Фармацевтическая композиция и её применение

Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно первое терапевтически активное вещество, которое выбирают из карвеола, тимола, эвгенола,борнеола, карвакрола, альфа-йонона, бета-ионона, а также изомеров, производных и их смесей, и по меньшей мере одно второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой антибиотик.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АДВАНСТ САЙЕНТИФИК ДИВЕЛОПМЕНТС (MA) 014069 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей два терапевтически активных вещества, одно из которых оказывает потенцирующее действие на другое вещество, и к применению указанной композиции. Предшествующий уровень техники Известно, что эффективность терапевтических агентов зависит от применяемой дозы, и в случае частичной резистентности (устойчивости) это приводит к необходимости увеличения дозы терапевтических агентов для того, чтобы добиться желаемой эффективности. Указанное увеличение дозы приводит к проблемам с неблагоприятным воздействием и острой или хронической токсичности, что может существенно осложнять состояние лечащегося пациента. Упомянутая частичная резистентность может перейти в полную резистентность. В этом случае увеличение дозы уже не дает никакого целебного терапевтического действия; наблюдается только токсический эффект. В таком случае лечение заключается в замене терапевтического агента. Эта цепь событий может повторяться и привести к наиболее серьезной ситуации: полной резистентности в отношении множества терапевтических агентов (множественная лекарственная резистентность). Например, в частности, становится все более трудно лечить пациентов с подавленным иммунитетом (иммунодепрессия), что соответственно сокращает их среднюю продолжительность жизни. Более того, качество их жизни существенно ухудшается в результате введения высоких доз терапевтических агентов. Целью настоящего изобретения является устранение этих проблем путем предложения сочетания по меньшей мере двух терапевтически активных веществ, одно из которых усиливает активность другого, что дает возможность не только снизить дозы каждого терапевтически активного вещества, но также излечивает пациентов, пораженных инфекциями, вызванными резистентными микроорганизмами. Краткое описание изобретения В этом отношении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую по меньшей мере одно первое терапевтически активное вещество, которое выбирают из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона, и изомеров,производных и их смесей, и по меньшей мере одно другое терапевтически активное вещество, которое представляет собой антибиотик. Первое терапевтически активное вещество может быть получено с помощью химического синтеза или из растительного источника. Предпочтительно антибиотик в композиции изобретения выбирают из группы, состоящей из беталактамов, цефалоспоринов, фосфомицина, гликопептидов, полимиксинов, грамицидинов, тироцидина,аминозидов, макролидов, линкозамидов, синергистинов, фениколов, тетрациклинов, фусидовой кислоты,оксазолидинонов, рифамицинов, хинолонов, фторхинолонов, нитрованных продуктов, сульфамидов,триметоприма и их смесей. Более предпочтительно антибактериальный агент выбирают из группы, состоящей из пенициллинов, оксациллина, клоксациллина, ампициллина, амоксициллина, бакампициллина, метампициллина,пивампициллина, азлоциллина, мезлоциллина, пиперациллина, тикарциллина, пивмециллинама, сулбактама, тазобактама, имипенема, цефалексина, цефадроксила, цефаклора, цефатризина, цефалотина, цефапирина, цефазолина, цефокситина, цефамандола, цефотетана, цефуроксима, цефотаксима, цефсулодина,цефоперазона, цефотиама, цефтазидима, цефтриаксона, цефиксима, цефродоксима, цефепима, латамоксефа, азтреонама, ванкомицина, ванкоцина, теикопланина, полимиксина В, колистина, бакитрацина тиротрицина, стрептомицина, канамицина, тобрамицина, амикацина, сисомицина, дибекацина, нетилмицина, спектиномицина, спирамицина, эритромицина, дзосамицина, рокситромицина, кларитромицина,азитромицина, линкомицина, клиндамицина, виргиниамицина, пристинамицина, далфопристинаквинупристина, хлорамфеникола, тиамфеникола, тетрациклина, доксициклина, миноциклина, фусидовой кислоты, линезолида, рифамицина, рифампицина, налидиксовой кислоты, оксолиновой кислоты, пипемидовой кислоты, флумеквина, пефлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина, еноксацина, спарфлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина, нитроксолина, тилбохинола, нитрофурантоина, нифуроксазида, метронидазола, орнидазола, сульфадиазина, сульфаметизола, триметоприма, изониазида, и их производных, и смесей. Указанные антибиотики, и более конкретно амоксициллин, необязательно могут быть использованы в сочетании с клавулановой кислотой. Более конкретно, предпочтительная композиция антибиотика представляет собой композицию, в которой первое терапевтически активное вещество представляет собой карвеол или карвакрол и антибиотиком является амоксициллин или рифампицин. Другой, более конкретно предпочтительной композицией антибиотика является композиция антибиотика, в которой первое терапевтически активное вещество представляет собой карвеол, и антибиотик представляет собой ампициллин, хлорамфеникол, тетрациклин, стрептомицин, эритромицин или полимиксин В.-1 014069 Еще одной более конкретной предпочтительной композицией антибиотика является композиция антибиотика, в которой указанное первое терапевтически активное вещество представляет собой альфаионон или бета-ионон, и антибиотиком является цефазолин. Еще одной более конкретной предпочтительной композицией антибиотика является композиция антибиотика, в которой указанное первое терапевтически активное вещество представляет собой тимол,и антибиотиком является изониазид. Кроме того, более конкретной предпочтительной является композиция антибиотика, в которой указанным первым терапевтически активным веществом является карвакрол, и антибиотик представляет собой амоксициллин в сочетании с клавуланиковой кислотой. Кроме того, в изобретении предложен набор, включающий по меньшей мере один первый контейнер, содержащий первое терапевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона, и их изомеров, и производных, и их смесей, и по меньшей мере один второй контейнер, содержащий второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой антибиотик. Наконец, в настоящем изобретении предложен способ лечения инфекции, вызванной бактериями,отличающийся тем, что пациенту с бактериальной инфекцией вводится одновременно или последовательно по меньшей мере одно первое терапевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона, и их изомеров, и производных, и их смесей, и по меньшей мере одно второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой антибиотик. Предпочтительно в указанном способе пациенту с бактериальной инфекцией вводится одновременно или последовательно между 10 и 200 мг/кг массы тела в сутки указанного первого терапевтически активного вещества и между 1 и 100 мг/кг массы тела в сутки указанного второго терапевтически активного вещества, которое представляет собой антибиотик. Предпочтительно в этом способе, указанное первое терапевтически активное вещество выбирают из группы, состоящей из карвакрола, эвгенола и тимола, а указанное второе терапевтически активное вещество выбирают из группы, состоящей из амоксициллина, ампициллина, стрептомицина, эритромицина,полимиксина В, хлорамфеникола, тетрациклина, рифампицина, изониазида и цефазолина. Подробное описание изобретения Это изобретение можно будет лучше понять, а его другие цели и преимущества станут более ясными из пояснительного описания, которое следует ниже и в котором сделаны ссылки на единственную прилагаемую фигуру, на которой представлены результаты испытаний in vivo на мышах, экспериментально инфицированных высокорезистентным штаммом Klebsiella pneumoniae, и или необработанных,или обработанных одним амоксициллином, обработанных одним карвеолом, или обработанных антибактериальной фармацевтической композицией согласно изобретению, содержащей амоксициллин и карвеол. Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит в качестве первого терапевтически активного вещества тимол, эвгенол, карвакрол, борнеол, карвеол, альфа-ионон, бета-ионон, их производные и изомеры, а также их смеси, в чистом виде. Указанные вещества обладают хорошо известными свойствами антибиотиков. Тимол, эвгенол, карвакрол, борнеол и карвеол, альфа-ионон, бета-ионон содержатся в различных соотношениях в экстрактах разнообразных эфиромасличных растений, иначе говоря, они могут быть выделены в чистом виде из таких растений. Тем не менее, они могут быть получены достаточно просто путем химического синтеза. По существу, авторы изобретения обнаружили, что указанные вещества оказывают потенцирующее действие на многие терапевтически активные вещества, в том числе известные антибиотики, которые уже используются в качестве лекарственных препаратов конкретно в этой области. Следовательно, второе терапевтически активное вещество, содержащееся в фармацевтической композиции согласно изобретению, представляет собой антибиотик, который сам по себе известен и уже используется в качестве лекарственных препаратов конкретно в этой области, причем его активность усиливается. Примеры известных антибиотиков, которые уже используются в качестве лекарственных препаратов конкретно в этой области и которые могут быть использованы в фармацевтической композиции согласно изобретению и действие которых будет усиливаться за счет первого чистого терапевтически активного вещества, принадлежащего к трем семействам: бета-лактамов, представленных амоксициллином и ампициллином, семейству цефалоспорина, представленного цефазолином, семейству тетрациклина,представленного хлортетрациклином, семейству рифамицина, представленного рифампицином, семейству пептидов, представленных полимиксином, семейству аминозида, представленного стрептомицином,семейству феникола, представленного хлорамфениколом, семейству макролида, представленного эритромицином. Указанные вещества могут быть использованы индивидуально, или в сочетании друг с другом. Кроме того, могут быть использованы их производные, если они обладают активностью антибиотиков.-2 014069 Особенно предпочтительными являются амоксициллин, необязательно в сочетании с клавуланиковой кислотой, ампициллин, тетрациклин, эритромицин, стрептомицин, хлорамфеникол, рифампицин,изониазид, цефазолин и полимиксин В, применяемые в комбинации, более конкретно с карвакролом,карвеолом, тимолом, альфа-иононом и бета-иононом. Конечно, фармацевтическая композиция согласно изобретению не ограничивается применением только антибиотиков, которые упомянуты выше. Фактически, рассмотрев потенцирующее действие,проявляемое первым терапевтически активным веществом, которое определено согласно изобретению,также успешно могут быть использованы другие известные или перспективные антибиотики. Рецептура фармацевтической композиции согласно изобретению может быть составлена таким образом, чтобы она подходила для одновременного или последовательного введения указанного, по меньшей мере, первого и второго терапевтически активных веществ. Фармацевтическая форма фармацевтической композиции согласно изобретению должна быть приспособлена для применения. Например, она может быть использована в виде раствора, суспензии, таблетки или других форм. Обычно композиции для парентерального введения представляют собой фармацевтически приемлемые стерильные растворы или суспензии, которые необязательно могут быть получены непосредственно перед использованием. Для получения неводных растворов или суспензий можно использовать природные растительные масла, такие как оливковое масло, кунжутное масло или парафиновое масло, или сложные органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Стерильные водные растворы могут состоять из раствора терапевтически активных веществ в воде. Водные растворы являются подходящими для внутривенного введения при условии, что значение рН надлежащим образом отрегулировано и что они являются изотоническими, например, за счет добавления достаточного количества хлорида натрия или глюкозы. Фактически, рассмотрев химическую структуру антибиотиков и затем обсудив химическую структуру карвеола, карвакрола, тимола, эвгенола, борнеола, альфа-ионона и бета-ионона, можно заключить,без связи с какой-либо теорией, что карвеол, карвакрол, тимол, эвгенол, борнеол, альфа-ионон и бетаионон и их изомеры, производные и их смеси, взаимодействуют с антибиотиками, образуя комплексы такой структуры, что облегчается их диффузия в физиологические жидкости организма и диффузия в цитоплазму намеченных инфицированных клеток. Однако было показано, что при смешивании различных компонентов фармацевтической композиции согласно изобретению в присутствии таких поверхностно-активных веществ, как Tween или Triton,или таких растворителей, как этиловый спирт или ДМСО (диметилсульфоксид), активные молекулы первого и второго терапевтически активного вещества ассоциируются с молекулами поверхностноактивных веществ и растворителей, и потенцирующие комплексы не образуются. В настоящем изобретении установлено, что потенцирующий комплекс образуется, когда используется водная суспензия агара, в качестве диспергирующего средства за счет вязкости. Таким образом, предпочтительно фармацевтическая композиция изобретения может быть получена без поверхностно-активного вещества и без растворителя. Например, она может быть приготовлена в виде водной суспензии, которой придана вязкость за счет добавления агара в количестве, не приводящем к отвердеванию, например от 1 до 5 г агара на литр суспензии. Фармацевтическая композиция изобретения обеспечивает лечение местных или системных инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, с использованием доз каждого из указанных первого и второго терапевтически активного вещества, которые меньше чем дозы, необходимые для лечения тех же инфекций, благодаря восприимчивости микроорганизмов к одному или другому из этих же указанных первого и второго терапевтически активных веществ, взятых отдельно. Фактически, композиция изобретения обеспечивает применение доз указанного первого терапевтически активного вещества, когда оно сочетается с указанным вторым терапевтически активным веществом, которые приблизительно в тридесять раз меньше доз, которые необходимы, когда указанное первое терапевтически активное вещество используется индивидуально, и доз указанного второго терапевтически активного вещества, когда оно сочетается с указанным первым терапевтически активным веществом, которые приблизительно в двадесять раз меньше доз, которые необходимы, когда указанное второе терапевтически активное вещество применяется индивидуально. В результате предложен способ лечения инфекций, который имеет следующие преимущества: эффективность при очень малых дозах против восприимчивых микроорганизмов,эффективность против микроорганизмов, резистентных к терапевтическому агенту,эффективность против микроорганизмов, резистентных к нескольким терапевтическим агентам,контроль рецидивных явлений,контроль явлений селекции резистентных микроорганизмов. Во всех этих случаях существует заметное уменьшение рисков токсичности и/или неблагоприятных воздействий, которые хорошо известны специалистам в этой области техники, благодаря усилению действия, что обеспечивает введение очень малых доз. Кроме того, снижаются затраты на курс лечения благодаря использованию малых количеств активных веществ.-3 014069 Фармацевтические композиции согласно изобретению могут находиться в форме липосом, или они ассоциированы с такими носителями, как циклодекстрины или полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции этого изобретения представляют собой простые и эффективные средства для борьбы с проблемами, вообще связанными с микробными агентами, которые включают главным образом резистентность к терапевтическим агентам и их токсичность, обусловленную применением высоких доз. Фактически, карвеол, тимол, эвгенол, борнеол, карвакрол, альфа-ионон и бета-ионон, и их производные, смеси и изомеры, являются простыми молекулами, которые ранее не были описаны, как вообще обладающие какой-либо токсичностью, причем их добавление с потенцирующим действием на второе терапевтически активное вещество обеспечивает применение пониженных доз указанного второго терапевтически активного вещества. Тогда, в первом варианте, способ лечения пациентов, пораженных бактериальной инфекцией, заключается во введении указанным пациентам дозы, определяемой врачом, фармацевтической композиции согласно изобретению, которая содержит подходящие дозы по меньшей мере одного указанного первого терапевтически активного вещества, в сочетании с подходящими дозами по меньшей мере одного указанного второго терапевтического вещества, то есть, соответствующего антибиотика. Во втором варианте способ лечения пациентов, пораженных бактериальной инфекцией, заключается в последовательном введении указанным пациентам дозы, определяемой врачом, по меньшей мере одного указанного первого терапевтически активного вещества, с последующим введением подходящей дозы по меньшей мере одного указанного второго терапевтически активного вещества, то есть, соответствующего антибиотика или наоборот. В связи с этим, в изобретении предложен набор, включающий по меньшей мере один первый контейнер, содержащий одно указанное первое терапевтически активное вещество, и по меньшей мере один второй контейнер, содержащий одно указанное второе терапевтически активное вещество. Указанный набор дает возможность медицинскому персоналу приготовить по требованию или смесь подходящих доз желательного первого терапевтического вещества (веществ) и желательного антибиотика (антибиотиков) для одновременного применения, или для последовательного и раздельного приема внутрь подходящей дозы по меньшей мере одного указанного первого терапевтически активного вещества, с последующей подходящей дозой по меньшей мере одного указанного второго терапевтически активного вещества, то есть подходящего антибиотика, или наоборот. Тем не менее, смесь для одновременного применения должна быть предпочтительной с целью обеспечения формирования потенцирующего комплекса, который оказывает незамедлительное действие после введения пациенту. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Это изобретение станет более понятным из следующих ниже примеров, в которых описаны различные варианты осуществления и которые приведены с целью иллюстрации, но не для ограничения. Пример 1. Обработка различных бактериальных штаммов амоксициллином, усиленным карвеолом(Амокс-Р). Испытания in vitro: Определение минимальной бактерицидной концентрации (МВС) для различных бактериальных штаммов Эксперименты проводят с несколькими грамотрицательными и грамположительными бактериальными штаммами, которые обладают различной восприимчивостью и которые выделены в больничной окружающей среде. Применяемым антибиотиком является амоксициллин, который представляет собой один из наиболее эффективных и наиболее широко применяемых антибиотиков. Антибактериальные фармацевтические композиции согласно изобретению получают путем смешения амоксициллина, взятого в различных концентрациях, с карвеолом в концентрации, ниже подавляющей, 0,3 г на литр раствора или наполнителя (эквивалент 0,3 мг/мл). Определяют минимальную концентрацию амоксициллина в сочетании с 0,3 мг/мл карвеола, которая обеспечивает бактерицидный эффект. В каждом случае активность антибиотика определяют или с одним амоксициллином, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения. В табл. 1 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной бактерицидной концентрации (МВС). Из табл. 1 ясно видно, что композиция изобретения обладает заметной бактерицидной активностью на этих штаммах с различной восприимчивостью по сравнению с одним амоксициллином или с одним карвеолом. Действительно, можно заметить, что с использованием карвеола в концентрации 0,3 мг/мл, которая приблизительно в шесть раз ниже величины МВС для одного карвеола, концентрация амоксициллина,которая обеспечивает бактерицидную активность, является по меньшей мере в 10 раз меньше, чем концентрация одного амоксициллина, способного проявить бактерицидный эффект. Пример 2. Испытания in vivo Группы по 10 мышей были экспериментально инфицированы путем внутрибрюшинной инъекции 10000000 клеток (колониеобразующих единиц) Klebsiella pneumoniae, резистентного к амоксипиллину. В первую группу были включены инфицированные и необработанные контрольные мыши. Во вторую группу были включены инфицированные мыши, которые через 24 ч после инфицирования были обработаны с помощью желудочного зонда одним амоксициллином при дозе, составляющей 10 мг/кг массы тела в сутки. В третью группу были включены инфицированные мыши, которые через 24 ч после инфицирования были обработаны с помощью желудочного зонда одним карвеолом, при дозировке 120 мг/кг массы тела в сутки. В четвертую группу были включены инфицированные мыши, которые через 24 ч после инфицирования были обработаны с помощью желудочного зонда фармацевтической композицией согласно изобретению (Амокс-Р), при дозе амоксициллина 2 мг/кг массы тела и карвеола 120 мг/кг массы тела. Степень выживания регистрировали во времени. Результаты приведены на фиг. 1, из которой видно, что только мыши, обработанные фармацевтической композицией, остались в живых через 10 суток после инфицирования. Все другие мыши погибли между вторыми и третьими сутками после инфицирования. При обследовании органов мышей, которые погибли в ходе эксперимента (необработанные мыши и мыши, обработанные одним амоксициллином), выявлено высокое содержание Klebsiella pneumoniae в почках, легких и костном мозге. Напротив, ни у одной из мышей, обработанных композицией согласно изобретению и умерщвленных через семь суток после прекращения обработки, в легких и костном мозге не обнаружены бактерии. В почках только у трех из десяти животных еще содержалось очень малое количество Klebsiellapneumoniae, соответствующее 10% от количества, наблюдаемого в контрольной группе необработанных животных. Следовательно, ясно проявляется усиление действия амоксициллина за счет его сочетания с карвеолом, что дает неожиданные результаты в отношении уменьшения минимальной бактерицидной концентрации in vitro, как в этом примере, причем этот потенцирующий эффект обнаружен in vivo, на модели генерализованной инфекции. Поскольку генерализованные инфекции могут представлять опасность для жизни и являются формами инфекции, которые излечиваются наиболее трудно, особенно в случае возможного рецидива с селекцией микробов с большей степенью резистентности, фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладает ясно выраженными преимуществами. Способ лечения бактериальной инфекции заключается в одновременном или последовательном введении внутрь пациенту, имеющему бактериальную инфекцию, определяемой врачом дозы по меньшей мере одного первого чистого терапевтически активного вещества, выбранного из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона, их изомеров, производных, и их смесей, и определенной дозы по меньшей мере одного второго терапевтически активного вещества, которое является хорошо известным антибиотиком, который уже используется в клинической практике в качестве лекарственного препарата конкретно в этой области. Обычно пациенту, имеющему бактериальную инфекцию, одновременно или последовательно вводят между 10 и 200 мг/кг массы тела в сутки указанного первого терапевтически активного вещества и между 1 и 100 мг/кг массы тела в сутки, указанного второго терапевтически активного вещества, которое-5 014069 представляет собой известный антибиотик, уже используемый в качестве лекарственного препарата конкретно в этой области. Пример 3. Обработка различных бактериальных штаммов ампициллином, усиленным карвеолом(Ампи-Р) Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Применяемым антибиотиком является ампициллин (из семейства беталактамов), который представляет собой один из наиболее широко применяемых антибиотиков. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения ампициллина,взятого в различных концентрациях, с карвеолом при концентрации ниже подавляющей, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного ампициллина согласно изобретению названа Ампи-Р. В каждом случае, определяют активность антибиотика или с одним ампициллином, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения. В табл. 2 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл. Таблица 2 В табл. 2 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним ампициллином или с одним карвеолом. Фактически, из табл. 2 можно увидеть, что с использованием карвеола, в концентрации 0,3 мг/мл,которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального карвеола, концентрация амоксициллина,при которой достигается бактерицидная активность, является в 5-50 раз ниже, чем концентрация индивидуального амоксициллина, способного проявить бактериостатический эффект. Таким образом, усиление действия ампициллина за счет карвеола не только позволяет сильно уменьшить дозу ампициллина, но также обеспечивает бактерицидное действие при низких дозах. Пример 4. Обработка различных бактериальных штаммов цефалоспорином, усиленным альфаиононом и бета-иононом (Цефа-Р) Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Применяемым антибиотиком является цефазолин, из семейства цефалоспоринов, другим классом бета-лактамов, которые также относятся к наиболее широко используемым антибиотикам. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения цефазолина, взятого в различных концентрациях, с альфа-иононом и бета-иононом при концентрации ниже подавляющей, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного цефазолина согласно изобретению названа Цефа-Р. В каждом случае определяют активность антибиотика или с одним цефазолином, или с одним альфа-иононом или с бета-иононом, или с композицией изобретения. В табл. 3 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл. Таблица 3 В табл. 3 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним цефазолином, или с одним альфа-иононом, или бета-иононом. Фактически, из табл. 3 можно увидеть, что с использованием альфа-ионона или бета-ионона, в концентрации 0,3 мг/мл, которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального альфа-ионона или бета-ионона,концентрация цефазолина, при которой достигается бактерицидная активность, является в 5-50 раз ниже, чем концентрация индивидуального цефазолина, способного проявить бактериостатический эффект.-6 014069 Таким образом, усиление действия цефазолина за счет альфа-ионона или бета-ионона не только позволяет сильно уменьшить дозу цефазолина, но также обеспечивает бактерицидное действие при низких дозах. Пример 5. Обработка различных бактериальных штаммов полимиксином В, усиленным карвеолом(Полимикс-Р) Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Применяемым антибиотиком является полимиксин В, из семейства пептидов, который является одним из старейших антибиотиков. Фармацевтическую композицию антибиотика, согласно изобретению получают путем смешения полимиксина В, взятого в различных концентрациях, с карвеолом при концентрации ниже подавляющей, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного полимиксина В согласно изобретению названа Полимикс-Р. В каждом случае, определяют активность антибиотика или с одним полимиксином В, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения. В табл. 4 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл. Таблица 4 В табл. 4 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним полимиксином В или с одним карвеолом. Фактически, из табл. 4 можно увидеть, что с использованием карвеола, в концентрации 0,3 мг/мл,которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального карвеола, концентрация полимиксина В,при которой достигается бактерицидная активность, является в 2,5-10 раз ниже, чем концентрация индивидуального полимиксина В, способного проявить бактерицидный эффект. Таким образом, усиление действия полимиксина В за счет карвеола не только позволяет сильно уменьшить дозу полимиксина В, эффективную против резистентных грамотрицательных бактерий (Е.coli и S. typhimurium), но также расширяет спектр активности в отношении грамположительных бактерий(S. epidermidis, B. subtilis), которые обычно невосприимчивы к полимиксину В. Пример 6. Обработка различных бактериальных штаммов хлорамфениколом, усиленным карвеолом(Хлорам-Р) Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Используемым антибиотиком является хлорамфеникол, из семейства фениколов, который представляет собой один из старейших антибиотиков. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения хлорамфеникола, взятого с различной концентрацией, с карвеолом при концентрации ниже подавляющей, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного хлорамфеникола согласно изобретению названа Хлорам-Р. В каждом случае, активность антибиотика определяют или с одним хлорамфениколом,или с одним карвеолом, или с композицией изобретения. В табл. 5 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл. Таблица 5 В табл. 5 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним хлорамфениколом или с одним карвеолом. Фактически, из табл. 5 можно увидеть, что с использованием карвеола, в концентрации 0,3 мг/мл,которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального карвеола, концентрация хлорамфеникола,при которой достигается бактерицидная активность, является в 2,5-10 раз ниже, чем концентрация индивидуального хлорамфеникола, способного проявить бактерицидный эффект. Таким образом, усиление действия хлорамфеникола за счет карвеола не только позволяет сильно-7 014069 уменьшить дозу хлорамфеникола, эффективную против резистентных грамотрицательных бактерий (Е.coli и S. typhimurium), но также расширяет спектр активности в отношении грамположительных бактерий(S. epidermidis, В. subtilis), в отношении которых обычно наблюдается только бактериостатическое действие хлорамфеникола. Пример 7. Обработка различных бактериальных штаммов хлортетрациклином, усиленным карвеолом (Тетра-Р) Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Использованным антибиотиком является хлортетрациклин, один из старейших антибиотиков. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения хлортетрациклина, взятого в различных концентрациях, с карвеолом при концентрации ниже подавляющей, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного хлортетрациклина согласно изобретению названа Тетра-Р. В каждом случае, активность антибиотика определяют или с одним хлортетрациклином, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения. В табл. 6 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл. Таблица 6 В табл. 6 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним хлортетрациклином или с одним карвеолом. Фактически, из табл. 6 можно увидеть, что с использованием карвеола в концентрации 0,3 мг/мл,которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального карвеола, концентрация хлортетрациклина,при которой достигается бактерицидная активность, является в 25-50 раз ниже, чем концентрация индивидуального хлортетрациклина, способного проявить бактерицидный эффект. Таким образом, усиление действия хлортетрациклина за счет карвеола не только позволяет сильно уменьшить дозу хлортетрациклина, но также обеспечивает бактерицидное действие при очень низких дозах. Пример 8. Обработка различных бактериальных штаммов стрептомицином, усиленным карвеолом(Стрепто-Р) Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Использованным антибиотиком является стрептомицин, важный представитель аминозидного семейства, который представляет собой один из наиболее значительных антибиотиков. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения стрептомицина, взятого в различных концентрациях, с карвеолом ниже подавляющей концентрации,0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного стрептомицина согласно изобретению названа Стрепто-Р. В каждом случае, активность антибиотика определяют с одним стрептомицином, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения. В табл. 7 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл. Таблица 7 В табл. 7 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним стрептомицином или с одним карвеолом. Фактически, из табл. 7 можно увидеть, что с использованием карвеола в концентрации 0,3 мг/мл,которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального карвеола, концентрация стрептомицина,при которой достигается бактерицидная активность, является по меньшей мере в 10 раз ниже, чем концентрация индивидуального стрептомицина, способного проявить бактерицидный эффект. Таким образом, усиление действия стрептомицина за счет карвеола не только позволяет сильно уменьшить дозу стрептомицина, но также обеспечивает бактерицидное действие при очень низких дозах.-8 014069 Пример 9. Обработка различных бактериальных штаммов эритромицином, усиленным карвеолом(Эритро-Р) Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Использованным антибиотиком является эритромицин, важный представитель макролидного семейства, который представляет собой один из наиболее значительных антибиотиков. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения эритромицина, взятого в различных концентрациях, с карвеолом ниже подавляющей концентрации,0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного эритромицина согласно изобретению названа Эритро-Р. В каждом случае, активность антибиотика определяют или с одним эритромицином, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения. В табл. 8 даны результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл. Таблица 8 В табл. 8 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним эритромицином или с одним карвеолом. Фактически, из табл. 8 можно увидеть, что с использованием карвеола в концентрации 0,3 мг/мл,которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального карвеола, концентрация эритромицина, при которой достигается бактерицидная активность, является по меньшей мере в 10 раз ниже, чем концентрация индивидуального эритромицина, способного проявить бактерицидный эффект. Таким образом, усиление действия эритромицина за счет карвеола позволяет сильно уменьшить дозу эритромицина, способного обеспечить бактерицидное действие. Пример 10. Обработка различных микобактериальных штаммов рифампицином, усиленным карвакролом (Рифам-Р) Эксперименты проводят с двумя резистентными микобактериальными штаммами, выделенными в ветеринарной окружающей среде. Использованным антибиотиком является рифампицин, важный представитель семейства противотуберкулезных средств. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения рифампицина, взятого в различных концентрациях, с карвакролом ниже подавляющей концентрации, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного рифампицина согласно изобретению названа Рифам-Р. В каждом случае активность антибиотика определяют или с одним рифампицином, или одним карвакролом, или с композицией изобретения. В табл. 9 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл. Таблица 9 В табл. 9 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных микобактериальных штаммах, по сравнению с одним рифампицином или с одним карвакролом. Фактически, из табл. 9 можно увидеть, что с использованием карвакрола в концентрации 0,3 мг/мл,которая в 3,3 раза ниже МВС концентрации индивидуального карвакрола, концентрация рифампицина,при которой достигается бактерицидная активность, является по меньшей мере в 25 раз ниже, чем концентрация индивидуального рифампицина, способного проявить бактерицидный эффект. Таким образом, усиление действия рифампицина за счет карвакрола позволяет сильно уменьшить дозу рифампицина, при которой наблюдается бактерицидная активность против быстро растущих микобактерий, которые обычно невосприимчивы к рифампицину. Пример 11. Обработка различных микобактериальных штаммов изониазидом, усиленным тимолом(Изон-Р) Эксперименты проводят с двумя резистентными микобактериальными штаммами, выделенными в ветеринарной окружающей среде. Использованным антибиотиком является изониазид, важный представитель семейства противотуберкулезных средств. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно-9 014069 изобретению получают путем смешения изониазида, взятого в различных концентрациях, с тимолом ниже подавляющей концентрации, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного изониазида согласно изобретению названа Изон-Р. В каждом случае активность антибиотика определяют или с одним изониазидом, или с одним тимолом, или с композицией изобретения. В табл. 10 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл. Таблица 10 В табл. 10 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных микобактериальных штаммах, по сравнению с одним изониазидом или с одним тимолом. Фактически, из табл. 10 можно увидеть, что с использованием тимола в концентрации 0,3 мг/мл,которая в 3,3 раза ниже МВС концентрации индивидуального тимола, концентрация изониазида, при которой достигается бактерицидная активность, является по меньшей мере в 25 раз ниже, чем концентрация индивидуального изониазида, способного проявить бактерицидный эффект. Таким образом, усиление действия изониазида за счет тимола позволяет сильно уменьшить дозу изониазида, при которой наблюдается бактерицидная активность против быстро растущих микобактерий, которые обычно невосприимчивы к изониазиду. Пример 12. Селекция резистентных мутантов в присутствии амоксициллина, усиленного карвакролом Следующие эксперименты проведены с целью подтверждения того, что раскрытое в настоящем изобретении усиление действия может предотвратить селекцию резистентных мутантов. Штаммы Escherichia coli, восприимчивые к 5 мкг/мл амоксициллина, культивируют в присутствии амоксициллина в концентрации ниже подавляющей (3 мкг/мл), затем высеивают в питательной среде(Muller Hinton), содержащей повышенные концентрации амоксициллина (4, затем 5, затем 6 мкг/мл). Аналогичные эксперименты проводят с амоксициллином, усиленным карвакролом, при концентрации в два раза ниже, чем MIC индивидуального карвакрола, а именно 500 мкг/мл. Этот эксперимент основан на принципе, что при каждом субклонировании, может размножаться мутант, резистентный к новой концентрации амоксициллина, с образованием более резистентного штамма, чем штамм, из которого происходит субклонирование. Результаты этого эксперимента приведены в табл. 11, где продемонстрирована селекция мутантов с возрастающей резистентностью и число операций субклонирования, необходимых для их получения. Таблица 11 Табл. 11 демонстрирует, что с композицией изобретения требуются 14 последовательных операций субклонирования для селекции мутанта, резистентного к концентрации Амокс-Р, равной 17 мкг/мл, начиная с 3 мкг/мл, в то время как для индивидуального амоксициллина, мутанты, резистентные к дозе 17 мкг/мл, получаются уже после четырех операций субклонирования. Мутанты с еще более высокой резистентностью, вплоть до 50 мкг/мл индивидуального амоксициллина, получаются после девяти операций субклонирования, в то время как для Амокс-Р отсутствует селекция мутантов, резистентных к концентрации выше 17 мкг/мл. Фактически, эти данные показывают, что, с одной стороны, с использованием карвакрола в концентрации 0,5 мг/мл, которая в два раза ниже, чем MIC индивидуального карвакрола, селекция резистентных мутантов становится существенно более трудной с композицией изобретения, по сравнению с индивидуальным амоксициллином (14 операций субклонирования, против 4 операций, соответственно). Кроме того, селекция мутантов, резистентных к индивидуальному амоксициллину, продолжается с еще большей легкостью вплоть до 50 мкг/мл, наивысшей концентрацией в этом эксперименте, тогда как в присутствии композиции изобретения резистентность выходит на плато при дозе 17 мкг/мл. Таким образом, очевидно, что усиление действия амоксициллина за счет карвакрола значительно снижает возможность селекции резистентных мутантов.- 10014069 Пример 13. Селекция резистентных мутантов в присутствии смеси (амоксициллин + клавуланиковая кислота), усиленной карвакролом Готовят композицию в соотношении 1 г амоксициллина на 0,125 г клавуланиковой кислоты. Следующие эксперименты проведены с целью подтверждения того, что раскрытое в настоящем изобретении усиление действия может предотвратить селекцию резистентных мутантов. Штаммы Escherichia coli, восприимчивые к комбинации амоксициллина с клавуланиковой кислотой при концентрации амоксициллина 5 мкг/мл, культивируют в присутствии концентрации ниже подавляющей (3 мкг/мл), затем высеивают в питательной среде (Muller Hinton), содержащей повышенные концентрации смеси амоксициллин/клавуланиковая кислота (4, затем 5, затем 6 мкг/мл). Аналогичные эксперименты проводят со смесью амоксициллин/клавуланиковая кислота, усиленной карвакролом при концентрации в два раза ниже, чем MIC индивидуального карвакрола, а именно 500 мкг/мл. Этот эксперимент основан на принципе, что при каждом субклонировании может размножаться мутант, резистентный к новой концентрации амоксициллина, с образованием более резистентного штамма, чем штамм, из которого происходит субклонирование. Результаты этого эксперимента приведены в табл. 12, где продемонстрирована селекция мутантов с возрастающей резистентностью и число операций субклонирования, необходимых для их получения. Таблица 12 Табл. 12 демонстрирует, что с композицией изобретения требуются 17 последовательных операций субклонирования для селекции мутанта, резистентного к концентрации, равной 20 мкг/мл, начиная с 3 мкг/мл, в то время как для индивидуальной смеси амоксициллин/клавуланиковая кислота, мутанты, резистентные к дозе 20 мкг/мл, получаются уже после восьми операций субклонирования. Мутанты с еще более высокой резистентностью, вплоть до 50 мкг/мл индивидуальной смеси амоксициллин/клавуланиковая кислота, получаются после 13 операций субклонирования, в то время как с композицией изобретения отсутствует селекция мутантов, резистентных к концентрации выше 20 мкг/мл. Фактически, эти данные показывают, что, с одной стороны, с использованием карвакрола в концентрации 0,5 мг/мл, которая в два раза ниже, чем MIC индивидуального карвакрола, селекция резистентных мутантов становится существенно более трудной с композицией изобретения, по сравнению с индивидуальной смесью амоксициллин/клавуланиковая кислота (17 операций субклонирования, против 8 операций, соответственно). Кроме того, селекция мутантов, резистентных к индивидуальной смеси амоксициллин/клавуланиковая кислота, продолжается с еще большей легкостью вплоть до 50 мкг/мл, наивысшей концентрацией в этом эксперименте, тогда как в присутствии композиции изобретения резистентность выходит на плато при дозе 20 мкг/мл. Таким образом, очевидно, что усиление действия смеси амоксициллин/клавуланиковая кислота за счет карвакрола значительно снижает возможность селекции резистентных мутантов. Из всех приведенных выше примеров становится совершенно ясно, что усиление действия антибиотиков за счет указанного первого терапевтически активного вещества дает возможность снизить дозу,необходимую для борьбы с резистентными бактериями, расширить спектр активности антибиотиков,преобразовать бактериостатический эффект в бактерицидную активность и значительно затруднить возможность возникновения резистентных мутантов. Разумеется, настоящее изобретение никоим образом не ограничивается вариантами осуществления,которые описаны и проиллюстрированы в заявке только в качестве примера. Напротив, изобретение включает в себя все технические эквиваленты описанных здесь способов, а также их сочетаний, причем все они проводятся в духе настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно первое терапевтически активное соединение, выбираемое из группы, состоящей из карвеола, тимола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона и их смесей, и по меньшей мере одно второе терапевтически активное соединение, которое представляет собой- 11014069 антибиотик, выбираемый из группы, состоящей из амоксициллина, амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой, ампициллина, стрептомицина, эритромицина, полимиксина В, хлорамфеникола,тетрациклина, хлортетрациклина, рифампицина, изониазида, цефазолина, их производных и смесей. 2. Композиция по п.1, в которой указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой карвеол или карвакрол и антибиотик выбирают из группы, состоящей из амоксициллина, ампициллина, хлорамфеникола, тетрациклина, хлортетрациклина, стрептомицина, эритромицина, полимиксина В, рифампицина и амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой, их производных и их смесей. 3. Композиция по п.2, в которой указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой карвеол и антибиотик представляет собой амоксициллин. 4. Композиция по п.1, в которой указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой альфа-ионон или бета-ионон и антибиотик представляет собой цефазолин. 5. Композиция по п.1, в которой указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой тимол и антибиотик представляет собой изониазид. 6. Композиция по любому из пп.1-5, характеризуемая тем, что указанное первое и второе терапевтически активные соединения суспендируют в водном растворе агара. 7. Композиция по любому из пп.1-5, в которой указанная композиция не включает какого-либо детергента или растворителя. 8. Набор, включающий по меньшей мере один первый контейнер, содержащий первое терапевтически активное соединение, выбираемое из группы, состоящей из карвеола, тимола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона и их смесей, и по меньшей мере один второй контейнер, содержащий второе терапевтически активное соединение,которое представляет собой антибиотик, выбираемый из группы, состоящей из амоксициллина, амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой, ампициллина, стрептомицина, эритромицина, полимиксина В, хлорамфеникола, тетрациклина, хлортетрациклина, рифампицина, изониазида, цефазолина, их производных и их смесей. 9. Набор по п.8, в котором указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой карвеол или карвакрол и антибиотик выбирают из группы, состоящей из амоксициллина, ампициллина, хлорамфеникола, тетрациклина, хлортетрациклина, стрептомицина, эритромицина, полимиксина В,рифампицина и амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой, их производных и их смесей. 10. Набор по п.8, в котором указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой карвеол и антибиотик представляет собой амоксициллин. 11. Набор по п.8, в котором указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой альфа-ионон или бета-ионон и антибиотик представляет собой цефазолин. 12. Набор по п.8, в котором указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой тимол и антибиотик представляет собой изониазид. 13. Применение композиции по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения пациента от инфекции, вызываемой бактериями. 14. Применение по п.13, согласно которому указанное первое и второе терапевтически активные соединения не включают какого-либо детергента или растворителя. 15. Применение по п.13, согласно которому указанное первое и второе терапевтически активные соединения суспендируют в водном растворе агара. 16. Применение по п.13, согласно которому вводимые дозы активного соединения составляют от 10 до 200 мг/кг массы тела/день указанного первого терапевтически активного соединения и от 2 до 100 мг/кг массы тела/день указанного второго терапевтически активного соединения.