Твердая фармацевтическая композиция для нейтрализации желудочной кислоты

ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НЕЙТРАЛИЗАЦИИ ЖЕЛУДОЧНОЙ КИСЛОТЫ Ларсен Финн (GB), Педерсен Йенс Рихард (DK) Поликарпов А.В. (RU) Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для нейтрализации желудочной кислоты, содержащей альгинат щелочного металла, щелочную соль, 2-20 вес.% на основе веса альгината щелочного металла дополнительного щелочного средства, выбранного из гидроксида магния (Mg(ОН)2) и менее чем 10 вес.% на основе веса альгината щелочного металла соли,содержащей сшивающий ион поливалентного металла, который представляет собой кальций. Настоящее изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям, содержащим альгинат щелочного металла и щелочную соль, и к их применениям для лечения или профилактики состояний,связанных с желудочной кислотой. Предпосылки изобретения Желудок может рассматриваться как продление пищевода, функцией которого является накапливать пищу. Пища остается в желудке от 1 до 6 ч. Во время этого пребывания пища становится более похожей на жидкую пасту или кашицу и вытекает малыми порциями в двенадцатиперстную кишку. Для переработки пищи эпителиальные клетки продуцируют несколько ферментов. Кроме того, обкладочные клетки продуцируют соляную кислоту, также называемую желудочной кислотой, которая обуславливает низкий показатель рН в желудке. Кроме того, эта кислота является первой линией иммунного ответа на чужеродные организмы, оказывая стерилизующий эффект на бактерии, грибы и другие микроорганизмы. Несмотря на то что это жизненно необходимый компонент, избыток желудочной кислоты является широко распространенной проблемой, которая, кажется, связана с современным образом жизни. Стресс,неправильное потребление пищи, приводящее к ожирению, слишком быстрый прием пищи или питье и поспешное проглатывание газированных напитков могут вызывать дискомфорт, связанный с желудочной кислотой. Диспепсия, также известная как расстройство пищеварения, является общим термином касательно боли или дискомфорта, которые человек может ощущать в желудке и под ребрами, как правило, после приема пищи или питья, например, алкогольных напитков или кофе, хотя похожие симптомы могут возникать натощак. Некоторые люди испытывают расстройство пищеварения несколько раз в год, тогда как другие страдают каждый день от симптомов, изменяющихся от легкого дискомфорта, длящегося несколько минут, до более продолжительной острой боли, иногда сопровождающейся тошнотой и рвотой, которая может длиться в течение нескольких часов. Наиболее распространенными симптомами расстройства пищеварения являются боль или дискомфорт в желудке и под ребрами, изжога, ощущение вздутия или некомфортной полноты после приема пищи, звуки бурчания или бульканья в желудке, желудочные колики, ощущение сжатия или запутанности в желудке, избыточная отрыжка или метеоризм, "захваченный воздух" и тошнота или рвота. Расстройство испытывает все большее число людей в развитых странах мира. По меньшей мере треть населения страдает от эпизодической диспепсии. Обычно диспепсия облегчается антацидными средствами. Антацидные средства являются обычными отпускаемыми без рецепта продуктами, которые могут быть приобретены в любой аптеке. Карбонат кальция обычно применяется в качестве активного ингредиента в антацидных средствах. В некоторые антацидные средства на основе кальция добавляют другие ингредиенты, такие как магний или алюминий. Обычные отпускаемые без рецепта антацидные средства включают тамс, который является просто карбонатом кальция; ренни, который имеет добавленный магний для облегчения потенциального побочного эффекта запора при слишком большом количестве кальция; и маалокс, который имеет добавленный алюминий к карбонату кальция, поставляемый как жидкая или таблетированная формы. Антацидные средства полезны в качестве самолечения для людей,страдающих диспепсией, с легкой или умеренной изжогой. Клиническая эффективность антацидных средств документально доказана (Hacki W.H.: DiskrepanzPharmacol Ther 1998; 12: 337-342). Антацидные средства являются быстродействующими, но также кратковременно действующими,поэтому они менее полезны при частой или тяжелой изжоге и не действуют как следует в качестве профилактического средства. При изжоге и кислотном рефлюксе обычно используются блокаторы кислоты при тяжелых и хронических симптомах. Эти лекарственные средства действуют путем блокировки желудочной кислоты, сколько ее продуцируется. Такие блокаторы кислоты не такие быстродействующие,как антацидные средства, но дольше сохраняются и могут быть эффективными в течение нескольких часов за один прием. Отпускаемые без рецепта блокаторы кислоты включают аксид, пепсид, тагамет и зантак. Эти торговые марки к тому же полезны в концентрации по рецепту, если более слабые формы не приносят достаточного облегчения. Блокаторы кислоты действуют путем блокировки того вида гистамина, который продуцируется желудком, что, в свою очередь, блокирует продуцирование кислоты. Такие гистаминовые блокаторы, как правило, принимаются дважды в день, при этом для наибольшей эффективности от 30 до 60 мин до приема пищи. Блокаторы кислоты лучше всего применять в качестве профилактического средства, а не для незамедлительного, быстрого облегчения симптомов. Лекарственные препараты, называемые ингибиторами протонного насоса, или PPI, прекращают работу маленьких протонных насосов в желудке, которые продуцируют кислоту, резко снижая уровни кислоты. Их часто используют, если гистаминовые блокаторы не обеспечивают достаточного облегчения,или если у людей есть эрозии в пищеводе или другие осложнения GERD (рефлюксной гастроэзофагеальной болезни). Один ингибитор протонного насоса, прилосек, в некоторых странах доступен без рецепта. На другие, такие как ацифекс, нексиум, превацид, протоникс и более мощный прилосек, может требоваться рецепт врача в зависимости от региональных требований. Реглан - другое отпускаемое по рецепту лекарственное средство, которое действует для задержки кислотного рефлюкса путем ускорения опорожнения желудка. Реглан усиливает пищеварительные сокращения, которые продвигают пищу по пищеводу. Более быстрое пищеварение означает меньшую изжогу. Гевискон, лекарство, продаваемое без рецепта для лечения изжоги, действует и как антацидное средство, и как пенный барьер в том месте, где пищевод впадает в верхнюю часть желудка. Когда глотают таблетку или принимают жидкость, антацидное средство нейтрализует желудочную кислоту, а пенное средство создает физический барьер, который помогает предотвратить кислотный рефлюкс. Гевискон описан в патентном документе GB-A-1524740. Документ известного уровня техники раскрывает фармацевтические композиции для подавления желудочного рефлюкса, содержащие альгинат натрия марки с низкой вязкостью, для которого вязкость 1% вес./об. водного раствора при определении на вискозиметре Брукфильда модели RVT с использованием шпинделя 1 при 20 ppm при 25 С составляет от 3 до 60 сП, от 0,16 до 2,60 вес.ч. бикарбоната натрия на весовую часть альгината натрия и от 0,10 до 1,04 вес.ч. карбоната кальция на весовую часть альгината натрия. Композиции могут вводиться перорально в форме сухого порошка или водной суспензии, которая также может содержать суспендирующее средство и/или консервант. Препарат реагирует с желудочной кислотой с образованием "плота" на содержимом желудка. Раскрывается жидкий состав, который содержит водную среду, включающую от 2,5 до 8,0% вес./об. альгината натрия марки с низкой вязкостью. Для суспендирования частиц карбоната кальция в водной среде используется суспендирующее средство, подобное акриловому полимеру, сшитое с 1 вес.% аллил-сахарозы. Улучшенная текучесть получена в патентном документе GB 2298365, который относится к фармацевтической жидкой композиции, содержащей бикарбонат калия вместо бикарбоната натрия и по меньшей мере 8% вес./об. альгината натрия. Композиция приобретает вязкость, которая не имеет проблем загустения, даже когда хранится при низких температурах. Вязкость 10% вес./об. альгинатной композиции попадает в пределы 200-1500 мПа. Документ известного уровня техники описывает применение Protanal LFR 5/60 в качестве альгината композиции. Соли ионов двухвалентных металлов, такие как карбонат кальция, обычно включают в фармацевтическую композицию в количестве от 8 до 32 г/100 г альгината для того, чтобы получить удовлетворяющее образование "плота". Патент США 6395307 также относится к способу лечения рефлюксного эзофагита, а также диспепсии с использованием альгинатов, таких как Protanal LFR 5/60. Он дополнительно относится к получению текучей жидкой композиции альгината натрия. Композиция предпочтительно содержит альгинаты с более высоким отношением остатка маннуроновой кислоты к остатку гулуроновой кислоты и содержанием альгината натрия от 8 до 15% вес./об. Композиция дополнительно содержит некоторое количество бикарбоната. Изобретатели обнаружили, что бикарбонат, например бикарбонат натрия, требуется для достаточного получения двуокиси углерода в желудке, чтобы добиться должного образования "плота" из альгината.GB-A-2324725 раскрывает фармацевтическую композицию, подходящую для образования мукоадгезивной выстилки в желудочно-кишечном тракте. Она содержит альгиновую кислоту или соль альгиновой кислоты с отношением M/G по меньшей мере единица. Композиция может быть составлена как жидкость для лечения рефлюксного эзофагита. В примерах применяли 32 г карбоната кальция или 100 г 10% геля гидроксида алюминия на 100 г альгината натрия для образования "плота". Международная заявка WO 01/87282 относится к лечению рефлюксного эзофагита с применением альгинатов для ингибирования протеолитических ферментов. В частности, изобретение относится к ингибированию протеолитической активности пепсина и/или желудочного сока. Согласно изобретению,применяются один или несколько альгинатов натрия с предпочтительным молекулярным весом менее 400 кДа. Один или несколько альгинатов могут содержать Protonal LFR 5/60. Фармацевтическая композиция может быть в форме сухого порошка, который может быть смешан с водой. Кроме того, концентрация препаратов в жидкой форме предпочтительно состоит из альгината в количестве от 0,1 до 12% вес/объем. Вязкость раствора для LFR 5/60 измеряется до 6 мПа для 1% раствора. Композиция дополнительно содержит нейтрализующее средство для нейтрализации желудочной кислоты, такое как гидроксид натрия. Композиция предпочтительно также содержит двух- или трехвалентные катионы металлов для усиления образования "плота". Катионы могут быть ионами кальция или алюминия. Согласно примерам композиция содержит карбонат кальция в количестве от 16 до 60 г на 100 г альгината. Гевискон и похожие продукты проявляют свое действие путем растворения твердой соли карбоната кальция в желудке под воздействием жидкости желудочной кислоты. Увеличение концентрации кальция будет стимулировать гелеобразование альгината, так как ионы кальция и полисахариды образуют жесткую матрицу. Кроме того, при растворении карбоната кальция и бикарбоната натрия будет выделяться газ СО 2, который будет захвачен в альгинатную матрицу, тем самым образуя пену. Не считая неудобства потребления неоднородного продукта, гевискон и продукты, полученные из него, кроме того имеют тот недостаток, что потребитель может не получить соль кальция в надлежащей дозе для развития оптимального гелеобразования. Более того, соль альгината натрия будет не доступна и не вступит в реакцию с кислотой, присутствующей в желудке, потому что занята ионами кальция в "ячеистой" структуре. В патенте США 2007/0281015 описывается антацидная фармацевтическая композиция для быстрой и продолжительной нейтрализации кислотности желудочного сока с мукозозащитной активностью. Фармацевтический препарат предназначен в качестве жидкого препарата для перорального приема. Он включает по меньшей мере 30% альгината натрия, антацидное растворимое средство и ингибитор протонного насоса, такой как омепразол. Предпочтительным антацидным растворимым средством является бикарбонат натрия, который нейтрализует гиперкислотность, действуя непосредственно в пищеварительном тракте, альгинат образует вязкую суспензию или гель после того, как поступил в желудочную среду, проявляя защитное действие по всей поверхности слизистой желудка, а ингибитор протонного насоса действует путем выборочного блокирования фермента Н+/K+-АТФазы ободочных клеток желудка. Задачей настоящего изобретения является осуществить антацидные средства, содержащие альгинаты, которые имеют незамедлительный, а также более продолжительный эффект на нейтрализацию желудочной кислоты. Раскрытие настоящего изобретения Настоящее изобретение представляет твердую фармацевтическую композицию для нейтрализации желудочной кислоты, которая содержит альгинат щелочного металла,щелочную соль и менее чем 10 вес.% на основе веса альгината щелочного металла соли, содержащей сшивающий ион поливалентного металла. В целях настоящего изобретения диспепсия включает любое медицинское состояние, которое вызвано кислотой желудочного сока. В некоторых аспектах настоящего изобретения диспепсия включает гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, рефлюксный эзофагит, гастрит, диспепсию, пептическую язву и/или пищевод Баррета. Альгинат растворим в воде и активируется кислотой, обуславливая превращение фармацевтической композиции в гель в желудке из-за низкого значения рН, имеющегося там. Во время процесса гелеобразования (Н+) расходуется кислота желудочного сока, что приводит к повышению рН. Повышение рН ослабляет симптомы диспепсии. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что альгинат щелочного металла обладает относительно высокой буферной емкостью, которая проявляется в течение длительного периода времени без необходимости включения ингибитора протонного насоса, такого как омепразол, лансопразол и т.д., и когда альгинат щелочного металла соединяется со щелочной солью, композиция обладает как длительным периодом времени, так и незамедлительным эффектом для улучшенного незамедлительного ослабления диспепсии. Таким образом, в определенном варианте осуществления настоящего изобретения симптомы диспепсии, вызванные избытком желудочной кислоты, ослабляются в течение 10 мин или более, например 15 мин, более предпочтительно 20 мин, наиболее предпочтительно 25 мин и более. В настоящее время полагают, что эффект на диспепсию обусловлен уменьшением количества кислоты в желудке вследствие реакции с альгинатом. Реакция кислоты желудочного сока с альгинатом приводит к повышению значения рН выше критического значения, что смягчает дискомфорт от диспепсии. Гелеобразование альгината при приеме в достаточном количестве вызывает у пациента ощущение сытости, приводя к меньшему потреблению пищи. Последний эффект особенно важен, когда диспепсия вызвана или находится под влиянием ожирения или привычной пищи. Настоящее изобретение обеспечивает композицию, которая обеспечивает длительный период времени нейтрализации желудочной кислоты. В варианте осуществления настоящего изобретения также разработан эффективный распад композиции. Кроме того, за счет ограничения содержания ионов кальция или алюминия образования "плота" можно избежать или сократить его. Таким образом, группы солей карбоновых кислот становятся доступными для реакции с желудочной кислотой. Общая реакция между группами карбоновой кислоты со щелочным металлом альгината щелочного металла и желудочной кислотой иллюстрируется схемой реакции ниже(альгинатный каркас)-СОО-МН+(альгинатный каркас)-СООН+М+. В качестве иллюстрации только одна карбоксильная группа показана на альгинатном каркасе. Квалифицированному специалисту известно, что множество таких групп присутствует на каркасе. В настоящей формуле изобретения и описании (альгинатным каркасом)-СОО-М+ называется группа карбоно-3 024050 вой кислоты со щелочным металлом, в то время как такие группы, по меньшей мере, при частичном реагировании с кислотой с образованием (альгинатного каркаса)-СООН называют альгиновой кислотой. В одном варианте осуществления настоящего изобретения альгинат щелочного металла представляет собой альгинат натрия. Альгинат натрия широко используется в пищевой промышленности для увеличения вязкости и в качестве эмульгатора. Кроме того, он является известным компонентом таблеток от расстройства пищеварения. Подходящим альгинатом натрия является Protanal LFR 5/60 от FMC Biopolymer AS. Этот альгинат получают из растения Laminaria hyperborean и имеет вязкость в 1% водном растворе 6 мПа, молекулярный вес около 40000 Да, M/G составляет около 0,64. Другие интересующие альгинаты - это SATIALGINE XPU - LVG500, SATIALGINE XPU - LVE500 (DPTJO), Satialgine S20 отCargill и Protanal LF10L от FMC Biopolymer AS. Подходящие альгинаты с молекулярным весом от приблизительно 150000 до 400000 Да включают Manogel DMB, Manogel GMB, Protonal SF 120 RB и ProtonalGP 5450. Другим применяемым альгинатом щелочных металлов в настоящем изобретении может быть альгинат калия. Альгинат калия широко применяется в пищевых продуктах в качестве стабилизатора,загустителя и эмульгатора. Альгинаты являются полиуронидами, состоящими из последовательности двух гексуроновых кислот: -D-маннуроновой кислоты и -L-гулуроновой кислоты. Как правило, два сахара распределены не произвольно вдоль цепи, но иногда образуют блоки до двадцати единиц. Доля этих блоков зависит от вида морских водорослей и того, какая полоска листовой пластины морской водоросли используется. Менее важными факторами являются степень зрелости, возраст и то, где материал был собран. Отношение маннуроновой кислоты к гулуроновой кислоте (M/G) в альгинате может варьировать от 0,4 до 1,6. Когда гелеобразование индуцируется ионами кальция, гелеобразующие свойства усиливаются при более высоком содержании гулуроновой кислоты. Настоящее изобретение, однако, не особенно зависит от M/G соотношения, поскольку гелеобразование альгината при отсутствии кальция возникает в результате гидратации полимера. В определенном аспекте полезно M/G соотношение ниже 1,0, например ниже 0,8, такое как ниже 0,7. Молекулярный вес альгината может быть выбран из предела от 10000 до 2000000 Да. Обычно, для облегчения растворения твердой фармацевтической композиции в желудке желателен молекулярный вес ниже 500000 Да. В определенном варианте осуществления обычно желателен молекулярный вес ниже 200000 Да, такой как ниже 150000 Да. В другом варианте осуществления желателен молекулярный вес от 150000 до 40000 Да. В дополнительном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция содержит расщепляющее средство. Биодоступность лекарственного средства зависит от всасывания лекарственного средства, которое находится под влиянием растворимости лекарственного средства в желудочно-кишечной жидкости и проницаемости лекарственного средства через желудочно-кишечную мембрану. Растворимость лекарственных средств во многом зависит от физико-химических характеристик лекарственного средства. Однако скорость распада лекарственных средств в значительной степени зависит от расщепления таблетки. Расщепляющие средства являются средствами, добавленными к составам таблеток, для способствования разрушению таблетки на более мелкие фрагменты в водной среде, увеличивая тем самым доступную площадь поверхности и способствуя более быстрому высвобождению лекарственного вещества. Расщепляющие средства можно классифицировать по трем различные механизмам действия; впитывание, разбухание и деформация. Эффективные расщепляющие средства, которые, как полагают, не разбухают, передают свое расщепляющее действие через пористость и капиллярное действие, также называемое впитыванием. Пористость таблетки обеспечивает пути для проникновения жидкости в таблетки. Расщепление частиц с низкой способностью к сцеплению и сжимаемостью влияет на увеличение пористости и обеспечение этих путей в таблетке. Жидкость втягивается или "впитывается" в эти пути благодаря капиллярному действию, и разрыв связей между частицами вызывает распад таблетки на отдельные части. Материалы, пригодные для действия в качестве впитывающих средств, могут быть, но без ограничения, коллоидным диоксидом кремния, каолином, диоксидом титана, высокодисперсным диоксидом кремния, оксидом алюминия, ниацинамидом, лаурилсульфатом натрия, поливинилпирролидоном с низким молекулярным весом, м-пиролом, бентонитом, алюмосиликатом магния, сложным полиэфиром, полиэтиленом и микрокристаллической целлюлозой. Набухание считается механизмом, в котором определенные расщепляющие средства, такие как крахмал, передают свой расщепляющий эффект. Путем набухания при контакте с водой или водной средой ослабляется адгезивность других ингредиентов в таблетке, вызывая распад таблетки на части. Примерами средств, способствующих набуханию, могут быть прежелатинизированный крахмал или любой тип модифицированного крахмала, и натрий карбоксиметилцеллюлоза. Деформацию принято считать явлением "упругости", где частицы, деформированные под давлением, вернутся к своей первоначальной форме, когда давление снимется. Однако благодаря силам сжатия,вызывающим таблетирование, эти частицы, как полагают, должны деформироваться надольше и, как говорят, являются "энергетически богатыми" этой энергией, выделяющейся под воздействием воды. Целями, связанными с добавлением расщепляющего средства, являются увеличение площади по-4 024050 верхности фрагментов таблетки и преодоление сил сцепления, которые удерживают частицы в таблетке вместе. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения расщепляющее средство представляет собой щелочную соль. Конкретные примеры включают NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3 и любые их комбинации. Щелочную соль предпочтительно выбирают из группы, включающей бикарбонат натрия (NaHCO3),бикарбонат калия (KHCO3) и их смеси. Предпочтительной щелочной солью настоящего изобретения является бикарбонат натрия, который обеспечивает оптимальное расщепление фармацевтической композиции. Таким образом, расщепляющее средство обеспечивает большую площадь поверхности щелочного альгината и соли для реакции с желудочной кислотой, что обеспечивает длительный эффект. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит дополнительное щелочное средство, выбранное из группы, включающей C2H3O2Na, NaOH, NaH2PO4, Na2HPO4, KH2PO4, KOH,NH4OH, K2HPO4, Mg(OH)2, Zn(OH)2, силикаты натрия или калия и смеси двух или более из дополнительных щелочных средств. Дополнительная щелочная соль может быть любым фармацевтически приемлемым слабым основанием. Группа может дополнительно включать натриевые или калиевые соли органических кислот, такие как лактат натрия, малонат динатрия, тринатрия цитрат и сукцинат натрия. Целью дополнительного щелочного средства является обеспечить незамедлительную нейтрализацию дискомфортных симптомов диспепсии перед длительным ослаблением альгинатом щелочных металлов. В предпочтительном варианте настоящего изобретения дополнительное щелочное средство представляет собой гидроксид магния. Считается, что дополнительное щелочное средство и расщепляющее средство обеспечивают незамедлительное ослабление симптомов диспепсии с временной задержкой. Как только два этих средства увеличат рН желудка, таблетка расщепляется и альгинат обеспечит более длительный эффект. Любое основание, которое рассматривают как фармацевтически приемлемое, может быть использовано в фармацевтической композиции для обеспечения незамедлительной и кратковременной нейтрализации. В предпочтительном варианте осуществления количество бикарбоната натрия составляет 10 вес.% или более на основе веса альгината щелочного металла. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения твердая фармацевтическая композиция содержит гидроксид магния в количестве 2 вес.% или более на основе веса альгината щелочного металла. Количество бикарбоната натрия может быть 100 вес.% или менее на основе веса альгината щелочного металла, например 80 вес.% или менее на основе веса альгината щелочного металла, например 60 вес.% или менее на основе веса альгината щелочного металла, 50 вес.% или менее на основе веса альгината щелочного металла или 40 вес.% или менее на основе веса альгината щелочного металла. Предпочтительно количество бикарбоната натрия может составлять 10% или более на основе веса альгината щелочного металла, например 15 вес.% или более на основе веса альгината щелочного металла, например 20 вес.% или более на основе веса альгината щелочного металла, например 25% или более на основе веса альгината щелочного металла. Количество дополнительной щелочной соли, такой как гидроксид магния, может составлять 20% или менее на основе веса альгината щелочного металла, например 15 вес.% или менее на основе веса альгината щелочного металла, например 10 вес.% или менее на основе веса альгината щелочного металла, например 7 вес.% или менее на основе веса альгината щелочного металла. Предпочтительно количество дополнительной щелочной соли может составлять 1 вес.% или более, например 2 вес.% или более,например 3 вес.% или более на основе количества альгината щелочного металла. В определенном варианте осуществления диапазон дополнительной щелочной соли составляет от 1 до 10 вес.% на основе веса альгината щелочного металла, например в диапазоне от 2 до 8 вес.% на основе веса альгината щелочного металла или в диапазоне от 3 до 6 вес.% на основе веса альгината щелочного металла. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать незначительное количество соли, включающей сшивающий ион поливалентного металла для поддержания гелеобразования,если желательно, при контакте с желудочным соком. Сшивающий ион поливалентного металла может быть ионами кальция и алюминия, а соль, в качестве примера, может быть выбрана из карбоната кальция, CaHPO4, карбоната алюминия и гидроксида алюминия. Соль, содержащая сшивающий ион поливалентного металла, обычно присутствует в количестве менее чем 10% веса, например менее чем 5 вес.%,например менее чем 1 вес.%, например менее чем 0,3 вес.%, предпочтительно менее чем 0,1 вес.% на основе веса альгината. Соль в фармацевтической композиции обычно твердая, но подходит и сильно растворимая при рН, имеющемся в желудке. В аспекте настоящего изобретения соль обеспечивает менее чем 200 ppm ионов поливалентных металлов, когда рН фармацевтической композиции меняется до приблизительно рН 2. В предпочтительном аспекте количество соли кальция в фармацевтической композиции обеспечивает менее чем 50 ppm растворенных ионов кальция, когда рН меняется до приблизительно рН 2. В предпочтительном аспекте, однако, твердая фармацевтическая композиция настоящего изобрете-5 024050 ния не содержит добавленной соли, содержащей сшивающий ион поливалентного металла, такой как соль кальция, при этом указанная соль способна растворяться при рН, имеющемся в желудке. Незначительные количества солей кальция могут присутствовать в водопроводной воде, используемой при приеме фармацевтической композиции. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 70%,например 80%, предпочтительно по меньшей мере 90% групп карбоновой кислоты со щелочным металлом альгината щелочного металла доступны для реакции с желудочной кислотой, т.е. не реагирует со сшивающим ионом поливалентного металла. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей в дополнение к активной составляющей(им), описанной выше. Носитель(и) должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для ее получателей. В определенном варианте осуществления альгинат очищается. Необходимо понимать, что количество фармацевтической композиции, требуемое для лечения или профилактики, будет меняться в зависимости от формы введения, расстройства, нуждающегося в лечении, состояния, возраста, файла истории болезни субъекта, галенового состава фармацевтической композиции и т.д. При лечении пациента с диагнозом определенного заболевания количество активных компонентов является предпочтительно эффективным для смягчения симптомов пациента. Фармацевтическая композиция может быть составлена в виде таблеток, пилюль, сиропов, капсул,порошков и т.д. Термин "носитель" относится к разбавителю, адъюванту, наполнителю или к среде для лекарства, с помощью которой вводятся активные компоненты. Носители в фармацевтической композиции могут включать связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон (поливидон или повидон), трагакантовую камедь, желатин, крахмал, лактозу или моногидрат лактозы; смазывающее вещество или поверхностно-активное вещество, такое как стеарат магния или лаурилсульфат натрия; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель,такой как сахароза или сахарин, и/или ароматизирующее вещество, такое как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновая отдушка. Терапевтические составы, пригодные для перорального введения, например таблетки и пилюли,могут быть получены путем прессования или формования, факультативно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем смешивания компонента(ов) и сдавливания этой смеси в подходящем аппарате в таблетки, имеющие подходящий размер. Перед смешиванием альгинат щелочного металла может быть смешан со связующим веществом,смазывающим веществом, инертным разбавителем и/или расщепляющим средством, а щелочная соль может быть смешана с разбавителем, смазывающим веществом и/или поверхностно-активным веществом. Если присутствует один или несколько носителей, сыпучий порошок альгината щелочного металла смешивается со связующим веществом, таким как микрокристаллическая целлюлоза, и поверхностноактивным веществом, таким как лаурилсульфат натрия, до получения однородной смеси. Затем в смесь при перемешивании переносят другое связующее вещество, такое как поливидон. После того как получено равномерное распределение, при постоянном перемешивании добавляют щелочную соль. Эту смесь пропускают через сито для гранулирования и сушат высушиванием перед прессованием в таблетки в стандартном компрессионном аппарате. Альтернативно, таблетки получают без добавления носителей. Согласно этому альтернативному варианту осуществления сыпучий альгинат щелочного металла смешивается со щелочной солью до того, как смесь прессуют в таблетки. Обычные способы получения твердой формы фармацевтической композиции можно найти в Европейской фармакопее, которая включена в настоящий документ посредством ссылки. Таблетки могут быть с оболочкой или без оболочки. Таблетка без оболочки может быть шероховатой. Таблетка с оболочкой может быть покрыта сахаром, шеллаком, пленкой или другими энтеросолюбильными средствами покрытия. С целью проиллюстрировать настоящее изобретение включены следующие примеры. Эти примеры не ограничивают настоящее изобретение. Они предназначены, чтобы только предложить способ осуществления настоящего изобретения на практике. Лица, компетентные в производстве таблеток, могут найти другие способы осуществления настоящего изобретения на практике. Чертежи На фиг. 1 проиллюстрированы результаты дозозависимости композиции согласно примеру 1 в титриметрическом анализе. На фиг. 2 проиллюстрированы результаты дозозависимости предпочтительного варианта осуществления по п.2 в титриметрическом анализе. На фиг. 3 проиллюстрировано среднее рН результатов плацебо согласно примеру 4. На фиг. 4 проиллюстрировано среднее рН испытываемой группы, получавшей 1,25 г альгината согласно примеру 4. На фиг. 5 проиллюстрировано среднее рН испытываемой группы, получавшей 5 г альгината соглас-6 024050 но примеру 4. На фиг. 6 проиллюстрировано среднее рН испытываемой группы, получавшей 10 г альгината согласно примеру 4. Примеры Пример 1. Приготовление таблеток. Таблетки изготавливали путем сухого смешивания 1250 г альгината натрия Protanal LFR 5/60, полученного от FMC BioPolymer, и 375 г бикарбоната натрия. Смесь прессовали в таблетки весом 1250 мг. Пример 2. Приготовление таблеток с Mg(OH)2. Таблетки изготавливали путем сухого смешивания 1250 г альгината натрия Protanal LFR 5/60, полученного от FMC BioPolymer, 375 г бикарбоната натрия и 50 г гидроксида магния. Смесь прессовали в таблетки весом 1250 мг. Пример 3. Эксперимент дозозависимого эффекта. Целью данного исследования является сравнение дозозависимого эффекта таблеток по примеру 1 с дозозависимым эффектом таблеток по примеру 2 в отношении их кислотно-ингибирующей активности с особым интересом к временной задержке до того, как кислотность достигает рН 2,5. Способ и материалы. Водную композицию 10% (вес./об.) таблеток, изготовленных, как описано в примере 1, сравнивали с водной композицией 10% (вес./об.) таблеток, изготовленных, как описано в примере 2, в титриметрическом анализе. Основные растворы альгинатов готовили путем растворения 1, 2, 4, 6 и 8 таблеток по примеру 1 соответственно в 100 мл Milli-QH2O в течение примерно 1 ч в стакане с магнитной мешалкой на полной скорости. Готовили аналогичные растворы таблеток по примеру 2. Конечное количество Protanal показано в табл. 1 ниже. Затем в каждый раствор добавляли растворенные 0,267 г бикарбоната натрия и 0,160 г карбоната кальция. 10 мл основного раствора применяли в титриметрическом анализе. Титриметрический анализ выполняли при 20-28 С. Таблица 1 Раствор примера 1 и раствор примера 2 титровали с применением 0,1 М HCl. Каждые 30 с применяемый объем для титрования, ммоль Н+ и рН как для раствора примера 1, так и для раствора примера 2 регистрировали до достижения рН приблизительно 2,5. Результаты, полученные при исследовании, показаны на фиг. 1 для титрования раствора примера 1 и на фиг. 2 для титрования раствора примера 2. Результаты. рН был сопоставим между раствором примера 1 и раствором примера 2 перед началом титрования(приблизительно 0,7). Таким образом, измерения можно сравнить между растворами. При первом измерении через 30 с рН повысился. Однако рН раствора примера 2 имел более высокое повышение, чем раствора примера 1. Иллюстрация на фиг. 2 четко показывает незамедлительное и длительное повышение рН при титровании образца раствора по сравнению с иллюстрацией на фиг. 1. Сравнение площади под кривыми показывает, что для всех концентраций Protanal LFR 5/60 титруемых растворов примера 2 площади больше,чем для растворов примера 1. Вывод. В этом исследовании было показано, что данная фармацевтическая композиция, включающая альгинат натрия Protanal LR 5/60 и бикарбонат натрия, проявляет незамедлительный и длительный эффект на значение рН в титриметрическом анализе. Эффект увеличивался при добавлении гидроксида магния. Пример 4. Перекрестное исследование. Целью данного исследования является сравнение трех различных доз таблеток по примеру 2 в отношении их ингибирующей активности кислоты желудочного сока с особым интересом к временной задержке до того, как внутрижелудочная кислотность достигает рН 3,0. Это пороговое значение кислотности рассматривали касательно эффективности желудочных антисекреторных лекарственных средств. Материал и способы. Исследование проводили как односторонне слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое,четырех способов перекрестное исследование. Целью является сравнение активностей испытываемого антацидного соединения S-B Protanal 5/60 в сочетании со щелочным средством с плацебо в отношении различных параметров внутрижелудочной кислотности. Исследование проводили согласно этическим принципам Хельсинкской декларации и международным принципам надлежащей клинической практики.S-B Protanal 5/60 является альгинатом с желирующими свойствами при воздействии кислоты (кислотность желудочного сока составляет порядка 1,5-2,0). Предполагается, что испытываемое лекарственное средство будет сразу же связывать HCl и впоследствии иметь быстродействующий и длительный эффект с точки зрения повышения рН до 3 или более. Участники. Двенадцать здоровых мужчин, H. pylori-негативные, принимали участие в данном исследовании. Все они имели клинически нормальные физические показатели без заболевания печени или выраженного желудочно-кишечного заболевания в истории болезни и не получали регулярное медикаментозное лечение. Собирали полную медицинскую карту и выполняли физикальное обследование. Участники дали письменное информированное согласие до включения в исследование. Исследование было передано на рассмотрение и одобрено местным этическим комитетом в Базеле. Критериями исключения были операции на пищеварительном тракте (за исключением аппендектомии),любые клинически значимые аномалии ЭКГ,клинически значимые печеночные/почечные/дыхательные/неврологические/эндокринные/гематологические расстройства в истории болезни,любое регулярное медикаментозное лечение, включая отпускаемые без рецепта лекарственные средства,любое исследовательское лекарственное средство/лечение и/или участие в любом другом клиническом исследовании в течение предыдущих 2 месяцев,потребление алкоголя 5 единиц в день и/или 20 единиц в неделю,злоупотребление в истории болезни наркотиками, алкоголем или другими веществами, или другие факторы, ограничивающие возможность сотрудничества. Процедуры исследования. Каждый участник подвергался четырем различным курсам лечения после ночного голодания по меньшей мере 10 ч. В четыре различных дня и в произвольной последовательности каждый участник исследования получал три различные дозы (1,25, 5,0 и 10,0 г) испытываемого соединения альгината, Protanal S=B 5/60, и плацебо (контрольный курс лечения). Испытываемое лекарственное средство проглатывали с последующим пероральным приемом 100 мл водопроводной воды. На каждый день исследования участник получал испытываемые таблетки с последующими 100 мл воды или для плацебо только 100 мл воды. Распределение таблеток: 1,25 г активных: 1 активная испытываемая таблетка + 100 мл водопроводной воды,5,0 г активных: 4 активных таблеток + 100 мл водопроводной воды,10,0 г активных: 8 активных таблеток + 100 мл водопроводной воды,плацебо: 100 мл водопроводной воды. Курсы лечения разделяли по фазе вымывания по меньшей мере четыре дня. Для контроля внутрижелудочного рН использовали стеклянный электрод (Medical Instruments Corporation, Solothurn, Швейцария), который был присоединен к Digitrapper Mark III GastrograpH (MedicalInstruments Corporation). Электрод калибровали в буферных растворах с рН 7,0 и 1,7 перед и после каждой записи. рН-электрод вставлял трансназально в тело желудка квалифицированный специалист в центре проведения исследования. Положение рН-электрода в желудке было на 8-10 см ниже гастроэзофагеального перехода, что было распознано по резкому падению рН от нейтрального (рН в пищеводе 5-7) к кислому (внутрижелудочный рН 2). Внезапные изменения записанного рН могут быть вызваны различиями в интенсивности контактов между концом электрода и слизистой желудка. Изменения интенсивности контакта также могут быть вызваны двигательной функцией желудка и изменениями положения тела. Чтобы уменьшить действие этих артефактов всех участников просили оставаться в вертикальном положении. Измерения внутрижелудочного рН продолжали в течение основного периода 60 мин. Во время этого периода внутрижелудочный рН оставался 3,0 в течение по меньшей мере 50% времени записи. Если этого не случалось, полное измерение рН повторяли. После основного периода одну из трех доз испытываемого лекарственного средства или плацебо вводили согласно схеме рандомизации, а контроль рН продолжали в течение следующих 2 ч. Параметры исследования. Первичной конечной точкой исследования было время задержки до того, как достигался внутрижелудочный рН 3,0, в течение как минимум 10 непрерывных минут после введения лекарственного сред-8 024050 ства. Вторичные конечные точки включали (1) пик рН, (2) процент времени с рН 3,0, (3) время задержки до того, как достигся пик рН, после первого 10-минутного периода при рН 3,0, (4) среднее значение рН во время первых 60 мин после приема лекарственного средства и (5) объединение периода времени с рН 3,0 после приема лекарственного средства. Безопасность определяли по оценке побочных действий. Статистический анализ. Значения рН показывали как медианную кривую; временные интервалы - как диаграмму типа"ящик с усами" с интервалами 25 и 75%. Сравнение различных курсов лечения проводили с помощью непараметрического знакового рангового критерия Уилкоксона с поправкой Бонферрони, а также выполняли сравнение между тремя дозами альгината, хотя исследование на обнаружение различия между тремя различными дозами активного курса лечения не было включено. Все статистические критерии были двусторонними, и р 0,05 принимали как статистически значимый. Аналогичную процедуру применяли для вторичных задач. Результаты. Полученные результаты проиллюстрированы на фиг. 3-6, причем на фиг. 3 проиллюстрированы результаты группы испытуемых участников, принимающих плацебо, а на фиг. 4-6 проиллюстрированы результаты группы испытуемых участников, принимающих испытываемые соединения согласно настоящему изобретению в трех различных количествах. По сравнению с плацебо все три испытанные дозы испытываемого соединения повышали рН. Начало действия с точки зрения повышения рН происходило в течение нескольких минут, а длительный эффект наблюдали для всех трех групп, принимающих испытываемые соединения. На фиг. 4-6 видно повышение рН на 60 мин, когда вводили испытываемое соединение. Повышения имеют три независимых пика, которые предположительно иллюстрируют нейтрализующий эффект гидроксида магния, бикарбоната натрия и альгината соответственно. Эффекта добивались в течение примерно 20 мин, пока рН не достигал базового уровня. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая фармацевтическая композиция для нейтрализации желудочной кислоты, включающая альгинат щелочного металла,щелочную соль,2-20 вес.% на основе веса альгината щелочного металла дополнительного щелочного средства, выбранного из гидроксида магния (Mg(ОН)2), и менее чем 10 вес.% на основе веса альгината щелочного металла соли, содержащей сшивающий ион поливалентного металла, который представляет собой кальций. 2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где альгинат щелочного металла представляет собой альгинат натрия. 3. Твердая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где щелочная соль представляет собой расщепляющее средство, выбранное из группы, содержащей бикарбонат натрия(NaHCO3), бикарбонат калия (KHCO3) и их смеси. 4. Твердая фармацевтическая композиция по п.3, где количество бикарбоната натрия составляет 10 вес.% или более на основе веса альгината щелочного металла. 5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где количество гидроксида магния составляет 4 вес.% или более на основе веса альгината щелочного металла.