Пестицидные составы

007161 Область техники Данное изобретение относится к комбинациям пестицидно активных соединений, которые пригодны для применения в качестве активных агентов в пестицидных составах, к самим составам и к различным применениям указанных составов в качестве пестицидов, особенно в борьбе с вредителямиPhthiraptera, Siphonaptera и Acarina. K таким применениям относятся борьба с такими внешними вредителями Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina, паразитирующими на домашних животных, включая, но не ограничиваясь перечисленными, овец, крупный рогатый скот, птиц, свиней, коз, верблюдов, лошадей,собак и кошек, а также применения в домашнем и сельском хозяйстве таких составов в борьбе с такими вредителями. Предпосылки к созданию изобретения Исторически наибольший вред домашним животным и культурам причиняли и продолжают причинять вредители, такие как насекомые, грибы, нематоды и микробы. Насекомые дают особый повод для беспокойства, так как они наиболее многочисленны среди всех живущих организмов и составляют приблизительно 72% всех видов животных. Около 1% насекомых считаются вредителями, потому что они нападают на людей и/или домашних животных, переносят болезни людей, животных и растений, повреждают культуры, объекты и структуры и являются конкурентами в отношении пищи и других потребностей. Установлено, что огромные сельскохозяйственные потери являются во всем мире результатом присутствия насекомых. Домашние животные, к которым относятся животные сельскохозяйственной ценности, такие как овцы, крупный рогатый скот, лошади, козы, свиньи и другие жвачные и моногастрические животные,почти без исключений подвержены воздействию вредителей, включая насекомых, зудневых клещей,клещей паразитов, блох, phthiraptera, вшей и пухоедов. Внешние паразиты, такие как клещи, пухоеды и блохи, раздражают животных и могут вызвать экономические потери в виде плохого качества кожи,шерсти или овечьей шкуры, плохого качества мяса/ткани, пониженного привеса и даже падежа в результате того, что животное несет на себе вредных паразитов. Потери в результате вызываемых насекомыми болезней человека и животных являются также огромными. Фактически насекомые считаются носителями более чем 250 вирусов, которые являются патогенами для людей и высших животных. Число смертельных случаев среди людей в результате переносимых москитами болезней, таких как малярия и лимфатический филяриоз, также огромно. Мухи также переносят болезни, относящиеся к человеку и животным, такие как трахома, трипанозомоз и онхоцеркоз("речная слепота"). Однако из около одного миллиона видов членистоногих, которые включают пухоедов, иксодовых клещей, мух и клещей, только небольшая часть требует применения ограничительных мер. До настоящего времени главным способом борьбы с насекомыми и другими вредителями, особенно в отношении домашних животных (таких как овцы, крупный рогатый скот, козы, лошади и свиньи) было применение синтетических химических пестицидных составов. Установлено, что во всем мире существует по меньшей мере 35000 пестицидных продуктов, приготовленных с химическими веществами в качестве активных ингредиентов. К таким пестицидным продуктам относятся антимикробные препараты, ларвициды,инсектициды, ванны для животных, авициды и дезинфектанты. Экстенсивное применение химических инсектицидов с 1940-ых годов привело к большому числу проблем, включая широко распространенную резистентность насекомых, появление вторичных вредителей, опасности для здоровья человека и животных, а также пагубные воздействия на рыб и птиц, загрязнение окружающей среды и возрастающие экономические затраты на новые инсектициды. Многие виды насекомых развили резистентность к действию конкретных инсектицидов, так что необходимы изменения в практике борьбы с ними. Постоянно расширяется список насекомых-вредителей,у которых развивается множественная резистентность. Гены резистентности имеют длительную персистенцию в геномах насекомых, что мешает успешному повторному применению инсектицида для ограничения популяции насекомого с генами резистентности. Пестицидные/инсектицидные остатки и связанные с ними последующие многочисленные потенциальные риски для человека, животных и окружающей среды также рассматриваются как одна из главных проблем, являющихся результатом применения химикатов, особенно таких составов, содержащих активные агенты, которые включают органофосфаты или синтетические пиретроиды. За исключением микробных инсектицидов, почти все пестициды дают в результате остатки различных химикатов и продуктов их разложения или метаболитов, которые могут присутствовать в поддающихся обнаружению количествах (от млрд. долей до м.д.) в пище, несмотря на переработку пищи. Остатки в тканях/мясе также являются предметом большого беспокойства, когда рассматривается применение инсектицидов на сельскохозяйственных животных. Потенциальные риски для человека от применения таких инсектицидов включают острые токсические реакции на инсектицид, такие как отравление, раздражения кожи и глаз, а также возможно отдаленные эффекты, такие как рак, врожденные дефекты и нарушения воспроизводства. Острая токсичность при вдыхании, а также проникновение через кожу также являются потенциальными рисками. Опасность для здоровья людей может также увеличиваться при повторяющемся открытом доступе к химикату в-1 007161 течение ограниченного периода времени. В частности, используемые в настоящее время активные ингредиенты из синтетических пиретроидов и органофосфатов, которые обычно используются в инсектицидных составах для борьбы с пухоедами и мухами, особенно на овцах, являются токсичными не только для животных, но и для оператора,который с ними работает. Воздействие на фермеров или операторов, которые обращаются и с концентратами пестицидов, и большими объемами пестицида, разбавленного для применения, является причиной для беспокойства. Кроме того, для оператора существует возможность поглощения пестицидов не только через рот, но также при дыхании (например, при сносе распыленного потока) и путем абсорбции через кожу (случайная утечка). Особого внимания требует применение органофосфатов, где случайное воздействие вызывает острое и хроническое отравление, затрагивающее нервную систему. Следовательно, в борьбе с насекомыми и другими вредителями не следует возлагать исключительные надежды на инсектициды, а нужно ориентироваться на борьбу с насекомыми и вредителями с учетом экономической выгоды и экологических требований (интегрированный пест-менеджмент). Применение микробного регулирования, где насекомые подвергаются воздействию патогенов, таких как вирусы, бактерии, грибы и простейшие, заслуживает внимания, так как микробные инсектициды высоко селективны по отношению к насекомым-вредителям и не оставляют токсичных остатков. Однако такие микробные инсектициды не лишены своих проблем, таких как трудность в применении, а также в ограничении естественного врага/паразита/болезни на большой площади. Кроме того, они имеют также такой недостаток, как короткое остаточное действие, и чрезвычайную специфичность, которая ограничивает широкую применимость. Биологический контроль используется в последнее время в области инсектицидов/паразитицидов через высвобождение стерилизованных самцов насекомых. Генная инженерия также используется в последнее время путем массовой интродукции вредных мутаций, таких как хромосомные транслокации. Однако такие процедуры являются очень дорогостоящими и требуют строгих критериев до рассмотрения высвобождения стерильных самцов. Хемостериланты, которые стерилизуют большие сегменты популяций насекомых вредителей, также известны, но являются сильными канцерогенами, что препятствует их применению. Применение химических инсектицидов и пестицидов и их экологическая и экономическая жизнеспособность, опасный характер и значительность стойких остатков, а также усиливающаяся резистентность насекомых и вредителей наряду с высокими степенями токсичности многих химических инсектицидов приводят к поиску новых веществ или подходов к борьбе с насекомыми и другими вредителями. Таким образом, существует потребность в соединениях и их комбинациях, которые могут быть использованы в качестве активных агентов в пестицидах, в частности, против насекомых, поражающих домашних животных или их окружение, и которые эффективны при низких нормах внесения, селективны по биологическому действию и имеют низкую токсичность и высокий предел безопасности для людей, культурных растений, экономических животных, водных организмов и птиц. Такие соединения и комбинации должны быть и благоприятными для окружающей среды в том, что должны мало влиять на окружающую среду, а также должны быть экономически жизнеспособными для применения в промышленных масштабах. Кроме того, не должно быть никакой резистентности насекомых или других вредителей к таким соединениям или комбинациям или возможно только незначительное ее проявление. Продукт ферментации А 83543, известный также как спинозин, содержит семейство родственных соединений (спинозинов), продуцируемых Saccharopolyspora spinosa. Они являются натурально полученными продуктами ферментации с положительным профилем безопасности в противоположность используемым в настоящее время соединениям, полученным органическим синтезом (таким как синтетические пиретроиды, органофосфаты, хлорсодержащие органические соединения и карбаматы) и, как было показано ранее, обнаруживают превосходную инсектицидную активность. Соответственно, термином "соединения А 83543", который имеет тот же смысл, что и выражение(2N,3N,4N-три-O-метилрамноза) и аминосахара (форозамин). Семейство натуральных компонентов А 83543 включает вид, указанный в патентной заявке EPO0375316 и имеющий следующую общую формулу: и R2, R4, R3, R5 и R6 означают водород или метил, или его аддитивную соль с кислотой, когда R1 отличается от водорода. Семейство соединений из продукта ферментации А 83543, как было показано, содержит отдельные соединения А 83543 А, А 83543 В, А 83543 С, A83543D, А 83543 Е, A83543F, A83543G, А 83543 Н, A83543J,A83543L, А 83543 М, A83543N, A83543Q, A83543R, A83543S, А 83543 Т, A83543U, A83543V, A83543W,А 83543 Х. Воеск и др. описаны спинозины A-H и J и их соли в патентах США 5362634, 5496932 и 5571901, которые включены в настоящую заявку путем ссылки. Mynderse и др. описаны спинозины L-N,их N-диметил-производные и соли в патенте США 5202242, который включен в настоящую заявку путем ссылки. Turner и др. описаны спинозины Q-T, их N-диметил-производные и соли в патентах США 5591606, 5631155 и 5767253, которые также включены в настоящую заявку путем ссылки. Спинозины К, О, P, U, V, W и Y описаны в статье DeAmicis C.V. и др. в American Chemical Society's SymposiumNovel Macrolide Pest-Control Agents from Fermentation" pp 146-154. Спинозин А (А 83543 А) был первым идентифицированным спинозином, изолированным из ферментационного бульона Saccharopolyspora spinosa. Последующее исследование ферментационного бульона выявило, что родительский штамм S.spinosa продуцирует несколько спинозинов (А 83543 от А до J). По сравнению со спинозином А спинозины от В до J характеризуются различиями картин замещения на аминогруппе форозамина при выбранных положениях на кольцевой системе и на нейтральном сахаре. Штаммы S.spinosa продуцируют смесь спинозинов, где главными компонентами являются спинозин А(85%) и спинозин D (15%). Это два спинозина, которые в настоящее время известны как наиболее активные инсектициды. Подобно спинозинам макроциклические лактоны, как было также показано ранее, обнаруживают превосходную инсектицидную активность. Макроциклические лактоны имеют сложную кольцевую структуру и включают такие хорошо известные антигельминтные соединения, как авермектины и милбемицины. Авермектины изолируют из продуктов ферментации Streptomyces avermitilis, и ивермектин является соединением, представляющим собой полусинтетическое химическое соединение, полученное модификацией авермектина. Основной структурой авермектинов является 16-членное кольцо лактона, к которому прикреплены три главные замещающие группы: группа гексагидробензофурана, группа дисахарида (при С-13) и кольцо спирокеталя (С-17 до С-28). Дорамектин является новым авермектином. Милбемицины - это другие соединения, которые не являются авермектинами, но которые можно рассматривать как входящие в класс соединений, которые являются макроциклическими лактонами. Милбемицины структурно отличаются от группы авермектина, главным образом по отсутствию группы дисахарида на С-13. Милбемицин D и милбемицин 5-оксим являются двумя такими макроциклическими лактонами. Моксидектин выделен из ферментационного продукта немадектина и имеет заместитель метоксим на С-23. Данное изобретение основано на открытии синергической комбинации пестицидных соединений,приготовления и применения конкретных пестицидно активных агентов на основе синергической комбинации и их применению в пестицидных составах против вредителей Phthiraptera, Siphonaptera иAcarina, в частности, на домашних животных. Цели изобретения Соответственно, цель настоящего изобретения - обеспечить пестицидную композицию, системно активную против вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina, которая содержит синергическую комбинацию по меньшей мере одного соединения A83543 и по меньшей мере одного макроциклического лактона. Цель настоящего изобретения также - обеспечить пестицидную композицию, системно активную против вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina домашних животных, включая крупный рогатый скот, верблюдов, свиней, собак, лошадей, кошек, овец, коз и птиц, которая содержит синергическую комбинацию по меньшей мере одного соединения А 83543 и по меньшей мере одного макроциклического лактона. Другая цель настоящего изобретения - обеспечить один или несколько пестицидных составов системно активных против вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina, содержащих синергическую ком-3 007161 бинацию по меньшей мере одного соединения А 83543 и по меньшей мере одного макроциклического лактона в качестве активных ингредиентов вместе с по меньшей мере одним приемлемым носителем или разбавителем. Другая цель настоящего изобретения - обеспечить один или несколько пестицидных составов, системно активных против вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina домашних животных, включая крупный рогатый скот, верблюдов, свиней, лошадей, собак, кошек, овец, коз и птиц, содержащих синергическую комбинацию по меньшей мере одного соединения А 83543 и по меньшей мере одного макроциклического лактона в качестве активных ингредиентов вместе с по меньшей мере одним приемлемым носителем или разбавителем. Цель настоящего изобретения также - обеспечить способ устранения и/или ограничения вредителейPhthiraptera, Siphonaptera и Acarina домашних животных, включая крупный рогатый скот, верблюдов,свиней, лошадей, собак, кошек, овец, коз и птиц, нанесением или введением указанным животным пестицидно активной комбинации соединений как таковых или вместе с приемлемым носителем или разбавителем так, что указанная пестицидно активная комбинация системно доставляется к указанным вредителям Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina. Цель настоящего изобретения также - обеспечить способ устранения и/или ограничения вредителейPhthiraptera, Siphonaptera и Acarina введением указанным вредителям пестицидно активной комбинации соединений как таковых или вместе с приемлемым носителем или разбавителем так, что указанная комбинация присутствует системно в указанных вредителях. Используемый здесь термин "Phthiraptera" или "вредители Phthiraptera" обозначает членов отряда насекомых Phthiraptera, которые являются паразитическими во время одной или нескольких стадий их жизненного цикла, включая незрелую стадию (которую определяют как включающую личиночные формы (нимфы, зрелую стадию или обе стадии, и дополнительно охватывает яйца насекомых Phthiraptera. Используемый здесь термин "Siphonaptera" или "вредители Siphonaptera" обозначает членов отряда насекомых Siphonaptera, которые являются паразитическими во время одной или нескольких стадий их жизненного цикла, включая незрелую стадию (которую определяют как включающую личиночные формы), зрелую стадию или обе стадии, и дополнительно охватывает яйца насекомых Siphonaptera. Используемый здесь термин "Acarina" или "вредители Acarina" обозначает членов отряда паукообразных Acarina, которые являются паразитическими во время одной или нескольких стадий их жизненного цикла, включая незрелую стадию (которую определяют как включающую личиночные формы(нимфы, зрелую стадию или обе стадии, и дополнительно охватывает яйца Acarina. Дополнительно следует отметить, что для целей настоящей заявки термин "спинозин или его аналог или производное" включает отдельный спинозиновый фактор (А 83543 А-Н, J-W или Y), N-диметилзамещенное или другое производное отдельного спинозинового фактора, или его соль, или их комбинацию, согласующиеся с раскрытием указанных выше ссылок, которые включены в настоящую заявку. Как установлено выше, используемый здесь термин "соединение А 83543" означает отдельный спинозиновый фактор, или его аналог, производное или соль, или их комбинацию. Используемый здесь термин "ограничение или уничтожение" относится к уменьшению числа живых насекомых или паукообразных (взрослых или неполовозрелых форм) или к уменьшению числа жизнеспособных яиц насекомых или паукообразных. Степень уменьшения отчасти зависит от нормы внесения, используемых активных ингредиентов, преобладающих погодных условий и других условий, известных специалистам в этой области. Используемый здесь также термин "эффективное количество" означает количество, которое достаточно, чтобы вызвать поддающееся измерению уменьшение обработанной популяции насекомых или паукообразных. Слово "носитель", используемое в данном описании, охватывает смеси носителей, то есть смеси более чем одного вещества. Используемый здесь термин "синергическая" означает комбинацию компонентов, где активность комбинации больше чем сумма отдельных активностей каждого компонента комбинации. Используемый здесь термин "макроциклический лактон" обозначает соединения классов милбецинов и авермектинов, включая и встречающиеся в природе соединения, и их синтетические производные,особенно те, которые упоминаются здесь и в цитированных здесь источниках. Используемый здесь термин "домашнее животное" включает животных сельскохозяйственной ценности и животных-компаньонов, включая, но без ограничения перечисленным, крупный рогатый скот,верблюдов, свиней, собак, кошек, овец, птиц, лошадей и коз, а также других жвачных и моногастрических животных. Используемый здесь термин "системно активный" означает имеющий действие или эффективность только в случае присутствия интракорпорально внутри организма вредителя-мишени, как после поглощения или введения, что имеет результатом присутствие обоих активных агентов в организме вредителя. Термин не означает наличие вредного эффекта при присутствии внутри системы домашнего животногохозяина, он ограничен активностью или эффективностью при интракорпоральном присутствии внутри организма вредителя.-4 007161 Краткое описание изобретения Первый аспект настоящего изобретения относится к активной композиции для ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina, указанная композиция системно активна в указанных вредителях и содержит синергическую комбинацию по меньшей мере одного соединения А 83543 и по меньшей мере одного соединения, которое является макроциклическим лактоном. Второй аспект настоящего изобретения относится к составу для ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina в домашних животных, указанный состав содержит эффективное количество системно активной композиции по первому аспекту изобретения и физиологически приемлемый для домашних животных носитель, разбавитель или наполнитель. Третий аспект настоящего изобретения относится к наружно применяемому составу для ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina в домашних животных, указанный состав содержит эффективное количество системно активной композиции по первому аспекту изобретения и физиологически приемлемый для домашних животных носитель. Четвертый аспект настоящего изобретения относится к составу пестицидной приманки для ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina в домашних животных, указанный состав содержит эффективное количество системно активной композиции по первому аспекту изобретения и приемлемый носитель. Пятый аспект настоящего изобретения относится к вводимому перорально составу для ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina в домашних животных, указанный состав содержит эффективное количество системно активной композиции по первому аспекту изобретения и физиологически приемлемый для домашних животных носитель, разбавитель или наполнитель. Шестой аспект настоящего изобретения относится к вводимому парентерально составу для ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina в домашних животных, указанный состав содержит эффективное количество системно активной композиции по первому аспекту изобретения и физиологически приемлемый для домашних животных носитель, разбавитель или наполнитель. Седьмой аспект настоящего изобретения относится к способу ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina в домашних животных, указанный способ включает наружное нанесение эффективного количества системно активной композиции по первому аспекту изобретения или состава, соответствующего второму или третьему аспекту изобретения, на локализованный участок наружной поверхности указанного животного. Восьмой аспект настоящего изобретения относится к способу ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina, указанный способ включает введение эффективного количества системно активной композиции по первому аспекту настоящего изобретения или состава, соответствующего второму или четвертому аспекту изобретения, непосредственно указанным вредителям. Девятый аспект настоящего изобретения относится к способу ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina в домашних животных, указанный способ включает пероральное введение эффективного количества системно активной композиции по первому аспекту изобретения или состава, соответствующего второму или пятому аспекту изобретения, указанным животным. Десятый аспект настоящего изобретения относится к способу ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina в домашних животных, указанный способ включает парентеральное введение эффективного количества системно активной композиции по первому аспекту изобретения или состава, соответствующего второму или шестому аспекту изобретения, указанным животным. Одиннадцатый аспект настоящего изобретения относится к применению системно активной композиции по первому аспекту изобретения в производстве медикамента для ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina в домашних животных. Двенадцатый аспект настоящего изобретения относится к применению системно активной композиции по первому аспекту настоящего изобретения в производстве состава приманки для ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina. Другой аспект настоящего изобретения относится к активной композиции по первому аспекту настоящего изобретения или составу по любому из аспектов настоящего изобретения со второго по шестой,которые используют для ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina в домашних животных. Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к активной композиции по первому аспекту настоящего изобретения или составу по четвертому аспекту настоящего изобретения, когда их используют для ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina. Настоящее изобретение основано на удивительном открытии синергического взаимодействия между спинозинами и макроциклическими лактонами. Пока, не желая быть связанными теорией, авторы предполагают, что макроциклические лактоны имеют главное влияние на нервную систему насекомого путем активации ингибиторных глутаматных рецепторов, тогда как спинозины, главным образом, активируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в нейронах насекомых, вызывая гиперактивность нейронов. Однако и спинозины, и макроциклические лактоны имеют вторичное влияние на регулируе-5 007161 мый гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) воротный механизм хлоридных каналов в нейронах членистоногих, ГАМК является ингибиторным нейромедиатором. Поэтому возможно, что, когда спинозины объединены вместе с макроциклическими лактонами, они имеют синергический эффект на рецептор ГАМК, приводящий к воздействиям на нервную систему насекомого, который не имеет отношения к главному эффекту ни спинозинов, ни макроциклических лактонов. В частности, в настоящем изобретении неожиданно продемонстрировано, что синергизм возникает,когда спинозин и макроциклический лактон доставляют вместе к животным-вредителям Phthiraptera,Siphonaptera и Acarina таким путем, что указанные химикаты потребляются или иным образом присутствуют системно во вредителях. Удивительно, что этот эффект не наблюдается в анализах in vitro, которые рассчитаны на контакт, такой как контакт с обработанной бумагой или кратковременное погружение в обработанные растворы. Не желая быть связанным теорией, можно предположить, что это различие имеет отношение к механизмам действия и природе обоих химикатов, которые имеют низкое давление паров и не могут легко проходить сквозь кутикулу членистоногих. Оба активных агента вводят, чтобы достичь интракорпорального присутствия в насекомых. Этот эффект не наблюдается в опытах, которые основаны на простом контакте. Типично, первый аспект настоящего изобретения относится к активной композиции для ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina, типично в домашних животных,указанная композиция системно активна в указанных вредителях и является синергической комбинацией спинозина и соединения макроциклического лактона, где отношение соединений спинозин:макроциклический лактон находится в пределах от 1000:1 до 1:1000 маc./маc. В частности, отношение ивермектин:спиносад может быть 1:1000 в композиции системно активной в дирофиляриях(Dirofilaria immitis) или блохах. Наблюдается, однако, что синергизм также проявляется при более низких отношениях. Соответственно, типично, в системно активной композиции по изобретению отношение соединение спинозина:соединение макроциклического лактона находится в пределах от 100:1 до 1:100 маc./маc. Типично также, в системно активной композиции по изобретению отношение соединение спинозина:соединение макроциклического лактона находится в пределах от 10:1 до 1:10 маc./маc. Дополнительно типично, в системно активной композиции по изобретению отношение соединение спинозина:соединение макроциклического лактона находится в пределах от 9:1 до 1:9 маc./маc. Более типично, в системно активной композиции по изобретению отношение соединение спинозина:соединение макроциклического лактона находится в пределах от 8:1 до 1:8 маc./маc. Типично также, в системно активной композиции по изобретению отношение соединение спинозина:соединение макроциклического лактона находится в пределах от 7:1 до 1:7 маc./маc. Типично также, в системно активной композиции по изобретению отношение соединение спинозина:соединение макроциклического лактона находится в пределах от 6:1 до 1:6 маc./маc. Более типично, в системно активной композиции по изобретению отношение соединение спинозина:соединение макроциклического лактона находится в пределах от 5:1 до 1:5 маc./маc. Еще более типично, в системно активной композиции по изобретению отношение соединение спинозина:соединение макроциклического лактона находится в пределах от 4:1 до 1:4 маc./маc. Наиболее типично, в системно активной композиции по изобретению отношение соединение спинозина:соединение макроциклического лактона находится в пределах от 3:1 до 1:3 маc./маc. Наиболее типично также, в системно активной композиции по изобретению отношение соединение спинозина:соединение макроциклического лактона находится в пределах от 2:1 до 1:2 маc./маc. Также наиболее типично, в системно активной композиции по изобретению отношение соединение спинозина:соединение макроциклического лактона составляет 1:1 маc./маc. Одним воплощением первого аспекта настоящего изобретения является системно активная композиция, представляющая собой синергическую комбинацию спиносада и авермектина. Типично, макроциклический лактон по первому аспекту изобретения выбран из группы, состоящей из ивермектина (22,23-дигидроавермектин B1, описанный в EP 295117), абамектина, авермектина A1a,авермектина A1b, авермектина A2a, авермектина А 2b, авермектина B1a, авермектина B1b, авермектина В 2 а,авермектина В 2b. Также типично, макроциклический лактон по первому аспекту изобретения может быть выбран из группы соединений, относящихся к указанным выше встречающимся в природе авермектинам, но которые имеют группу при 25-заместителе иную чем группы изопропил или (S)-втор-бутил, как установлено в европейских патентных заявках 0214731, 0284176, 0308145, 0317148, 0335541 и 0340832. Также типично, макроциклический лактон по первому аспекту изобретения может включать моксидектин (и производные, раскрытые в EP 259779 А), дорамектин и его аналоги (описанные в EP 0214731 В),селамектин, эприномектин, милбемицин, включая милбемицин-оксим, милбемицин D (антибиотикB41D) и его аналоги (описанные в US 3950360) и немадектины (описанные в EP 170006 А). Более типично, макроциклический лактон по первому аспекту изобретения выбран из группы, состоящей из ивермектина, моксидектина, дорамектина, селамектина, милбемицин-оксима, милбемицинаD, эприномектина и абамектина. Еще более типично, макроциклическим лактоном по первому аспекту изобретения является ивер-6 007161 мектин. Более типично, активная композиция является, следовательно, синергической комбинацией и ивермектина, которая системно активно во вредителях Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina. Типично в составах согласно изобретению носитель может быть неводным или водным, и активную композицию суспендируют, растворяют или диспергируют в носителе. Также типично, активная композиция может быть смешана с фармацевтически или ветеринарно приемлемым разбавителем или носителем, который выбирают в зависимости от предполагаемого пути введения и в соответствии со стандартной практикой. В одном воплощении носители или наполнители, используемые в составах по третьему и четвертому аспектам настоящего изобретения, включают порошковые носители, растворители, эмульгаторы, смачивающие и диспергирующие агенты и воду. В частности, в составах приманки по четвертому аспекту настоящего изобретения носители или наполнители включают пищевой источник, аттрактант или оба продукта, такие как кровь или другие тканевые экстракты, и обычно дополнительно включают один или несколько таких компонентов, как дрожжи, сахар, феромоны, вкусовые и пахучие вещества,растворители, смачивающие и диспергирующие агенты. В другом воплощении носители или наполнители, используемые в перорально вводимых составах по пятому аспекту настоящего изобретения, включают таблетируемые наполнители, такие как крахмал или лактоза, наполнители капсул или носители и наполнители, обычно используемые в растворах или суспензиях, содержащие воду, ароматизирующие и окрашивающие агенты. Выбор носителя, конечно,делают на основе совместимости с активной композицией, принимая во внимание рН, содержание влаги и стабильность. Выбор носителя также делают в зависимости от образа действий при применении состава, от того, должен ли он быть нанесен местно на домашнее животное, или перорально или парентерально введен домашнему животному, или вместо этого должен быть введен непосредственно, например через приманку, вредителям Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina. Одним воплощением по одному из аспектов со второго по шестой изобретения является состав для ограничения или уничтожения вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina, указанный состав содержит:(a) от 0,1 до 40% по массе активной композиции по первому аспекту настоящего изобретения и(b) от 60 до 99,9% по массе подходящего носителя. Типично, каждая доза состава по изобретению содержит 30 мкг - 2 г каждого из соединения спинозина и соединения макроциклического лактона, более типично состав содержит 1 мг - 1 г каждого из соединения спинозина и соединения макроциклического лактона. Составы по третьему аспекту настоящего изобретения являются обычно жидкостями и могут быть приготовлены как концентраты и затем разбавлены перед использованием. Составы по четвертому аспекту настоящего изобретения, будучи составами приманки, обычно являются твердыми, включая порошки, гранулированные или высушенные формы. Типично также, что такие составы приманки могут быть в виде жидкостей или паст. Продолжительное время широко распространенной практикой была борьба с наружными паразитами на овцах, крупном рогатом скоте и других домашних животных, включая, но без ограничения указанным, коз, свиней и лошадей, путем локализованного местного нанесения состава, содержащего активный инсектицид/паразитицид и носитель/разбавитель. Типично поэтому состав по третьему аспекту изобретения является составом для орошения, содержащим эффективное количество активной композиции по первому аспекту изобретения и приемлемый для местного применения носитель. Типично также, что наносимый местно состав может быть в виде спрея или жидкости для окунания или в виде раствора, такого как жидкость для опрыскивания. Состав для орошения по третьему аспекту настоящего изобретения типично является жидким и обычно наносится на поверхность домашнего животного в виде линии или пятна, состав, когда он проглочен вредителями Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina, например после кормления на эпидермисе обработанного домашнего животного, действует системно в указанных вредителях, защищая тем самым животное против как неполовозрелых, так и взрослых форм вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina,таких как клещи, блохи и пухоеды, и может также способствовать уменьшению числа жизнеспособных яиц Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina. Хотя состав наносят местно на локализованный участок, активный агент мигрирует по поверхности животного, покрывая всю площадь наружной поверхности. Носитель (называемый здесь также как "разбавитель"), присутствующий в таких составах для орошения по третьему аспекту настоящего изобретения, готовят так, чтобы достичь хорошего распределения на коже и/или проницаемости эпидермиса животного. Современные промышленные составы для орошения являются суспензиями, эмульгируемыми концентратами или растворами и часто содержат по меньшей мере один органический растворитель. Растворители, широко используемые в качестве носителей в таких составах для орошения, включают пропиленгликоль, парафины, изопарафины, ароматические соединения, изопропилмиристат (IPM), простые эфиры гликоля, спирты и н-пропиловый спирт. Важно отметить, что составы для местного применения по изобретению могут быть использованы для борьбы с членистоногими отрядов Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina различными путями. Что каса-7 007161 ется составов для местного применения по изобретению, которые остаются исключительно только на внешней поверхности тела домашнего животного, они будут эффективны против вредителей, таких как пухоеды и другие вредители, которые питаются эпидермисом животного и поэтому будут потреблять системно активные составы. Что касается составов для местного применения по изобретению, которые после местного нанесения по меньшей мере частично проникают через эпидермис домашнего животного, попадая во внеклеточную жидкость и затем перетекая через лимфатическую систему животного в систему кровообращения, эти составы будут эффективны против кровососущих вредителей, таких как блохи, клещи и некоторые вши. Эти вредители погибнут в результате сосания крови, содержащей системно активный состав по данному изобретению. Следовательно, составы для местного применения по изобретению также могут становиться (путем проникновения через эпидермис животного-хозяина) системно доступными в хозяине, так же как присутствующие наружно на хозяине. Другое воплощение третьего аспекта изобретения относится к составу для орошения для борьбы с вредителями Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina в домашних животных, указанный состав содержит:(a) от 0,1 до 40% по массе по меньшей мере одного активного агента по первому аспекту настоящего изобретения и(b) от 60 до 99,9% по массе подходящего носителя, выбранного из группы, состоящей из смесей ТРМ/спирт, OP/IPM/OSU и GTCC/PMP/CAP, гдеTPM означает простой метиловый эфир трипропиленгликоля,P означает октилпальмитат или 2-этилгексилпальмитат, который является превосходной смазкой и может быть также использован в качестве мягчителя и растворителя,P может быть заменен OS (октилстеарат или 2-этилгексилстеарат),PM означает изопропилмиристат, который обладает превосходными свойствами распределения и смягчения, и может быть использован взаимозаменяемо с IPP или IPL,PP означает изопропилпальмитат,PL означает изопропиллаурат,MP означает пропионат PPG 2 миристилового простого эфира, который легко распределяется и промотирует смачивание других материалов,SU означает ди-2-этилгексилсукцинат и промотирует смачивание и распределение липофильных веществ на коже,CS означает изоцетилстеарат, который может быть использован в качестве мягчителя, смазки и распределяющего агента,TCC означает глицерил-три-каприлат/капрат, который является превосходным носителем или разбавителем для активных веществ,AP означает выбранную смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, которая также действует как мягчитель или распределяющий агент, спиртом может быть бензиловый спирт, пропиловый спирт,диацетоновый спирт или другой подходящий спирт. Другие подходящие носители, которые могут быть использованы в составах по изобретению, включают органические и неорганические спирты, в т.ч. пропиленгликоль, который является общепринятым носителем для ивермектина, этанол, пропиловый спирт, бензиловый спирт, гликоли, а также детергенты. Типично, составы по третьему аспекту настоящего изобретения могут быть в виде порошка, крема,суспензии, спрея, эмульсии, пены, пасты, аэрозоля, притирания, мази или геля. Более типично, состав является раствором и типично водорастворимым. Типично, составы по второму, третьему, пятому или шестому аспектам настоящего изобретения могут быть эффективно нанесены на домашних животных, таких как овцы, крупный рогатый скот, козы,верблюды, свиньи, собаки, кошки, птицы и лошади, другие жвачные и моногастрические животные. Типично, составы приманки по четвертому аспекту настоящего изобретения будут вводиться иначе,чем на домашних животных, чтобы обеспечить непосредственный контакт, который будет иметь результатом интракорпоральное присутствие активных агентов в трех идентифицированных отрядах вредителей, как известно специалистам в этой области. Типично, состав для орошения по третьему аспекту настоящего изобретения наносят разливанием в одну или несколько линий или в виде пятна на дорсальной средней линии (спине) или плече домашнего животного. Более типично, состав для орошения наносят разливанием по спине животного вдоль хребта. Состав для орошения может быть также нанесен на животное другими обычными методами, включая протирание пропитанным материалом по меньшей мере небольшого участка животного, с использованием коммерчески доступных аппликаторов, посредством шприца, разбрызгиванием или с использованием раскола для опрыскивания. Типично, приблизительно около 0,1-2000 мг активной композиции/кг массы тела животного является эффективным количеством для местного нанесения на домашних животных. Типично, около 2-100 мг активной композиции по первому аспекту настоящего изобретения следует наносить на корову или овцу (на кг массы тела). Типично, состав по изобретению, такой как состав для орошения, готовят так, что активная композиция присутствует в концентрации около 0,1-40% масса/объем, более типично 0,1-20% масса/объем,-8 007161 предпочтительно около 0,5 до 5% в зависимости от действенности активного вещества. Типично, активная композиция или состав по изобретению готовят для применения так, что и соединение А 83543, и макроциклический лактон присутствуют в концентрации в пределах около 1-500 ррm. Более типично, и соединение А 83543, и макроциклический лактон присутствуют в концентрации в пределах около 1-300 ррm. Еще более типично, и соединение А 83543, и макроциклический лактон присутствуют в концентрации в пределах около 1-100 ррт. Концентрация 1-500 ррm является наиболее типичной в отношении готовности к применению составов, таких как разбавленные ванны и спреи. Составы для орошения по изобретению обычно будут иметь концентрацию активных веществ в пределах от 1 до 100 г/л, более типично от 5 до 50 г/л, еще более типично 10-25 г/л. Что касается пероральных составов, таких как таблетки, и парентеральных составов по изобретению, типично вводимая доза будет от 0,01 до 50 мг/кг массы тела животного, более типично от 0,1 до 20 мг/кг. Для составов приманок по изобретению типично концентрация равна от 0,05 до 1000 мг/кг, более типично от 1 до 100 мг/кг. Типично, только малый объем состава для орошения требуется для того, чтобы он был эффективен против вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina, такой как порядка 0,5-80 мл за одно нанесение,для более крупных животных, таких как крупный рогатый скот, предпочтительно 10-60 мл за одно нанесение и для более мелких животных, таких как овцы, собаки и кошки, -1-20 мл за одно нанесение. Типично, состав по пятому аспекту изобретения находится в форме таблетки, капсулы, болюса, раствора, суспензии или другого эликсира. Составы могут быть также составами замедленного высвобождения. Такие составы готовят обычным образом в соответствии со стандартной фармацевтической и ветеринарной практикой. Типично, капсулы, болюсы или таблетки могут быть приготовлены смешиванием активного сочетания с подходящим тонкоизмельченным разбавителем или носителем, дополнительно содержащим вещество, способствующее разрушению, и/или связующее, такое как тальк, крахмал или лактоза. Также типично, состав по шестому аспекту настоящего изобретения находится в виде стерильного водного раствора или суспензии активного сочетания с парентерально приемлемым носителем, которым является вода, и другими разбавителями, такими как соль или глюкоза, присутствие которых необязательно. В составах по изобретению, имеющих пестицидную активность против вредителей Phthiraptera,Siphonaptera и Acarina, активным агентом является комбинация по меньшей мере одного соединения,выбранного из класса соединений спинозина (включая спиносад), и по меньшей мере одного активного агента, выбранного или макроциклических лактонов, включая ивермектин, абамектин, моксидектин, дорамектин, эприномектин и милбемицин. Составы по изобретению могут включать, в различных сочетаниях, один или несколько дополнительных ингредиентов, таких как консерванты, распределяющие агенты, промоторы адгезии, солюбилизаторы активных веществ, такие как олеиновая кислота или молочная кислота, модификаторы вязкости,блокаторы или поглотители УФ-излучения, красители и стабилизаторы, такие как антиоксиданты. Поверхностно-активные агенты, включая анионогенные, катионогенные, неионогенные и амфолитические поверхностно-активные агенты, также могут быть включены в составы для орошения по изобретению. Изопропилмиристат (IPM), изопропилпальмитат (IPP), сложные эфиры каприловой/каприновой кислоты и насыщенных C12-C18 жирных спиртов, олеиновая кислота, олеиловый сложный эфир, этилолеат,триглицериды, силиконовые масла и монометиловый простой эфир дипропиленгликоля (DPM) являются общепринятыми распределяющими агентами, используемыми в составах для орошения. Типично, способы по аспектам с седьмого по десятый настоящего изобретения предотвращают заражения клещами, пухоедами, блохами и другими вредителями Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina домашних животных, включая, но без ограничения перечисленным, крупный рогатый скот, овец, коз, свиней, лошадей, верблюдов, собак, кошек и птиц и других жвачных и моногастрических животных. Типично, активные композиции, составы и способы по изобретению эффективны против неполовозрелых (включая нимф) и взрослых форм вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina. Вредители должны исчезнуть, хотя обычно они присутствуют на домашнем животном-хозяине. Более типично, активные композиции, составы и способы по изобретению эффективны против неполовозрелых и взрослых форм вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina в домашних животных. Также типично, активные композиции, составы и способы по изобретению также эффективны для снижения числа жизнеспособных яиц Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina, которые могут присутствовать в домашних животных. Более типично, местно, перорально или парентерально вводимый состав по изобретению способен ограничивать овечьих пухоедов (Bovicola Ovis) на овцах, подобных пухоедов на крупном рогатом скоте,козах и верблюдах, клещей (напр. Boophilus bovis) на крупном рогатом скоте и Siphonaptera(Ctenocephalides felis и других блох) на собаках, кошках и других домашних животных. Также более типично, местно, перорально или парентерально вводимый состав по изобретению может ограничивать пухоедов и клещей на крупном рогатом скоте и блох как на собаках, так и на кошках. Составы по изобретению готовят согласно известным методам. Когда состав является раствором,паразитицид/инсектицид смешивают с носителем или разбавителем, используя тепло и перемешивание,-9 007161 когда требуется. Вспомогательные или дополнительные ингредиенты могут быть добавлены к смеси активного ингредиента и носителя или могут быть смешаны с активным ингредиентом перед добавлением носителя. Составы по изобретению могут содержать очень мало, например 1 ррm, каждого из соединения макроциклического лактона и соединения спинозина на нанесение, и синергический эффект при этом сохраняется. Активные композиции и составы по изобретению нетоксичны для людей и животных, а также для культур и растений, и остатки на шерсти, шкурах и тканях животных, которые обработаны составами или которым они введены, находятся на экологически приемлемых уровнях. Кроме того, применение способа и составов по изобретению не приводит ни к раздражению кожи, ни к другим проявлениям токсичности для конечного пользователя. Загрязнение окружающей среды также сведено к минимуму. Выгодно также то, что, так как такие спинозиновые факторы и макроциклические лактоны очень действенны при низких концентрациях, благодаря их синергическому эффекту при объединении вместе,данное изобретение применимо против популяций вредителей Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina на домашних животных при существующих у них степенях резистентности как к соединениям спинозина, так и к макроциклическим лактонам, когда эти соединения используют отдельно. Как правило, введение домашним животным составов по третьему аспекту настоящего изобретения и активных композиций по изобретению осуществляют наружно/местно. Такое местное нанесение может принимать форму погружения, поливания душем, струей, опрыскивания, нанесения вручную, такого как посыпание порошком или другое размещение или наложение состава, содержащего активное вещество(вещества). Соответственно, активные композиции по изобретению обычно вводят в различные пестицидные составы для местного применения. Предпочтительно, такие пестицидные составы для местного применения включают составы, наносимые пятном, наносимые орошением, спреи, растворы для окунания, дусты, лосьоны, гели, мази, бальзамы, повязки, полотенца, кремы, палочки, мыла, шампуни, ошейники, медальоны, сережки и ленточки на хвост. Составы для орошения, включая составы как на основе водного, так и органического растворителя, а также эмульсии и суспензии, предпочтительны. Как установлено выше, составы могут быть в концентрированной форме, которую разбавляют непосредственно перед нанесением. Более предпочтительными являются составы для окунания, составы для орошения, жидкие составы для опрыскивания и составы для опрыскивания/обрызгивания в расколе. Смачиваемые порошки являются другим составом по изобретению, которые получают смешиванием активного вещества с порошкообразным носителем, который смачивается и суспендируется в воде. Может быть добавлен поверхностно-активный агент. Распыление смачиваемых порошков, благодаря их относительной безопасности, может быть применено к окружению домашних животных, включая птичники, стойла, доильные площадки и загоны для свиней. Другим составом по изобретению являются эмульсии, которые являются растворами активного вещества в не смешивающихся с водой органических растворителях обычно с 1-40% необязательного поверхностно-активного агента для промотирования эмульгирования, смачивания и распределения. Выбор растворителя основан на безопасности для растений, людей и животных, летучести, воспламеняемости и стоимости. Водоэмульсионные спреи из таких эмульсионных концентратов могут быть использованы для борьбы с живущими в домах вредителями Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina. Как установлено выше, составы по пятому аспекту настоящего изобретения вводят перорально, тогда как составы по шестому аспекту настоящего изобретения вводят парентерально, например внутримышечно, подкожно или внутривенно. Составы по пятому и шестому аспектам настоящего изобретения варьируют в отношении массы активного сочетания в зависимости от видов домашних животных-хозяев, которые должны быть обработаны, а также от массы тела. Составы могут быть введены в виде дозы от 0,001 мгдо около 50 мг на кг массы тела животного, более типично от 0,01 до около 30 мг на кг массы тела животного и еще более типично от 0,1 до около 20 мг на кг массы тела животного. Это количество может быть введено в виде одной дозы или нескольких доз. Более высокие, а также более низкие пределы дозирования также рассматриваются в объеме настоящего изобретения. Так как введение составов приманки по четвертому аспекту настоящего изобретения является иным путем введения, чем нанесение на поверхность домашних животных, чтобы обеспечить непосредственный контакт (такой как поглощение приманки вредителем), это будет иметь результатом интракорпоральное присутствие активных агентов в трех идентифицированных отрядах вредителей, как известно специалистам в этой области. Спинозиновый компонент активной композиции по первому аспекту настоящего изобретения может быть представлен как единственное соединение, смесь двух и более соединений, смесь, содержащая по меньшей мере одно из А 83543 А и A83543D, или смесь по меньшей мере одного соединения А 83543 с высушенной частью ферментационной среды, в которой оно было получено.- 10007161 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Системно активная композиция для ограничения количества или уничтожения вредителей домашних животных, содержащая от 0,1 до 40 мас.% комбинации спиносада или его соли и макроциклического лактона, выбранного из ивермектина, абамектина, авермектина A1a, авермектина A1b, авермектина А 2 а, авермектина А 2b, авермектина B1a, авермектина B1b, авермектина B2 а, авермектина В 2b, моксидектина, дорамектина, селамектина, эприномектина и милбемицина в отношении маc./маc. от 100:1 до 1:100; и от 60 до 99,9 мас.% по меньшей мере одного приемлемого в ветеринарии носителя, разбавителя или наполнителя; где указанные вредители выбраны из Phthiraptera, Siphonaptera и Acarina и где указанные домашние животные выбраны из овец, крупного рогатого скота, птиц, свиней, коз, верблюдов, лошадей, собак и кошек. 2. Активная композиция по п.1, где указанная композиция является пригодной для перорального,парентерального или наружного введения указанному домашнему животному для обеспечения системного присутствия композиции в указанном вредителе. 3. Активная композиция по п.1, где указанная композиция является пригодной для нанесения в виде приманки для обеспечения системного присутствия композиции в указанном вредителе. 4. Активная композиция по п.2, где указанная наружно наносимая композиция является пригодной для топического нанесения и выбрана из составов, наносимых пятном, наносимых орошением, спреев,растворов для окунания, лосьонов, гелей, мазей, бальзамов, кремов, палочек, мыл, шампуней, жидких составов для опрыскивания, составов для опрыскивания/обрызгивания в расколе. 5. Активная композиция по п.4, где указанная композиция является составом для орошения, наносимым на локализованный участок наружной поверхности тела домашнего животного. 6. Применение комбинации спиносада или его соли и макроциклического лактона, выбранного из ивермектина, абамектина, авермектина A1 а, авермектина A1b, авермектина А 2 а, авермектина А 2b, авермектина B1 а, авермектина B1b, авермектина В 2 а, авермектина В 2b, моксидектина, дорамектина, селамектина,эприномектина и милбемицина в отношении маc./маc. от 100:1 до 1:100, для получения системно активной пестицидной композиции для ограничения количества или уничтожения вредителей Phthiraptera,Siphonaptera и Acarina у домашних животных, выбранных из овец, крупного рогатого скота, птиц, свиней, коз, верблюдов, лошадей, собак и кошек. 7. Применение по п.6, где указанный пестицид представляет собой топическую композицию. 8. Применение по п.6, где указанный пестицид представляет собой композицию в виде приманки.