Способ предотвращения или отсрочки катетерной реваскуляризации

007427 Область изобретения Изобретение касается использования статинов и других веществ, понижающих содержание холестерина для предотвращения или отсрочки катетерной реваскуляризации у пациентов, страдающих заболеваниями коронарных артерий и нуждающихся в таком лечении. Предпосылки изобретения Процедуры катетерной реваскуляризации (такие как чрескожная транс-люминальная (чрезпросветная) коронарная ангиопластика (РТСА), атероктомия, эндопротезы сосудов, лазерная абляция) предназначены для оказания быстрой и своевременной помощи, обезболивания пациентов с клинически выраженной (стенокардия) болезнью коронарных артерий (CAD). Широко признана эффективность РТСА,наиболее распространенной из упомянутых процедур, в облегчении стенокардии и улучшении самочувствия. Однако этот метод ограничен риском острых осложнений, возникающих в результате данной процедуры, таких как смерть, инфаркт миокарда (MI), или необходимостью неотложного аортокоронарного шунтирования (CABG). Кроме того, РТСА имеет технические ограничения, зависящие от местоположения стеноза, а также степень рестеноза до 40%. РТСА и подобные методы наиболее успешны при расширении коротких ограниченных участков системы коронарных артерий. Стенозы более 2 см в длину связаны с уменьшением процента успеха. Другие методы восстановления проходимости сосудов основаны на попытках обойти некоторые проблемы, связанные с РТСА, но эти методы затруднены схожей степенью рестеноза, а также их собственными недостатками. Эффективное лечение рестеноза в настоящее время не известно. Наиболее важно то, что процедуры восстановления проходимости сосудов не влияют на основную болезнь, которая ведет к коронарному стенозу, в частности за счет формирования атеросклеротических бляшек. Существует несколько потенциальных механизмов, при помощи которых липид-понижающая терапия может оказывать влияние на болезнь. Первый из них основан на том, как установлено в результате многочисленных исследований, что благодаря снижению холестерина липопротеида низкой плотности (LDL-C), можно замедлить прогрессирование атеросклероза или даже стимулировать регрессию существующих бляшек. Однако небольшое увеличение площади просвета в результате регрессии бляшек может быть недостаточным, чтобы объяснить существенное сопутствующее снижение событий ишемической болезни. Вторая гипотеза - липид-понижающая терапия может стимулировать размягчение жирных бляшек,которые становятся более фиброзными, тем самым сокращая риск внезапного обрыва. Было замечено,что большинство клинических случаев вызвано поражениями, от умеренных до средних (менее 70% стеноза), внезапно прогрессирующими до закупорки. Гистологические данные позволяют предположить,что большой липидный пул и профузные пенистые клетки в волокнистой шляпке атеромы предрасполагают ее к растрескиванию и последующему разрушению бляшки. Экспериментальные и механические исследования показали, что липид-понижающая терапия снижает число нагруженных липидами интимальных макрофагов, и в начале регрессионного процесса сопровождается гидролизом жидких эфиров холестерина в кристаллический холестерин моногидрат. Это может увеличить ригидность липидного пула. Липид-понижающая терапия, в конечном счете, исчерпывает как основу эфира холестерина, так и отложения моногидрата холестерина. Таким образом, липид-понижающая терапия может влиять на стабилизацию поражений в дополнение к снижению их размеров. Однако зависимость между липидной ригидностью и снижением сердечных заболеваний все еще носит теоретический характер. Третья теория заключается в том, что уменьшение холестерина в плазме ведет к снижению эндотелиальной дисфункции. Исследования, проведенные как на человеке, так и на животных показали, чтоCAD (болезнь коронарных артерий) и/или гиперхолестеролимия уменьшает коронарное расширение кровеносных сосудов, опосредованное эндотелием. Исследования на животных показали улучшенное эндотелий-зависимое расширение кровеносных сосудов после снижения холестерина. Исследования Гольда и др. на 15 пациентах показало, что интенсивное снижение холестерина на протяжении 90 дней увеличило перфузионную проводимость миокарда у пациентов с CAD, как следует из позитронной эмиссионной томографии (PET) после внутривенного введения дипирадомола, наиболее вероятно путем улучшения функции эндотелия. И, наконец, ряд геморрологических факторов (фибриногены, фактор 7, вязкость плазмы, гематокрит, агрегация эритроцитов, общее количество лейкоцитов), может вызывать как острый тромбоз, так и развитие атеросклероза. Липид-понижающую терапию проводили для улучшения показателей вязкости всей крови, вязкости плазмы и содержания эритроцитов. Независимо от конкретного процесса, многие клинические испытания продемонстрировали взаимосвязь между снижением липидов и улучшением кардиологических результатов. Недавно опубликованное исследование, Скандинавское исследование на выживаемость при использовании симвастатина, также продемонстрировало, что снижение холестерина в гиперлипидемической популяции привело к 42% снижению смертности от сердечных заболеваний и более чем к 30% снижению общей смертности. Хотя гиперхолестеролемия является одним из наиболее важных факторов риска при CAD, никакие исследования так и не сопоставили отдаленный результат активного уменьшения липидов с восстановлением проходимости сосудов коронарных артерий. Одной работой, в которой было проведено сравне-1 007427 ние другого медикаментозного лечения с хирургическим вмешательством, является Сравнение ангиопластики с терапией (ACME). В исследовании ACME сравнивали влияние РТСА с влиянием медикаментозной терапии (антиангинального лечения) на стенокардию и выносливость к физической нагрузке у пациентов с CAD с поражением одного сосуда. Хотя РТСА предлагала более скорое и более полное облегчение стенокардии, чем медикаментозная терапия и была связана с лучшей переносимостью теста на выносливость к физической нагрузке, в группе, прошедшей РТСА лечение, имел место более высокий процент сердечных заболеваний и повторной реваскуляризации. Хотя РСТА иногда использовали для пациентов, не обнаруживающих симптомов заболевания, или только со слабыми симптомами стенокардии, несмотря на наличие положительного результата теста на выносливость к физической нагрузке, до сих пор является спорным, требуется ли применение РСТА либо других аналогичных вмешательств у обследуемой группы больных. В открытом контрольном рандомизированном мультицентровом исследовании, проведенном на пациентах, не обнаруживающих симптомов заболевания, или имеющих от слабых до умеренных симптомы сердечных заболеваний и уровень LDL-C более 130 мг/дкл, было установлено впечатляющее улучшение клинических результатов активного уменьшения липидов путем приема аторвастатина по сравнению с процедурой реканализации (восстановление проходимости сосудов). Активное уменьшение липидов с использованием аторвастатина позволяет значительно отсрочить или даже избежать реканализации у таких пациентов. Аторвастатин является HMG-CoA ингибитором редуктазы, известным в продаже под торговой маркой Lipitor. Он относится к классу органических соединений статины. Доклинические и клинические исследования показали, что аторвастатин уменьшает общее содержание холестерина в плазме, LDL-C,холестерина липопротеида очень низкой плотности (VLDL-C) и триглицеридов (TG). Кроме того, клинические исследования показали, что аторвастатин имеет некоторые вероятные преимущества по сравнению с продаваемыми в настоящее время ингибиторами редуктазы статина, что проявляется в активном уменьшении TG и LDL-C. Эти факторы могут увеличить его потенциальное воздействие на кардиологические результаты. В 6-недельном эксперименте на фоне контроля с плацебо и ступенчатой дозой лекарства 79 пациентов с гиперхолестеролемией получали аторвастатин от 2,5 до 80 мг в день. Было достигнуто уменьшениеLDL-C в пределах от 25 до 61%, значительное уменьшение общего холестерина, аполипопротеина В (апо В), снижение уровня TG до 32%. Не было отмечено значительных изменений в содержании холестерина липопротеида высокой плотности (HDL-C), аполипопротеина А 1 (апо А 1) или Lp(a), также не было доложено о каких-либо неблагоприятных последствиях, связанных с применением лекарства. Последующие фаза 2 и фаза 3, изучавшие более чем 400 субъектов и пациентов, подтвердили эти результаты. К наиболее часто встречающимся побочным явлениям относят головную боль, инфекционные заболевания(главным образом простуды), запор и боль в пояснице (спине). Хотя на людях применение аторвастатина еще не изучено, изучение на кроликах показало, что он имеет, по крайней мере, потенциальный эффект по восстановлению поражений, связанных с атеросклерозом, как и другие ингибиторы редуктазы. Лечение в течение 8 недель имеющих высокий уровень холестерина самцов новозеландских белых кроликов эффективными дозами различных ингибиторов HMGCoA редуктазы показало специфические изменения в размере поражения, области моноцитмакрофагоцита, и относительном клеточном составе атеросклеротических поражений. Аторвастатин уменьшил размер подвздошно-бедренных поражений примерно на 68% и значительно уменьшил внеклеточное вещество ткани, а также гладкую клеточную область мышцы на 63%, снизил процентное содержание видимых поражений грудной аорты по сравнению с прогрессирующим поражением в контрольном случае. Аторвастатин послужил причиной этих результатов в большей мере, чем другие оцененные ингибиторы редуктазы статина. Сущность изобретения Данное изобретение касается способа предотвращения или отсрочки катетерной реваскуляризации у пациентов, страдающих заболеванием коронарных артерий и нуждающихся в таком лечении, введение веществ, снижающих уровень холестерина, представляющих собой ингибиторы HMG-CoA редуктазы,выбранных из статинов, в количествах, эффективных для активного снижения холестерина липопротеидов низкой плотности по крайней мере на 40% по сравнению с базисной линией. При этом холестерин снижают предпочтительно ниже уровня 100 мг/дл. Способ, в частности, осуществляется путем введения холестерин снижающих веществ, выбранных из класса статинов, предпочтительно аторвастатина, правастатина, симвастатина, флувастатина и мевастатина, наиболее предпочтительно аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли. При введении аторвастатина в качестве ингибитора HMG-CoA редуктазы, его количество выбирают в пределах от около 50 мг/день до около 150 мг/день, предпочтительно около 80 мг/день. Детальное описание изобретения Составы, которые следует использовать согласно настоящему изобретению, представляют собой вещества эффективно снижающие холестерин липопротеидов низкой плотности (LDL) у животных. К типичным средствам, используемым обычно для снижения холестерина, относятся фибраты, ингибиторыHMG-СоА редуктаз, т.е. статины и новая группа веществ, известная как карбоксиловые эфиры. Вещества,снижающие холестерин, вводятся в дозах и с частотой, позволяющих активно снизить уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (LDL). Термин активно снижающие уровень холестерина, означает, что снижение сывороточного холестерина липопротеидов низкой плотности (LDL) происходит по крайней мере на 40% от базисного уровня, предпочтительно на 50% и более. Данный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (LDL) соответствует концентрации сыворотки LDL, что составляет примерно 100 мг/дкл или ниже, предпочтительно примерно 80 мг/дкл и даже ниже 70 мг/дкл или еще ниже. Чтобы достичь активного снижения холестерина, вещество, снижающее холестерин, обычно вводят в дозах, достаточных, чтобы вызвать эффект снижения LDL-C до уровня ниже примерно 100 мг/дкл. Например, типичная доза аторвастатина, вводимая для того, чтобы достичь активного снижения холестерина, составляет примерно 50-150 мг в день, предпочтительно около 80 мг в день для взрослых с весом около 70 кг. Другие вещества, снижающие холестерин, так же могут вводиться в дозах, ведущих к активному понижению холестерина, и в некоторых случаях эти вещества могут использоваться в комбинации с другими веществами, для того, чтобы достичь активного снижения холестерина согласно данному изобретению. Известно большое количество веществ, снижающих холестерин, и которые могут быть использованы, чтобы вызвать активное снижение холестерина согласно способу данного изобретения. Типичные вещества, которые можно использовать для реализации этого изобретения включают фибраты (клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат, ципрофибрат и безафибрат), никотиновую кислоту, карбоксиалкиловые эфиры, триазолинедионы, эйкосапентаноеновую кислоту (ЕРА) и композиции, содержащие ЕРА (MaxEPA, Super EPA), но не ограничены ими. Триазолинедиономы, используемые в настоящем изобретении, например дарглитазон, пиоглитазон,BRL 49653 (розиглитазон) и троглитазон. Карбоксиалкиловые эфиры, используемые в настоящем изобретении, описаны в патенте США 5,648,387. Более конкретно, такие вещества имеют структуру формулы 1 где n и m независимо являются целыми числами от 2 до 9;R1, R2, R3 и R4 - независимо C1-С 6-алкилы, С 2-С 6-алкенилы, С 2-С 6-алкинилы; и R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены иR3 и R4 вместе с углеродом, к которому они присоединены, могут составлять карбоциклическое кольцо с 3-6 атомами углерода;Y1 и Y2 - независимо СООН, СНО, тетразол и COOR5, где R5 - C1-C6-алкилы, С 2-С 6-алкенилы, С 2-С 6 алкинилы,и где алкильные, алкенильные, алкинильные группы могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из гало, гидрокси, C1-С 6-алкокси и фенила. Для данного изобретения предпочтительным является использование карбоксиалкилового эфира с формулой, описанной ранее, причем n и m одинаковые целые числа, a R1, R2, R3 и R4 являются алкилами. Также предпочтительным являются карбоксиалкиловые эфиры, у которых Y1 и Y2 независимо - СООН или COOR5, где R5 - алкил. Наиболее предпочтителен карбоксиалкиловый эфир, имеющий формулу где n и m каждый целое число, выбранное из 2, 3, 4, 5, в идеале 4 или 5. Еще наиболее предпочтительным является карбоксиалкиловый эфир с формулой Способность веществ, снижающих содержание холестерина, вызывать активное снижение холестерина LDL и их использование для предотвращения или отсрочки катетерной реваскуляризации у пациентов, страдающих заболеванием коронарных артерий, была установлена по результатам клинических исследований. Последующие детальные примеры приводятся в качестве иллюстрации значительной спо-3 007427 собности активного снижения холестерина согласно настоящему изобретению, для предотвращения или отсрочки необходимой катетерной реваскуляризации. Пример 1. Аторвастатин был оценен в мультицентровом открытом контролируемом клиническом обследовании с привлечением 341 пациента. Это обследование предназначено для определения способности активного снижения липидов с помощью холестерин снижающего вещества существенно отсрочить или даже отказаться от необходимости катетерной реваскуляризации у больных с диагнозом - заболевание коронарных артерий. Цель(и) исследования Целью настоящего исследования является сравнение клинического курса активного снижения липидов посредством использования аторвастатина в сравнении с реваскуляризационным лечением(AVERT) пациентов, не обнаруживающих симптомов заболевания, или имеющих от слабых до умеренных симптомы CAD и уровень LDL-C 130 мг/дкл, которые направлены на реканализацию. Сравнение проведено путем оценки сердечно-сосудистых последствий, смертности, качества жизни, экономической оценки результатов и мер безопасности. Итоги исследования Было проведено 18-месячное открытое контролируемое рандомизированное мультицентровое исследование на 341 пациенте, имеющем повышенный уровень LDL (130 мг/дкл, либо получавших, либо не получавших препараты, снижающие липиды), которым была сделана ангиография. Пациенты, которые были определены для исследования, имели ангиограмммы, свидетельствующие об их пригодности для процедуры реканализации, и которые не обнаруживали симптомов заболевания, или имели от слабых до умеренных симптомы CAD (касательно симптомов стенокардии - прошедшие или нет антиангинальную терапию). Пациенты должны были соответствовать 1 или 2 группе тяжести стенокардии по квалификации Канадского сердечно-сосудистого общества и должны были быть способны полностью пройти 4-минутный нагрузочный тест Брюса или 20-W/мин велосипедный тест в лежачем положении. Подходящие пациенты были распределены в случайном порядке в одну из двух лечебных групп: первая группа получала 80 мг аторвастатина четыре раза в день (QD), а вторая группа подвергалась процедуре реканализации с последующим обычным уходом. Вошедшая в исследование популяция Источник и количество пациентов Источник: пациенты были отобраны из популяции пациентов, только что прошедших или собирающихся пройти ангиографию, и которым была рекомендована процедура реканализации. Число пациентов: 341 (163 пациента получали аторвастатин, 178 пациентов были подвергнуты реваскуляризации). Критерии выбора пациентов Критерии включения Мужчины или женщины. Женщины, которые потенциально могут иметь детей, но должны воздержаться от беременности в течение курса этого исследования, а также практиковать способ контроля рождаемости, который исследователь посчитает пригодным. Если ранее в течение более 3 месяцев применялись гормональные контрацептивы, то пациентам разрешается участие, при условии, что эта терапия останется постоянной на протяжении всего исследования. Если пациентка становится беременной или начинает кормление грудью в течение исследования и принимает аторвастатин, то она должна немедленно быть выведена из исследования. Пациенты, которым было рекомендовано регулирующее средство в виде утвержденной процедуры реканализации. Пациенты, у которых одна или более коронарных артерий никогда не подвергались вмешательству с 50% стеноза. Пациенты с LDL-C 130 мг/дкл ( 3,5 ммоль/л), определенными по формуле Фридевальда. Пациенты, которым можно принимать препараты, понижающие липиды по показаниям LDL-C. Пациенты с содержанием сыворотки TG 400 мг/дкл (4,5 ммоль/л). Пациенты, которые способны полностью пройти 4-минутный нагрузочный тест Брюса или 20W/мин велосипедный тест в лежачем положении без того, чтобы развились объективные симптомы ишемии (депрессия SG сегмента более чем 2 мм) и пациенты, не обнаруживающие симптомы заболевания, или имеющие от слабых до умеренных симптомы CAD (которые соответствуют 1 или 2 классу по квалификации тяжести стенокардии Канадского сердечно-сосудистого общества (CCS. Критерии, по которым пациенты не включались в выборку Пациенты младше 18 и старше 80 лет. Кормящие или беременные женщины. Пациенты с другими основными болезнями или с заболеванием в трех сосудах (определено, как наличие более 50% стеноза в трех главных коронарных артериях).-4 007427 Пациенты с нестабильной стенокардией или пациенты, которые испытывают стенокардию после небольшой физической нагрузки. Пациенты, которым была рекомендована непосредственная немедленная ангиопластика по причине развивающегося острого инфаркта миокарда (MI). Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда (MI) в течение предыдущих 28 дней. Пациенты с известным выбросом фракций менее 40%. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (CHF), имеющие 3 или 4 класс по NYHA (НьюЙоркская ассоциация по сердечным болезням). Пациенты, которые подверглись CABG, за исключением пациентов, которым рекомендуется текущая реканализация на нативном сосуде и чья текущая ангиограмма показывает наличие обходного сосудистого шунта. Пациенты, которым на основе текущей ангиограммы рекомендуется CABG. Пациенты, которые подверглись процедуре восстановления проходимости сосудов в течение предыдущих 6 месяцев. Пациенты, употребляющие в среднем более 21 алкогольного напитка в неделю (примерно 277 г чистого спирта). Пациенты со значительной почечной дисфункцией, болезнями печени в активной форме или гепатической дисфункцией SGOT (AST) (глутамат-оксалоацетаттрансоминаза сыворотки) илиSGРТ(ALT)(глутамат-пираваттрансминаза-сыворотки) 2 х верхний предел нормального диапазона(ULN). Пациенты с уровнем СРК (креатинфосфокиназа) 3 х ULN или имеющие необъяснимое повышение СРК. Пациенты с неконтролируемой гипертонией, установленной, так как дистолическое давление крови более 100 мл рт.ст., установленной, так как пропадают все звуки (Короткофф, фаза V) после сидения в покое по крайней мере в течение 3 мин, либо принимающих, либо не принимающих сопутствующее антигипертензивные лекарства. Пациенты, которые могут быть ненадежными участниками исследования, по результатам предшествующего изучения пациента, например злоупотребляющие алкоголем. Пациенты, участвующие в других клинических экспериментах параллельно или в пределах 30 дневного периода предшествующего отбору для вступления в настоящее исследование. Пациенты с известной аллергией на ингибиторы HMG-CoA peдуктаз. Пациенты с другими значительными отклонениями, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или успешное участие в исследовании. Запрещенные препараты или меры предосторожности Применение следующих медикаментов не допустимо в группе 1 (терапия аторвастатином) в течение данного эксперимента: лекарства, регулирующие липидный обмен, никотиновая кислота, пробукол, метамицил (более 2-х столовых ложек в день), фибраты и их производные, другие ингибиторы HMG-CoA редуктаз или рыбий жир; иммуносуперзивные вещества и лекарства, применение которых связано с острым некрозом скелетных мышц в комбинации с ингибиторами HMG-CoA редуктаз (например, циклоспронин, эритромицин, гемфиброзил или никотиновая кислота). Для пациентов группы 2 не накладываются никакие ограничения на лекарства (процедура реканализации с последующим обычным уходом). Дозировка и график приема любого обычного, разрешенного для совместного приема лекарства должны назначаться, соответственно, в ходе исследования. Пациенты из группы 1, которые получали препараты, понижающие содержание липидов в течение скринингового периода должны прекратить прием таких препаратов на время рандомизации и начать принимать аторвастатин. Пациенты из группы 2, которые получали препараты, снижающие содержание липидов в течение скринингового периода, могут при желании продолжать их прием. Время от времени разрешается принимать антицидные препараты. Интенсивная антиангинальная терапия настоятельно рекомендуется для пациентов в обеих лечебных группах. План и методология исследования План исследования Это 18-месячное открытое контролируемое рандомизированное мультицентровое исследование,проводимое в двух параллельных группах, в котором осуществляется сравнение активного снижения уровня липидов посредством приема аторвастатина (80 мг четыре раза в день), и процедуры реканализации с последующим обычным уходом. В исследовании принимают участие пациенты с уровнем LDL-C130 мг/дкл и TG м 400 мг/дкл, не обнаруживающие симптомы заболевания, или имеющие от слабых до-5 007427 умеренных симптомы CAD (с применением или без применения антистенокардической терапии), и которым были рекомендованы процедуры реканализации. Под термином обычный уход понимают набор различных методов лечения, которые могут включать использование блокирования источника кальция или использование приемов по понижению уровня липидов (включая диету, изменение режима жизни,антигиперлипедемические лекарства). Пациенты, которые прошли ангиографию или должны были пройти ангиографию, считаются основой для этого исследования, базирующегося на результатах ангиограмм и других критериях включения. Исследование предполагается выполнять, используя обычный для таких случаев протокол. Исследователи и пациенты не обезличены в лечебной группе, обезличивание касается лишь измерения количества липидов в ходе исследования. Программа исследований План осмотров и процедур для этого исследования представляет собой тип закрытого мониторинга. Однако любой пациент может быть осмотрен в любое время из соображений безопасности. Интервал между скрининговым осмотром (осмотр S1) и первым осмотром в лечебной фазе (осмотр Т 1) должен быть не более чем 6 недель и не более чем 8 недель между ангиограммой и исходной процедурой реканализации для пациентов из группы 2. Все лабораторные исследования, такие как клинические лабораторные анализы, определение липопротеинов и аполипопротеинов, используемые для эффективных измерений, проводят в центральной лаборатории. Часть образцов, полученных при скрининговых осмотрах, может быть послана в местную лабораторию для экспресс-анализа, чтобы определить приемлемость пациента. Оставшаяся часть образца должна быть послана в центральную лабораторию (т.н. распределение образца). Выбор времени клинических осмотров должен быть согласован на весь период исследования, и для пациентов группы 1 аторвастатин следует принимать примерно, в одно и то же время каждый день, например, перед сном. Клинические исследования в течение всех стадий исследования, которые предполагают анализ показателя содержания липидов, должны проводиться после, минимум, 12 ч воздержания от пищи (вода разрешается). Единственным исключением для этого является скрининговый осмотр, который предпочтительно, но не обязательно проводится натощак. Для пациентов из группы 1 образцы крови должны быть взяты в период от 6 до 18 ч после предыдущего приема медикаментов. Упомянутая выше схема исследования показана ниже в табл. 1. Фаза скрининга Целью фазы скрининга является оценка состояния пациента для ввода его в фазу рандомизации. Если лечебное учреждение обычно сначала получает результаты ангиографии и затем применяет процедуру реканализации, то должна быть воспроизведена следующая последовательность событий (по табл. 1). Пациенты, которые прошли ангиографию и которые удовлетворяют критериям включения в исследование по коронарным показателям, а также которые не удовлетворяют критериям исключения из исследования по коронарным показателям, оцениваются в этом исследовании. Исследователю следует проинформировать пациента об исследовании, изучить историю болезни пациента, получить его согласие,взять кровь для исследования количества липидов и клинических лабораторных анализов, провести физический осмотр, тест на физическую нагрузку. Если он или она подходят для исследования по результатам его или ее анализа липидов и тестам на физическую нагрузку и не имеют противопоказаний для включения, он или она могут принимать участие в рандомизированном исследовании по приему аторвастатина или участвовать в процедуре реканализации с последующими обычным уходом, в зависимости от кода рандомизации. Все процедуры по скринингу должны быть закончены и пациенты должны быть рандомизированы в течение 6 недель после прохождения ангиограмм. Первоначальная реканализация в группе 2 должна быть закончена в течение 8 недель после получения ангиограмм. Если лечебное учреждение обычно проводит ангиографию совместно с катетеризацией, то должна быть соблюдена следующая последовательность действий. Исследователь должен проинформировать пациента о возможности отбора для исследования и должен получить согласие на это перед ангиографией. Кроме того, следует провести мероприятия по ознакомлению с историей болезни, физический осмотр и тесты на физическую нагрузку, отобрать кровь для анализа на содержание липидов и клинического лабораторного анализа. Если пациент пригоден для-7 007427 проведения исследования на базе его/ее липидного анализа и по результатам тестов на физическую нагрузку, и он не имеет противопоказаний для включения в исследование, ему или ей следует провести ангиографию. Если он или она удовлетворяют требованиям для включения в исследование по коронарным критериям, и не имеют противопоказаний для исключения из исследования по коронарным критериям, им следует пройти рандомизацию, т.е. они должны либо принимать аторвастатин, либо пройти процедуру реканализации с последующими обычным уходом (направление в группу зависит от рандомизационного кода). Пациенты из Северной Америки должны пройти тестирование по Брюсу (тест с однообразной механической нагрузкой), в то время как пациенты из Европы могут выполнять либо тест Брюса, либо велосипедный тест (20-W /мин), лежа на спине. Условия проведения такого тестирования хорошо известны. В соответствии с квалификационными требованиями исследования пациенты должны быть в состоянии выполнить в течение 4 мин тест Брюса или велосипедный тест (20-W/мин), лежа на спине, без проявления явных симптомов ишемии (депрессия ST сегмента 2 мм). Если пациент способен выполнить 4 минутный тест, то он или она должен продолжить его до того момента, пока его состояние позволяет выполнять этот тест. После того, как кровь взята для скринингового клинического лабораторного анализа, образец следует разделить. Половину образца следует послать в местную лабораторию для экспресс-анализа, чтобы определить состояние пациента, а другую половину следует послать в центральную лабораторию. Все последующие образцы следует посылать в центральную лабораторию полностью. Результаты ангиографии записывают (в некоторых случаях ретроспективно) в CRFs (основные факторы выздоровления (восстановления. Результаты ангиографии должны быть сохранены как документальный источник. Рандомизация должна быть проведена не позже чем через 6 недель после ангиографии, а вмешательство для пациентов из группы 2 должно быть проведено в течение 8 недель после ангиографии. Фаза открытого контролируемого лечения Все пациенты распределяются или в группу 1, или группу 2 согласно коду рандомизации. Пациентам из группы 1 следует прекратить прием любых препаратов, снижающих липиды, которые они возможно принимали, и начать открытую контролируемую лекарственную терапию с аторвастатином 80 мг(две таблетки по 40 мг), принимая его один раз в день перед сном. Пациентов из группы 2 подвергают рекомендованной реканализации с последующим обычным уходом. Под обычными уходом следует понимать многоплановую терапию, которая может или не может включать липид-понижающую терапию(например, диета, изменение образа жизни или прием антигиперлипидемических лекарств). Обычный уход (наблюдение) определяется исследователем или лечащим врачом, или лицом, которое обычно устанавливает последующее наблюдение. Эти пациенты возвращаются к исследователю по составленному графику, и сообщают, какое лечение они получают. Так как любому из пациентов может быть предписан последующий уход (наблюдение) и любое количество людей могут осуществлять наблюдение в рамках исследования (например, исследователи, медсестры и т.п.), то пациенты обеспечиваются стандартной анкетой для опроса, чтобы попытаться уменьшить ошибки. Пациентам в обеих лечебных группах следует принимать аспирин один раз ежедневно. Оптимальная антистенокардическая терапия настоятельно рекомендуется для всех пациентов. Осмотр Т 1 (нулевая неделя) - проводится с целью оценки пациентов, которые будут рандомизированы. В лечебных учреждениях, которые могут одновременно проводить ангиографию и реканализацию,в этот же день будет проведена ангиография и реканализация (для пациентов группы 2). В лечебных учреждениях, в которых ангиография проводится отдельно от реканализации, исследователь в этот же день определяет пациентов, которые удовлетворяют критериям включения, и которые не могут быть исключены из выборки по критериям исключения, присваивает пациенту номер и проводит рандомизационное кодирование, чтобы определить в какую лечебную группу попадет рандомизированный пациент. Не обязательно в этот же день проводить процедуру реканализации для пациентов группы 2. В целях исследования определенная информация по первичной процедуре реканализации в группе 2 и любым другим реканализационным процедурам в каждой группе будет записана в CRFS исследования. Эта информация включает в себя способ вмешательства, сосуд, на котором будет проведено вмешательство, процент стеноза до и после вмешательства, качество вмешательства (определенное, как более чем 20% изменение в просвете суженного сосуда, и остаточным диаметром с менее 50% стеноза без смертельного исхода, острого инфаркта миокарда либо необходимостью проведения срочного CABG в ходе госпитализации). Для проведения процедуры реваскуляризации после рандомизации (и после первичной реканализации в группе 2) пациент должен продемонстрировать явные признаки ухудшения в его состоянии, определяемые как одно из следующих условий: остаточные явления стенокардии с изменением ЭКГ или-8 007427 3-минутное ухудшение, определяемое по тесту Брюса (однообразная механическая нагрузка) или из теста с велосипедной нагрузкой, выполняемого в лежачем положении ( 2 мм депрессии сегмента ST) во время максимальной анти-ангинальной терапии, или достоверно подтвержденный симптомами острый инфаркт миокарда. Пациенты, которые не умерли из-за ишемической болезни, или которые подвергаются процедуре реваскуляризации (иной, чем первичная реканализация в группе 2) в любое время после рандомизации не должны прекращать участие в исследовании. Клинические осмотры проводят после 6 и 12 недели, 6 месяцев, а затем каждые 6 месяцев (в последующем). Во время всех осмотров отбирают образцы крови, и посылают в центральную лабораторию для контроля за безопасностью лечения (безопасными параметрами), для анализов липопротеинов, а также ряда прочих (дополнительных) параметров. Центральная лаборатория регистрирует пациентов, у которых уровень LDC-C уменьшается до 50 мг/дкл. Исследователь может снизить дозу аторвастатина по своему усмотрению. Пациент может быть осмотрен в любое время для того, чтобы убедится в безопасности лечения. Анкетный вопрос о состоянии пациента (форма SF-36 HEALTH SURVEY (отчет об исследованиях здоровья проводят, начиная с базового осмотра (осмотр Т 1), через 6 месяцев и в конце исследования. Анкета представляет собой короткий опросник, содержащий 36 пунктов, разработанный для оценки общего уровня здоровья с точки зрения пациента. Опросник составлен на разных языках и может быть заполнен пациентом в течение 5-10 мин. В течение курса исследования пациент должен поощряться вести здоровый образ жизни, который может включать изменения в питании, курении или привычках к упражнениям. Оценка эффективности Основные параметры эффективности Основной параметр эффективности включает оценку, связанную с проявлением ишемической болезни в каждой из лечебных групп. В дополнение к получению пропорциональной связи с ишемической болезнью интересна также оценка (в лечебной группе) общего числа таких случаев, а также их распределение в массе всех случаев ишемической болезни. Под проявлением (случаем) ишемической болезни понимают, по крайней мере, следующие события: смерть в результате болезни сердца, остановка сердца,инфаркт миокарда, не приведший к смерти, ишемический инсульт (CVA), CABG, реканализация (иная,чем первичная реканализация в группе 2) или нестабильная стенокардия с объективными симптомами. Вторичные параметры эффективности К вторичным параметрам эффективности относятся следующие: Время от рандомизации до проявления ишемической болезни. Отклонения от базового уровня (стенокардия) заболеваний сердца (CCS). Процент изменения от базового уровня следующих показателей - LDL-C, HDL-C, общий холестерин, общее TG, апо AI, апо В и Lp(a). Качество жизни (QOL), определенное по анкете SF-36. Оценки всех причин смерти. Другие параметры, представляющие интерес: Пациенты из группы, принимающей аторвастатин (группа 1), которые подвергались РСТА или другой процедуре реканализации, которые в последующем будут иметь ишемические оценки по сравнению с пациентами из группы 2 (все пациенты в этой группе прошли процедуру РСТА или подобную процедуру). Оценка числа РСТА процедур или других процедур реканализации с числом пациентов, нуждающихся в аторвастатине по сравнению с обычным уходом. Корреляционный анализ между количеством охваченных оценкой ишемических исходов и LDL-C и количеством триглециридов. Экономическая оценка В этом исследовании оценивается стоимость лечения больных с бессимптомными или от слабых до умеренных симптомами сердечных заболевании, связанного либо с приемом аторвастатина, либо с процедурой реканализации с последующим обычным уходом. Эта стоимость включает в себя стоимость полных клинических процедур, стоимость режимов лечения (прием аторвастатина или процедура реканализации) и затраты, связанные с устранением серьезных побочных последствий. К серьезным побочным последствиям относят для группы 2 псевдоаневризмы, гематомы паха, приступы кровотечения, резкое сужение сосудов, вскрытие (расслоение), или реакции на применение контрастных красящих веществ; а для группы 1 - гепатит или острый некроз скелетных мышц. Обобщенные затраты на устранение вышеупомянутых побочных последствий и на вмешательство оценивают на основе национальной базы данных. Кроме того, в эти затраты могут быть включены все или часть затрат, дополнительно возникающие на стадии исследования. Безопасность исследования Применение ингибиторов HMG-CoA редуктазы связано с двумя важными моментами: повышением трансминазы печени и появлением миопатии. Соответственно, перед каждым предварительным осмот-9 007427 ром пациенты должны иметь, как обычно рекомендуется, данные по AST, ALT и СРК. В дополнение к этому, пациенты из группы 2 должны быть проверены на адекватность использования соответствующих веществ. Тест на физическую нагрузку Тест на физическую нагрузку и ознакомление с историей болезни осуществляют при скрининговом осмотре (S1), а повторный тест на физическую нагрузку выполняют каждые последующие 6 месяцев. Нежелательные последствия Нежелательные последствия регистрируются при каждом клиническом осмотре и в последующие 15 дней после прекращения лечения. Лабораторное оценивание Полные клинические лабораторные исследования, включая анализ мочи по Ames Multistix , проводят при скрининге, в нулевую неделю (осмотр Т 1), через 6 месяцев и в конце исследования. Упрощенные клинические лабораторные исследования ключевых параметров безопасности (ферменты печени и СРК) выполняют при всех других осмотрах пациентов в обеих лечебных группах. В случае выявления(подтверждения) во время текущего клинического исследования достоверных неблагоприятных клинических результатов они фиксируются, как нежелательные последствия и сопровождаются до тех пор,пока не удастся решить эти проблемы, либо получить для них удовлетворительное объяснение. Повышение лабораторных показателей, которое может быть связано с медикаментозной терапией,которая составляет обычный уход, проводимой в группе 2, должно быть учтено исследователем или лечащим врачом. При повышении уровней СРК и трансаминазы печени, которое наблюдается при терапии с аторвастатином (группа 1) следует принимать следующие меры. Если в течение любого промежутка времени уровни ALT и AST у пациентов возрастают более 3xULN диапазона, то пациентам следует назначить повторные лабораторные анализы в течение 1 недели 3 дня. Если после повторных анализов измеряемое количество все еще выше 3xULN диапазона, то следует снизить дозу на 50% (40 мг четыре раза в день). Пациентам, которые продолжают участие в исследовании с пониженной дозой, следует переоценивать уровни ALT и AST в течение еще 1 недели 3 дня. Если после повторных анализов измеряемое количество все еще выше 3xULN диапазона, то следует снова уменьшить дозу до 20 мг четыре раза в день. Доза может быть снова уменьшена до 10 мг четыре раза в день, в случае необходимости, или пациент может прервать прием аторвастатина, но при этом он может остаться в исследовании. Если в любое время в период проведения исследования уровень СРК возрастает более 10xULN диапазона, то пациентам следует повторить лабораторные анализы в течение 1 недели 3 дня. Если после повторных анализов измеряемое количество все еще выше 10xULN диапазона и наблюдается болезненность или слабость мышц, то пациент должен прервать прием аторвастатина, при этом он может остаться в исследовании. Если после повторных анализов измеряемое количество все еще выше 10xULN диапазона, но не наблюдается болезненность или слабость мышц, то следует уменьшить дозу аторвастатина на 50% (40 мг четыре раза в день). Пациентам, которые продолжают лечение с пониженной дозой, следует переоценить уровень СРК в течение 1 недели 3 дня. Если после повторных анализов измеряемое количество все еще выше 10xULN диапазона, без симптомов, то следует снова уменьшить дозу до 20 мг четыре раза в день. Доза может быть снова уменьшена до 10 мг четыре раза в день, в случае необходимости, или пациент может прервать прием аторвастатина, при этом он может остаться в исследовании. Пациентам следует советовать сообщать немедленно о проявлении внезапно возникающей и необъяснимой мышечной боли, болезненности, слабости, в особенности, если эти явления сопровождаются лихорадочным состоянием или разбитостью. Обратить внимание. Когда пациент понижает уровень приема аторвастатина, соответственно, чтобы повысить уровень энзимов в печени и уровень СРК, то этот пациент не может быть возвращен назад к высокой дозе. Соображения, по которым пациент должен временно отказаться или прервать прием аторвастатина, у любого пациента связаны с факторами предрасположенности к развитию риска отказа почек, вторичного острого некроза мышц, включая острую инфекцию, гипотенизию, необходимость серьезной хирургической операции, серьезными метаболитическими изменениями, эндокринными нарушениями, электролитным дисбалансом, неконтролируемыми приступами. Показатели безопасности При каждом осмотре следует собрать следующий минимум данных о безопасности: пульс, кровяное давление и вес. Электрокардиограмма Стандартную электрокардиограмму (в условиях расслабления с 12 электродами) снимают вначале лечения (осмотр Т 1) и затем каждые 6 месяцев.- 10007427 Анализ данных и статистические выводы Базовый объем выборки Статистический анализ, связанный с этим исследованием, включает значительное число параметров. Основной параметр эффективности - коэффициент заболеваемости ишемической болезнью, определяемый, как проявление по крайней мере одного из следующих фактов: смерть из-за нарушений деятельности сердца, остановка сердца, инфаркт миокарда (MI), не приведший к смерти, ишемический инсульт,CABG, процедура реканализации (иная, чем первоначальная процедура в группе 2), нестабильная стенокардия с объективными симптомами. Анализ второстепенных параметров учитывает время от начала рандомизации до возникновения фактов сердечных нарушений, изменение первоначальных показателей стенокардии, процентное изменение показателей количества липидов от первоначальных к концу лечения, измерения QOL (основанные на результатах теста SF-36 отчет об исследованиях здоровья) и оценка всех причин смерти. Объем выборки основывается на определении числа пациентов, требуемых для получения достоверных статистических результатов, для определения различия между коэффициентами заболеваемости ишемической болезнью для двух групп. Кроме того, рекомендуемый объем выборки позволит получить адекватные результаты для значительного статистического исследования, для сравнения двух групп во время лечения ишемической болезни, а также исследования отклонения содержания липидов от первоначального уровня. Получен коэффициент снижения 35% для пациентов группы с обычным уходом и 20% для пациентов, принимающих аторвастатин. Рекомендуемый объем выборки составляет 340 пациентов (по 170 в каждой группе). Такой объем выборки обеспечивает получение для уровня значимости 0,05 вероятности в 85% для оценки существенных различий между двумя группами. При оценивании объема выборки была принята во внимание ожидаемое выбывание 5% пациентов. Статистические исследования выполняют по результатам анализа для всех случайным образом отобранных пациентов. Анализ основного параметра эффективности Основной параметр эффективности определен как коэффициент заболеваемости ишемической болезнью. Для исследования был использован критерий Кохрана-Мантеля-Хаензуля, для сравнения коэффициента заболеваемости ишемической болезнью между двумя лечившимися группами. Этот тест позволяет сравнить пропорции между группами и ввести соответствующие поправки в модель. Будет также сгенерирован коэффициент разницы с 95%-ными доверительными интервалами. В качестве дополнительной проверки исследовано распределение составляющих главного оценочного параметра (которое было описано ранее) между двумя лечебными группами Описательная статистика обеспечена лечебной группой из общего количества ишемических болезней. Анализ вторичных параметров эффективности Были проанализированы следующие вторичные параметры эффективности: время от начала рандомизации до возникновения ишемической болезни,изменение первоначальных показателей стенокардии,процентное изменение от начального уровня к концу лечения показателей, оценивающих следующие параметры липидов: LDL-C, HDL-C, общий холестерин, общее TG, Аро В, Аро Al, Lp(a),.QOL (основанные на результатах теста SF-36) и оценка всех случаев смерти. Для того, чтобы сравнить две лечебные группы по показателю время достижения сердечных нарушений, проводят анализ выживаемости на основе регрессионного анализа по Коксу на модели,имеющей следующую структуру.- 11007427 Время достижения сердечных нарушений = I1I2 TRIAL Treatment, гдеI1 - пациенты, имеющие один или два больных сосуда;I2 - пациенты с бессиммпотными или симптомными заболеваниями;TRIAL - показатель вариации, под которым понимают величину обычного среднего распределения пациентов;Treatment - соответствует группе, к которой пациент был случайным образом отнесен. Используя регрессионный анализ по Коксу, сравнивают две лечебные группы на время выживания,учитывая соответствующие поправки для переменных, включенных в модель с учетом контроля за наблюдениями. Время выживания с учетом пропущенных наблюдений будет определено как: если пациент отстранен до завершения 18-месячного периода, то будет использована каждая попытка войти в контакт с пациентом для того, чтобы получить фактическое время фактов нарушений сердечной деятельности (если есть); если попытки контакта с пациентом не удаются, то время выживания будет определено за период от начала рандомизации до последнего контакта. Если нарушение сердечной деятельности не происходят за изучаемый период, то за время выживания принимается интервал от рандомизации до конца изучения. Кроме того, оценки лечения будут исследоваться в интерактивном режиме. Используя предельные оценки (PL) по Каплану и Меиру, обеспечивают оценки кривых выживания с 95% доверительной вероятностью возле общего и каждого центра распределения. Кроме того, получают графики оцененных кривых выживания для двух лечебных групп. Изменение первоначальных показателей сердечной деятельности, процентное изменение показателей, оценивающих липиды, от первоначального к концу лечения было описано выше. Измерение QOL анализируют с использованием следующей модели:Y =YBI1I2 TRIAL Treatment,где I1 и I2 описаны выше, a YB соответствует начальному значению Y. Используется доверительный интервал в 95% для определения различий в процентом отношении для каждого параметра внутри и между группами. Как и ранее исследуется оценка лечения с применением интерактивной процедуры. Чтобы сравнить все причины смертности между двумя группами используют критерий КохранаМантеля-Хаенселя, обсужденный ранее в основных параметрах эффективности. Также заново проводят сравнение с использованием 95% уровня доверительного интервала. Прочие параметры, представляющие интерес: пациенты в группе, где принимают аторвастатин, которые подвергаются процедуре РСТА или другой процедуре реканализации и которые будут иметь в последующем нарушение сердечной деятельности, сравниваются с пациентами, которым проведена реканализация в группе с обычным уходом (в этой последней группе все пациенты прошли процедуру реканализации); оценка числа пациентов, которые подвергаются процедуре РСТА или другой процедуре реканализации в группе, где принимают аторвастатин по сравнению с группой 2; корреляционный анализ между коэффициентом заболеваемости ишемической болезнью и уровнемLDL- С и измерениями триглицеридов. Также выполняют дополнительный анализ основного параметра эффективности, который исключает такие CABG и реканализационных процедуры, которые проведены в любой из двух лечебных групп и не внесены на основе критерия вмешательства, упомянутого в разделе открытого контрольного исследования. Результаты упомянутого выше исследования свидетельствуют о том, что применение веществ, активно понижающих уровень холестерина LDL (липопротеида низкой плотности), эффективно для предотвращения или отсрочки катетерной реваскуляризации. Анализ лечения 341 пациента показал, что только 13% из числа тех, кто подвергся лечению с высокой дозой аторвастатина (80 мг), столкнулся с неблагоприятными сердечными проявлениями за последующие 18 месяцев, тогда как 21% пациентов,которые имели закупорку сердечных сосудов и были подвергнуты пластической операции на сосудах,страдали от таких же сердечных проявлений в тот же самый интервал времени. У пациентов, которые принимали аторвастатин, в среднем снизился уровень холестерина с 140 мг/дкл перед лечением до среднего уровня 77 мг/дкл. Это значительно ниже уровня в 130 мг/дкл, предусмотренного для людей, не страдающих сердечными заболеваниями, и 100 мг/дкл порога для пациентов с симптомами сердечных болезней. В период эксперимента уровень LDL холестерина у пациентов, которым была проведена пластическая операция на сосудах, упал примерно до 119 мг/дкл. Это исследование убедительно показало,что снижение уровня до основного показателя в 100 мг/дкл неожиданно лучше по своим результатам и должно быть предпочтительно. Результаты свидетельствуют о том, что активное снижение холестерина при помощи веществ, снижающих холестерин, дают возможность пациентам использовать эту процедуру взамен дорогостоящей ангиопластики без опасения увеличить риск сердечных приступов. Данные показывают, что 87% пациентов, случайным образом отобранных для лечения аторвастатином, которые первоначально были кандидатами на ангиопластику, взамен этого имели возможность остаться на лекар- 12007427 ственной терапии в течение 18-месячного периода исследований и не испытывали неблагоприятных признаков сердечно-сосудистых заболеваний. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ предотвращения или отсрочки катетерной реваскуляризации у пациентов, страдающих заболеваниями коронарных артерий и нуждающихся в соответствующем лечении, включающий введение веществ, снижающих уровень холестерина, представляющих собой ингибиторы HMG-CoA редуктазы, выбранных из статинов, в количествах, эффективных для активного снижения холестерина липопротеидов низкой плотности по крайней мере на 40% по сравнению с базисной линией. 2. Способ по п.1, в котором холестерин снижают ниже уровня 100 мг/дл. 3. Способ по п.1 или 2, в котором ингибиторы HMG-CoA редуктазы выбирают из аторвастатина,мевастатина, церивастатина, симвастатина флувастатина, далвастатина, правастатина и ловастатина или их фармацевтически приемлемых солей. 4. Способ по п.3, в котором в качестве ингибитора HMG-CoA редуктазы вводят аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль. 5. Способ по п.4, в котором количество вводимого аторвастатина находится в пределах от около 50 до около 150 мг/день. 6. Способ по п.5, в котором доза вводимого аторвастатина составляет около 80 мг/день.