Ингибиторы ротамазной ферментативной активности

1 Настоящая заявка является частично продолжающей заявкой заявки США, серийный номер 08/551026, поданной 31 октября 1995 г. Предпосылки изобретения 1. Область изобретения. Настоящее изобретение относится к способу использования нейротрофических FKBPингибирующих соединений, обладающих сродством к иммунофилинам FKBP-типа, в качестве ингибиторов ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, и,в частности, ингибиторов пептидилпролилизомеразной или ротамазной ферментативной активности. 2. Описание уровня техники. Термин "иммунофилин" относится к ряду белков, которые служат в качестве рецепторов для главных иммунодепрессивных лекарственных средств - циклоспорина A (CsA), FK506 и рапамицина. Известными классами иммунофилинов являются циклофилины и FK506 связывающие белки, такие как FKBP. Циклоспорин А связывается с циклофилином, в то время как FК 506 и рапамицин связываются с FKBP. Такие комплексы иммунофилинов с лекарственными средствами контактируют с рядом межклеточных передающих сигнал систем, в особенности в иммунной и нервной системах. Известно, что иммунофилины обладают пептидилпролилизомеразной (PPI-азной) или ротамазной ферментативной активностью. Было установлено, что ротамазная активность вовлечена в катализ внутреннего превращения цис- и транс-изомеров иммунофилиновых белков. Первоначально иммунофилины были открыты и изучались для тканей иммунной системы. На начальной стадии специалистами в данной области было постулировано, что ингибирование ротамазной активности иммунофилинов приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток, таким образом обуславливая иммунодепрессивное действие, проявляемое иммунодепрессивными лекарственными средствами,такими как циклоспорин A, FK506 и рапамицин. Дальнейшие исследования показали, что ингибирование активности ротамазы само по себе не является достаточным для проявления иммунодепрессивной активности. Вместо этого иммуносупрессия, по-видимому, происходит вследствие образования комплекса иммунодепресивных лекарственных средств и иммунофилинов. Было показано, что комплексы иммунофилинлекарственное средство взаимодействуют с трехкомпонентными белковыми мишенями, и в этом состоит их действие. В случае образования комплексов FKBP-FK506 и FKBP-CsA комплексы иммунофилин-лекарственное средство связываются с ферментом кальцинейрином, ингибируя передачу сигнала на рецепторы Т-клеток,приводящего к пролиферации Т-клеток. Подобным же образом комплекс рапамицина и FKBP 2 взаимодействует с RAFT1/FRAP белком и ингибирует передачу сигнала с IL-2-рецептора. Было обнаружено, что иммунофилины присутствуют в высоких концентрациях в центральной нервной системе. Содержание иммунофилинов в центральной нервной системе в 1050 раз больше, чем в иммунной системе. В нервных тканях иммунофилины, повидимому, влияют на синтез азотного оксида,высвобождение нейротрансмиттера и развитие нейронного процесса. Кроме того, FK506 усиливает процесс фосфорилирования ростстимулирующего белка 43 (GAP43). GAP43 вовлечен в развитие нейронного процесса, и его фосфорилирование, повидимому, усиливает эту активность. Таким образом, влияние FK506, рапамицина и циклоспорина на развитие нейронного процесса исследовали, используя РС 12-клетки. РС 12-клетки представляют собой непрерывную линию нейроноподобных клеток, в которых под действием фактора роста нервов (NGF) происходит развитие невритов. Неожиданно оказалось, что пикомолярные концентрации иммунодепрессанта, такого какFK506 и рапамицин, стимулируют отрастание невритов в РС 12-клетках и сенсорных нейронах,а именно клетках ганглиев заднего корешка спинного мозга (DRG). В экспериментах на животных было показано, что FK506 стимулирует регенерацию нервов после повреждения лицевого нерва и приводит к функциональному восстановлению у животных с поражениями седалищного нерва. В частности, было обнаружено, что лекарственные препараты с высоким сродством кFKBP являются эффективными ингибиторами ротамазы и демонстрируют превосходные нейротрофические эффекты [Snyder et al., "Immunophilins and the Nervous System", NatureMedicine, Volume 1, No. 1, January 1995, 32-37]. Эти результаты предполагают возможность применения иммунодепрессантов при лечении различных периферических невропатий и для усиления возобновления роста нейронов в центральной нервной системе (ЦНС). Исследования показали, что нейродегенеративные расстройства типа болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона могут вызываться потерей или уменьшенной доступностью нейротрофического вещества, специфического для конкретной популяции нейронов, пораженных при таком расстройстве. Были идентифицированы некоторые нейротрофические факторы, влияющие на специфические нейронные популяции в центральной нервной системе. Была высказана, например,гипотеза, что болезнь Альцгеймера является результатом уменьшения содержания или утраты фактора роста нервов (NGF). Ввиду этого для лечения SDAT-пациентов было предложено использовать экзогенный фактор роста нервов 3 или другие нейротрофические белки типа фактора роста из мозга, глиального фактора роста,цилиарного нейротрофического фактора и нейротропина-3 с целью повышения продолжительности существования подверженной дегенерации нейронной популяции. Клиническому применению этих белков при различных неврологических болезненных состояниях мешают трудности, связанные с доставкой и биодоступностью белков больших размеров к клеткам-мишеням нервной системы. Напротив, иммунодепрессивные лекарственные средства с нейротрофической активностью относительно малы по размерам и демонстрируют превосходную биодоступность и специфичность. Однако, при постоянном введении иммунодепрессанты вызывают ряд серьезных побочных эффектов, включая нефротоксичность, такую как ухудшение гломерулярной фильтрации и необратимый интерстициальный фиброз[Корр et al., 1991, J. Am. Sоc. Nephrol. 1:162]; неврологические нарушения типа непроизвольного тремора или неспецифической церебральной стенокардии типа нелокализованных головных болей [De Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med. 317:861]; и сосудистую гипертензию с вызываемыми ею осложнениями [Kahan et al., 1989,N. Engl. J. Med. 321:1725] . Согласно настоящему изобретению предложены неиммунодепрессивные FKBP-ингибирующие соединения, представляющие собой небольшого размера молекулы ингибиторов ротамазы FKBP, которые являются чрезвычайно эффективными в усилении отрастания невритов и для активирования нейронного роста и регенерации при различных невропатологических ситуациях, при которых может быть облегчено нейронное восстановление, включая повреждение периферического нерва в результате физической травмы или болезненного состояния,такого как диабет, физическое повреждение центральной нервной системы (спинного и головного мозга), повреждение головного мозга,связанное с ударом, а также для лечения неврологических расстройств, имеющих отношение к нейродегенерации, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Сущность изобретения Данное изобретение относится к способу использования нейротрофическихFKBPингибирующих соединений, обладающих сродством к иммунофилинам FKPB-типа, в качестве ингибиторов ферментативной активности, связанной с иммунофилиновыми белками, и, в частности, ингибиторов пептидилпролилизомеразной или ротамазной ферментативной активности. Предпочтительным воплощением данного изобретения является способ воздействия на неврологическую активность у животного, при котором животному вводят эффективное количество ингибитора FKBP, обладающего сродст 001481 4 вом к иммунофилинам FKBP-типа, чтобы стимулировать рост поврежденных периферических нервов или активировать нейронную регенерацию, при этом иммунофилин FKBP-типа проявляет ротамазную активность, а производное пипеколиновой кислоты ингибирует указанную ротамазную активность иммунофилина. Другим предпочтительным воплощением данного изобретения является способ лечения неврологического расстройства у животного,при котором животному вводят эффективное количество ингибитора FKBP, обладающего сродством к иммунофилинам FKBP-типа, в сочетании с эффективным количеством нейротрофического фактора, выбранного из группы, содержащей нейротрофический фактор роста,фактор роста из мозга, глиальный фактор роста,цилиарный нейротрофический фактор и нейротропин-3, чтобы стимулировать рост поврежденных периферических нервов или активировать нейронную регенерацию, при этом иммунофилин FKBP-типа проявляет ротамазную активность, а производное пипеколиновой кислоты ингибирует указанную ротамазную активность иммунофилина. Еще одним предпочтительным воплощением данного изобретения является способ стимулирования роста поврежденных периферических нервов, при котором поврежденным периферическим нервам вводят эффективное количество FKBP-ингибирующего соединения, обладающего сродством к иммунофилинам FKBPтипа, чтобы стимулировать или активировать рост поврежденных периферических нервов,при этом иммунофилины FKBP-типа проявляют ротамазную активность, а производное пипеколиновой кислоты ингибирует указанную ротамазную активность иммунофилина. Еще одним предпочтительным воплощением данного изобретения является способ стимулирования роста поврежденных периферических нервов, при котором поврежденным периферическим нервам вводят эффективное количество FKBP-ингибирующего соединения, обладающего сродством к иммунофилинам FKBPтипа, чтобы стимулировать рост поврежденных периферических нервов, при этом иммунофилины FKBP-типа проявляют ротамазную активность, а производное пипеколиновой кислоты ингибирует указанную ротамазную активность иммунофилина. Еще одним предпочтительным воплощением данного изобретения является способ активирования нейронной регенерации и роста у животных, при котором животному вводят эффективное количество FKBP-ингибирующего соединения, обладающего сродством к иммунофилинам FKBP-типа, чтобы активировать нейронную регенерацию, при этом иммунофилиныFKBP-типа проявляют ротамазную активность,а производное пипеколиновой кислоты ингиби 5 рует указанную ротамазную активность иммунофилина. Еще одним предпочтительным воплощением данного изобретения является способ предупреждения нейродегенерации у животного,при котором животному вводят эффективное количество ингибитора FKBP, обладающего сродством к иммунофилинам FKBP-типа, чтобы предупредить нейродегенерацию, при этом иммунофилин FKBP-типа проявляет ротамазную активность, а производное пипеколиновой кислоты ингибирует указанную ротамазную активность иммунофилина. Краткое описание рисунков Фиг. 1 представляет собой кривую дозового ответа для соединения из примера 15. Фиг. 1 отображает данные, полученные с использованием 6-10 различных концентраций для снятия типичных кривых дозового ответа, из которых рассчитывали величины ЕD50. Фиг. 2 представляет собой кривую дозового ответа для соединения из примера 22. Фиг. 2 отображает данные, полученные с использованием 6-10 различных концентраций для снятия типичных кривых дозового ответа, из которых рассчитывали величины ЕD50. Фиг. 3 представляет собой типичную микрофотографию ответа сенсорного нейрона на трофическое действие лекарственных средств. На фиг. 3 изображен дозовый ответ для соединения из примера 21, полученный в культивируемых сенсорных нейронах. Фиг. 4 представляет собой типичную микрофотографию ответа сенсорного нейрона на трофическое действие лекарственных средств. Фиг. 4 демонстрирует действие 300 пМ дозы соединения из примера 15 на отрастание невритов в культивируемых сенсорных нейронах. Фиг. 5 представляет собой типичную микрофотографию ответа сенсорного нейрона на трофическое действие лекарственных средств. Фиг. 5 демонстрирует действие 1 нМ дозы соединения из примера 22 на отрастание невритов в культивируемых сенсорных нейронах. Подробное описание изобретения Новые нейротрофические FKBP-ингибирующие соединения по настоящему изобретению обладают сродством кFK506 связывающим белкам типа FKBP-12. Установлено, что когда нейротрофические соединения по изобретению связаны с FKBP, то они ингибируют пролилпептидил-цис-транс-изомеразную активность или ротамазную активность связанного белка и неожиданно стимулируют рост невритов. Соединения по изобретению могут применяться в виде солей, производных от неорганических или органических кислот и оснований. Включены следующие кислотные соли: ацетат,адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, 001481 6 диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат,фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид,гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2 нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, пропионат, сукцинат, тартрат,тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина,N-метил-D-глюкамина и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как-иодиды; аралкилгалиды, подобные бензил- и фенэтилбромидам; и другие. Таким образом получают растворимые в воде или масле либо диспергируемые продукты. Нейротрофические соединения по данному изобретению можно периодически вводить пациенту, проходящему лечение по поводу неврологического расстройства или по другим причинам, при которых желательно стимулировать нейронную регенерацию и рост, таких как при различной периферической невропатии и неврологических расстройствах, связанных с нейродегенерацией. Соединения по данному изобретению можно также вводить млекопитающим, отличным от людей, для лечения различных неврологических расстройств млекопитающих. Новые соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами ротамазной активности и обладают превосходным уровнем нейротрофической активности. Данный вид активности полезен при стимуляции поврежденных нейронов, промотировании нейронной регенерации, предупреждения нейродегенерации и при лечении некоторых неврологических расстройств, связанных с нейронной дегенерацией и периферической невропатией. Неврологические расстройства, которые могут быть подвержены лечению, включают, но этим не ограничиваются, следующие: невралгию тройничного нерва, языкоглоточную невралгию,паралич Бэлла, миастению тяжелую, мышечную дистрофию, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующую бульбарную наследственную мышечную атрофию, синдромы выпячивания, разрыва или выпадения позвоночного диска, цервикальный спондилез, расстройства нервных сплетений, синдромы деструкции торакального выхода, периферические невропа 7 тические расстройства, такие как расстройства,вызванные свинцом, дапсоном, клещами, порфирией, или синдром Гийена-Барре, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Для этих назначенией соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, ингаляционным распылением, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или с помощью имплантированного резервуара в виде дозированных препаратов, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители,адьюванты и растворители. Используемый здесь термин "парентеральный" включает в себя подкожный, внутривенный, внутримышечный,внутрибрюшинный, подоболочечный, интравентрикулярный, внутригрудинный и внутричерепной способы инъекции или инфузии лекарственного препарата. При периферическом введении лекарственного препарата, имеющего своей мишенью центральную нервную систему, для достижения терапевтического эффекта необходимо, чтобы комплекс иммунофилин-лекарственный препарат легко проникал через гематоэнцефалический барьер. Те соединения по настоящему изобретению, которые не способны проникать через гематоэнцефалический барьер, можно эффективно вводить интравентрикулярным способом. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного препарата для инъекций,например в виде стерильной инъекционной водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть получена согласно известным специалистам способам с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов, а также суспендирующих агентов. Кроме того, стерильный препарат для инъекции может быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми наполнителями и растворителями, которые могут быть использованы для этой цели, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используются стерильные, нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные,находят применение при получении препаратов для инъекции, оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующий агент. 8 Данные соединения можно вводить перорально в форме, например, капсул или таблеток,либо в виде водной суспензии или раствора. В случае таблеток для перорального использования обычно используемые носители включают в себя лактозу и кукурузный крахмал. В типичном случае также добавляют и смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают в себя лактозу и высушенный кукурузный крахмал. В тех случаях,когда для перорального использования требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании могут быть добавлены определенные подсластители и/или корригенты, и/или красители. Соединения по данному изобретению можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного препарата с подходящим нераздражающим эксципиентом,который представляет собой твердое при комнатной температуре, но жидкое при ректальной температуре, вещество, которое поэтому при попадании в прямую кишку будет таять и высвобождать лекарственный препарат. Такие материалы включают в себя масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли. Соединения по данному изобретению можно также вводить в глаза, особенно в тех случаях, когда в процесс лечения вовлечены области или органы, легко доступные для местного применения лекарственного средства,включая неврологические расстройства глаз,кожи или нижнего отдела кишечного тракта. Для каждой из этих областей легко могут быть приготовлены подходящие для местного применения препараты. Для использования в офтальмологии соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, определенного рН стерильном солевом растворе или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, определенного рН стерильном солевом растворе, либо с, либо без консерванта, такого как бензилалкония хлорид. Альтернативно, для применения в офтальмологии данные соединения могут входить в состав мази, такой как вазелин. Для местного нанесения на кожу данные соединения по изобретению могут входить в состав подходящей мази, содержащей данное соединение, суспендированное или растворенное в, например, смеси с одним или более чем одним из следующих веществ: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое или полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно, данные соединения могут быть введены в состав лосьона или крема, 9 содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в, например, смеси с одним или более чем одним из следующих веществ: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров,цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода. Местное применение для нижнего отдела кишечного тракта может быть эффективным в составе ректальных суппозиториев (см. выше),либо в подходящих составах для клизмы. При лечении описанных выше состояний пригодными являются уровни дозировок порядка приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 10000 мг соединения активного ингредиента,предпочтительно, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг. Количество активного ингредиента, который может быть объединен с носителями для получения формы стандартной дозы, будет различным в зависимости от состояния пациента и конкретного способа введения лекарственного препарата. Понятно, однако, что специфический уровень доз для каждого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность специфического используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения,скорость выведения, сочетание с другими лекарственным препаратами и серьезность конкретного заболевания, и от формы введения. Данные соединения можно вводить вместе с другими нейротрофическими агентами, такими как нейротрофический фактор роста (NGF),глиальный фактор роста, фактор роста из мозга,цилиарный нейротрофический фактор и нейротропин-3. Уровень дозировки других нейротрофических лекарственных препаратов будет зависеть от перечисленных выше факторов и нейротрофической эффективности сочетания лекарственных средств. Способы и методики Развитие нервной ткани в ганглиях заднего корешка спинного мозга цыпленка под действием неиммунодепрессивных лигандов иммунофилинов В проведенных ранее исследованиях было обнаружено, что нейротрофические эффекты иммунодепрессивных лекарственных средств на эксплантатах ганглий заднего корешка спинного мозга крысы, проявляющиеся в существенном увеличении отрастания нервной ткани, вызываются уже 1 пикомолярными количествамиFK506 [Lions et al., 1994]. Нейротрофические эффекты в ганглиях крыс под действием FK506 наблюдали даже в отсутствие NGF. В настоящей работе использовали эксплантаты ганглий заднего корешка спинного мозга цыпленка, использование которых для изучения отрастания нервной ткани является более простым. В отсутствие добавленного NGF мы наблюдали минимальные эффекты лекарственных препаратов лигандов иммунофилинов. Клетки цыпленка 10 более чувствительны к NGF, чем PC-12-клетки,поэтому, чтобы вызвать минимальное отрастание невритов и продемонстрировать нейротрофическое действие лигандов иммунофилинов,использовали NGF в концентрации 0,1 нг/мл(фиг. 5). Максимальное увеличение числа отростков, их длины и разветвленности совершенно одинаково при использовании максимально эффективных концентраций лигандов иммунофилинов и NGF (100 нг/мл). При использовании прогрессивно увеличивающихся концентраций различных лекарственных препаратов наблюдается появление большего числа отростков, более обширное ветвление и большая длина индивидуальных отростков. Эффективность лекарственных препаратов с точки зрения их связывания с FKBP-12 была оценена в процессе исследования ингибирования активности пептидилпролилизомеразы и 3 ингибирования связыванияH-FK506 с рeкомбинантным FKBP-12 (таблица 1). Имеется строгая параллель между их эффективностью в стимулировании отрастания невритов и ингибированием ротамазной активности. Очень тесная корреляция между эффективностью лекарственных препаратов в связывании с иммунофилинами, ингибированием их ротамазной активности и стимулированием отрастания невритов подразумевает, что ингибирование ротамазной активности ответственно за нейротрофические эффекты лекарственных препаратов. Необычно высокая эффективность лекарственных препаратов в стимулировании отрастания невритов и в связывании с иммунофилинами делает маловероятным тот факт, что какая-либо другая мишень могла бы быть ответственной за нейротрофические эффекты. На основании такой экстраординарной эффективности лекарственных препаратов и тесной корреляции между ингибированием ротамазы и нейротрофическими действиями можно заключить, что ингибирование ротамазы вероятно вовлечено в нейротрофические воздействия. Имеются сообщения о том, что ряд белков является субстратами ротамазы иммунофилинов, включая коллаген [Steinmannet al., 1991] и трансферрин [Lodish and King,1991]. Недавно сообщалось,что высокоочищенные препараты рианодинового рецептора и IP-3-рецептора, известные как внутриклеточные кальциевые каналы,существуют в комплексе с FKBP-12. Диссоциация FKBP-12 из этих комплексов делает кальциевые каналы "протекающими" [Cameronet al., 1995]. Пoтоки кальция вовлечены в процесс развития невритов, вследствие чего IP-3 рецептор и рианодиновый рецептор могли быть вовлечены в нейротрофические воздействия лекарственных средств. Так как лекарственные средства связываются с тем же самым сайтом наFKBP-12, что и IP-3-рецептор или рианодиновый рецептор, следует постулировать, что ле 11 карственные средства замещают FKBP-12 на каналах. Не было сообщений о взаимодействии между этими кальциевыми каналами в циклофилине, поэтому данная модель не могла бы объяснить нейротрофическое действие циклоспорина А. Нейротрофические действия исследованных здесь лекарственных средств выявляются при чрезвычайно низких концентрациях, что указывает на то, что их эффективность сопоставима с эффективностью таких нейротрофических белков, как фактор роста из мозга, нейротропин-3 и нейротрофический фактор роста. Следующие примеры иллюстрируют предпочтительные воплощения настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение. Значения всех молекулярных масс полимеров представляют собой средние значения молекулярных масс. Все проценты представляют собой проценты в расчете на массу конечной системы доставки или полученного состава, если не указано иначе, все вместе равно 100 мас.%. Иллюстративные общие FKBF-ингибирующие соединения, которые можно использовать для задач данного изобретения, включают в себя и их фармацевтически приемлемые соли,где А представляет собой СН 2, О, NH илиN-(С 1-С 4-алкил); где В и D независимо представляют собой Аr; замещенный (С 5-С 7)-циклоалкилом прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкил либо -алкенил; замещенный (С 5-С 7)-циклоалкенилом прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкил либо -алкенил; замещенный Аr прямой или разветвленный (C1 С 6)-алкил либо -алкенил, где в каждом случае один или два атома углерода прямых или разветвленных алкильных или алкенильных групп могут быть замещены 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из кислорода,серы, SO и SO2, в химически приемлемых для замещения положениях, или где Q представляет собой водород, прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкил либо прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкенил; где Т представляет собой Аr или замещенный 5-7-членный циклоалкил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, 001481 12 О-(С 1-С 4)-алкила или О-(С 1-С 4)-алкенила, и карбонила; где Аr выбран из группы, состоящей из 1 нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2 тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4 пиридила и фенила, моноциклической и бициклической гетероциклической кольцевой системы с индивидуальными размерами колец, равными 5 или 6, которая может содержать в одном или обоих кольцах суммарно 1-4 гетероатома,независимо выбранного из кислорода, азота и серы; причем Аr может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гало,гидроксила, гидроксиметила, нитро, СF3, трифторметокси, прямого или разветвленного (C1 С 6)-алкила либо прямого или разветвленного(C1-С 6)-алкенила, прямого или разветвленного О-(С 1-С 4)-алкила либо прямого или разветвленного О-(С 1-С 4)-алкенил, O-бензила, O-фенила,амино, 1,2-метилендиокси, карбонила и фенила; где L представляет собой либо водород,либо U; М представляет собой либо кислород,либо CH-U при условии, что если L является водородом, то М представляет собой CH-U, или если М является кислородом, то L представляет собой U; где U представляет собой водород, прямой или разветвленный О-(С 1-С 4)-алкил либо прямой или разветвленный О-(С 1-С 4-)алкенил, прямой или разветвленный (C1-С 6)-алкил либо прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкенил, (С 5 С 7)-циклоалкил, (С 5-С 7)-циклоалкенил, замещенный прямым или разветвленным (С 1-С 4)алкилом либо прямым или разветвленным (С 1 С 4)-алкенилом, [(С 1-С 4)-алкил либо (С 1-С 4)алкенил]-Аr или Аr (Аr как описано выше); где J представляет собой водород или С 1 либо С 2-алкил, или бензил; К представляет собой прямой или разветвленный (С 1-С 4)-алкил,бензил либо циклогексилэтил; или где J и К,взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в себе кислород (О), серу (S), SO илиFKBP-ингибирующие соединения, которые могут быть использованы для задач данного изобретения, описаны в патенте США 5330993,содержание которого дается здесь в виде ссылки. Типичные соединения включают в себя соединения, имеющие формулу и их фармацевтически приемлемые соли,где А представляет собой О, NH или N(С 1-С 4-алкил)-; где В представляет собой водород; CHLAr; прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкил; прямой или разветвленный (C1-С 6)-алкенил; замещенный (С 5-С 7)-циклоалкилом, (С 5-С 7)циклоалкенилом или Ar (C1-C6)-алкил либо алкенил; или где L и Q независимо представляют собой водород, прямой или разветвленный (С 1-С 6)алкил либо прямой или разветвленный (С 1-С 6)алкенил; где Т представляет собой Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы,состоящей из водорода, гидроксила, О-(С 1-С 4)алкила либо О-(С 1-С 4)-алкенила, и карбонила; где Аr выбран из группы, состоящей из 1 нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2 тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы,состоящей из водорода, гало, гидроксила, нитро,СF3, прямого или разветвленного (С 1-С 6)-алкила либо прямого или разветвленного (С 1-С 6)алкенила, прямого или разветвленного О-(С 1 С 4)-алкила либо прямого или разветвленного О(С 1-С 4)-алкенила, O-бензила, O-фенила, амино и фенила; где D представляет собой либо водород,либо U; Е представляет собой либо кислород,либо CH-U при условии, что если D является водородом, тогда Е представляет собой CH-U,или если Е является кислородом, тогда D представляет собой U; где U представляет собой водород, прямой или разветвленный О-(С 1-С 4)-алкил либо прямой или разветвленный О-(С 1-С 4)-алкенил, прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкил либо прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкенил, (С 5 С 7)-циклоалкил, (С 5-С 7)-циклоалкенил, замещенный прямым или разветвленным (С 1-С 4)алкилом либо прямым или разветвленным (С 1 001481 14 С 4)-алкенилом, 2-индолил, 3-индолил, [(С 1-С 4)алкил либо (С 1-С 4)-алкенил]-Аr или Аr (Аr как описано выше); где J представляет собой водород, С 1- либо С 2-алкил или бензил; К представляет собой прямой или разветвленный (С 1-С 4)-алкил, бензил или циклогексилэтил; или где J и К, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в себе кислород (О), серу (S), SO или SO2, замещенные в нем. Стереохимия в положении 1 (Формула I) представляет собой (R) или (S), предпочтительно (S) . Процедура К 1-теста Ингибирование пептидилпролилизомеразной (ротамазной) активности используемыми здесь соединениями может быть оценено известными способами, описанными в литературеHolt et al. J. Am. Chem. Soc. 115: 9923-9938]. Эти значения получают в виде кажущихся K'S и они представлены для различных соединений в таблице I. Цис-транс-изомеризацию аланинпролиновой связи в модельном субстрате, Nсукцинил-Ala-Ala-Pro-Phe-п-нитроанилиде, регистрируют спектрофотометрически в хорошо известном специалистам тесте с использованием химотрипсина, который высвобождает паранитроанилид из транс-формы субстрата. Определяют обусловенное добавлением различных концентраций ингибитора ингибирование этой реакции, и эти данные анализируют на изменение в константе скорости первого порядка в зависимости от концентрации ингибитора с получением кажущихся К значений. В пластиковую кювету добавляют 950 мл охлажденного во льду буфера (25 мМ HEPES,рН 7,8, 100 мМ NaCl), 10 мл FKBP (2,5 мМ в 10 мМ Tris-Cl, рН 7,5, 100 мМ NaCl, 1 мМ дитиотреитол), 25 мл химотрипсина (50 мг/мл в 1 мМ НС 1) и 10 мл тестируемого соединения при различных концентрациях в диметилсульфоксиде. Реакцию инициируют добавлением 5 мл субстрата (сукцинил-А 1 а-Рhе-Рrо-Рhе-паранитроанилид, 5 мг/мл в 2,35 мМ LiCl в трифторэтаноле). В течение 90 с спектрофотометрически регистрируют поглощение при 390 нм в зависимости от времени и из этих данных определяют константы скорости. Данные этих экспериментов представлены в таблицах I и II.D Фенил Фенил Фенил Фенил Фенил Фенил Метокси Метокси Метокси Метокси 2-Фурил 3,4,5-Триметоксифенил 3,4,5-Триметоксифенил 3,4,5-Триметоксифенил 3,4,5-Триметоксифенил 3,4,5-Триметоксифенил Культуры ганглиев заднего корешка спинного мозга цыпленка и отрастание невритов Ганглии заднего корешка спинного мозга получали из эмбрионов цыпленка на десятый день созревания. Эксплантаты целых ганглий культивировали на 12-луночных планшетах,покрытых тонким слоем Matrigel, в среде Liebovitz L15 плюс глюкоза высокой концентрации,дополненной 2 мМ глутамином и 10%-ной фетальной сывороткой теленка, а также содержаL Фенил Фенил Фенил Фенил 3,4,5-Триметоксифенил 3,4,5-Триметоксифенил 3,4,5-Триметоксифенил 3,4,5-Триметоксифенил 3-Изопропоксифенил(Аrа С), при температуре 37 С в атмосфере, содержащей 5%-ный СO2. Спустя двадцать четыре часа культуры ганглиев заднего корешка спинного мозга (DRG) обрабатывали различными концентрациями фактора роста нервов, лигандов иммунофилина или различными комбинациями NGF с лекарственными препаратами. Через сорок восемь часов после обработки лекарственным препаратом ганглии визуализиро 17 вали с использованием методики фазового контраста или методики контраста в модификации Хоффмана с помощью Цейссовского Axiovert инвертированного микроскопа. Делали микрофотографии эксплантатов и производили количественную оценку отрастания невритов. Невриты длиной более чем диаметр DRG, считали позитивными в общем количестве невритов,сосчитанном для каждого эксперимента. В каждой лунке культивировали от трех до четырехDRG и каждую обработку выполняли в двух параллелях. Для построения кривых дозового ответа использовали данные, полученные с 6-10 различными концентрациями, из кривых рассчитывали значения ED50. Типичные кривые дозового ответа показаны на фиг. 1 и 2 для соединений из примеров 15 и 22, соответственно. Данные этих экспериментов представлены в таблицах III и IV. Типичные микрофотографии сенсорных нейронов, отвечающих на трофические эффекты лекарственных препаратов,показаны на фиг. 3-5. Фиг. 3 демонстрирует дозозависимые нейротрофические эффекты, вызываемые в нейронной культуре соединением из примера 21. Фиг. 4 демонстрирует стимулирование процесса отрастания невритов, индуцируемое 300 пМ дозой соединения из примера 15,фиг. 5 демонстрирует стимулирование процесса отрастания невритов, индуцируемое действием 1 нМ дозы соединения из примера 22. Таблица III. Отрастание невритов в DRG цыпленка ПримерED50, нМ Отрастание невритов в культурах DRG 1 25-100 2 10-20 3 0,500 4 25-100 5 25-100 6 10-20 7 10000 8 10000 9 10000 10 10000 11 1000 12 0,031 13 0,180 14 1-5 15 0,055 16 0,030 Таблица IV. Биологические результаты Соединение К, нМED50, нМ Отрастание невритов в культурах DRG 17 56 1-5 18 50 0,063 19 270 10-20 20 0,0044 21 1,0 0,61 Ясно, что описанное таким образом изобретение можно варьировать многими способами. Такие варианты не следует расценивать как отклонение от сущности и объема изобретения,и подразумевается, что все такие модификации охвачены в объеме формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения, представленного формулой и его фармацевтически приемлемых солей,где А представляет собой СН 2, О, NH илиN-(С 1-С 4-алкил); где В и D независимо представляют собой Аr, замещенный (C5-C7)-циклоалкилом прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкил либо -алкенил,замещенный (С 5-С 7)-циклоалкенилом прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкил либо -алкенил или замещенный Аr прямой или разветвленный(С 1-С 6)-алкил либо -алкенил, где один или два атома углерода в прямых или разветвленных алкильных либо алкенильных группах могут быть замещены 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из кислорода, серы, SO иSO2, в химически приемлемых для замещения положениях, или где Q представляет собой водород, прямой или разветвленный (C1-C6)-алкил либо прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкенил; где Т представляет собой Аr или замещенный 5-7-членный циклоалкил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила,О-(С 1-С 4)-алкила либо О-(С 1-С 4)-алкенила, и карбонила; где Аr выбран из группы, состоящей из 1 нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2 тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4 пиридила и фенила, моноциклической и бициклической гетероциклической кольцевой системы с индивидуальными размерами колец, равными 5 или 6, которая может содержать в каждом из двух или в обоих кольцах в сумме 1-4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; 19 причем Аr может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, атома галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро,СF3, прямого или разветвленного (С 1-С 6)-алкила либо прямого или разветвленного (С 1-С 6)алкенила, прямого или разветвленного О-(С 1 С 4)-алкила либо прямого или разветвленного О(С 1-С 4)-алкенила, О-бензила, О-фенила, амино,1,2-метилендиокси, карбонила и фенила; где L представляет собой либо водород,либо U; М представляет собой либо кислород,либо CH-U при условии, что, если L является водородом, то М представляет собой CH-U, или если М является кислородом, то L представляет собой U; где U представляет собой водород, прямой или разветвленный O-(С 1-С 4)-алкил либо прямой или разветвленный О-(С 1-С 4)-алкенил, прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкил либо прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкенил, (С 5 С 7)-циклоалкил либо -циклоалкенил, замещенный прямым или разветвленным (С 1-С 4)алкилом либо прямым или разветвленным (С 1 С 4)-алкенилом, 2-индолил, 3-индолил, [(С 1-С 4)алкил либо (С 1-С 4)-алкенил]-Аr или Аr (Аr как описано выше); где J представляет собой водород, (С 1-С 2)алкил или бензил; К представляет собой прямой или разветвленный (С 1-С 4)-алкил, бензил или циклогексилэтил; или где J и К, взятые вместе,могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может включать в себя кислород (О), серу (S), SO или SO2, замещенные в нем; и где n равно 0-3; для приготовления лекарства для воздействия на неврологическую активность, активации нейронной регенерации или стимуляции роста поврежденных периферических нервов,где указанное соединение обладает сродством к иммунофилинам FKBP-типа. 2. Применение соединения, представленного формулой и его фармацевтически приемлемых солей; где А представляет собой О, NH или N(С 1-С 4)-алкил; где В представляет собой водород, CHLAr, замещенный (C5-C7)-циклоалкилом прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкил или -алкенил,замещенный (С 5-С 7)-циклоалкенилом прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкил или -алкенил или замещенный Аr неразветвленный (С 1-С 6)алкил или -алкенил, или где L и Q независимо представляют собой водород, прямой или разветвленный (С 1-С 6)алкил либо прямой или разветвленный (С 1-С 6)алкенил; где Т представляет собой Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы,состоящей из водорода, гидроксила, О-(С 1-С 4)алкила либо О-(С 1-С 4)-алкенила, и карбонила; где Аr выбран из группы, состоящей из 1 нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2 тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы,состоящей из водорода, атома галогена, гидроксила, нитро, СF3, прямого или разветвленного(С 1-С 6)-алкила либо прямого или разветвленного (C1-C6)-алкенила, прямого или разветвленного О-(С 1-С 4)-алкила либо прямого или разветвленного О-(С 1-С 4)-алкенила, О-бензила, Офенила, амино и фенила; где D представляет собой либо водород,либо U; Е представляет собой либо кислород,либо CH-U при условии, что, если D является водородом, то Е представляет собой CH-U, или если Е является кислородом, то D представляет собой U; где U представляет собой водород, прямой или разветвленный О-(С 1-С 4)-алкил либо прямой или разветвленный О-(С 1-С 4)-алкенил, прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкил либо прямой или разветвленный (С 1-С 6)-алкенил, (С 5 С 7)циклоалкил или (С 5-С 7)-циклоалкенил, замещенный прямым или разветвленным (С 1-С 4)алкилом или прямым или разветвленным (С 1 С 4)-алкенилом, 2-индолил, 3-индолил, [(С 1-С 4)алкил либо (С 1-С 4)-алкенил]-Аr или Аr (Аr как описано выше); где J представляет собой водород, (С 1-С 2)алкил или бензил; К представляет собой прямой или разветвленный (С 1-С 4)-алкил, бензил или циклогексилэтил; или где J и К, взятые вместе,могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может включать в себя кислород (О), серу (S), SO или SO2, замещенные в нем; для приготовления лекарства для воздействия на неврологическую активность, активации нейронной регенерации или стимуляции роста поврежденных периферических нервов,где указанное соединение обладает сродством к иммунофилинам FKBP-типа. 3. Применение по любому из пп.1-2, где J представляет собой водород, (С 1-С 2)-алкил или бензил, а К представляет собой прямой или разветвленный (С 1-С 4)-алкил, бензил или циклогексилэтил. 21 4. Применение по любому из пп.1-2, где J и К, взятые вместе, образуют 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может включать в себя кислород (О), серу (S), SO или SO2, замещенные в нем. 5. Применение по п.1, где А представляет собой О, В представляет собой 3-(3-фенил)пропил, D представляет собой 3-(3-пиридил)пропил, n равно 0, J и К, взятые вместе, с N-C образуют пирролидин, М представляет собой кислород, a L представляет собой 3,4,5-триметоксифенил. 6. Применение по любому из пп.1-5 для приготовления лекарства для стимуляции роста поврежденных периферических нервов. 7. Применение по любому из пп.1-5 для приготовления лекарства для активации нейронной регенерации и роста. 8. Применение по любому из пп.1-5 для приготовления лекарства для предупреждения нейродегенерации. 9. Применение по пп.1-8, где животному вводят указанное соединение в сочетании с эффективным количеством дополнительного нейротрофического фактора, выбранного из группы, состоящей из нейротрофического фактора роста, фактора роста из мозга, глиального фактора роста, цилиарного нейротрофического фактора и нейротропина-3. 10. Применение по пп.1-9, где указанное соединение является иммунодепрессивным. 11. Применение по пп.1-10, где неврологическая активность, на которую воздействуют,выбрана из группы, состоящей из стимуляции поврежденных нейронов, активации нейронной регенерации, предупреждения нейродегенерации и лечения неврологических расстройств. 12. Применение по п.11, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий, вызванных физической травмой или болезненным состоянием, физического повреждения спинного мозга, удара, связанного с повреждением головного мозга, и неврологических расстройств, имеющих отношение к нейродегенерации. 13. Применение по п.12, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. 14. Применение по пп.1-9, где указанное соединение является неиммунодепрессивным.