Композиции, включающие интерлейкин-1 и пептиды

Изобретение относится к фармацевтическим, дерматологическим и косметическим композициям для увеличения плотности коллагена в коже, содержащим эффективное количество интерлейкина-1 альфа и эффективное количество пептида общей формулы Tyr-X1-Gly-Phe-LeuX4, где X1 представляет собой Gly или D-Ala, а Х 4 независимо представляет собой Asp или Glu. Помыткин Игорь Анатольевич (RU),Петропавлов Игорь Артурович (CH)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЮНАЙТЕД ТЕКНОЛОДЖИС УТ АГ (CH) Область изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтическим, дерматологическим и косметическим композициям, содержащим интерлейкин-1 альфа и пептид общей формулы Tyr-X1-Gly-Phe-Leu-X4. Предпосылки к созданию изобретения Интерлейкин-1 альфа синтезируется в виде предшественника (31 кДа) и секретируется клетками в активной форме с молекулярной массой примерно 18 кДа. Интерлейкин-1 альфа является единственным членом семейства интерлейкина-1, который постоянно производится в активной форме клетками эпидермиса млекопитающих, включая эпидермис человека. В здоровой коже человека содержится примерно от 10 до 20 нг/см 2 интерлейкина-1 альфа, а сниженный уровень интерлейкина-1 альфа часто наблюдается при псориазе и в стареющей коже. Mizutani X. et al., J. Clin. Invest. 1991, 87(3):1066-71. Wood L. et al. J.et al., J. Biol. Regul. Homeost. Agents 1997, 11(4):133-6. Takematsu X. et al., Tohoku J. Exp. Med. 1990,161(3):159-69. Использование интерлейкина-1 альфа в медицинских целях известно из уровня техники. В патенте США 4816436 раскрыт способ лечения артрита или воспаления с использованием внутрисуставного,внутримышечного, внутривенного или внутрибрюшинного введения интерлейкина-1 альфа. Патент США 5120534 раскрывает способ лечения тромбоцитопении путем введения интерлейкина-1 альфа или Asp36, Ser141-замещенного интерлейкина-1 альфа. Патент США 5534251 раскрывает стабилизированные лекарственные композиции, содержащие Asp36, Ser141-замещенные производные интерлейкина-1 альфа. Патент ЕР 0391444 раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую интерлейкин-1 альфа и пригодную для получения парентерально вводимой водной композиции. Однако косметические, дерматологические и фармацевтические композиции, содержащие интерлейкин-1 альфа и пептид общей формулы Tyr-X1-Gly-Phe-Leu-X4, где X1 представляет собой Gly илиD-Ala; Х 4 независимо представляет собой Asp или Glu, неизвестны из уровня техники. Использование интерлейкина-1 альфа в составе медицинских и косметических композиций может быть ограничено нежелательными побочными эффектами, связанными с провоспалительным действием этого полипептида. Таким образом, существует большая потребность в средствах, которые могут уменьшить побочные эффекты интерлейкина-1 альфа. Авторы обнаружили, что использование пептида общей формулы Tyr-X1-Gly-Phe-Leu-X4, гдеX1 представляет собой Gly или D-Ala; Х 4 независимо представляет собой Asp или Glu, устраняет нежелательные эффекты интерлейкина-1 альфа, когда указанные пептиды используются в сочетании с интерлейкином-1 альфа. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению предложена композиция для увеличения плотности коллагена в коже, содержащая (а) эффективное количество интерлейкина-1 альфа и (b) эффективное количество пептида общей формулы Tyr-X1-Gly-Phe-Leu-X4, где Х 1 представляет собой Gly или D-Ala; а Х 4 независимо представляет собой Asp или Glu. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для увеличения плотности коллагена в коже, содержащая (а) эффективное количество интерлейкина-1 альфа;(b) эффективное количество пептида общей формулы Tyr-X1-Gly-Phe-Leu-X4, где X1 представляет собойGly или D-Ala; а Х 4 независимо представляет собой Asp или Glu; и (с) фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена дерматологическая композиция, содержащая (а) эффективное количество интерлейкина-1 альфа; (b) эффективное количество пептида общей формулы Tyr-X1-Gly-Phe-Leu-X4, где X1 представляет собой Gly или D-Ala; а Х 4 независимо представляет собой Asp или Glu; и (с) дерматологически приемлемый разбавитель или носитель. Кроме того, согласно настоящему изобретению, предложена косметическая композиция, содержащая (а) эффективное количество интерлейкина-1 альфа; (b) эффективное количество пептида общей формулы Tyr-X1-Gly-Phe-Leu-X4, где X1 представляет собой Gly или D-Ala; а Х 4 независимо представляет собой Asp или Glu; и (с) дерматологически приемлемый разбавитель или носитель. Предпочтительно эффективное количество интерлейкина-1 альфа в указанных композициях составляет от 10-7 до 10-4 мас.%. Предпочтительно эффективное количество пептида в указанных композициях составляет от 10-4 до-1 10 мас.%. Предпочтительно указанные композиции содержат буфер в концентрации, эффективной для поддержания рН композиции в диапазоне от 4,0 до 7,5. Примеры таких буферов включают, но не ограничиваются, фосфатный буфер, ацетатный буфер, цитратный буфер, янтарно-кислый буфер и глициновый буфер. Термин "интерлейкин-1 альфа" относится к белку, имеющему следующую аминокислотную последовательность и структуру (природного человеческого интерлейкина-1 альфа), его биологически активным аналогам и их производным: Таким образом, термин включает интерлейкин-1 альфа, синтезированный химическим путем или полученный с использованием рекомбинантных систем экспрессии белка, в которых в качестве хозяина используют, например, Е.coli или дрожжи. Предпочтительным интерлейкином-1 альфа является человеческий интерлейкин-1 альфа, полученный с помощью системы экспрессии белка. Термин "аналог интерлейкина-1 альфа" относится к интерлейкину-1 альфа, который содержит одну или более аминокислотных замен, удалений, добавлений, вставок или перестановок по сравнению с человеческим интерлейкином-1 альфа в таких местах, что этот аналог интерлейкина-1 альфа по-прежнему сохраняет в естественных условиях биологическую активность интерлейкина-1 альфа. Примеры аналогов интерлейкина-1 альфа включают Asp36-интерлейкин-1 альфа и Ser141-интерлейкин-1 альфа. Производные интерлейкина-1 альфа включают природный интерлейкин-1 альфа и аналоги интерлейкина-1 альфа, которые представляют собой производные, полученные химическим или ферментативным путем в результате модификации одной или более входящей в состав аминокислоты, в том числе модификации боковой цепи, модификации остова и N- и С-концевые модификации, например, путем ацетилирования, ацилирования, гидроксилирования, метилирования, амидирования, фосфорилирования,пегилирования или гликозилирования и которые сохраняют в естественных условиях биологическую активность интерлейкина-1 альфа. Примеры производных интерлейкина-1 альфа включаютN6-миристоил-Lys11-интерлейкин-1 альфа и HisTag-интерлейкин-1 альфа. Термин "аминокислота" относится к природным аминокислотам, например Asp, Asn, Arg, Cys, Glu,Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr и Val. Такие аминокислоты могут быть в L- илиD- форме. Предпочтительно пептид формулы (I) выбирают из группы, состоящей из: Композиции по настоящему изобретению могут содержать дополнительные ингредиенты. Такие дополнительные ингредиенты обычно используются в количестве от примерно 0,0005 до примерно 10,0 мас.%, предпочтительно от примерно 0,005 до примерно 1,0 мас.% композиции. Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены в различных формах, включая,без ограничений, лосьоны, гели, кремы, спреи и растворы. Композиции могут быть получены способами,хорошо известными из уровня техники в соответствии с принятыми процедурами. Предпочтительно композиции по настоящему изобретению пригодны для увеличения плотности коллагена в коже у субъектов, нуждающихся в этом. Следующие примеры представлены для иллюстрации изобретения. Примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом. Пример 1. Этот пример демонстрирует фармацевтическую композицию для инъекций. Препарат. решение: ингредиенты смешивают обычным способом для получения композиции. Пример 2. Этот пример демонстрирует косметическую композицию для ухода за кожей. Приготовление препарата: лиофилизированную твердую композицию растворяют в 1000 мл деионизированной воды для приготовления раствора и добавляют этилцеллюлозу для образования геля. Способ лечения признаков старения кожи с использованием раствора: 1 мл геля наносят местно на кожу лица и предпочтительно оставляют на коже в течение по крайней мере 15 мин. Пример 3. Этот пример демонстрирует дерматологическую композицию для лечения признаков старения кожи. Получение геля: ингредиенты смешивают обычным способом, чтобы приготовить гелевую дерматологическую композицию. Способ увеличения плотности коллагена в коже: 1 мл композиции наносят местно на кожу лица в области морщин и предпочтительно оставляют на коже в течение по крайней мере 15 мин. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для увеличения плотности коллагена в коже, содержащая:(b) эффективное количество пептида общей формулы Tyr-X1-Gly-Phe-Leu-X4, где X1 представляет собой Gly или D-Ala; X4 независимо представляет собой Asp или Glu. 2. Композиция по п.1, где эффективное количество интерлейкина-1 альфа в указанной композиции составляет от 10-7 до 10-4 мас.%. 3. Композиция по п.1, где пептид выбран из группы, состоящей из: 4. Композиция по п.1, где эффективное количество пептида в указанной композиции составляет от 10-4 до 10-1 мас.%. 5. Композиция по п.1, дополнительно содержащая буфер в концентрации, необходимой для поддержания рН композиции в диапазоне от 4,0 до 7,5. 6. Фармацевтическая композиция для увеличения плотности коллагена в коже, содержащая:(b) эффективное количество пептида общей формулы Tyr-X1-Gly-Phe-Leu-X4, где X1 представляет собой Gly или D-Ala; X4 независимо представляет собой Asp или Glu;(c) фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. 7. Композиция по п.6, где эффективное количество интерлейкина-1 альфа в указанной композиции составляет от 10-7 до 10-4 мас.%. 8. Композиция по п.6, где пептид выбран из группы, состоящей из: 9. Композиция по п.6, где эффективное количество пептида в указанной композиции составляет от 10-4 до 10-1 мас.%. 10. Композиция по п.6, дополнительно содержащая буфер в концентрации, необходимой для поддержания рН композиции в диапазоне от 4,0 до 7,5. 11. Дерматологическая композиция для увеличения плотности коллагена в коже, содержащая:(b) эффективное количество пептида общей формулы Tyr-X1-Gly-Phe-Leu-X4, где X1 представляет собой Gly или D-Ala; X4 независимо представляет собой Asp или Glu;(c) дерматологически приемлемый разбавитель или носитель. 12. Композиция по п.11, где эффективное количество интерлейкина-1 альфа в указанной композиции составляет от 10-7 до 10-4 мас.%. 13. Композиция по п.11, где пептид выбран из группы, состоящей из: 14. Композиция по п.11, где эффективное количество пептида в указанной композиции составляет от 10-4 до 10-1 мас.%. 15. Композиция по п.11, дополнительно содержащая буфер в концентрации, необходимой для поддержания рН композиции в диапазоне от 4,0 до 7,5. 16. Косметическая композиция для увеличения плотности коллагена в коже, содержащая:(b) эффективное количество пептида общей формулы Tyr-X1-Gly-Phe-Leu-X4, где Х 1 представляет собой Gly или D-Ala; X4 независимо представляет собой Asp или Glu;(c) дерматологически приемлемый разбавитель или носитель. 17. Композиция по п.16, где эффективное количество интерлейкина-1 альфа в указанной композиции составляет от 10-7 до 10-4 мас.%. 18. Композиция по п.16, где пептид выбран из группы, состоящей из: 19. Композиция по п.16, где эффективное количество пептида в указанной композиции составляет от 10-4 до 10-1 мас.%. 20. Композиция по п.16, дополнительно содержащая буфер в концентрации, необходимой для поддержания рН композиции в диапазоне от 4,0 до 7,5.