Применение трипептидов val pro pro и ile pro pro для супрессии утолщения стенки сердца

ПРИМЕНЕНИЕ ТРИПЕПТИДОВ Val Pro Pro И Ile Pro Pro ДЛЯ СУПРЕССИИ УТОЛЩЕНИЯ СТЕНКИ СЕРДЦА Настоящее изобретение относится к применению средства, обладающего супрессивным действием в отношении утолщения стенки сердца. Средство для супрессии утолщения стенки сердца содержит в качестве действующего вещества Xaa Pro Pro, где Xaa представляет собой Val или Ile. Указанный трипептид может быть использован в качестве профилактического средства против сердечной недостаточности. Трипептид получают из гидролизата казеина молока, при этом гидролизат получают ферментированием при помощи грибов рода Aspergillus или фермента,полученного из этих грибов. Трипептид может быть также получен ферментированием молочного белка с помощью бактерий Lactobacillus helveticus. Трипептид может применяться в форме продукта функционального питания. 016808 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к действующему веществу, обладающему супрессивным эффектом на утолщение стенки сердца, профилактическому средству против гипертрофии сердца и профилактическому средству против сердечной недостаточности, содержащим действующее вещество, а также продуктам функционального питания, содержащим действующее вещество, причем продукты функционального питания, как полагают, должны обладать профилактическим эффектом против гипертрофии сердца и сердечной недостаточности. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу супрессии утолщения стенки сердца. Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу предотвращения гипертрофии сердца и сердечной недостаточности. Уровень техники В последнее время в некоторых странах возросла численность индивидуумов, имеющих фактор риска, как полагают, вызывающий заболевания сердца, такой как курение, гипертензия, гипергликемия и гиперлипидемия. Существует тенденция увеличения количества пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. Кроме того, эти патологические состояния не ограничиваются человеком, и среди животных, которые непосредственно взаимодействуют с человеком, таких как собаки, кошки, другие животные-компаньоны и животные-любимцы, наблюдается тенденция возрастания заболеваемости такими болезнями. Поскольку патологическое состояние, классификация и прогрессирование сердечной недостаточности изменяется, заболевание трудно определить. Тем не менее, его можно ориентировочно разделить на два типа: систолическую сердечную недостаточность и диастолическую сердечную недостаточность. В некоторых случаях одновременно присутствуют два этих типа. Систолическая сердечная недостаточность наблюдается, если сердце перестает нормально сокращаться. Сердце может принимать кровь, но не может полностью выкачать достаточное количество крови вследствие ослабленной сердечной мышцы. В результате понижается объем крови, поступающий к целому организму и легким, и сердце, в частности левый желудочек, может стать гипертрофичным. С другой стороны, диастолическая сердечная недостаточность наблюдается, если стенка сердца становится слишком ригидной для заполнения сердца кровью. В результате кровь задерживается в левом предсердии и кровеносных сосудах легких, что может привести к застою. Таким образом, сердечная недостаточность, как правило, относится к состоянию, при котором насосные функции сердца становятся ослабленными, поэтому сердце становится неспособным перекачивать достаточное количество крови. Сердечная недостаточность может приводить к другим изменениям, которые дополнительно ухудшают работу сердца, включающим снижение объема крови и застой крови в венах и легких. К примерам первичных заболеваний, которые могут вызвать сердечную недостаточность, относятся повышенное давление, перегружающее гипертензией, аортостеноз и подобное, гипертрофия сердца с утолщением стенки сердца из-за перегрузки объемом, и подобное из-за клапанного порока. При этом после приступа инфаркта миокарда утолщение стенки сердца может развиться в поврежденных тканях в виде самопроизвольной реакции для функционального восстановления. Кроме того, гипертрофию стенки сердца также может вызвать идиопатическая миокардиопатия неясного генеза, такая как миокардоз. Длительная механическая нагрузка на сердце приводит к постепенному снижению сократительной функции сердечной мышцы с последующим снижением сердечной деятельности, и, в конечном счете,развивается желудочковая аритмия, ишемия сердца, заболевание коронарной артерии и застойная сердечная недостаточность. Учитывая данную ситуацию, для профилактики и лечения гипертрофии сердца и сердечной недостаточности можно использовать соединение, обладающее супрессивным действием на утолщение стенки сердца. В качестве способа исправления утолщения стенки сердца, например, в случае гипертрофии сердца,обусловленной гипертензией и подобным, в некоторых случаях исправить утолщение стенки сердца может лечение гипертензии стволовыми клетками. Однако данное воздействие оказывается неудовлетворительным, а также неэффективны и некоторые антигипертензивные лекарственные средства [Am J. Hypertens. 1997 Aug; 10(8):91320). Кроме того, даже если гипертензия излечивается, утолщение стенки сердца во многих случаях остается неисправленным. В таких случаях по-прежнему существует риск развития сердечной недостаточности. К эффективным лекарственным средствам для лечения сердечной недостаточности относятся ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACEI), такие как эналаприл, который ингибирует фермент, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II, обладающий гипертензивным действием (т.е. ангиотензин-превращающий фермент; АСЕ), и обладает гипотензивным действием. Кроме того, по имеющимся данным это антигипертензивное лекарственное средство одновременно со снижением кровяного давления останавливает прогрессирование повреждения почек (J. Clin. Invest., 77, 1993-2000, 1986). Тем не менее, с другой стороны, в отношении сердечной недостаточности, индуцированной большим числом первичных заболеваний, ингибиторы АСЕ во всех случаях оказываются неэффективными. Иногда существует риск развития острой почечной недостаточности, сопровождающей пониженное кровяное давле-1 016808 ние, и поэтому было отмечено, что необходимо осторожное применение (Saishin Igaku, 48:1404-1409,1993). Т.е. данное антигипертензивное лекарственное средство может оказаться неудовлетворительным для профилактики сердечной недостаточности, поскольку иногда, помимо того, оно может индуцировать почечную недостаточность. Между тем сообщалось, что пептид, полученный из питательных веществ, таких как казеин, обладает АСЕ-ингибирующей активностью и известно, что такие пептиды обладают гипотензивным действием. Тем не менее, обладают ли они супрессивным действием в отношении утолщения стенки сердца или нет, прямо продемонстрировано не было (Японская патентная публикация 2782142, J. Dairy Sci. 1995,78:777-78, J. Dairy Sci. 1995, 78:1253-1257, Am. J. Clin. Nutr. 1996, 64:767-771). Кроме того, как описано выше, поскольку профилактический и терапевтический эффект против сердечной недостаточности, опосредованный ингибированием АСЕ, ограничен, то желательны профилактика и лечение данного заболевания, которые не зависели бы от ингибирования АСЕ. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединению или композиции, обладающим супрессивным действием против утолщения стенки сердца независимо от АСЕ-ингибирующей активности, где соединение представляет собой Xaa Pro Pro, в котором Xaa представляет собой Val или Ile. Дополнительно, настоящее изобретение относится к профилактическому средству против сердечной недостаточности, содержащему описанное выше соединение или композицию. Кроме того, настоящее изобретение относится к продуктам функционального питания, которые, как полагают, обладают профилактическим эффектом против сердечной недостаточности, содержащим описанное выше соединение или композицию. Настоящее изобретение относится к применению описанного выше соединения или композиции в получении фармацевтического препарата для супрессии утолщения стенки сердца. В частности, настоящее изобретение относится к применению описанного выше соединения или композиции в получении фармацевтического препарата для предотвращения гипертрофии сердца. Даже более того, настоящее изобретение относится к применению описанного выше соединения или композиции в получении фармацевтического препарата для предотвращения сердечной недостаточности. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что трипептид, имеющий специфическую структуруXaa Pro Pro (где Xaa представляет собой Val или Ile), обладает супрессивным действием на утолщение стенки сердца, и пришли к изобретению фармацевтического препарата и продуктов функционального питания, используемых для профилактики сердечной недостаточности. Настоящее изобретение относится к применению Xaa Pro Pro или композиции, содержащей Xaa ProPro, в получении фармацевтического препарата для супрессии утолщения стенки сердца. В частности,настоящее изобретение также относится к применению Xaa Pro Pro или композиции, содержащей XaaPro Pro, при получении фармацевтического препарата для предотвращения гипертрофии сердца. Настоящее изобретение также относится к применению Xaa Pro Pro или композиции, содержащей Xaa ProPro, в получении фармацевтического препарата для предотвращения сердечной недостаточности. Действующее вещество Xaa Pro Pro получают из гидролизата казеина молока животных или его концентрата. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество Xaa Pro Pro получают из ферментированного продукта, полученного ферментацией сырого материала, содержащего белок молока, бактерией, относящейся к виду Lactobacillus helveticus. Предпочтительно бактерия, принадлежащая виду Lactobacillus helveticus, представляет собой штамм Lactobacillus helveticus СМ 4 (FERM BP-6060). Краткое описание фигур На фиг. 1 представлены результаты испытания 1, оценивающего влияние Val Pro Pro (VPP) на супрессию утолщения стенки левого желудочка крыс. Испытание проводили, используя группу крыс, получавших L-NAME (11 крыс на группу), группу крыс, получавших L-NAME и эналаприл (9 крыс на группу), и группу крыс, получавших L-NAME и VPP (12 крыс на группу). График представляет среднюю величинустандартная ошибка. Сравнения демонстрировали с помощью одностороннего t-теста. Символуказывает на статистическую значимость (р 0,05). На фиг. 2 представлены результаты испытания 2, оценивающего влияние Val Pro Pro (VPP) на супрессию утолщения стенки правого желудочка крыс. Испытание проводили, используя группу крыс, получавших L-NAME (11 крыс на группу), группу крыс, получавших L-NAME и эналаприл (9 крыс на группу), и группу крыс, получавших L-NAME и VPP (12 крыс на группу). График представляет среднюю величинустандартная ошибка. Сравнения демонстрировали с помощью одностороннего t-теста. Символуказывает на статистическую значимость (р 0,05). На фиг. 3 представлены результаты испытания 3, оценивающего влияние Ile Pro Pro (IPP) на супрессию утолщения стенки левого желудочка крыс. Испытание проводили, используя группу крыс, получавших L-NAME (9 крыс на группу), группу крыс, получавших L-NAME и эналаприл (9 крыс на группу), и группу крыс, получавших L-NAME и IPP (11 крыс на группу). График представляет среднюю ве-2 016808 личинустандартная ошибка. Сравнения демонстрировали с помощью одностороннего t-теста. Символ указывает на статистическую значимость (р 0,1). На фиг. 4 представлены результаты испытания 5, оценивающего влияние Ile Pro Pro (IPP) на супрессию утолщения септальной стенки сердца крысы. Испытание проводили, используя группу крыс,получавших L-NAME (9 крыс на группу), группу крыс, получавших L-NAME и эналаприл (9 крыс на группу), и группу крыс, получавших L-NAME и IPP (11 крыс на группу). График представляет среднюю величинустандартная ошибка. Сравнения демонстрировали с помощью одностороннего t-теста. Символуказывает на достоверное отклонение (р 0,05). Описание предпочтительных вариантов осуществления Средство для супрессии утолщения стенки сердца по настоящему изобретению содержит в качестве действующего вещества трипептид со специфической структурой Xaa Pro Pro. Термин "средство" в данном документе не ограничивается фармацевтическим препаратом, но относится к композиции, такой как фармацевтическая композиция или пищевая композиция, или соединению, такому как пищевая добавка. Под термином "средство для супрессии утолщения стенки сердца", используемым в настоящем изобретении, понимают соединение или композицию, обладающую супрессивным действием в отношении прогрессирования повреждений в виде утолщения стенки сердца, оздоравливающим действием на повреждения в виде утолщения стенки сердца или профилактическим влиянием против развития утолщения стенки сердца.Xaa в действующем веществе Xaa Pro Pro по настоящему изобретению может представлять собой любую природную аминокислоту. К конкретным примерам относятся Val Pro Pro (валин пролин пролин),Ile Pro Pro (изолейцин пролин пролин), Ser Pro Pro (серин пролин пролин) и Leu Pro Pro (лейцин пролин пролин). Предпочтительны Val Pro Pro и Ile Pro Pro, более предпочтителен Val Pro Pro. В качестве действующего вещества средство может содержать комбинацию двух или нескольких трипептидов Xaa ProPro, например комбинацию Val Pro Pro и Ile Pro Pro. Действующее вещество Xaa Pro Pro может представлять собой синтезированный химическим путем трипептид или природный трипептид. В качестве способа химического синтеза трипептида Xaa Pro Pro может быть использован распространенный способ, такой как твердофазный способ (способ Boc и способ Fmoc) и жидкофазный способ. Например, пептид может быть синтезирован, используя автоматический пептидный синтезатор, такой как пептидный синтезатор (типа PSSM-8), производимый корпорацией Shimadzu. В отношении условий проведения реакции пептидного синтеза и подобного, специалисты в данной области могут сами установить подходящие условия проведения реакции и подобное на основании их общих технологических знаний в зависимости от выбранного способа синтеза и желаемого трипептида Xaa Pro Pro. Альтернативно, в виде природного пептида трипептид может быть получен из гидролизата казеина молока животных или его концентрата, а также может быть получен из продукта ферментации, полученного ферментацией пищевого материала, содержащего белок, грибами или бактериями, такими как Aspergillus и Lactobacillus. В случаях гидролизата казеина молока животных или его концентрата, или ферментированного продукта, полученного ферментацией сырого материала, содержащего белок молока, бактерией, принадлежащей виду Lactobacillus helveticus, помимо трипептида Xaa Pro Pro, который представляет собой действующее вещество по настоящему изобретению, могут содержаться и свободные аминокислоты. Более того, помимо вышеописанного пептида и свободных аминокислот могут содержаться, например, липиды, минеральные вещества, углеводы, пищевая клетчатка, вода и подобное, все они обычно содержаться в коммерчески доступном казеине молока животных или белках молока. Кроме того, при необходимости, часть или все подходящие компоненты среди них могут быть изъяты. Действующее вещество Xaa Pro Pro по настоящему изобретению может быть получено из гидролизата казеина молока животных или его концентрата, полученного способом гидролиза казеина молока животных посредством группы ферментов, приводящих к образованию Xaa Pro Pro, в частности Val ProPro и Ile Pro Pro, и/или способом ферментации молока животных с участием Aspergillus. К примерам казеина молока животных относятся коровье молоко, лошадиное молоко, козье молоко и овечье молоко. В частности, предпочтительно используется казеин коровьего молока. Концентрация казеина при гидролизе или ферментации казеина молока животных не ограничена,но для эффективного получения деградированного продукта казеина молока животных предпочтительно составляет от 1 до 19 мас.%. Примером группы ферментов предпочтительно является группа ферментов (X), включающая пептидазу, способную к расщеплению между остатками Pro и Xaa на карбоксильном конце последовательности Xaa Pro Pro Xaa. Группа ферментов (X) представляет собой предпочтительно протеиназу серинового типа, имеющую в активном центре серин, или металлопротеиназу, содержащую в активном центре металл. К примерам металлопротеиназы относятся нейтральная протеаза I, нейтральная протеаза II и лейциламинопептидаза. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере один тип из этих металлопротеиназ был дополнительно-3 016808 включен в нее, чтобы желаемые гидролизаты можно было получить в достаточном количестве за короткое время и даже в одностадийной реакции. Дополнительно пептидаза, способная расщепить описанную выше последовательность Pro Xaa, представляет собой предпочтительно фермент, демонстрирующий изоэлектрическую точку в кислой области. Примером описанной выше группы ферментов или группы ферментов (X) является группа ферментов, полученная из плесневого гриба Aspergillus, такого как Aspergillus oryzae. К такой группе ферментов относится группа ферментов, когда клетки гриба культивировали в подходящей культуральной среде и полученный фермент экстрагировали водой. Среди групп ферментов, полученных из Aspergillus oryzae,предпочтительна, в частности, группа ферментов, имеющая изоэлектрическую точку в кислой области. В качестве группы ферментов, полученной из Aspergillus oryzae, можно использовать коммерчески доступные продукты. К их примерам относятся Sumizyme FP, LP или МР (все являются зарегистрированным товарным знаком, продукция корпорации SHINNIHON CHEMICALS), Umamizyme (зарегистрированный товарный знак, продукция фирмы Amano Enzyme Inc.), Sternzyme B11024, PROHIDROXYSumizyme FP (зарегистрированный товарный знак, продукция корпорации SHINNIHON CHEMICALS). При использовании этих коммерчески доступных ферментных групп оптимальные условия, как правило, определяются заранее. Тем не менее, условия, такие как количество используемого фермента и время проведения реакции, могут быть подходящим образом изменены в зависимости от используемой группы ферментов таким образом, чтобы можно было получить вышеописанный гидролизат казеина. Количество добавляемой группы ферментов при гидролизе описанного выше казеина молока животных рассчитывают, например, так, чтобы массовое соотношение группа ферментов/казеин молока животных в водном растворе, в котором растворяют казеин молока животных, составляло не менее чем 1/1000, предпочтительно от 1/1000 до 1/10, особенно предпочтительно от 1/100 до 1/10, более предпочтительно от 1/40 до 1/10. Условия проведения реакции могут быть выбраны подходящим образом в зависимости от используемой группы ферментов таким образом, чтобы получался намеченный гидролизат казеина. Температура, как правило, находится в диапазоне от 25 до 60 С, предпочтительно от 45 до 55 С. А рН находится в диапазоне от 3 до 10, предпочтительно от 5 до 9, особенно предпочтительно от 5 до 8. Время проведения ферментативной реакции, как правило, составляет от 2 до 48 ч, предпочтительно от 7 до 15 ч. Окончание ферментативной реакции может быть достигнуто инактивацией фермента. Для остановки реакции, как правило, фермент инактивируют при температуре от 60 до 110 С. После завершения ферментативной реакции при необходимости предпочтительно удалить преципитаты центрифугированием и применением большого числа фильтров. Дополнительно при необходимости из полученного гидролизата может быть удален пептид, имеющий привкус горечи и/или неприятный запах. Удаление такого компонента горечи и/или компонента запаха можно осуществить, используя активированный уголь, гидрофобные смолы или подобное. Например, удаление можно осуществить, добавив к полученному гидролизату активированный уголь в количестве от 1 до 20 мас.%, исходя из количества используемого казеина и оставив полученную смесь для прохождения реакции в течение от 1 до 10 ч. Удаление активированного угля можно осуществить известным способом, таким как центрифугирование и процесс мембранной обработки. Полученная таким образом реакционная смесь, содержащая гидролизат казеина молока животных или его концентрат, может быть добавлена в таком виде, в котором она находится, к жидкому продукту,такому как напиток, используемый в продуктах функционального питания. С целью нивелирования непостоянства состава гидролизата казеина молока животных описанная выше реакционная смесь после концентрирования может быть высушена для получения порошковой формы. Относительное содержание Xaa Pro Pro, содержащегося в гидролизате казеина молока животных или его концентрате, как правило, составляет не менее 1 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.%, исходя из суммарного количества пептидов и свободных аминокислот в гидролизате казеина молока животных или его концентрате. Больший эффект ожидается при относительном содержании не менее 1 мас.%. Дополнительно, предполагаются значительные эффекты в случаях, когда или относительное содержание либо Ile Pro Pro, либо Val Pro Pro, содержащихся в гидролизате казеина молока животных или его концентрате, составляет не менее 0,3 мас.%, исходя из суммарного количества пептидов и свободных аминокислот в гидролизате казеина молока животных или его концентрате, или относительное содержание суммы Ile Pro Pro и Val Pro Pro составляет не менее 0,3 мас.%. Дополнительно, большие эффекты предполагаются, если содержится 0,3 мас.% или более любого из Ile Pro Pro и Val Pro Pro. Действующее вещество Xaa Pro Pro по настоящему изобретению также может быть получено из ферментированного продукта, полученного ферментацией сырого материала, содержащего белок молока, бактерией, относящейся к виду Lactobacillus helveticus. Несмотря на то что бактерию, относящуюся к виду Lactobacillus helveticus, используют в ферментации предпочтительно самостоятельно, могут быть включены/содержаться и другие Lactobacillus или подобные бактерии при условии, что желаемые эффек-4 016808 ты по настоящему изобретению не будут иметь отрицательного воздействия. В качестве бактерии, относящейся к виду Lactobacillus helveticus, предпочтительна продуцирующая протеиназу бактерия, способная в большом количестве продуцировать Ile Pro Pro и/или Val Pro Pro. Например, предпочтителен бактериальный штамм, демонстрирующий величину U/OD590, измеренную согласно способу Yamamoto et al. (Yamamoto, N. et al. J. Biochem, (1993) 114, 740), который основан на способе Twining et al. (Twining, S. Anal. Biochem.) 143, 3410 (1984), не менее чем 400. Примером такого предпочтительного бактериального штамма является штамм Lactobacillus helveticus CM4 (Ministry of International Trade and Industry, National Institute of Bioscience and HumanTechnology, 1-1-3 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, Japan, Zip code 305 (в настоящее время International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, AIST, Tsukuba Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, Japan, Zip code 305-8566),доступа: FERM BP-6060, дата депонирования: 15 августа 1997) (далее в данном документе обозначаемый как штамм СМ 4). Штамм СМ 4 был зарегистрирован под описанным выше номером доступа по условиям Будапештского Договора по вопросу международного соглашения по депонированию микроорганизмов по патентным процедурам и уже запатентован. Продукт ферментации, полученный ферментацией сырого материала, содержащего белок молока,бактерией, относящейся к виду Lactobacillus helveticus, может быть получен добавлением к сырому материалу, содержащему белок молока, закваски, содержащей бактериальный штамм, относящийся к видуLactobacillus helveticus, и ферментацией смеси в подходящим образом выбранных условиях, таких как температура ферментации. Концентрат полученного таким образом ферментированного продукта или подобное может быть измельчен в порошок с помощью лиофилизации, сушки распылением или подобного и может использоваться в виде порошка. Бактерию, относящуюся к виду Lactobacillus helveticus, используют предпочтительно в качестве закваски с достаточно высокой активностью, которую предварительно культивируют. Количество бактерий вначале составляет предпочтительно около от 105 до 109 клеток/мл. С целью получения более приятного запаха и вкуса продукта ферментации, полученного ферментацией сырого материала, содержащего белок молока, бактерией, принадлежащей виду Lactobacillushelveticus, например, при использовании для производства продуктов функционального питания, таких как пищевые продукты, специально используемые для поддержания здоровья, также может быть ферментирован дрожжевыми грибами вместе с описанным выше бактериальным штаммом, относящимся к виду Lactobacillus helveticus. Примером штамма дрожжей является предпочтительно штамм из родаSaccharomyces, такой как Saccharomyces cerevisiae, но этим не ограничиваясь. Относительное содержание дрожжей может быть выбрано подходящим образом в зависимости от цели. К примерам сырого материала, содержащего белок молока, относятся молоко животного происхождения, такое как коровье молоко, лошадиное молоко, овечье молоко, козье молоко, молоко растительного происхождения, такое как соевое молоко, и подвергнутое обработке молоко, полученное из этих видов молока, включая обезжиренное молоко, восстановленное молоко, порошковое молоко и сгущенное молоко. Предпочтительно коровье молоко, соевое молоко и подвергнутое обработке молоко, полученное из этих видов молока, и особенно предпочтительно коровье молоко или полученное из него молоко. Несмотря на то что концентрация твердого содержимого молока не особенно ограничивается, для большей продуктивности при использовании, например, обезжиренного молока концентрация твердого содержимого обезжиренного молока, как правило, составляет около от 3 до 15 мас.% и предпочтительно от 6 до 15 мас.%. Описанную выше ферментацию, как правило, осуществляют ферментацией в неподвижном состоянии или при перемешивании, например, способом ферментации при температуре от 25 до 45 С, предпочтительно от 30 до 45 С с временем ферментации от 3 до 72 ч, предпочтительно от 12 до 36 ч, где ферментация заканчивается, когда кислотность молочной кислоты достигает 1,5% или более. Относительное содержание Xaa Pro Pro, предпочтительно Ile Pro Pro и/или Val Pro Pro в продукте ферментации, полученном ферментацией сырого материала, содержащего белок молока, бактерией, относящейся к виду Lactobacillus helveticus, составляет предпочтительно 10 мг или более, предпочтительно 15 мг или более, в пересчете на 100 г лиофилизованного вещества продукта ферментации. В отношении дозы или получения в день агента для супрессии утолщения стенки сердца по настоящему изобретению, в случае применения на человеке, как правило, может быть введена или получена дробно за несколько раз в день доза от около 10 мкг до 10 г, предпочтительно от 1 мг до 5 г, более предпочтительно от 3 мг до 1 г действующего вещества Xaa Pro Pro, предпочтительно Val Pro Pro и/илиIle Pro Pro. Период введения или получения агента для супрессии утолщения стенки сердца может быть скорректирован в зависимости от многих факторов, принимая во внимание возраст людей или животных,которым вводят или которые получают агент, и/или условия среды с точки зрения фактора риска утолщения стенки сердца людей или животных. Период может составлять, например, как правило, один день или несколько, предпочтительно от 7 до 365 дней.-5 016808 Профилактическое средство против сердечной недостаточности по настоящему изобретению содержит в качестве действующего вещества описанный выше трипептид. В отношении дозы или получения в день профилактического средства против сердечной недостаточности по настоящему изобретению, в случае применения на человеке, доза, как правило, может быть введена или получена дробно за несколько раз в день в дозе от около 10 мкг до 10 г, предпочтительно от 1 мг до 5 г, более предпочтительно от 3 мг до 1 г действующего вещества Xaa Pro Pro, предпочтительноVal Pro Pro и/или Ile Pro Pro. Период введения или получения профилактического средства против сердечной недостаточности может быть скорректирован в зависимости от многих факторов, принимая во внимание возраст людей или животных, которым вводят или которые получают средство, и/или условия среды с точки зрения фактора риска сердечной недостаточности людей или животных. Период может составлять, например,как правило, 1 день или несколько, предпочтительно от 7 до 365 дней. Профилактическое средство против гипертрофии сердца по настоящему изобретению содержит в качестве действующего вещества описанный выше трипептид. Доза или получение и период введения или получения профилактического средства против гипертрофии сердца по настоящему изобретению такие же, как для профилактического средства против сердечной недостаточности по настоящему изобретению. Способ введения или получения средства для супрессии утолщения стенки сердца, профилактического средства против гипертрофии сердца и профилактического средства против сердечной недостаточности по настоящему изобретению представляет собой предпочтительно пероральное введение. Форма средства для супрессии утолщения стенки сердца, профилактического средства против гипертрофии сердца, профилактического средства против сердечной недостаточности по настоящему изобретению при использовании в качестве фармацевтического препарата представляет собой препаративную форму для перорального введения. К их примерам относятся таблетка, пилюля, твердые капсулы,мягкие капсулы, микрокапсула, порошок, гранула и раствор. В случае получения в виде фармацевтического препарата при необходимости могут быть использованы, например, фармацевтически приемлемый наполнитель, адъювант, носитель, эксципиент, антисептики, стабилизатор, связующее вещество, агент для доведения рН, забуферивающий агент, загуститель,желеобразователь, консерванты, антиоксидант или подобное. Фармацевтический препарат может быть получен в единичной дозированной форме, необходимой для общепринятого введения препаративной формы фармацевтического препарата. Продукты питания по настоящему изобретению содержат в качестве действующего вещества средство для супрессии утолщения стенки сердца по настоящему изобретению и могут представлять собой,например, продукты функционального питания, такие как продукты питания, специально используемые для поддержания здоровья, которые эффективны в отношении супрессии утолщения стенки сердца, профилактики гипертрофии сердца и профилактики сердечной недостаточности. Получение для достижения таких эффектов, например, исходя из того, что продукты функционального питания получают ежедневно, непрерывно или периодически в течение длительного периода времени, для человека, как правило, составляет от около 10 мкг до 10 г в день в пересчете на количество действующего вещества Xaa Pro Pro или на количество Val Pro Pro и/или Ile Pro Pro, предпочтительно от 1 мг до 5 г, более предпочтительно от 3 мг до 1 г. В зависимости от количества получений в день получение продуктов питания, таких как продукты функционального питания, за один раз может быть снижено дополнительно до меньшего количества, чем количество, описанное выше. В случаях, когда применительно к человеку используют как таковой гидролизат казеина молока животных или концентрат, содержащий действующее вещество Xaa Pro Pro, гидролизат или его концентрат получают предпочтительно, как правило, в количестве от 1 мг до 100 г в день, в частности от около 100 мг до 10 г. В случаях, когда применительно к человеку используют как таковой лиофилизат продукта ферментации, содержащий действующее вещество Xaa Pro Pro, как правило, получают предпочтительно от 1 до 100 г в день лиофилизата ферментированного продукта в пересчете на сухое количество, в частности от около 2 до 50 г. Период получения продуктов питания по настоящему изобретению, например продуктов функционального питания, особенно не ограничивается. Предпочтительно получение в течение длительного периода времени. Для достижения описанных выше эффектов, например, период может составлять, как правило, не менее одного дня, предпочтительно от 7 до 365 дней. Продукты питания по настоящему изобретению, например продукты функционального питания,содержат средство для супрессии утолщения стенки сердца, содержащее действующее вещество Xaa ProPro, предпочтительно Val Pro Pro и/или Ile Pro Pro. К большому числу продуктов питания могут быть добавлены, например, гидролизат казеина молока животных или его концентрат и ферментированный продукт, все полученные описанным выше способом, поскольку они находятся либо в форме порошка,либо гранул. При необходимости для более рационального сочетания питательных веществ, улучшения вкуса и/или подобного могут быть добавлены продукт, ферментированный бактерией из рода Lactobacil-6 016808lus, отличной от Lactobacillus helveticus, другие ингредиенты, используемые в пищевых продуктах,включая сахара, белки, липиды, витамины, минералы или вкусовые добавки, или добавки, такие как большое число углеводов, липидов, витаминов, минералов, подсластителей, вкусовых агентов, агентов,придающих цвет, агентов, улучшающих текстуру или их смесь. Продукты питания по настоящему изобретению, например продукты функционального питания,могут находиться в форме твердых веществ, гелей или жидкостей. К их примерам относятся кисломолочные продукты, такие как напитки, содержащие молочнокислые бактерии, большое число пищевых продуктов и напитков, подвергнутых обработке, сухие порошки, таблетки, капсулы и гранулы. Кроме того, дополнительными примерами может быть большое число напитков, йогурты, жидкая пища, желе,леденцы, упакованные кассетами продукты, таблетки в виде леденцов, печенье, кастелла (или японский бисквит), галеты, бисквиты и шоколад. Настоящее изобретение далее будет подробно описано посредством его примеров, но сущность настоящего изобретения не ограничивается данными примерами. Примеры Пример пептидного синтеза. Действующее вещество по настоящему изобретению Ile Pro Pro и Val Pro Pro синтезировали следующим способом химического синтеза (способ Fmoc). Синтез осуществляли твердофазным способом,используя автоматический пептидный синтезатор (типа PSSM-8), продукция корпорации Shimadzu. В качестве твердофазного носителя использовали смолу (SynProPep Resin, продукция корпорацииShimadzu) в количестве 50 мг, которая представляет собой полистирольную смолу типа 2-хлортритил (2 хлортритил), в которой пролин, защищающий свою аминогруппу с помощью фторенилметилоксикарбонильной группы (далее в настоящем документе обозначаемой для краткости Fmoc), связан. Согласно описанной выше аминокислотной последовательности Fmoc-Ile, Fmoc-Pro и Fmoc-Val (по 100 мкмоль каждого), аминогруппы которых защищают с помощью группы Fmoc, взаимодействовали в порядке пептидной последовательности для получения пептидсвязанной смолы в соответствии с принятым способом. Эту связанную с пептидом смолу затем суспендировали в 1 мл реакционной смеси А (уксусная кислота в количестве 10 об.%, трифторэтанол в количестве 10 об.%, дихлорметан в количестве 80 об.%),оставив для проведения реакции при комнатной температуре в течение от 30 до 60 мин. После чего пептиды отделяли от смолы и реакционную смесь А фильтровали с помощью стеклянного фильтра. Сразу после удаления растворителя из фильтрата под сниженным давлением добавляли 1 мл реакционной смеси В (трифторуксусная кислота в количестве 82,5 об.%, этилметилсульфид в количестве 3 об.%, очищенная вода в количестве 5 об.%, тиоанизол в количестве 5 об.%, этандитиол в количестве 2,5 об.%, тиофенол в количестве 2 об.%) и смесь оставляли для проведения реакции при комнатной температуре в течение 6 ч для отщепления защитной группы боковой цепи. Для осаждения пептида к полученному раствору добавляли безводный простой эфир в количестве 10 мл и центрифугировали для разделения при 3000 оборотах в течение 5 мин. Осадок несколько раз отмывали с помощью безводного простого эфира и затем высушивали распылением газообразного азота. Полный объем полученного таким образом неочищенного синтетического пептида растворяли в 2 мл 0,1 N водного раствора соляной кислоты и затем осуществляли HPLC, используя обратнофазную колонку С 18, в соответствии с условиями, приведенными ниже. Насос: программируемый насос типа L6200 (продукция фирмы Hitachi, Ltd); детектор: детектор типа L4000UV (продукция фирмы Hitachi, Ltd) для определения ультрафиолетовой абсорбции при 215 нм; колонка: Micro Bondashere5C18; (продукция фирмы Waters Corp.); элюирующие растворы: раствор А: 0,1 мас.% водный раствор TFA, раствор В: ацетонитрил с 0,1 мас.% водным раствором TFA;(В/А+В)100(%): 040% (60 мин); и скорость потока: 1 мл/мин. Элюированную фракцию, имеющую максимальную абсорбцию, собирали и затем лиофилизовали для получения намеченного синтетического пептида Ile Pro Pro и Val Pro Pro (5,7 и 6,5 мг соответственно). Очищенный пептид анализировали, используя автоматический анализатор первичной структуры белка (типа PPSQ-10, продукция корпорацииShimadzu), начиная с N-конца пептида. Очищенный пептид дополнительно анализировали на аминокислотном анализаторе (800 серии, продукция корпорации JASCO) для подтверждения, что пептид соответствует заданному. Пример получения гидролизатов казеина молока животных. К казеину, полученному из коровьего молока (продукция фирмы Nippon NZMP Ltd.), добавляли(1 г) 99 г дистиллированной воды, доведенной до температуры около 80 С, и смесь хорошо перемешивали. Затем добавляли 1 N раствор гидроксида натрия (продукция фирмы Wako Pure Chemical Industries,Ltd). Смесь затем доводили до рН 7,0 и температуры 20 С для получения субстратного раствора. К полученному субстратному раствору добавляли коммерчески доступный фермент (зарегистрированный товарный знак "Sumizyme FP", продукция корпорации SHINNIHON CHEMICALS), который получали из Aspergillus oryzae и который содержит, по меньшей мере, металлопротеазу, сериновую протеазу, нейтральную протеазу I, нейтральную протеазу II и лейциламинопептидазу, таким образом, что дос-7 016808 тигали соотношения по массе фермент/казеин 1/25. Смесь оставляли для взаимодействия при 50 С в течение 14 ч. Затем ферменты инактивировали автоклавированием при 110 С в течение 10 мин, таким образом получая раствор подвергнутого ферментации казеина. Затем полученный раствор продукта, подвергнутого ферментации, высушивали путем сушки распылением для получения порошка. Компоненты, содержавшиеся в полученном порошке, анализировали. Белки определяли способомKjeldahi и аминокислоты оценивали с помощью аминокислотного анализатора. Кроме того, разницу после вычитания количества аминокислот из количества белков определяли как количество пептидов. Дополнительно определяли липиды, содержание неорганических веществ и воду способом кислотного расщепления, способом прямого сжигания и способом высушивания нагревом под атмосферным давлением соответственно. Остаток после вычитания количества каждого компонента из 100% определяли как количество углеводов. Результаты показали, что порошок содержал аминокислоты в количестве 35,8 мас.%, пептиды в количестве 45,7 мас.%, воду в количестве 6,6 мас.%, липиды в количестве 0,2 мас.%, неорганические вещества в количестве 4,1 мас.% и углеводы в количестве 7,6 мас.%. Оценка аминокислот, составляющих пептид. Порошок, полученный выше, растворяли в подходящем количестве дистиллированной воды и анализировали с помощью автоматического пептидного анализатора (товарный знак PPSQ-10, продукция корпорации Shimadzu) для регистрации порядка расположения аминокислоты, начиная с N-конца, в порошке. Автоматический пептидный анализатор не детектирует никаких свободных аминокислот. Суммарное количество аминокислоты, расположенной в положении 5-го остатка, составляло 120 пмоль, а суммарное количество аминокислоты, расположенной в положении 6-го остатка, составляло 100 пмоль. На основании этих результатов было обнаружено, что большинство пептидов в описанном выше порошке представляют собой дипептиды или трипептиды. Кроме того, относительное содержание пептидов, имеющих Pro в качестве аминокислоты в положении 2-го остатка, заметно возросло до 49,5%. Относительное содержание пептидов, имеющих Pro в качестве аминокислоты в положении 3-го остатка,составляло до 29,8%. Следовательно, описанный выше порошок содержит большое количество трипептидов Xaa Pro Pro. Таким образом, эти пептиды, по-видимому, представляли собой пептид, высоко устойчивый к ферментативному расщеплению протеазами в живых организмах. Оценка пептидов, содержащихся в энзимолитических продуктах. В отношении описанного выше порошка продукта, подвергнутого ферментативному расщеплению,определяли количества содержащихся в порошке трипептидов, представленных в табл. 1, в соответствии с принятым способом, используя большое число химически синтезированных стандартных пептидов. Результаты показаны в табл. 1. Таблица 1 Количество пептидов и свободных аминокислот в растворе, в котором описанный выше порошок растворяли и разводили в дистиллированной воде, составляло 8,15 мг/мл, а количество пептидов составляло 4,57 мг/мл, количество Xaa Pro в пептидах составляло 514,5 мкг. Относительное содержание XaaPro, исходя из общего количества пептидов и свободных аминокислот в порошке, составляло поэтому 6,3 мас.%. Кроме того, количество Xaa Pro Pro в пептиде составляло 116,5 мкг, и это таким образом подтверждало, что относительное содержание Xaa Pro Pro, исходя из общего количества пептидов и свободных аминокислот в порошке, составляло 1,4 мас.%. Пример получения продуктов из молока животных, ферментированного штаммом СМ 4. Используя ферментированное молоко, полученное ферментацией сырого материала, содержащего белок молока, штаммом СМ 4, получали продукты животного происхождения, содержащие действующее вещество Xaa Pro Pro по настоящему изобретению. Коммерчески доступное порошковое обезжиренное молоко растворяли в дистиллированной воде до содержания твердого вещества 9 мас.% и затем автоклавировали при 105 С в течение 10 мин для стерилизации нагревом при высокой температуре. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор инокулировали раствором штамма СМ 4, служащего закваской (количество бактерий 5108/мл), с концентрацией 3% (об./мас.) и оставляли при 37 С в течение 24 ч для получения молока, ферментированного СМ 4. Полученное молоко, ферментированное штаммом CM4, стерилизовали при достижимой температуре 80 С и затем лиофилизовали для получения порошка. Полученный лиофилизованный порошок сме-8 016808 шивали с коммерчески доступными порошковыми продуктами питания (товарный знак "СЕ-2", продукция фирмы CLEA Japan, Inc.) в массовой пропорции 10:90. Смесь формировали в твердые продукты питания для получения молочных продуктов, ферментированных штаммом СМ 4. Пищевые продукты содержали 34,1 мг/кг Val Pro Pro и 17,1 мг/кг Ile Pro Pro, и тот и другой пептиды получали из молока, ферментированного штаммом СМ 4. Испытание 1. Влияние Val Pro Pro (VPP) на супрессию утолщения стенки левого желудочка. Трипептид Val Pro Pro (VPP) испытывали в отношении влияния на супрессию утолщения левого желудочка. Испытание осуществляли, используя три группы самцов крыс Wistar в возрасте семи недель(Japan SLC, Inc.), каждая из этих групп состояла из от 9 до 12 крыс. После акклиматизации в течение недели животные получали воду с ингибитором синтеза монооксида азота, NG-нитро-L-аргинин метилэфир гидрохлоридом (L-NAME, продукция фирмы Sigma), растворяемым в концентрации 1 г/л; воду сL-NAME и VPP, растворяемыми в концентрации 1 и 0,3 г/л соответственно; или воду с L-NAME и ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), эналаприлом, в концентрации 1 и 0,5 мг/л соответственно, получали в неограниченном количестве в течение восьми недель. Дозу эналаприла определяли так, чтобы его активность в отношении ингибирования АСЕ была эквивалентна активности VPP. Крыс умертвляли обескровливанием под анестезией диэтиловым эфиром. Сердце вылущивали и затем фиксировали 10% нейтральным забуференным раствором формалина. Кольцевидные образцы ткани получали из фиксированного сердца, горизонтально отделяя нижнюю часть предсердий так, чтобы включались правый желудочек, перегородка, левый желудочек и коронарная артерия. Образец заливали парафином и, используя микротом, делали тонкие срезы толщиной от 3,0 до 3,5 мкм. Получали от двух до пяти срезов на крысу. Полученные тонкие срезы окрашивали гематоксилином и эозином и измеряли толщину стенки левого желудочка. Относительно оценки толщины стенки желудочка, толщину множества точек на один срез, каждая из которых, как полагали, имела среднюю толщину, фактически измеряли с помощью окулярамикрометра под микроскопом. Среднюю толщину определяли, измеряя величину среза и проводя статистический анализ. Измерение и оценку толщины осуществляли с помощью патоморфолога, которого не информировали о названии каждого образца. Полученные результаты представлены на фиг. 1. По сравнению с группой крыс, которых кормили только L-NAME, в группе крыс, получавших L-NAME и VPP, показано уменьшение толщины стенки левого желудочка, указывая, что VPP супрессировал утолщение стенки левого желудочка и, таким образом, он эффективен в профилактике сердечной недостаточности. Кроме того, поскольку у эналаприла,дозу которого подбирали, чтобы иметь эквивалентную VPP АСЕ-ингибирующую активность, не наблюдался данный эффект, это подтверждало, что эффект не зависел от ингибирования АСЕ. Испытание 2. Влияние Val Pro Pro (VPP) на супрессию утолщения стенки правого желудочка. Для того чтобы также проконтролировать влияние трипептида Val Pro Pro (VPP) на супрессию утолщения стенки правого желудочка, испытание осуществляли тем же способом, что и испытание 1, и проводили измерение и оценку. Полученные результаты представлены на фиг. 2. По сравнению с группой крыс, получавшей только L-NAME, в группе, получавшей L-NAME и VPP, показано уменьшение толщины стенки правого желудочка. Это значит, что VPP также супрессировал утолщение стенки правого желудочка и было доказано, что он эффективен в профилактике сердечной недостаточности. Так же как в испытании 1 эналаприл в данном случае не показал такого эффекта, это подтверждало, что данный эффект не зависел от ингибирования АСЕ. Испытание 3. Влияние Ile Pro Pro (IPP) на супрессию утолщения стенки левого желудочка. Трипептид Ile Pro Pro (IPP) также испытывали в отношении супрессивного влияния на утолщение стенки желудочка. Испытание осуществляли, используя три группы самцов крыс Wistar в возрасте семи недель (Japan SLC, Inc.), причем каждая из этих групп состояла из от 9 до 11 крыс. После акклиматизации в течение недели животные получили: воду с L-NAME (продукция фирмы Sigma), растворимым в концентрации 1 г/л; воду с L-NAME и IPP, растворимыми в концентрации 1 и 0,3 г/л соответственно; или воду с L-NAME и ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), эналаприлом, в концентрации 1 г/л и 0,5 мг/л соответственно, в неограниченном количестве в течение восьми недель. Дозу эналаприла определяли так, чтобы его активность ингибирования АСЕ оказалась эквивалентной активностиIPP в отношении ингибирования АСЕ. Крыс умертвляли обескровливанием под анестезией диэтиловым эфиром. Сердце вылущивали и затем фиксировали 10% нейтральным забуференным раствором формалина. Кольцевидные образцы ткани получали из фиксированного сердца, горизонтально отделяя нижнюю часть предсердий так, чтобы включались правый желудочек, перегородка, левый желудочек и коронарная артерия. Образец заливали парафином и, используя микротом, производили тонкие срезы толщиной от 3,0 до 3,5 мкм. Получали от двух до пяти срезов на крысу. Полученные тонкие срезы окрашивали гематоксилином и эозином и измеряли толщину стенки левого желудочка. Относительно оценки толщины стенки желудочка, толщину множества точек на один срез, каждая из которых, как полагали, имела среднюю толщину, фактически измеряли с помощью окуляра-микрометра под микроскопом. Среднюю толщину определяли, измеряя величину среза и проводя статистический анализ. Измерение и оценку толщины осуществляли с помо-9 016808 щью патоморфолога, которого не информировали о названии каждого образца. Полученные результаты представлены на фиг. 3. По сравнению с группой крыс, которых кормили только L-NAME, в группе крыс, получавших L-NAME и IPP, показано уменьшение толщины стенки левого желудочка, указывая, что IPP супрессировал утолщение стенки левого желудочка и, таким образом,он эффективен в профилактике сердечной недостаточности. Кроме того, поскольку у эналаприла, дозу которого подбирали, чтобы иметь эквивалентную IPP активность ингибирования АСЕ, не наблюдался такой эффект, это подтверждало, что данный эффект не зависел от ингибирования АСЕ. Испытание 4. Влияние Ile Pro Pro (IPP) на супрессию утолщения стенки правого желудочка. Для того чтобы также проконтролировать влияние трипептида Ile Pro Pro (IPP) на супрессию утолщения стенки правого желудочка, испытание осуществляли тем же способом, что и испытание 3 и проводили измерение и оценку. Испытание осуществляли, используя три группы самцов крыс Wistar в возрасте семи недель (JapanSLC, Inc.), каждая из которых состояла из от 9 до 12 крыс. После акклиматизации в течение недели животные получили воду с L-NAME (продукция фирмы Sigma), растворяемым в концентрации 1 г/л; воду сL-NAME и IPP, растворяемыми в концентрации 1 и 0,3 г/л соответственно; или воду с L-NAME и ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), эналаприлом, в концентрации 1 г/л и 0,5 мг/л соответственно, в неограниченном количестве в течение восьми недель. Дозу эналаприла определяли так, чтобы его активность ингибирования АСЕ оказалась эквивалентной активности IPP в отношении ингибирования АСЕ. Крыс умертвляли обескровливанием под анестезией диэтиловым эфиром. Сердце вылущивали и затем фиксировали 10% нейтральным забуференным раствором формалина. Кольцевидные образцы ткани получали из фиксированного сердца, горизонтально отделяя нижнюю часть предсердий так, чтобы включались правый желудочек, перегородка, левый желудочек и коронарная артерия. Образец заливали парафином и, используя микротом, осуществляли тонкие срезы толщиной от 3,0 до 3,5 мкм. Получали от двух до пяти срезов на крысу. Тонкие срезы окрашивали гематоксилином и эозином и измеряли толщину стенки правого желудочка. Относительно оценки толщины стенки желудочка толщину множества точек на один срез, каждая из которых, как полагали, имела среднюю толщину, фактически измеряли с помощью окуляра-микрометра под микроскопом. Среднюю толщину определяли, измеряя величину среза, и определяли толщину стенки желудочка каждого индивидуума. Измерение и оценку толщины осуществляли с помощью патоморфолога, которого не информировали о названии каждого образца. Оценка утолщения стенки желудочка включила измерение толщины стенки желудочка шести крыс одного возраста в неделях, причем крыс поили обычной водопроводной водой без добавления L-NAME. Усредненную величину этого измерения определяли как референсное значение. В случаях, когда толщина стенки ее желудочка оказывалась больше, чем референсное значение, крысу определяли, как имеющую утолщение, тогда как в случаях, когда толщина стенки ее желудочка оказывалась равна или меньше, чем референсное значение, полагали, что крыса нормальная. Используя большое число крыс с утолщением и нормальных крыс, проводили сравнения с помощью критерия отношения правдоподобия. Результаты показаны в табл. 2 ниже. Таблица 2 Результаты оценки утолщения стенки правого желудочка крыс: р 0,01. Полученные результаты показали, что IPP также супрессировал утолщение стенки правого желудочка и, таким образом, IPP также эффективен в профилактике сердечной недостаточности. Кроме того,поскольку эналаприл, дозу которого подбирали, чтобы иметь эквивалентную IPP активность в отношении ингибирования АСЕ, не наблюдался такой эффект, это подтверждало, что данный эффект не зависел от ингибирования АСЕ. Испытание 5. Влияние Ile Pro Pro (IPP) на супрессию утолщения септальной стенки сердца. Для того чтобы также проконтролировать влияние трипептида Ile Pro Pro (IPP) на супрессию утолщения септальной стенки сердца, испытание осуществляли тем же способом, что и испытание 3, и проводили измерение и оценку. Полученные результаты представлены на фиг. 4. По сравнению с группой, получавшей только LNAME, в группе, получавшей L-NAME и IPP, показано уменьшение толщины септальной стенки сердца,таким образом, указывая, что IPP супрессировал утолщение септальной стенки сердца, и было доказано,что он эффективен в профилактике сердечной недостаточности. Кроме того, поскольку у эналаприла,дозу которого подбирали, чтобы иметь эквивалентную IPP активность ингибирования АСЕ, не наблюдался данный эффект, это подтверждало, что эффект не зависел от ингибирования АСЕ. Поскольку агент для супрессии утолщения стенки сердца по настоящему изобретению эффективен- 10016808 даже когда у ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) не наблюдается супрессивное действие, агент имеет важное значение в качестве фармацевтического препарата для профилактики и/или лечения гипертрофии сердца и сердечной недостаточности, в частности, в качестве профилактического агента, который не зависит от АСЕ-ингибирующей активности. Кроме того, действующее вещество представляет собой природный трипептид, получаемый из пищевых продуктов и подобного, ожидается,что предлагается фармацевтический препарат с высокой эффективностью и с незначительными побочными эффектами. Более того, используя или добавляя агент для супрессии утолщения стенки сердца по настоящему изобретению в продукты питания или напитки, предлагаются продукты функционального питания, которые, как полагают, будут иметь профилактический эффект в отношении гипертрофии сердца и сердечной недостаточности. Список литературы. 1. Японский патент 2782142. 2. Am J. Hypertens. 1997 Aug;10(8):91320. 3. J. Clin. Invest. 77, 1993-2000, 1986. 4. Saishin Igaku 48:1404-1409, 1993. 5. J. Dairy Sci. 1995, 78:777-783. 6. J. Dairy Sci. 1995, 78:1253-1257. 7. Am. J. Clin. Nutr. 1996, 64:767-771. Список последовательностей- 11016808 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение Val Pro Pro и/или Ile Pro Pro для супрессии утолщения стенки сердца. 2. Применение по п.1, где Val Pro Pro и/или Ile Pro Pro получают из гидролизата казеина молока животных или его концентрата. 3. Применение по п.2, где указанный гидролизат представляет собой продукт ферментации казеина молока животных, полученный с помощью гриба рода Aspergillus. 4. Применение по п.2, где указанный гидролизат представляет собой продукт ферментации казеина молока животных, полученный с помощью фермента, выделенного из гриба рода Aspergillus. 5. Применение по п.4, где указанный фермент получен из Aspergillus oryzae. 6. Применение по п.1, где Val Pro Pro и/или Ile Pro Pro представляет собой продукт ферментации сырого материала, содержащего белок молока, полученный с помощью бактерии Lactobacillus helveticus. 7. Применение по п.6, где указанные бактерии относятся к штамму Lactobacillus helveticus CM4(FERM BP-6060). 8. Применение Val Pro Pro и/или Ile Pro Pro в качестве профилактического средства против гипертрофии сердца для супрессии утолщения стенки сердца. 9. Применение Val Pro Pro и/или Ile Pro Pro в качестве профилактического средства против сердечной недостаточности для супрессии утолщения стенки сердца. 10. Применение Val Pro Pro и/или Ile Pro Pro в составе продукта функционального питания для супрессии утолщения стенки сердца. 11. Применение по п.10, где продукт эффективен для профилактики сердечной недостаточности.