрация полимера может регулировать высвобождение соединения invivo, так же как скорость деградации матрицы. Основанная на полимере система доставки по настоящему изобретению обеспечивает замедленное высвобождение соединения, способствующего росту костей, in vivo в течение продолжительного периода времени с минимальным или сниженным пиком, которое является эффективным для активизации роста костей у пациента, нуждающегося в этом. Большой выброс соединения приводит к плохой местной переносимости из-за локальных эффектов соединения (например, раздражения) и минимизирует количество соединения, доступного для эффективного применения. Преимуществами композиций по настоящему изобретению является то, что они минимизируют или уменьшают исходный выброс, но еще и доставляют соединение на эффективном уровне в течение продолжительного периода времени при однократной местной инъекции. Полимерную систему получают путем контакта текучей композиции с желирующей средой с коагуляцией или гелеобразованием композиции в твердую микропористую полимерную матрицу или гелеобразную полимерную матрицу. Текучая композиция содержит термопластический полимер или сополимер в комбинации с подходящим растворителем. Полимеры или сополимеры, которые образуют вещество матрицы, являются главным образом нерастворимыми, предпочтительно полностью нерастворимыми в воде или жидкостях тела. Нерастворимость вещества матрицы позволяет ей функционировать в качестве единственного участка регулируемого высвобождения соединения, способствующего росту костей. Полимеры или сополимеры также являются биосовместимыми и биоразлагаемыми и/или биоэродируемыми в теле животного, например, млекопитающего. Биоразложение позволяет пациенту метаболизировать полимерную матрицу, так что она может быть выделена пациентом без необходимости дополнительного хирургического вмешательства для ее удаления. Так как текучая композиция и полимерная система внутри тела являются биосовместимыми, процесс введения и присутствие полимерной системы в теле не вызывает существенного раздражения или некроза в месте имплантации. Композицию по настоящему изобретению вводят в виде текучей композиции непосредственно в ткани тела, например, мягкие ткани в месте или около места дефекта кости или места перелома кости, где имплантат полимерной системы образуется в месте введения. Термин пациент обозначает животное, такое как человек, домашнее животное, такое как собака,кошка и лошадь, и рогатый скот, такой как крупный рогатый скот, свиньи и овцы. Особенно предпочтительными пациентами являются млекопитающие, включая как мужского пола, так и женского, еще более предпочтительно люди. Соединениями, способствующими росту костей, являются следующие.(3-4-трет-Бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота, включая свободную кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли, такие как натриевая соль. Данное соединение и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии с технологиями синтеза, описанными в опубликованной международной патентной заявке WO 99/19300, которая включена в данное описание в виде ссылки. 7-[(4-Бутилбензил)метансульфониламино]гептановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли. Данное соединение и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии с технологиями синтеза, описанными в опубликованной международной патентной заявке WO 98/28264,которая включена в данное описание в виде ссылки. 7-[2-(3,5-Дихлорфенокси)этил]метансульфониламиногептановая кислота и ее фармацевтически-5 011350 приемлемые соли. Данное соединение и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии с технологиями синтеза, описанными в опубликованной международной патентной заявкеWO 98/28264, которая включена в данное описание в виде ссылки. Три вышеуказанных соединения являются способными активизировать рост и выживаемость костных клеток и тканей, или повышать активность функционирующих костных клеток и тканей и костного мозга, и подобных. Подходящие термопластические полимеры для включения в твердую матрицу полимерной системы регулируемого высвобождения являются твердыми, фармацевтически совместимыми и биоразлагаемыми при клеточном воздействии и/или воздействии жидкости тела. Примеры соответствующих термопластических полимеров включают полиэфиры диолов и дикарбоновых кислот или гидроксикарбоновых кислот, таких как полилактиды, полигликолиды и их сополимеры. Более предпочтительно полимер является сополимером полимолочной и гликолевой кислот (сокращенной ПЛГК), который при гидролизе образует молочную и гликолевую кислоту. Выброс высвобождения данного сополимера может быть минимизирован еще и путем добавления полиэтиленгликоля (ПЭГ) с образованием ПЛГК, блокированной на конце ПЭГ. Предпочтительными веществами для применения в настоящем изобретении являются полилактиды,полигликолиды и их сополимеры. Данные полимеры могут применяться для пользы в полимерной системе частично потому, что они проявляют прекрасную биосовместимость. Они способствуют небольшому, если это имеет место, раздражению ткани, воспалению, некрозу или токсичности. В присутствии воды данные полимеры образуют молочную и гликолевую кислоты, соответственно, которые легко метаболизируются в теле. Полилактиды также могут включать мономер гликолида для усиления деградации полученного полимера. Данные полимеры также можно использовать для улучшения полимерной системы по настоящему изобретению, так как они эффективно регулируют скорость высвобождения соединения, способствующего росту костей, из полимерной системы и, так как они приводят к местной задержке соединения, способствующего росту костей в месте перелома кости, дефекта или повреждения. Данные полимеры также являются предпочтительными, так как они распадаются достаточно быстро из места перелома кости, дефекта или повреждения, так что не препятствуют росту кости в месте перелома кости,дефекта или повреждения. Растворимость или смешиваемость термопластического полимера с органическим растворителем композиции будет варьироваться в соответствии с факторами, такими как кристалличность, гидрофильность, способность связывания водорода и молекулярная масса полимера. Следовательно, молекулярная масса и концентрация полимера в растворителе являются отрегулированными для достижения желаемой смешиваемости, так же как желаемой скорости высвобождения заключенного соединения, способствующего росту костей. В соответствии с применением настоящего изобретения текучая композиция термопластического полимера, растворителя и соединения, способствующего росту костей, является стабильной текучей композицией. В настоящем изобретении предпочтительно получают гомогенный раствор соединения,способствующего росту костей в органическом растворителе. Термопластический полимер в значительной степени растворяется в органическом растворителе. При помещении текучей композиции в тело растворитель рассеивается, и полимер затвердевает или загустевает с образованием полимерной системы,содержащей соединение, способствующее росту костей в твердой или гелеобразной полимерной матрице. Тогда как не было намерения ограничить настоящее изобретение специфическим механизмом действия, было обнаружено, что молекулярная масса полимера, применяемого в настоящем изобретении,отчетливо влияет на скорость высвобождения соединения, способствующего росту костей и скорость деградации полимера в месте перелома кости, дефекта или повреждения, до тех пор, пока текучая композиция применяется в качестве промежуточного продукта. Для определенных предпочтительных полимеров для применения в настоящем изобретении установлено, что молекулярная масса полимера или сополимера должна находиться в диапазоне от около 0,2 до около 0,4 характеристической вязкости (X.В. в децилитрах/г) для эффективного замедленного высвобождения соединения, способствующего росту костей. Типичная скорость высвобождения заключенного соединения, способствующего росту костей, имеет место при X.В. около 0,2 (около 8000-около 16000 молекулярная масса) или около 0,3 (около 23000-около 45000 молекулярная масса) но может варьироваться в зависимости от отдельных компонентов композиции. Для большинствасистем является предпочтительным установить молекулярную массу полимера до около 0,2 X.В. для эффективного замедленного высвобождения соединения, способствующего росту костей. Единицей измерения молекулярной массы являются дальтоны. Для поли(DL-лактидной) или полимерной системы на основе сополимера лактида и гликолида, желаемый диапазон молекулярной массы составляет около 0,2 до около 0,4 X.В., с наиболее предпочтительной X. В. около 0,2. Молекулярная масса полимера может варьироваться любым из множества способов. Выбор способа, как правило, определяется типом полимерной композиции. Предпочтительные полимеры для применения в настоящем изобретении являются коммерчески доступными.-6 011350 Наиболее предпочтительными термопластическими полимерами для применения в настоящем изобретении являются следующие: ПЛГК сополимер с соотношением молочной и гликолевой кислоты 1:1 с характеристической вязкостью около 0,2 дл/г (коммерчески доступный от Boehringer Ingelheim как Copolymer RESOMER RG 502 H) (молекулярная масса около 12000); ПЛГК сополимер с соотношением молочной и гликолевой кислоты 1:1 с характеристической вязкостью около 0,3 дл/г (коммерчески доступный от Boehringer Ingelheim как Copolymer RESOMER RG 504 H) (молекулярная масса около 37000); ПЛГК сополимер с соотношением молочной и гликолевой кислоты 1:1 с характеристической вязкостью около 0,4 дл/г (коммерчески доступный от Boehringer Ingelheim как Copolymer RESOMERRG 504 H) (молекулярная масса около 47000); и ПЛГК сополимер, блокированный на конце полиэтиленгликолем (ПЭГ), с соотношением молочной и гликолевой кислоты 1:1 с характеристической вязкостью около 0,79 дл/г (коммерчески доступный от Boehringer Ingelheim как PLG-PEG) (молекулярная масса около 52000). Путем соответствующего выбора молекулярной массы полимера и вязкости, скорость и объем высвобождения соединения, способствующего росту костей, по настоящему изобретению из полимерной системы может варьироваться от очень быстрой до очень медленной. Например, в соответствии с настоящим изобретением скорость высвобождения соединения, способствующего росту костей, натриевой соли (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, может быть замедлена для получения практически полного высвобождения соединения в течение около семи дней. При применении полимера с большей вязкостью в соответствии с настоящим изобретением период времени может быть увеличен до около четырнадцати дней. Желаемая скорость высвобождения соединения, способствующего росту костей, зависит от нескольких факторов, таких как вид животного, повергаемого лечению, так же как специфическое состояние, которое лечат. Концентрация полимера в системе также может меняться для установления скорости высвобождения включенного соединения, способствующего росту костей. Было обнаружено, что, чем более разведена концентрация полимера, тем легче соединение, способствующее росту костей, может высвобождаться. Данный эффект может применяться в комбинации с другими способами для более эффективного регулирования высвобождения включенного соединения, способствующего росту костей, как требуется. Например, путем регуляции концентрации полимера и соединения, способствующего росту костей, при желании, может быть получен широкий диапазон скоростей высвобождения. Растворители, применяемые в термопластических композициях по настоящему изобретению, предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми, биосовместимыми и рассеиваются в жидкости тела в месте введения, так, что они могут быть классифицированы как имеющие растворимость в воде,изменяющуюся от высокорастворимой до нерастворимой. Предпочтительно они вызывают относительно небольшое, если это имеет место, раздражение ткани или некроз в месте инъекции и имплантации. Предпочтительно растворитель может иметь, по меньшей мере, минимальную степень растворимости в воде. Когда органический растворитель является нерастворимым в воде, или минимально растворимым в воде, растворитель медленно рассеивается из текучей полимерной композиции. Результатом является имплантат, который в течение периода своего существования может содержать меняющееся количество остаточного растворителя. Особенно предпочтительно, чтобы органический растворитель имел умеренную или высокую растворимость в воде, так, чтобы он легко рассеивался из полимерной композиции в жидкости тела. Наиболее предпочтительно растворитель рассеивается быстро из полимерной композиции так, чтобы быстро сформировать твердый имплантат. Сопровождаемый рассеиванием растворителя,термопластический полимер коагулируется или образует гель, превращаясь в твердую полимерную систему. Предпочтительно, когда термопластический полимер коагулируется, рассеивание растворителя вызывает образование пор в полимерной системе. В результате, текучая композиция, содержащая термопластический полимер, растворитель и соединение, способствующее росту костей, образует пористую твердую полимерную систему. Также, когда растворитель слегка растворим в воде или нерастворим в воде, рассеивание растворителя может приводить к образованию твердого пористого имплантата, или если некоторое количество растворителя остается в имплантате, результатом может быть образование гелеобразного имплантата, имеющего немного пор или не имеющего их. Подходящие растворители включают жидкие органические соединения, отвечающие вышеупомянутым критериям. Предпочтительный растворитель для применения в настоящем изобретении представляет собой Nметил-2-пирролидон (НМП) из-за, по меньшей мере частично, его сольватирующей способности и его биосовместимости. Растворители для текучих композиций термопластических полимеров по настоящему изобретению выбирают по совместимости и соответствующей растворимости полимера и растворителя. Термопластические полимеры с более низкой молекулярной массой в норме легче растворяются в растворителях, чем полимеры с высокой молекулярной массой. В результате, концентрация термопластического полимера,растворенного в различных растворителях, различается в зависимости от типа полимера и его молекулярной массы. Наоборот термопластические полимеры с более высокой молекулярной массой имеют-7 011350 тенденцию коагулировать, образовывать гель или затвердевать быстрее, чем термопластические полимеры с очень низкой молекулярной массой. Более того, полимеры с более высокой молекулярной массой имеют тенденцию образовывать более высокую вязкость раствора, чем материалы с низкой молекулярной массой. Следовательно, для большей эффективности инъекции, в добавлении к хорошей скорости высвобождения, регулируют молекулярную массу и концентрацию полимера в растворителе. При образовании полимерной системы из текучей композиции, соединение, способствующее росту костей, становится заключенным в полимерную матрицу. После введения текучей композиции для образования в месте введения полимерной системы, соединение, способствующее росту костей, высвобождается из матрицы в окружающие ткани или жидкости путем механизмов диффузии и деградации полимера. Управление данными механизмами также может влиять на высвобождение соединения, способствующего росту костей, в среду с регулируемой скоростью. Например, полимерная матрица может быть создана так, чтобы разлагаться, после того как эффективное и/или достаточное количество соединения,способствующего росту костей, высвобождено из матрицы. Следовательно, высвобождение соединения,способствующего росту костей, из матрицы может быть изменено путем, например, растворимости соединения, способствующего росту костей, в воде, распределением соединения, способствующего росту костей, в матрице или размером, формой, порозностью, растворимостью и способностью к биодеградации полимерной матрицы, среди других факторов. Высвобождение соединения, способствующего росту костей, из матрицы регулируют относительно его собственной скорости путем варьирования молекулярной массы полимера для получения желаемой длительности и скорости высвобождения. Полимерная система создана таким образом, чтобы содержать соединение, способствующее росту костей, в количестве, эффективном для обеспечения желаемого биологического, физиологического и/или терапевтического эффекта. В частности, полимерная система по настоящему изобретению создана таким образом, чтобы содержать соединение, способствующее росту костей, в количестве, эффективном для стимуляции роста и выживаемости костных клеток и тканей, и/или усиления активности функционирующих костных клеток и тканей и костного мозга и подобного. Терапевтически эффективное количество соединения, способствующего росту костей, включенное в полимерную композицию по настоящему изобретению, зависит от множества факторов, таких как желаемый профиль высвобождения, концентрация соединения, способствующего росту костей, необходимая для желаемого биологического эффекта и период времени, в течение которого соединение, способствующее росту костей, необходимо высвобождать для желаемого лечения. В конечном счете, это количество определяется врачом или ветеринаром пациента человека или животного, который применяет свой опыт и знания при назначении соответствующего типа и количества соединения, способствующего росту костей, для обеспечения лечения пациента. Обычно не существует критического верхнего предела количества соединения, способствующего росту костей, включенного в раствор полимера. Единственным ограничением является физическое ограничение для благоприятного введения, т.е. соединение, способствующее росту костей, не должно присутствовать в такой высокой концентрации, чтобы вязкость раствора или дисперсии являлась слишком высокой для инъекции. Нижний предел соединения, способствующего росту костей, заключенного в полимерную систему, в типичном случае зависит только от активности соединения, способствующего росту костей, и периода времени, необходимого для лечения. Предпочтительно терапевтически эффективное количество лечения роста костей соединения, способствующего росту костей, по настоящему изобретению варьируется от около 0,001 до около 100 мг/кг/день, с особенно предпочтительным количеством от около 0,01 до около 10 мг/кг/день. Введение текучей композиции по настоящему изобретению, в конечном счете, выполняется в соответствии со знаниями и методом профессионала здравоохранения, обслуживающего пациента, такого как терапевт, или если уместно, доктор ветеринарии. Выбор определенной композиции зависит от состояния, подвергающегося лечению, и такой выбор должен быть сделан профессионалом здравоохранения, обслуживающим пациента. Например, в твердых тканях, таких как кость, рассасывающийся полимер, содержащийсоединение,способствующее росту костей, поддерживает рост новых костных клеток. Такие новые костные клетки со временем замещают распадающийся полимер. Например, предпочтительная форма дозирования соединения, способствующего росту костей, (34-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, представляет собой лиофильную натриевую соль, восстановленную раствором ПЛГК в НМП перед введением. Форма дозирования, состоящая из лиофилизированного соединения в одном шприце (шприц А) и раствора ПЛГК в НМП во втором шприце (шприц В) известна как А/В система для восстановления. Содержание обоих шприцев смешивается вместе непосредственно перед доставкой дозы в место или около места перелома. После разбавления, содержимое переносится в градуированный дозирующий шприц для доставки. Вводимые формы дозирования являются раствором и приводят к дисперсии соединения с ПЛГК в НМП с желаемой устойчивостью, например, 5 и 50 мгА/мл (мгА/мл относится к свободно-кислотному эквиваленту формы соединения - натриевой соли). Форма дозирования является парентеральной (например, подкожной, внутримышечной или внутримозговой) инъекцией замедленного высвобождения для местного введения. Такое соединение в полимерной матрице замедленного высвобождения (депо инъек-8 011350 ция) создано для введения в место или около участка перелома или дефекта или повреждения кости и не предназначено для внутривенного введения. Для обеспечения адекватной стабильности при хранении может применяться форма дозирования двухшприцевая система (А/В), как описано выше, предпочтительно с соединением в форме натриевой соли. Однофазная композиция предпочтительно с соединением в форме свободной кислоты, является предпочтительной альтернативной композицией. Основываясь на стабильности соединения и полимера, стерильная фильтрация соединения и облучение полимерного раствора может быть предпочтительным для производства стабильного стерильного продукта. В одном варианте воплощения изобретения форма дозирования может быть произведена и упакована в виде отдельных алюминиевых пакетов, содержащих шприцы, наполненные лиофильной формой соединения в одном пакете и полимерным раствором в другом пакете. Контейнеры для доставки, системы и способы лиофилизации соединений, способствующих росту костей, по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций и наборов описаны в международной патентной заявке, WO 01/73363, опубликованной 4 октября 2001 г., которая включена в данное описание в виде ссылки. Примеры. Следующие примеры представлены в качестве представляющих настоящее изобретение. Такие примеры не должны быть истолкованы как ограничивающие диапазон изобретения, так как данные и другие эквивалентные варианты воплощения изобретения являются очевидными в свете настоящего раскрытия и формулы изобретения. Пример А. Для получения формы дозирования, с концентрацией 5 и 50 мгА/мл, применяли следующие комбинации А) и В) шприцев с лиофилизатом и полимером, соответственно:A) 5 мгА/мл (при разбавлении) (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, композиции натриевой соли. Лекарственное средство шприца А содержит 4 мгА лиофилизированной натриевой соли в 1,25 мл штырькового шприца без делений; и растворитель шприца В содержащий 0,8 мл 50% RG502H/50% раствора НМП в 1,25 мл охватывающего шприца без делений.B) 50 мгА/мл (после разбавления) (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, композиция натриевой соли. Лекарственное средство шприца А содержит 40 мгА лиофилизированной натриевой соли в 1,25 мл штырькового B-D шприца (толстого) без делений; и растворитель шприца В содержит 0,8 мл 50% RG502H/50% раствора НМП в 1,25 мл охватывающего шприца (тонкого) без делений. мгА относится к свободно-кислотному эквиваленту соединения в форме натриевой соли; процентные содержания, применяемые в данных примерах, основаны на массе указанных ингредиентов;RG502H представляет собой ПЛГК сополимер с соотношением молочной и гликолевой кислоты 1:1 с характеристической вязкостью 0,2 дл/г, который является коммерчески доступным например, от Boehringer Ingelheim в виде Copolymer RESOMER RG 502 Н. Пример 1. 50% RG502H/50% НМП с 5 мгА/мл натриевой соли (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3 сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, смешанный А/В (автоклавированный раствор полимера, лиофилизированное соединение). Пример 2. 50% RG502H/50% НМП с 10 мгА/мл натриевой соли (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3 сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, смешанный А/В (облученный раствор полимера,лиофилизированное соединение). Пример 3. 50% RG502H/50% НМП с 50 мгА/мл натриевой соли (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3 сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, смешанный А/В (облученный раствор полимера,лиофилизированное соединение). Пример 4. 47% RG502H/3% ПЛГ-ПЭГ/50% НМП с 50 мгА/мл натриевой соли (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, монофазный. Пример 5. 47% RG503H/3% ПЛГ-ПЭГ/50% НМП с 50 мгА/мл натриевой соли (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, монофазный. Пример 6. 45% RG504H/55% НМП с 50 мгА/мл натриевой соли (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3 сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, монофазный. Пример 7. 37% RG503H/63% НМП с 50 мгА/мл натриевой соли (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-9 011350 сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, смешанный А/В (автоклавированный раствор полимера, лиофилизированное соединение) Пример 8. 37% RG503H/63% НМП с 50 мгА/мл натриевой соли (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3 сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, смешанный А/В (облученный раствор полимера,лиофилизированное соединение). Пример 9. 50% RG502H/50% НМП с 5 мгА/мл (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, монофазный. Оценка тестируемых соединений в композициях с регулируемым высвобождением.I. Модель поперечного перелома бедренной кости крысы. Использовали крыс-самцов линии Sprague-Dawley в возрасте 3-4 месяцев. Животных анестезировали кетамином и ксилазином в дозах 100 и 10 мг/кг соответственно. Заднюю конечность каждой крысы брили и очищали. Надрез 1 см делали сбоку от коленной чашечки и раскрывали бедренный мыщелок. Проволоку Киршнера (0,045 в диаметре) проводили в внутримозговой канал через межмыщелковую часть, которая служила для внутренней стабилизации. Надрез в мышце закрывали Vicryl и кожный надрез закрывали скрепками для ран из нержавеющей стали. Среднюю часть диафиза закрепленной конечности ломали посредством трехточечного гибочного устройства, приводимого в движение падающим весом. Крысам позволяли полностью ходить при опоре и не ограничивали активность после пробуждения от анестезии. Тестируемые агенты вводили в различные дни после хирургического вмешательства,путем подкожной инъекции в место перелома. Животных умерщвляли на различные дни после лечения,и бедренные кости использовали для исследования. Заживление перелома оценивали с использованием рентгенографии, гистоморфометрии и биомеханического теста (см., например, F. Bonnarens and T.А. Einhorn, "Production of a standard closed fracture in laboratory animal bone", Journal of Orthopaedic Research 2: 97-101 (1984.II. Протокол исследования и результаты в модели перелома бедренной кости у крыс. Крысам-самцам линии Sprague-Dawley в возрасте 3-4 месяцев проводили перелом правой бедренной кости. Крысам контрольной группы вводили соответствующий растворитель. Крысы группы лечения получали однократную дозу тестируемого соединения в композиции с регулируемым высвобождением по настоящему изобретению путем подкожной инъекции в место перелома сразу же после хирургического вмешательства. Концентрация лекарственного препарата составила 50 мг/мл, объем инъекции составил 300 мкл, общая доза составила 15 мг/крысу. Животных умерщвляли на 21 день и применяли бедренные кости для рентгенологического исследования. Бедренные кости, леченные тестируемым соединением, имели большие и более плотные костные мозоли, чем таковые, леченные растворителем, согласно рентгенографической оценки. Эти данные показывают, что тестируемое соединение стимулирует образование костной мозоли и может быть эффективным для улучшения заживления перелома. Далее представлены некоторые примеры полимерных композиций, которые показали положительные результаты в модели перелома бедренной кости у крыс: 50% RG502H/50% НМП с 50 мгА/мл натриевой соли (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3 сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, смешанный А/В (облученный раствор полимера,лиофилизированное соединение); 47% RG502H/3% ПЛГ-ПЭГ/50% НМП с 50 мгА/мл натриевой соли (3-4-третбутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, монофазный; 47% RG503H/3% ПЛГ-ПЭГ/50% НМП с 50 мгА/мл натриевой соли (3-4-третбутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты, монофазный. мгА относится к свободно-кислотному эквиваленту соединения в форме натриевой соли;RG502H представляет собой ПЛГК сополимер с соотношением молочной и гликолевой кислоты 1:1 с характеристической вязкостью 0,2 дл/г, который является коммерчески доступным, например, от Boehringer Ingelheim в виде Copolymer RESOMER RG 502 Н.RG503H представляет собой ПЛГК сополимер с соотношением молочной и гликолевой кислоты 1:1 с характеристической вязкостью 0,3 дл/мг, который является коммерчески доступным, например, от Boehringer Ingelheim в виде Copolymer RESOMER RG 503 Н.III. Модель периостальной инъекции у крыс. Использовали крыс-самцов линии Sprague-Dawley в возрасте 3 недель. Крыс анестезировали путем ингаляции изофлурана (2-3 мин) в проводниковой камере, расположенной в газоуловителе. Правую заднюю конечность каждой крысы брили и очищали. Для местной инъекции применяли иглу 25 G c прикрепленным шприцем Гамильтона, заранее наполненным тестируемым раствором. Раствор инъецировали в поднадкостничное пространство переднего, в средней части диафиза, участка бедренной кости в объеме 5-10 мкл в различные дни. На 15 день крыс умерщвляли и использовали бедренные кости для анализа.IV. Протокол исследования и результаты модели периостальной инъекции крысам. На первый день в правые бедренные кости крыс линии Sprague-Dawley вводили однократную инъекцию растворителя или тестируемого соединения в полимерной композиции. Тестируемым соединением являлась натриевая соль(3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты. На 15 день всех крыс умерщвляли и собирали для анализа правые бедренные кости. Надкостничную индукцию кости оценивали с применением рентгенографии и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА (DEXA. Рентгенография показала образование новой кости,расположенной в переднем отделе правой бедренной кости, леченной тестируемым соединением. Минеральная плотность кости (МПК (ВМС участка инъекции бедренной кости (область между меньшим вертелом и серединой бедра), оцененная с помощью ДЭРА, достоверно повышалась у крыс, леченных тестируемым соединением, при сравнении с таковыми, леченными растворителем (см. некоторые примеры таких композиций, перечисленные в табл. А ниже.) Таблица А Эффективность тестируемого соединения в матриксной композиции замедленного высвобождения у собак. Модель сегментарного дефекта. Применяли модель сегментарного дефекта локтевой кости для оценки эффективности однократной дозы тестируемого соединения (которое представляет собой натриевую соль (3-4-третбутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты в композиции ПЛГК (50% 50:50 ПЛГК (RG502H Grade)/50% НМП). Протокол был модифицирован следующим образом: у животных под общей анестезией подготавливали переднюю лапу и обкладывали стерильной тканью. Производили боковой разрез приблизительно 10 см в длину и обнажали локтевую кость экстранадкостнично. Надкостницу надрезали и сдвигали к проксимальной и дистальной части разреза. Затем делали 1,5 см сегментарный дефект в средней части локтевой кости с применением маятниковой пилы. Лучевую кость и оставшуюся межкостную мембрану оставляли интактными. Место дефекта орошали физиологическим раствором для удаления обломков кости. Затем это место заполняли тестируемым соединением в матричной композиции замедленного высвобождения, как описано выше. Собак делили на следующие группы. Рентгенограммы передних лап получали сразу же после хирургического вмешательства и через каждые две недели после, до окончания исследования. Рентгенограммы классифицировали по шкале от 0 до 6 (табл. 2) Таблица 2 Классификационная шкала рентгенограмм Было обнаружено, что однократное введение тестируемого соединения в матричной композиции с замедленным высвобождением индуцирует полное закрытие у собак, находящихся в группах В, С и D. Заново образованная кость обратно ремоделирует форму и размер в виде контралатеральной кости к 24 неделе. Даже через 24 недели локтевые кости, леченные растворителем, не проявляли признаков заживления, что оценивали по рентгенографии. Похожие результаты были получены, когда собак лечили 10 мг тестируемого соединения с концентрацией 50 мг/мл (0,2 мл конечного объема) или 1 мл композиции с концентрацией 10 мг/мл (группы С иD). В целом около 70-75% леченных животных излечились по сравнению с отсутствием такого для контроля, леченного растворителем (табл. 3). Таблица 3 Результаты модели сегментарного дефекта у собак Когда тестируемое соединение (50 мг/мл) исследовали в вышеуказанной модели в композиции, со- 12011350 держащей 50% 50:50 ПЛГК (RG503H Grade)/50% НМП, оно плохо работало. Сращение достигали у некоторых собак, но оно было отложено по сравнению с собаками, леченными композицией, содержащейRG502H Grade ПЛГК. Модель остеотомии большеберцовой кости у собак. Нормальное заживление перелома обычно представляет собой биологически оптимальный процесс заживления, в результате обнаружение ускорения заживления в доклинических моделях, которые быстро заживают, является как трудным, так и перспективным. Тестируемое соединение (которым была натриевая соль (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты) в композиции ПЛГК (50% 50:50 ПЛГК (RG502H Grade)/50% НМП) изучали для определения его эффекта в отношении ускорения заживления в быстро заживающей модели остеотомии у собак. Усиление заживления в данной модели поддерживает возможность применения тестируемого соединения для заживления нормальных переломов у людей, так как у людей переломы заживают более медленно. Для исследования применяли самцов гончих собак 123 кг, в возрасте 14 месяцев. Собак делили на четыре группы по три-четыре животных в каждом. Таблица 4 У животных под общей анестезией подготавливали переднюю лапу и обкладывали стерильной тканью. Производили боковой разрез приблизительно 4 см в длину. Проводили хирургическую остеотомию в дистальной части большеберцовой кости собаки с использованием пилки Джильи. Дефект стабилизировали с применением АО пластины. Малоберцовая кость и оставшаяся межкостная мембрана оставались интактными, и место дефекта орошали физиологическим раствором для удаления костных обломков. Затем участок заполняли носителем, как описано выше. После хирургического вмешательства животным позволяли полную нагрузку на ногу, и воду и пищу в свободном режиме. Рентгенограммы передних лап получали сразу же после хирургического вмешательства и каждые две недели после до окончания исследования. Рентгенограммы классифицировали по шкале от 0 до 6. Таблица 5 Результаты исследования остеотомии большеберцовой кости у собак Ни у одной из четырех собак не зажила область дефекта в течение периода времени 8 недель в группах А и В. Этот период времени выбрали для окончания исследования для получения различий между леченными группами животных. У четырех из четырех животных было показано достоверное заживление в течение периода времени 8 недель в группе С. В группе D одно животное оказалось неответчиком, однако у других трех было показано достоверное заживление (табл. 5). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для образования имплантата в месте введения пациенту, включающая:(a) фармацевтически приемлемый, биоразлагаемый сополимер полимолочной и гликолевой кислот,который является не растворимым в воде или жидкостях тела;(b) биосовместимый органический растворитель, который растворяет термопластический полимер,является диспергируемым в жидкости тела, является высокорастворимым в воде и способным рассеиваться из полимерной системы в окружающую тканевую жидкость, тогда как сополимер полимолочной и гликолевой кислот образует имплантат, и сополимер имеет характеристическую вязкость от около 0,20 до около 0,40 дл/г; и(c) терапевтически эффективное количество натриевой соли (3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3 сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты.- 13011350 2. Композиция по п.1, где соединение представляет собой лиофилизированную натриевую соль (34-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты. 3. Композиция по п.1, где количество соединения колеблется от около 5 до около 50 мгА/мл композиции. 4. Композиция по п.3, где количество соединения составляет около 5, 10 или 50 мгА/мл композиции. 5. Композиция по п.1, где соотношение молочной кислоты к гликолевой кислоте составляет около 1 к около 1. 6. Композиция по п.1 или 2, где растворителем является N-метил-2-пирролидон (НМП). 7. Композиция по п.1 или 2, где сополимером является сополимер полимолочной и гликолевой кислот (ПЛГК) и где растворителем является N-метил-2-пирролидон (НМП). 8. Композиция по п.7, где процентное соотношение по массе ПЛГК к НМП в растворе составляет от около 30 до около 60% ПЛГК к от около 70 до около 40% НМП. 9. Композиция по п.8, где процентное соотношение по массе ПЛГК к НМП в растворе составляет около 50% ПЛГК к около 50% НМП. 10. Фармацевтический набор, подходящий для образования в месте введения биоразлагаемого имплантата в теле пациента, который включает:B) устройство, содержащее текучую композицию биоразлагаемого, биосовместимого, фармацевтически приемлемого сополимера полимолочной и гликолевой кислот, который является не растворимым в воде и жидкостях тела, и фармацевтически приемлемого растворителя, который является диспергируемым в месте введения в жидкостях тела и является высоководорастворимым, где концентрации и формулы полимера и растворителя в текучей композиции являются эффективными для образования имплантата в месте введения, когда текучая композиция контактирует с жидкостью тела, и сополимер имеет характеристическую вязкость от около 0,20 до около 0,40 дл/г;C) где устройства имеют выходное отверстие для соединения или текучей композиции, эжектор для выталкивания соединения или текучей композиции через выходное отверстие и полой трубки, подходящей к отверстию; и где содержимое обоих устройств смешивается вместе непосредственно перед доставкой содержимого устройства, содержащего смесь, в тело пациента. 11. Способ получения имплантата в месте введения в живом организме, включающий стадии:(a) растворения нереакционноспособного, водонерастворимого биоразлагаемого сополимера полимолочной и гликолевой кислот в биосовместимом, высоководорастворимом органическом растворителе,который является диспергируемым в жидкостях тела в месте введения, для образования текучей композиции;(b) добавления эффективного количества соединения к текучей композиции с получением фармацевтической композиции;(c) помещения фармацевтической композиции в тело и(d) рассеивания растворителя с получением твердого или гелеобразного имплантата, который высвобождает соединение путем диффузии, эрозии или комбинации диффузии и эрозии, когда имплантат распадается; где соединением является натриевая соль(3-4-трет-бутилбензил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусной кислоты; где сополимер имеет характеристическую вязкость от около 0,20 до около 0,40 дл/г и где растворителем является N-метил-2-пирролидон (НМП).