Препаративная форма галантамина с регулируемым выделением

1 Данное изобретение относится к препаративным формам галантамина с регулируемым выделением для перорального введения; и к способам получения таких препаративных форм с регулируемым выделением. Галантамин (I), третичный алкалоид, был выделен из луковиц подснежника кавказскогоIsolation of a new alkaloid. (на русском языке) Журнал общей химии (J. Gen. Chem.) 22, 18991902). Также он был выделен из более распространенного подснежника снегового Galanthus Химическое название галантамина - [4aS(4a,6,8aR)]-4a,5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил-6 Н-бензофуро-[3 а,3,2-ef][2]бензазепин-6-ол; причем как основное соединение,так и его гидробромид являются левовращающими. Галантамин является хорошо известным ингибитором ацетилхолинестеразы, который воздействует на никотиновые клеточные рецепторы, но не оказывает воздействия на мускариновые клеточные рецепторы. Он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер у человека и не вызывает серьезных побочных эффектов в терапевтически эффективных дозах. Галантамин широко используется в качестве агента декураризации в анестезиологической практике в странах Восточного блока (ср. обозрение Paskow, 1986), а также экспериментально на Западе (ср. Bretagne and Valetta, 1965:Wislicki, 1967; Consanitis, 1971). Галантамин выпускается для продажи фирмой Waldheim (Sanochemia Gruppe) под торговым наименованием Ninalin в Германии и Австрии с 1970-х годов для таких показаний,как лицевая невралгия. Использование галантамина, или его аналога, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера (БА) и родственных деменций описано в ЕР-0236684 (US-4663318). В данном патенте представлено только общее описание возможных дозированных форм галантамина. В СА-1326632 в общем виде описаны препаративные формы галантамина с замедленным выделением. Использование галантамина для лечения алкоголизма и введение с помощью чреcкожных терапевтических систем (ЧТС) или пластыря описано в ЕР-0449247 и WO-94/16707. Подобным образом, использование галантамина для 2 лечения никотиновой зависимости с введением с помощью чреcкожных терапевтических систем(ЧТС) или пластыря описано в WO-94/16708. Лечение отравления нервно-паралитическими газами описано в DE-4342174. Во многих заявках Е. Snorrason описано использование галантамина, его аналогов и его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственных средств для лечения маниакального синдрома (US-5336675), синдрома хронической усталости (СХУ) (ЕР-0515302; US5312817), негативных эффектов, возникающих при лечении бензодиазепином (ЕР-0515301) и лечении шизофрении (US-5633238). В этих заявках и патентах, например в US-5312817, представлено множество таблетированных препаративных форм гидробромида галантамина с мгновенным выделением. В WO-97/47304 описаны таблетки галантамина быстро растворяющиеся или с немедленным выделением, получаемые непосредственным компрессованием. Эти и другие известные в данной области техники таблетки с немедленным выделением вводят дважды (д.в.д.) или трижды (т.в.д.) в сутки с интервалом 8 ч. Уровень активного ингредиента в плазме крови обычно резко увеличивается (ранняя Тmaх и относительно высокая Cmax) и быстро уменьшается(глубокая впадина через приблизительно 6-8 ч). Терапия галантамином может считаться оптимальной, когда эффективные уровни в плазме крови достигаются тогда, когда это необходимо. Кроме того, пиковое значение показателя (Сmах) должно быть настолько низким и уровень должен быть настолько возможным,чтобы снизить количество и тяжесть возможных побочных эффектов. Вышеупомянутые требования относятся не только к введению однократной дозы, но и к введению многократных доз (до тех пор, пока не будет достигнут гомеостаз). В частности, при лечении пациентов,страдающих болезнью Альцгеймера, оптимальная эффективность ожидается тогда, когда эффективные уровни в плазме крови сохраняются в течение всего дня; в ночное время уровни галантамина в плазме, вероятно, могут быть ниже. Для лечения других состояний, например для лечения расстройств дыхания во время сна, таких как храп и асфиксия (WO-97/22339), желательно достигать обратной ситуации, а именно получать эффективные уровни в плазме крови в ночное время и пониженные уровни в дневное время. Для пользы пациентов и медицинских работников крайне желательны фармацевтические дозированные формы, которые должны вводиться только 1 раз в день и обеспечивать эффективные уровни в плазме крови в течение от 8 ч (ночное время) до 16 ч (дневное время). Данное изобретение относится к препаративным формам с регулируемым выделением,содержащим галантамин в качестве активного ингредиента, характеризующимся тем, что они 3 включают частицы, содержащие галантамин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, растворимый в воде фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие фармацевтически приемлемые наполнители, где указанные частицы покрыты мембранной оболочкой, контролирующей скорость выделения. Дозированные формы, содержащие терапевтически эффективное количество указанных препаративных форм с регулируемым выделением, могут вводиться пациенту перорально 1 раз в день. В предпочтительных дозированных формах часть галантамина присутствует в виде формы с немедленным выделением,например в виде частиц, не имеющих мембранной оболочки, контролирующей скорость выделения, или минитаблеток с немедленным выделением, или в виде верхней оболочки на препаративной форме с регулируемым выделением. Предпочтительно, препаративные формы в соответствии с данным изобретением содержат галантамин в виде гидробромида галантамина(1:1). Растворимый в воде наполнитель предпочтительно может представлять собой пленкообразующий полимер. Полезными растворимыми в воде пленкообразующими полимерами являются полимеры, которые имеют кажущуюся вязкость от 1 до 100 мПас при растворении в 2% водном растворе при температуре раствора 20 С. Например, растворимый в воде полимер может быть выбран из группы, включающей алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза,гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза,гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза,карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза,соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия,карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлозы,сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы,крахмалы,пектины, такие как карбоксиметиламилопектин натрия,производные хитина, такие как хитозан,полисахариды, такие как альгиновая кислота, ее соли с щелочными металлами и аммиаком, каррагенаны, галактоманнаны, трагант,агар-агар, гуммиарабик, гуаровая смола и ксантановая смола,полиакриловые кислоты и их соли,полиметакриловые кислоты и их соли, метакрилатные сополимеры,поливиниловый спирт, 004936 4 поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом,полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Не перечисленные полимеры, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие физико-химические свойства,такие как определены выше, также подходят для получения частиц в соответствии с данным изобретением. Предпочтительными растворимыми в воде полимерами являются, например, гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel, Pharmacoat),полиметакрилат (Eudragit), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel) или поливидон. Особенно предпочтительными растворимыми в воде полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или ГПМЦ. Указанные ГПМЦ содержат достаточное количество гидроксипропильных и метоксигрупп для того, чтобы быть растворимым в воде. ГПМЦ, имеющие степень замещения метоксигруппами от около 0,8 до около 2,5 и молярное замещение гидроксипропильными группами от около 0,05 до около 3,0, обычно растворимы в воде. Степень замещения метоксильными группами относится к среднему числу групп метилового эфира, присутствующих на единицу ангидроглюкозы в молекуле целлюлозы. Молярное замещение гидроксипропильными группами относится к среднему числу молей пропиленоксида, которые провзаимодействовали с каждой единицей ангидроглюкозы в молекуле целлюлозы. Гидроксипропилметилцеллюлоза является наименованием лекарства, официально присвоенным Американской медицинской ассоциацией для гипромеллозы (см. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29 издание,страница 1435). Предпочтительно используется гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью, т.е., около 5 мПас, например гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 5 мПас. В четырехзначном номере 2910 первые две цифры означают приблизительное процентное содержание метоксильных групп и третья и четвертая цифры означают приблизительное процентное содержание гидроксипропильных групп. 5 мПас является значением, показывающим кажущуюся вязкость 2% водного раствора при температуре 20 С. Подходящие ГПМЦ включают те, которые имеют вязкость от около 1 до около 100 мПас, в частности от около 3 до около 15 мПас, предпочтительно около 5 мПас. Наиболее предпочтительным типом ГПМЦ, имеющим вязкость 5 мПас,является коммерчески доступная ГПМЦ 2910 5 мПас. Равно предпочтительным типом ГПМЦ является смешанная с полиэтиленгликолем 400,коммерчески доступная от Colorcon (Великобритания) под наименованием OpadryOY7240 Clear. 5 Весовое соотношение лекарственное средство:полимер находится в интервале от 17:1 до 1:5, предпочтительно от 10:1 до 1:3. В случае использования (галантаминНВr):(ГПМЦ 2910 5 МПас), указанное соотношение может изменяться от около 10:1 до около 1:3 и оптимально составляет от 7:1 до 1:2. Весовое отношение галантаминаНВr к другим растворимым в воде полимерам может быть определено специалистом в данной области с помощью простых экспериментов. Нижний предел определяется по практическим соображениям. В частности, данное изобретение относится к частицам, которые содержат (а) центральную, округлую или сферическую сердцевину,(b) слой или покрывающую пленку из растворимого в воде полимера и гидробромида галантамина (1:1), (с) необязательно герметизирующий полимерный слойи (d) мембранное покрытие, контролирующее скорость выделения. Сердцевина имеет диаметр от около 250 до около 1180 мкм (16-60 меш), предпочтительно от около 600 до около 1180 мкм (16-30 меш). Шарики, гранулы или сердцевины упомянутых выше размеров могут быть получены просеиванием через номинальные стандартные тестовые сита, как описано в CRC Handbook, 64 издание, страница F-114. Номинальные стандартные сита характеризуются стандартными значениями ширины отверстия/ячейки (мкм), DIN 4188 (мм),ASTM Е 11-70 , Tyler (меш) или BS 410(меш). В контексте данного описания и формулы изобретения размеры частиц обозначены по ширине отверстия/ячейки в мкм и в соответствии с номером сита по стандарту ASTM E 11-70. Для использования в качестве сердцевины частиц в соответствии с данным изобретением подходят разнообразные материалы, при условии, что указанные материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие размеры (около 16-60 меш) и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры,например полимерные смолы; неорганические вещества, например двуокись кремния, стекло,гидроксиапатит, соли (хлорид натрия или калия,карбонат кальция или магния) и подобные; органические вещества, такие как активированный уголь, кислоты (лимонная, фумаровая, винная,аскорбиновая и подобные кислоты), и сахариды и их производные. Особенно предпочтительными материалами являются сахариды, такие как сахара, олигосахариды, полисахариды и их производные, например глюкоза, рамноза, галактоза, лактоза, сахароза, маннит, сорбит, декстрин,мальтодекстрин, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, крахмалы (кукурузный, рисовый, картофельный, пшеничный, тапиоковый) и подобные сахариды. Особенно предпочтительным материалом,подходящим для использования в качестве 6 сердцевины в соответствии с данным изобретением, являются сахарные шарики 16-60 меш(USP 22NF XVII, стр. 1989), которые состоят из 62,5-91,5% (об./об.) сахарозы, остаток представляет собой крахмал и, возможно, декстрины, и которые фармацевтически инертны или нейтральны. Следовательно, такие сердцевины также известны в данной области техники как нейтральные пилюли. В зависимости от весового соотношения лекарственноe средство:полимер, растворимый в воде полимер и галантамин образуют либо слой (соотношение 10:1), либо покрытие или пленочное покрытие (соотношение 10:1). В качестве альтернативы лекарственному средству, покрытому пленкой, или покрытым лекарственным средством шарикам, описанным выше, подходящие частицы, содержащие галантамин, также могут быть получены на основе гранул или сфероидов (сферических гранул),полученных по известным в данной области методам гранулирования и сфероидизации. Мембранное покрытие, регулирующее скорость выделения, включает не растворимый в воде полимер и, необязательно, пластификатор. Указанный полимер является этилцеллюлозой, и пластификатор выбирают из группы,включающей дибутилсебацат, диэтилфталат и триэтилцитрат. Полезно модифицировать свойства не растворимого в воде полимера добавлением определенного количества растворимого в воде полимера, такого, как описано выше, предпочтительно ГПМЦ. Добавление растворимого в воде полимера особенно полезно для ускорения наступления действия. Для частиц в соответствии с данным изобретением соотношение этилцеллюлоза:ГПМЦ может изменяться от 100:0 до около 70:30, в частности от около 80:20 до около 72,5-27,5, более предпочтительно от около 75:25 до около 72,5:27,5. Мембранное покрытие, контролирующее скорость выделения, может быть нанесено на покрытые лекарственным средством сердцевины в виде водной дисперсии (Aquacoat, Surelease) или в виде раствора в системе органических растворителей. Полезные органические системы содержат спирт, например метанол или этанол, и, необязательно, хлорированный углеводород, такой как, например, дихлорметан. Вес мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, составляет от 3 до 15% по отношению к весу частицы без покрытия, предпочтительно от около 4 до около 12%. Скорость выделения активного ингредиента из частиц приблизительно обратно пропорциональна толщине мембранного покрытия,контролирующего скорость выделения. Герметизирующий слой находится, необязательно, между сердцевиной, содержащей лекарственное средство, и мембранным покрытием, контролирующим скорость выделения. Герметизирующий полимерный слой наносят на 7 покрытые лекарственным средством сердцевины для предотвращения склеивания частиц во время обработки и для предотвращения проникновения лекарственного средства в мембрану, контролирующую скорость выделения. Предпочтительно в качестве герметизирующего полимерного слоя используют тонкий слой ГПМЦ 2910 5 мПас и полиэтиленгликоль (ПЭГ),предпочтительно полиэтиленгликоль 400. Кроме того, частицы в соответствии с данным изобретением могут также содержать различные добавки, такие как загустители, смазывающие агенты, поверхностно-активные вещества, консерванты, комплесообразователи и хелатообразователи, электролиты или другие активные ингредиенты. Частицы могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы, таким образом, чтобы терапевтически эффективное количество активного ингредиента, например от 8 до 32 мг, приходилось на одну дозированную форму. Преимущественный фармакокинетический профиль(быстрое наступление действия, наивысший и наименьший показатели уровня) получают, когда от 70 до 80% галантамина содержится в частицах с регулируемым выделением и оставшиеся от 20 до 30% галантамина находятся в форме с немедленным выделением, предпочтительно,частицы с регулируемым выделением содержат вплоть до 75% галантамина и форма с немедленным выделением содержит до 25%. Для достижения желаемой фармакокинетики дозированные формы могут быть заполнены частицами, которые выделяют активный ингредиент с разными скоростями, по крайней мере, часть которых выделяет активный ингредиент медленно и, по крайней мере, часть которых выделяет активный ингредиент более быстро, предпочтительно, часть которых выделяет активный ингредиент немедленно, т.е. частицами, которые не имеют мембраны, контролирующей скорость выделения. Различные частицы могут быть помещены в капсулы поочередно, или они могут быть предварительно смешаны, и полученная таким образом предварительная смесь может быть помещена в капсулы(принимая во внимание возможную сегрегацию). Альтернативно, частицы с регулируемым выделением в соответствии с данным изобретением могут дополнительно содержать верхнее покрытие из растворимого в воде полимера,такого, как описано выше, и галантамина, который выделяется практически сразу же после проглатывания и, таким образом, обеспечивает быстрое наступление действия. Другим альтернативным решением проблемы получения дозированной формы с указанным выше фармакокинетическим профилем,а именно с быстрым наступлением действия,наибольшим и наименьшим значением уровня,является заполнение капсулы частицами с регулируемым выделением, такими, как описано 8 выше (от 70 до 80%, предпочтительно 75% дозы галантамина) вместе с одной или более минитаблетками, которые содержат оставшиеся от 20 до 30%, предпочтительно 25% галантамина. Подходящие таблетированные препаративные формы галантамина с немедленным выделением описаны ранее в WO-97/47304. Данное изобретение также относится к способам получения препаративных форм, описанных выше, которые включают смешивание галантамина или его фармацевтически приемлемой соли с растворимым в воде наполнителем с получением сердцевины, содержащей лекарственное средство, необязательное нанесение герметизирующего слоя на сердцевину, содержащую лекарственное средство, и дальнейшее нанесение мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения. Частицы в соответствии с данным изобретением удобным образом получают по следующей методике. Раствор покрытия, содержащего лекарственное средство, получают растворением в подходящей системе растворителей соответствующих количеств галантаминаНВr и растворимого в воде полимера. Подходящая система растворителей содержит дистиллированную воду или спирт, предпочтительно этанол, который может быть денатурирован, например, бутаноном. Количества твердых веществ, т.е. галантаминаНВr и растворимого в воде полимера в растворе покрытия, содержащего лекарственное средство, может изменяться от 10 до 30%(мас./мас.) и предпочтительно составляет около 25%. Раствор предпочтительно перемешивают во время нанесения покрытия. Процесс нанесения покрытия (в промышленном масштабе) обычно проводят в грануляторе с псевдоожиженным слоем (например,Glatt, тип WSG-30 или GPCG-30), оборудованном донной распыляющей вставкой WursterWurster). В лабораторном масштабе процесс можно проводить на Glatt тип WSG-1 с 6 дюймовой (15,24 см) донной вставкой Wurster. Очевидно, параметры процесса зависят от используемого оборудования. Скорость распыления должна тщательно регулироваться. Слишком низкая скорость распыления может привести к некоторому высыханию распыляемого раствора покрытия, содержащего лекарственное средство, и, следовательно, к потере продукта. Слишком высокая скорость распыления может привести к переувлажнению с последующей агломерацией. Так как агломерация является наиболее серьезной проблемой, сначала могут быть использованы более низкие скорости распыления, которые затем повышают при продолжении процесса нанесения покрытия и росте частиц. Давление распыляющего воздуха, при котором наносят раствор покрытия, содержащего 9 лекарственное средство, также влияет на эффективность покрытия. Низкое давление распыляющего воздуха приводит к образованию капель большего размера, что увеличивает тенденцию к агломерации. Высокое давление распыляющего воздуха может, возможно, вызвать риск высыхания спрея раствора, содержащего лекарственное средство, но это, как было найдено, не является проблемой. Следовательно, давление распыляющего воздуха должно быть установлено на практически максимально возможном уровне. Объем сжижающего воздуха может контролироваться управлением клапаном выпуска отработанного воздуха аппарата и должен устанавливаться таким образом, чтобы получать оптимальную циркуляцию гранул. Слишком низкий объем воздуха может привести к недостаточному ожижению гранул; слишком большой объем воздуха будет препятствовать циркуляции гранул из-за противоточных потоков воздуха, возникающих в аппарате. В данном способе оптимальные условия получают, открывая клапан выпуска отработанного воздуха на около 50% от его максимальной пропускной способности и постепенно увеличивая степень его открытия до около 60% от его максимальной пропускной способности при продолжении процесса нанесения покрытия. Процесс нанесения покрытия преимущественно проводят с использованием температуры приточного воздуха от около 50 до около 55 С. Более высокие температуры могут ускорить процесс, но их недостаток заключается в том,что испарение растворителя происходит настолько быстро, что жидкое покрытие не распределяется равномерно на поверхности гранул,что приводит к образованию высокопористого слоя покрытия, содержащего лекарственное средство. Так как насыпной объем гранул с покрытием увеличивается, растворение лекарственного средства может значительно уменьшаться до неприемлемых уровней. Очевидно,оптимальная температура процесса будет также зависеть от используемого оборудования, природы сердцевины, объема загрузки, растворителя и скорости распыления. Установленные значения параметров для оптимального покрытия более подробно описаны в примерах. Проведение процесса нанесения покрытия при данных условиях дает хорошо воспроизводимые результаты. Для снижения содержания остаточного растворителя в гранулах для последующего нанесения мембраны, контролирующей скорость выделения из органического раствора, гранулы подобающим образом сушат в любых подходящих сушилках. Хорошие результаты могут быть получены при использовании вакуумной тумблерной сушилки, работающей при температуре от около 60 до около 90 С, предпочтительно около 80 С, при пониженном давлении, которое изменяется от около 150-400 мбар (15-40 кПа), 004936 10 предпочтительно 200-300 мбар (20-30 кПа), в течение по крайней мере 24 ч, предпочтительно около 36 ч. Вакуумная тумблерная сушилка предпочтительно вращается с минимальной скоростью, например, от 2 до 3 об./мин. После сушки покрытые лекарственным средством сердцевины могут быть просеяны. Герметизирующий слой наносят на покрытые лекарственным средством сердцевины в грануляторе с псевдоожиженным слоем донной распыляющей вставкой Wurster или в машине для нанесения порошковых покрытий. Раствор герметизирующего покрытия может быть получен растворением соответствующего количества герметизирующего полимерного покрытия в подходящей системе растворителей. Такая система представляет собой, например, дистиллированную воду или спирт, предпочтительно этанол, который может быть денатурирован,например, бутаноном. Количество герметизирующего полимера в распыляемом растворе герметизирующего покрытия может изменяться,например, от 5 до 10% (мас./мас.) и предпочтительно составляет около 6,6%. Распыляемый раствор герметизирующего покрытия преимущественно перемешивают во время процесса нанесения герметизирующего покрытия. Подходящие условия более подробно описаны в примерах. После нанесения слоя герметизирующего полимерного покрытия может потребоваться дополнительная стадия сушки. Избыток растворителя может быть легко удален при работе аппарата при используемых установленных значениях параметров в течение от около 5 до около 15 мин после завершения распыления. Слой полимерного мембранного покрытия,контролирующего скорость выделения, наносят на покрытые лекарственным средством (или герметизирующим слоем) сердцевины в грануляторе с псевдоожиженным слоем с донной распыляющей вставкой Wurster. Суспензия или раствор мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, может быть получена суспендированием или растворением соответствующего количества мембранного полимера,контролирующего скорость выделения, в подходящей системе растворителей. Такая система представляет собой, например, дистиллированную воду или спирт, предпочтительно этанол,который может быть денатурирован, например,бутаноном, дихлорметан, который может быть смешан со спиртом, предпочтительно метанолом или этанолом. Количество мембранного полимера, контролирующего скорость выделения, в распыляемой суспензии или растворе может изменяться от 5 до 40% (мас./мас.) и предпочтительно составляет около 30%. Распыляемую суспензию или раствор мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, преимущественно перемешивают во время процесса распыления. Установленные значения параметров для проведения последней стадии 11 практически идентичны тем, которые используются в предыдущих процессах нанесения покрытий. Подходящие условия более подробно описаны в примерах. Все процессы нанесения покрытий проводят в атмосфере инертного газа, например азота. Оборудование для нанесения покрытий предпочтительно заземляют и оборудуют подходящей системой возврата растворителя, включающей эффективную систему конденсации. Частицы могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы с использованием стандартных автоматических машин для наполнения капсул. Подходящее заземляющее и деионизирующее оборудование может преимущественно предотвращать образование электростатических разрядов. Скорость заполнения капсул может влиять на весовое распределение и поэтому должна контролироваться. Хорошие результаты получают при работе оборудования со скоростью от около 75 до 85% от максимальной и во многих случаях при работе на полной скорости. Дозированные формы в соответствии с данным изобретением, имеющие преимущественный обозначенный фармакокинетический профиль, а именно быстрое наступление действия и наибольшее и наименьшее значения уровня, способны выделять в 500 мл USP буфера (рН 6,8) при температуре 37 С в Apparatus 2 (USP 23, 711 Dissolution, стр. 1791-1793, лопасти,50 об./мин) от 20 до 40% от общего количества галантаминаНВr в течение 1 ч и более чем 80% от общего количества галантаминаНВr в течение 10 ч. Указанные дозированные формы обеспечивают среднюю максимальную концентрацию галантамина в плазме от 10 до 60 нг/мл и среднюю минимальную концентрацию от 3 до 15 нг/мл после повторного введения каждый день через гомеостаз. Препаративные формы в соответствии с данным изобретением доставляют терапевтически эффективное количество галантамина пациенту в течение 24 ч после однократного суточного введения. Данное изобретение также относится к фармацевтическим наборам для коммерческой продажи, содержащим контейнер, препаративную форму галантамина по п.1 формулы изобретения и соответствующую указанному набору письменную инструкцию, определяющую порядок приема данной препаративной формы. Указанные фармацевтические наборы могут быть адаптированы для лечения пациентов,которые не подвергались воздействию ингибитора ацетилхолинестеразы, т.е. пациентов, которые не подвергались действию ингибитора ацетилхолинестеразы ранее и которые должны начинать с небольших, хорошо переносимых доз до того, как принимать более высокие дозы для достижения оптимальной дозы. Такие набо 004936 12 ры обычно содержат 21-35 ежедневных единичных дозированных форм последовательного приема, включающих(d) необязательно, четвертую группу 7 единичных дозированных форм, содержащих от 20 до 40 мг галантамина. Альтернативно, фармацевтические наборы могут быть адаптированы для лечения пациентов, которые толерантны к ингибитору ацетилхолинестеразы, т.е. пациентов, которые подвергались действию ингибитора ацетилхолинестеразы ранее и которые толерантны к оптимальной дозе. Такие наборы обычно содержат единичные суточные дозированные формы, содержащие от 15 до 30 мг галантамина. Способ лечения болезни Альцгеймера и родственных деменций у человека при существенном снижении (избежании) сопутствующей подверженности побочным эффектам, связанным с ингибиторами ацетилхолинестеразы,включает введение человеку, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества галантамина в виде препаративной формы с регулируемым выделением по п.1 формулы изобретения, где указанное количество достаточно для облегчения указанной болезни Альцгеймера и родственных деменций,но недостаточно для возникновения указанных побочных эффектов. Родственные деменции принадлежат к группе, включающей сосудистое слабоумие,соматическое заболевание Леви, аутизм, умственную отсталость, психиатрические состояния с биполярным расстройством, разрушительное поведение, повышенную активность на фоне дефицита внимания, злоупотребление химическими веществами, чрезмерную агрессию, особенно расстройство проводимости, прекращение и отказ от курения. Побочные эффекты принадлежат к группе,включающей тошноту, рвоту, потливость, беспокойство и бессонницу. Экспериментальная часть Пример 1. Капсулы ПВ для перорального введения, содержащие 8 мг галантамина (F1). Ингредиенты: Гидробромид галантамина 10,253 мг(8 мг основания галантамина) Сахарные шарики (18-20 меш) 63,283 мг 1,465 мг ГПМЦ 2910 5 мПас Дистиллированная вода 37,105 мкл 13 ГПМЦ 2910 5 мПас Полиэтиленгликоль 400 Дистиллированная вода Водная дисперсия этилцеллюлозы Дибутилсебацат Дистиллированная вода Капсулы 4 Эти ингредиенты не присутствуют в конечном продукте.a) Суспензия покрытия, содержащего лекарственное средство. Гидробромид галантамина (123 г) суспендируют в 297 мл дистиллированной воды и нагревают до температуры 70-80 С. ГПМЦ 2910 5 мПас (17,58 г) растворяют в нагретой суспензии при перемешивании.b) Раствор герметизирующего покрытия. Дистиллированную воду (93,4 г) нагревают до температуры 70-80 С и в ней растворяют ГПМЦ 2910 5 мПас (18 г) и полиэтиленгликоль 400 (1,8 г). Затем раствор дополнительно разбавляют дистиллированной водой (186,8 г). с) Дисперсия мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения. К осторожно перемешиваемой водной дисперсии этилцеллюлозы (122,6 г; 30%) добавляют дибутилсебацат (8,832 г). Дисперсию разбавляют дистиллированной водой (122,6 г).(15,24 см) вставкой Wurster (донная, распыляющая), загружают сахарные шарики размером 18-20 меш (759,4 г). Шарики нагревают сухим воздухом с температурой около 50 С. Объем сжижающего воздуха контролируют открыванием клапана выпуска отработанного воздуха на уровне приблизительно 45% от максимального. Суспензию покрытия, содержащего лекарственное средство, распыляют на шарики, перемещающиеся в аппарате. Суспензию распыляют со скоростью подачи от около 5 до 30 гмин-1 при давлении распыляющего воздуха от около 1,6 до 4,0 бар (0,16-0,4 МПа). После завершения процесса распыления шарики с нанесенным покрытием сушат подаваемым сухим воздухом с температурой 60 С в течение около 2 мин. Затем на шарики с нанесенным покрытием наносят герметизирующее покрытие, в виде раствора герметизирующего покрытия используя те же параметры процесса, что и для процесса нанесения покрытия, содержащего лекарственное средство. После сушки в течение около 2 мин шарики с герметизирующим покрытием охлаждают до комнатной температуры и засыпают в барабан из нержавеющей стали. В гранулятор с псевдоожиженным слоем(15,24 см) вставкой Wurster (донная, распыляющая), повторно загружают шарики с герметизирующим покрытием. Шарики нагревают сухим воздухом с температурой около 50 С. Объем сжижающего воздуха контролируют открыванием клапана выпуска отработанного воздуха на уровне приблизительно 45% от максимального. Суспензию мембранного покрытия,контролирующего скорость выделения, распыляют на шарики, перемещающиеся в аппарате. Суспензию распыляют со скоростью подачи от около 5 до 30 гмин-1 при давлении распыляющего воздуха от около 1,6 до 4,0 бар (0,16-0,4 МПа). После сушки в течение около 2 мин шарики с мембранным покрытием, контролирующим скорость выделения, охлаждают до комнатной температуры и засыпают в барабан из нержавеющей стали.e) Сушка и отверждение. Для удаления агломератов шарики с покрытием просеивают через сито, имеющее размер ячеек 1,2 мм. Частицы помещают в сушильный шкаф при температуре 60 С на 2 ч для отверждения мембраны, контролирующей скорость выделения.f) Заполнение капсул. Частицы засыпают в твердые желатиновые капсулы (размер 4), используя стандартные автоматические машины для заполнения капсул(например, Model GFK-1500, Hoffliger and Karg,Germany). Для получения капсул с хорошим весовым распределением скорость наполнения капсул понижают до около 75-85% от максимальной скорости. В каждой капсуле содержится приблизительно 87,6 мг частиц, что эквивалентно около 8 мг галантамина. Пример 2. Капсулы ПВ для перорального введения, содержащие 8 мг галантамина (F2). Ингредиенты: Гидробромид галантамина 10,253 мг(8 мг основания галантамина) Сахарные шарики (18-20 меш) 63,283 мг 1,465 мг ГПМЦ 2910 5 мПас Дистиллированная вода 37,105 мкл 1,500 мг ГПМЦ 2910 5 мПас Полиэтиленгликоль 400 0,150 мг Дистиллированная вода 23,350 мкл Водная дисперсия 25,550 мг этилцеллюлозы(30%) Дибутилсебацат 1,840 мг Дистиллированная вода 25,550 мкл Капсулы 4 Эти ингредиенты не присутствуют в конечном продукте. Получение. Капсулы получают по методике примера 1,за исключением получения дисперсии мембраны, контролирующей скорость выделения. с) Дисперсия мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения. К осторожно перемешиваемой водной дисперсии этилцеллюлозы (306,6 г; 30%) добавляют дибутилсебацат (22,08 г). Дисперсию разбавляют дистиллированной водой (306,6 г). Пример 3. Биодоступность. Биодоступность при единичном пероральном введении двух препаративных форм с регулируемым выделением по примерам 1 и 2 сравнивают с биодоступностью таблетки с немедленным выделением (F3) [WO-97/47304], содержащей 4 мг галантамина, которую вводят 2 раза в день с интервалом 8 ч. Уровни галантамина в плазме крови у здоровых добровольцев(12) определяют с помощью ВЭЖХ, и средние значения, рассчитанные исходя из индивидуальных измерений, представлены в таблице. Пример 4. Капсулы для перорального введения (F4), содержащие 8 мг галантамина (75% гранулы ПВ и 25% таблетки НВ). Ингредиенты: Сахарные шарики (18-20 меш) Гидробромид галантамина ГПМЦ 2910 5 мПас Дистиллированная вода ГПМЦ 2910 5 мПас Полиэтиленгликоль 400 Метиленхлорид Этанол 96% (об./об.) ГПМЦ 2910 5 мПас Этилцеллюлоза 20 мПаc Диэтилфталат Метиленхлорид Этанол 96% (об./об.) Гидробромид галантамина Высушенная распылением смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) 49,302 мг Коллоидная безводная двуокись кремния 0,11 мг Кросполивидон 2,750 мг Стеарат магния 0,275 мгЭти ингредиенты не присутствуют в конечном продукте.a) Суспензия слоя, содержащего лекарственное средство. Гидробромид галантамина суспендируют в дистиллированной воде и нагревают до температуры 70-80 С. ГПМЦ 2910 5 мПас растворяют в нагретой суспензии при перемешивании.b) Раствор герметизирующего покрытия. Метиленхлорид и этанол смешивают вместе и в них растворяют полиэтиленгликоль и ГПМУ 2910 5 мПас.c) Дисперсия мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения. Метиленхлорид и этанол смешивают и к полученной смеси при перемешивании добавляют этилцеллюлозу 20 мПас, ГПМЦ 2910 5 мПас и диэтилфталат.d) Процесс нанесения слоя и покрытия. В гранулятор с псевдоожиженным слоем(Glatt), оборудованный вставкой Wurster (донная, распыляющая), загружают сахарные шарики размером 18-20 меш. Шарики нагревают сухим воздухом с температурой около 50 С. Объем сжижающего воздуха контролируют открыванием клапана выпуска отработанного воздуха на уровне приблизительно 45% от максимального. Суспензию слоя, содержащего лекарственное средство, распыляют на шарики, перемещающиеся в аппарате. После завершения процесса распыления шарики с нанесенным слоем сушат подаваемым сухим воздухом с температурой 60 С в течение около 2 мин. Затем на шарики с нанесенным слоем наносят герметизирующее покрытие в виде раствора герметизирующего покрытия, используя те же параметры процесса, что и для процесса нанесения покрытия, содержащего лекарственное средство. После сушки в течение около 2 мин шарики с герметизирующим покрытием охлаждают до комнатной температуры и засыпают в барабан из нержавеющей стали. В гранулятор с псевдоожиженным слоем(Glatt), оборудованный вставкой Wurster (донная, распыляющая), повторно загружают шарики с герметизирующим покрытием. Шарики нагревают сухим воздухом с температурой около 50 С. Объем сжижающего воздуха контролируют открыванием клапана выпуска отработанного воздуха на уровне приблизительно 45% от максимального. Суспензию мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, распыляют на шарики, перемещающиеся в аппарате. После сушки в течение около 2 мин шарики с мембранным покрытием, контролирующим скорость выделения, охлаждают до комнатной температуры, просеивают и засыпают в барабан из нержавеющей стали.e) Минитаблетки с немедленным выделением. Гидробромид галантамина, высушенную распылением смесь моногидрата лактозы и 17 микрокристаллической целлюлозы (75:25), коллоидную безводную двуокись кремния, кросполивидон и стеарат магния смешивают в планетарном миксере и прессуют на машине для производства таблеток, получая минитаблетки весом 55 мг.f) Заполнение капсул. Частицы с покрытием и минитаблетки с немедленным выделением засыпают в твердые желатиновые капсулы (размер 0), используя стандартные автоматические машины для заполнения капсул (например, Model GFK-1500,Hoffliger and Karg, Germany). Пример 5. Капсулы для перорального введения (F5, F6, F7, F8) (75% гранулы ПВ и 25% верхнее покрытие с НВ). Ингредиенты: Сахарные шарики (18-20 меш) 63, 624 мг Гидробромид галантамина 7,69 мг(OpadryOY7240 Clear,Colorcon) Дистиллированная вода 267,693 мкл 1,260 мг ГПМЦ 2910 5 мПас 3,780 мг Этилцеллюлоза 20 мПаc Диэтилфталат 1,008 мг Метиленхлорид 46,772 мкл Этанол 96% (об./об.) 31,184 мг Гидробромид галантамина 2,563 мг(OpadryOY7240 Clear) Дистиллированная вода 89,321 мкл Размер капсул 4, 2, 1 и 0 Эти ингредиенты не присутствуют в конечном продукте.a) Суспензия покрытия, содержащего лекарственное средство. Гидробромид галантамина и Opadry OY7240 Clear растворяют в дистиллированной воде при комнатной температуре.b) Дисперсия мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения. Метиленхлорид и этанол смешивают и к полученной смеси при перемешивании добавляют этилцеллюлозу 20 мПас, ГПМЦ 2910 5 мПас и диэтилфталат.c) Раствор верхнего покрытия, содержащего лекарственное средство. Гидробромид галантамина и Opadry OY7240 Clear растворяют в дистиллированной воде при комнатной температуре.(Glatt), оборудованный вставкой Wurster (донная, распыляющая), загружают сахарные шарики размером 18-20 меш. Шарики нагревают сухим воздухом с температурой около 50 С. Объем сжижающего воздуха контролируют открыванием клапана выпуска отработанного воздуха на уровне приблизительно 45% от максимального. Суспензию покрытия, содержащего лекарственное средство, распыляют на шарики, перемещающиеся в аппарате. После завершения процесса распыления шарики с нанесенным покрытием сушат подаваемым сухим воздухом с температурой 60 С в течение около 2 мин. Раствор мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, распыляют на шарики, движущиеся в аппарате. После сушки в течение около 2 мин на шарики с мембранным покрытием, контролирующим скорость выделения, распыляют верхнее покрытие, содержащее лекарственное средство. После сушки в течение около 2 мин шарики с верхним покрытием охлаждают до комнатной температуры, просеивают и засыпают в барабан из нержавеющей стали.e) Заполнение капсул. Шарики с верхним покрытием (96,841 мг; 193,683 мг; 290,524 мг; 387,365 мг) засыпают в твердые желатиновые капсулы (размер 4, 2,1, 0), используя стандартные автоматические машины для заполнения капсул (например,Model GFK-1500, Hoffliger and Karg, Germany), с получением капсул для перорального введения,содержащих, соответственно, 8 мг, 16 мг, 24 мг и 32 мг основания галантамина. Пример 6. Капсулы для перорального введения (F9) (75% гранулы ПВ и 25% верхнее покрытие с НВ). Шарики, имеющие немного более быструю скорость выделения, получают уменьшением соотношения этилцеллюлозы 20 мПас к ГПМЦ 2910 5 мПас до 72,5:27,5 (по сравнению с соотношением 75:25 в предыдущем примере). Пример 7. In vitro растворение шариков с верхним покрытием. Сравнительные исследования растворенияin vitro проводят для препаративных форм на основе шариков с верхним покрытием F5-F8 иF9. Среда представляет собой 500 мл USP буфера рН 6,8 при температуре 37 С в аппарате 2 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Препаративная форма с регулируемым выделением, содержащая галантамин в качестве активного ингредиента, отличающаяся тем, что она содержит частицы, содержащие галантамин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, растворимый в воде фармацевтически приемлемый наполнитель и, необязательно, другие фармацевтически приемлемые наполнители, где указанные частицы покрыты мембранным покрытием, контролирующим скорость выделения, содержащим не растворимый в воде полимер. 2. Препаративная форма по п.1, в которой галантамин содержится в виде гидробромида галантамина (1:1). 3. Препаративная форма по п.1, в которой растворимый в воде наполнитель представляет пленкообразующий полимер. 4. Препаративная форма по п.3, в которой растворимым в воде пленкообразующим полимером является полимер, который имеет кажущуюся вязкость от 1 до 100 мПас при растворении в 2% водном растворе при температуре раствора 20 С. 5. Препаративная форма по п.4, в которой растворимый в воде полимер выбирают из группы, включающей алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза,гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлозу и гидроксибутилцеллюлозу,гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза,карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза,соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы,карбоксиалкилалкилцеллюллозы,такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза,сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы,крахмалы,пектины, такие как натриевая соль карбоксиметиламилопектина,производные хитина, такие как хитозан,полисахариды, такие как альгиновая кислота, ее соли с щелочными металлами и аммиаком, каррагенаны, галактоманнаны, трагант, 20 агар-агар, гуммиарабик, гуаровая смола и ксантановая смола,полиакриловые кислоты и их соли,полиметакриловые кислоты и их соли, метакрилатные сополимеры,поливиниловый спирт,поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом,полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. 6. Препаративная форма по п.5, в которой растворимым в воде полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза ГПМЦ 2910 с кажущейся вязкостью 5 мПас. 7. Препаративная форма по п.6, в которой весовое отношение гидробромида галантамина к гидроксипропилметилцеллюлозе ГПМЦ 2910 с кажущейся вязкостью 5 мПас составляет от 10:1 до 1:3. 8. Препаративная форма по п.2, в которой гидробромид галантамина (1:1) и растворимый в воде пленкообразующий полимер наносят слоями или наносят в виде покрытия на инертные шарики. 9. Препаративная форма по п.8, в которой инертными шариками являются сахарные шарики размером 16-60 меш (1,180-250 мкм). 10. Препаративная форма по п.1, в которой мембранное покрытие, контролирующее скорость выделения, содержит пластификатор. 11. Препаративная форма по п.10, в которой нерастворимым в воде полимером является этилцеллюлоза и пластификатор выбирают из группы, включающей дибутилсебацинат, диэтилфталат и триэтилцитрат. 12. Препаративная форма по п.11, в которой вес мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения, составляет от 3 до 15% от веса частицы без покрытия. 13. Препаративная форма по п.1, в которой герметизирующее покрытие находится между сердцевиной, содержащей лекарственное средство, и мембранным покрытием, контролирующим скорость выделения. 14. Препаративная форма по любому из пп.1-13, дополнительно содержащая верхнее покрытие, содержащее галантамин и растворимый в воде полимер. 15. Препаративная форма по п.14, способная к выделению от 20 до 40% от общего количества гидробромида галантамина в течение 1 ч и более чем 80% от общего количества гидробромида галантамина в течение 10 ч. 16. Дозированная форма, содержащая терапевтически эффективное количество препаративной формы с регулируемым выделением по любому из пп.1-15. 17. Дозированная форма по п.16, которая доставляет терапевтически эффективное коли 21 чество галантамина пациенту в течение 24 ч,следующих за однократным суточным приемом. 18. Дозированная форма по п.16, в которой часть галантамина присутствует в форме с немедленным выделением. 19. Дозированная форма по п.18, в которой указанная форма с немедленным выделением содержит частицы, описанные в п.1, не имеющие мембраны, контролирующей скорость выделения. 20. Дозированная форма по п.18, в которой указанная форма с немедленным выделением содержит мини-таблетки с немедленным выделением. 21. Дозированная форма по п.18, в которой указанная форма с немедленным выделением содержит препаративную форму с регулируемым выделением по п.14. 22. Дозированная форма по п.16, обеспечивающая среднюю максимальную концентрацию галантамина в плазме крови от 10 до 60 нг/мл и среднюю минимальную концентрацию в плазме крови от 3 до 15 нг/мл после повторного введения каждый день в состояниях гомеостаза. 23. Фармацевтический набор, подходящий для коммерческой продажи, содержащий контейнер, препаративную форму галантамина по п.1 и соответствующую указанному набору письменную инструкцию, определяющую порядок приема данной препаративной формы. 24. Фармацевтический набор по п.23,предназначенный для лечения пациентов, которые не подвергались воздействию ингибитора ацетилхолинэстеразы, отличающийся тем, что такой набор содержит 21-35 ежедневных единичных дозированных форм последовательного приема, включающих(d) необязательно, четвертую группу 7 единичных дозированных форм, содержащих от 20 до 40 мг галантамина. 25. Фармацевтический набор по п.23, предназначенный для лечения пациентов, которые толерантны к ингибитору ацетилхолинэстеразы, отличающийся тем, что такой набор содержит единичные суточные дозированные формы, содержащие от 15 до 30 мг галантамина. 26. Способ получения препаративной формы по п.1, включающий смешивание галантамина или его фармацевтически приемлемой соли с растворимым в воде наполнителем, получение сердцевины, содержащей лекарственное средство, необязательное нанесение герметизирующего покрытия на сердцевину, содержащую лекарственное средство, и, далее, нанесение мембранного покрытия, контролирующего скорость выделения. 27. Способ лечения деменции Альцгеймера и родственных деменций у человека при существенном снижении (отсутствии) возникновения сопутствующих побочных эффектов, связанных с ингибиторами ацетилхолинэстеразы,включающий введение человеку, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества галантамина в виде препаративной формы с регулируемым выделением по п.1, причем указанное количество достаточно для облегчения указанной деменции Альцгеймера и родственных деменций, но недостаточно для вызывания указанных побочных эффектов. 28. Способ по п.27, в котором родственные деменции принадлежат к группе, включающей сосудистое слабоумие, соматическое заболевание Леви, аутизм, умственную отсталость, психиатрические состояния с биполярным расстройством, разрушительное поведение, дефицит внимания, связанный с гиперактивностью,злоупотребление химическими веществами,чрезмерную агрессию, особенно поведенческие расстройства, сокращение и отказ от курения. 29. Способ по п.27, в котором побочные эффекты принадлежат к группе, включающей тошноту, рвоту, потливость, беспокойство и бессонницу.