Способ предотвращения остеопороза

1 Область изобретения Это изобретение относится к применению алендроната, аминодифосфоната, для предотвращения остеопороза у женщин в ранней постменопаузе. Предпосылки к созданию изобретения Было обнаружено, что алендронат, 4 амино-1-гидроксибутилиден-1,1-дифосфоновая кислота, и е фармацевтически приемлемые соли пригодны для лечения остеопороза. Алендронат является специфичным ингибитором резорбции костной ткани. Он обладает высоким сродством к минеральному веществу кости и избирательно поглощается костью, где он ингибирует активность остеокластов. В то время как было установлено, что алендронат пригоден для восстановления потерь костной ткани, не было указаний на то, что он может предотвращать эту потерю костной ткани у здоровых в других отношениях людей. Максимальная масса кости у женщин достигается в возрасте 30-35 лет, после чего в течение жизни прогрессирует уменьшение массы костной ткани. Скорость этого уменьшения возрастает в период ранней постменопаузы, особенно в участках кости с высоким содержанием трабекулярной кости. Среднестатистическая женщина в течение своей жизни имеет риск, вероятно, более 40%,по меньшей мере, одного перелома кости, связанного с остеопорозом. Остеопоротические переломы, особенно, бедренной кости, связаны с выраженным снижением качества жизни и высокой стоимостью лечения. Общие затраты и заболеваемость, связанные со всеми остеопоротическими переломами, определнно превышают таковые, связанные только с переломом бедра, хотя точная оценка не проводилась. В настоящее время единственной рекомендованной терапией для предотвращения остеопороза является заместительное лечение эстрогенами. Наряду с предотвращением потери костной ткани, связанной со снижением выработки эндогенных эстрогенов, введение эстрогенов может помочь смягчить симптомы постменопаузы, такие как вазомоторная нестабильность,атрофия влагалища, а также улучшить липидный профиль с возможным уменьшением проблем с сердечно-сосудистой системой. Однако при тех дозах, которые обычно применяются для предотвращения потерь костной ткани,множество женщин продолжают е терять, несмотря на продолжающееся лечение. Кроме того, лечение эстрогенами связано также с определнным серьзным риском, включая рак эндометрия, симптоматическое заболевание желчного пузыря и возможное повышение частоты рака молочной железы. Несмотря на то, что риск некоторых из этих заболеваний можно снизить путм добавления в схему лечения прогестинов или путм ранних биопсий эндометрия, большая часть женщин не согласится с дол 000677 2 госрочной терапией эстрогенами, в основном,из-за плохой переносимости и сомнений в е безопасности. Было бы желательно иметь агент, который мог бы предотвращать остеопороз, и не сталкиваться при этом с риском и возможными побочными эффектами, связанными с эстрогенами. Описание изобретения Это изобретение относится к способу предотвращения остеопороза у женщин, имеющих нормальную плотность минерального вещества кости, который включает введение профилактически эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение достаточного периода времени. Дополнительным аспектом этого изобретения является способ снижения риска переломов у женщин, который включает введение профилактически эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение значительного периода времени. Ещ одним аспектом этого изобретения является способ предотвращения остеопороза у женщин в ранней постменопаузе, который включает введение профилактически эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли. При отсутствии превентивного лечения микроструктура кости ухудшается по мере прогрессирования остеопороза, что приводит к снижению прочности кости на единицу массы костной ткани. Было обнаружено, что профилактическое введение алендроната, в соответствии с этим изобретением, сохраняет нормальную микроструктуру и прочность кости. Таким образом, ещ одним аспектом этого изобретения является способ сохранения нормальной микроструктуры и прочности кости путм введения профилактически эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли. Используемые в описании и формуле изобретения определения означают следующее."Профилактически эффективное количество" - количество алендроната или его фармацевтически приемлемой соли, которое достаточно для предотвращения остеопороза у женщин, в настоящее время не страдающих остеопорозом. Это количество может быть или не быть фармацевтически приемлемым количеством, т.е. достаточным для лечения остеопороза, т.е. восстанавливающим потерю массы костной ткани у пациента, в настоящее время страдающего остеопорозом."Остеопороз" - состояние, при котором плотность минерального вещества костной ткани человека более чем на 2 стандартных откло 3 нения ниже максимальной плотности минерального вещества костной ткани."Ранняя постменопауза" - менее чем приблизительно пять лет после прекращения у женщин менструации. Алендронат можно получить любым из способов, описанным в патентах США 5 019 651, 4 992 007 и патентной заявке США 08/286 151, поданной 4 августа 1994 г. Фармацевтически приемлемые соли алендроната включают соли щелочных металлов (например,Na, К), щлочно-земельных металлов (например, Са), соли неорганических кислот, таких как НСl, и соли органических кислот, таких как лимонная кислота и аминокислоты. Предпочтительными являются натриевые соли, особенно тригидратная форма мононатриевой соли. Соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде пероральных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы (каждая из которых включает лекарственные формы с замедленным или отсроченным высвобождением активного ингредиента), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, паста, настойки, суспензии,сиропы, эмульсии и zydis (пероральная лекарственная форма, которая быстро растворяется в ротовой полости). Также их можно вводить в виде внутривенных (болюсно или инфузионно),интраперитонеальных, подкожных или внутримышечных форм, хорошо известных специалистам в области фармацевтики. В качестве предотвращающего остеопороз агента можно вводить желаемое соединение в эффективном, но нетоксичном количестве. Схема введения лекарственного средства по заявленному способу выбирается в соответствии со множеством факторов, включающих возраст, вес, пол и клиническое состояние пациента; способ введения: состояние почечной и печночной функций пациента, а также в соответствии с тем, какое конкретно соединение или его соль применяется. Клиницист средней квалификации может легко определить и выписать эффективное количество лекарства, которое требуется для предотвращения остеопороза. Пероральные дозы настоящего изобретения составляют от 0,05 мг на кг веса тела в день(мг/кг/день) до приблизительно 1,0 мг/кг/день. Предпочтительные пероральные дозы для человека могут варьироваться в диапазоне общих суточных доз приблизительно 2,5-20 мг/день, а предпочтительное профилактическое количество составляет 2,5, 5 или 10 мг/день. Алендронат можно вводить в виде разовой суточной дозы или разделнной дозы. Желательно давать дозу вне прима пищи, предпочтительно от около 30 мин до 2 ч перед примом пищи, например перед завтраком, для достижения адекватного всасывания. В способах настоящего изобретения активный ингредиент обычно вводится в смеси с подходящими фармацевтическими разбавите 000677 4 лями, наполнителями или носителями (здесь,упоминаются под общим названием"материалы-носители"), которые выбирают с учтом предполагаемого способа введения, т.е. в виде таблеток для перорального прима, капсул, эликсиров, сиропов и т.п. и в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Например, для перорального введения в форме таблеток активный ингредиент можно сочетать с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального введения, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, натрий-кроскармеллоза,стеарат магния, маннит, сорбит и т.п; для перорального введения в жидкой форме, компоненты лекарственного средства для перорального введения можно сочетать с любым нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального введения, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Помимо этого, когда это желательно или необходимо, в смесь активного ингредиента (ингредиентов) и инертных материалов-носителей можно включать подходящие связующие агенты, смазывающие агенты, дезинтеграторы и красители. Подходящие связующие агенты могут включать крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза, безводная лактоза, нетекучая лактоза,бета-лактоза и кукурузные подсластители, натуральные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия,карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль,воски и т.п. Смазывающие агенты, которые используются в этих лекарственных формах,включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Особенно предпочтительный состав лекарственной формы в виде таблетки описан в патенте США 5 358 941. Соединения, используемые в настоящем способе, могут также соединяться с растворимым полимером в качестве нацеливаемых носителей лекарства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламид и т.п. Следующие неограничивающие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения. Пример 1. Женщины, участвовавшие в этом исследовании, обладали хорошим здоровьем и были в возрасте между 45 и 59 годами; отбирались случайным методом среди популяции риска, живущей в определнной географической области. Большинство из них находилось в периоде ранней постменопаузы. Менее 15 процентов участников исследования имели какие-либо признаки остеопороза по данным на основе рентгеновской денситометрии с энергией двойного спинового взаимодействия. Каждый участник вслепую отбирался в группы, получавшие плацебо, малую дозу ален 5 дроната (ALN 2,5 мг в день), высокую дозу алендроната (ALN 5 мг в день) или в открыто обозначенную группу, получавшую эстроген/прогестин (Е/Р). Группа, получавшая эстроген/прогестин (в США) получала конъюгированный эстроген PREMARINR (0,625 мг в день) и медроксипрогестерона ацетат PROVERAR (5 мг в день), непрерывно в течение календарного месяца. Вне пределов Соединнных Штатов группа, получавшая эстроген/прогестин получа 6 ла микронизированный 17b-эстрадиол и норэтистерона ацетат (Trisequens) по циклической схеме. Всем участникам, у которых уровень прима кальция составлял менее 500 мг в день,советовали увеличить потребление кальция (как в виде пищи, так и в виде пищевых добавок) выше этого уровня. Распределение групп показано в табл. 1. Продолжительность лечения в каждой группе показана в табл. 2. Таблица 1 Группы по видам лечения Формация 1 Таблица 2 Схема исследования Год исследования ГруппаOD = оптимальная доза (2,5 или 5 мг)Последующая рандомизация для группы плацебо на протяжении года 5 и 6 Е/Р = этроген/прогестин Это исследование было двойным слепым(для женщин, получавших алендронат или плацебо) в течение первых двух лет, в конце которых проводился первый анализ, это исследование оставалось двойным слепым до тех пор,пока каждый из участников не достигал окончания четвртого года исследования, когда каждый участник индивидуально получал информацию. Участников информировали только о том, получают ли они активное лечение алендронатом и, если это так, лечили их два или четыре года. Участников не информировали о дозе испытуемого лекарства. У тех участников, которые оставались в неведении в течение 5 и 6 года, и исследователи оставались в неведении о проводимом ими лечении в течение периода испытаний. Участники в группе А (см. табл. 2) продолжали вслепую принимать плацебо в течение четырх лет. В конце четвртого года этих женщин информировали о том, что они получали плацебо в течение 1-4 года. Затем им предлагали на выбор: дальнейшую рандомизацию (1:1) по приму плацебо вслепую и алендроната в"оптимальной" дозе или прекращение участия в исследовании. Группы В 1 и С 2 получали 2,5 или 5 мг алендроната, соответственно, в течение шести лет. Группы В 2 и С 2 оставались на приме 2,5 и 5 мг алендроната, соответственно, в течение четырх лет перед переключением на плацебо на последние два года исследования. Те участники, которые оставались в исследовании в течение 5 и 6 года, оставались в неведении (двойное слепое исследование) относительно проводимого им лечения активным лекарством или плацебо в течение 5 и 6 года. Группы В 3 и С 3 оставались на приме 2,5 и 5 мг алендроната,соответственно, только в течение двух лет перед переключением на плацебо на третий и четвртый год исследования. Они прекращали прим испытуемого лекарства по истечении четырх лет. Участники в группе D продолжали открытый прим эстроген/прогестин в течение четырх лет, после чего они прекращали прим испытуемого лекарства по истечении четырх лет. Спустя четыре года у женщин, получавших алендронат, не обнаруживали признаков остеопороза по данным, определения плотности минерального вещества, костной ткани, в то время как участники, получавшие плацебо, демонстрировали снижение плотности минерального вещества костной ткани. Разница была статистической достоверной. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ предотвращения остеопороза в ранней постменопаузе, включающий введение активного агента, отличающийся тем, что в качестве активного агента вводят алендронат или его фармацевтически приемлемую соль в про 8 филактически эффективной дозе в течение трех лет. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что алендронат вводят перорально. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что алендронат вводят один раз в день. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что солью алендроната является тригидратная форма мононатриевой соли. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что доза составляет от 2,5 до 20 мг в день. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что дозу выбирают из группы, состоящей из 2,5; 5 и 10 мг в день. 7. Способ предотвращения остеопороза у женщин в ранней постменопаузе, включающий введение активного агента, отличающийся тем,что в качестве активного агента вводят тригидратную форму мононатриевой соли алендроната в дозе от 2,5 до 20 мг в день в течение трех лет.