Способ выделения аморфной соли монтелукаста натрия

СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ АМОРФНОЙ СОЛИ МОНТЕЛУКАСТА НАТРИЯ Раскрыт способ выделения аморфной соли монтелукаста натрия формулы (II), отличающийся тем, что раствор неочищенной соли монтелукаста со щелочным металлом преобразуют в раствор кислоты монтелукаста с последующим высвобождением и выделением кристаллической соли монтелукаста с первичным амином, выбранным из группы, включающей метиламин, этиламин,пропиламин, изопропиламин, бутиламин, -метилбензиламин и бензиламин, в среде по меньшей мере с одним растворителем и ацетонитрилом, проводят перекристаллизацию указанной соли монтелукаста с первичным амином с одновременным удалением химических примесей и используют эту соль монтелукаста с первичным амином для преобразования в фармацевтически пригодную аморфную соль монтелукаста натрия формулы (II) Область техники Изобретение относится к новому способу выделения аморфной соли монтелукаста натрия формулы(II), которую используют для получения лекарственного средства для лечения астмы и аллергий. Предшествующий уровень техники Монтелукаст, химическое наименование [R-(E)]-1-1-[3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил]фенил]-3[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропил]тио]метил]циклопропануксусная кислота (I), является хорошо известным противоастматическим и противоаллергическим лекарственным средством. Главным образом в терапевтических целях применяют натриевую соль монтелукаста, описанную формулой (II). Получение монтелукаста натрия можно разделить на три отдельных процесса. Прежде всего, это процессы, включающие множество альтернатив химического синтеза, которые заканчиваются стадией неочищенного продукта. Он представляет собой твердые формы или растворы неочищенной кислоты монтелукаста или неочищенной соли монтелукаста с металлом, чаще всего с натрием или литием. Другим очень значимым процессом помимо химического синтеза является процесс выделения монтелукаста из реакционных смесей и последующие процессы химической очистки, которые дают возможность получения продукта фармацевтически приемлемого качества. Для выделения и химической очистки используют соли монтелукаста с аминами и кислоту монтелукаста в твердом состоянии. В-третьих, существуют процессы, при которых получают фармацевтически приемлемую форму монтелукаста, которая представляет собой его натриевую соль, в частности ее аморфную форму. Описаны способы, ведущие к получению как аморфной формы монтелукаста натрия, так и кристаллических или полукристаллических форм. Первый способ химического синтеза монтелукаста (I) был описан в патенте EP 0480717 В 1, и впоследствии в специализированной литературе (М. Labele, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 (3), 283-288 (1995. Другие возможности химического синтеза монтелукаста (I) описаны в нижеследующих патентах: ЕР 0480717 В 1, EP 0737186 В 1, US 2005/0234241 A1, WO 2005/105751 А 1, US 2005/0107612 А 1,WO 2005/105749 A2 и WO 2005/105750 A1. Что касается способа выделения и очистки неочищенных солей монтелукаста, до сих пор используют соли монтелукаста с некоторыми аминами или кислоту монтелукаста в твердом состоянии. В числе солей монтелукаста описаны соли с дициклогексиламином (ЕР 0737186 В 1, WO 2004/108679 А 1), третбутиламином (US 2005/0107612 А 1, WO 2006/043846 А 1), этилфениламином (US 2005/0107612 А 1), изопропиламином (WO 2007/005965 А 1) и ди-н-пропиламином (WO 2007/005965 А 1). Твердые формы кислоты монтелукаста, как кристаллические, так и аморфные, описаны в ряде патентных заявок:WO 2005/040123, WO 2005/073194 А 2, WO 2005/074893 А 1, WO 2005/074893 А 1, WO 2004/108679 А 1,WO 2005/074935 А 1. На практике в основном применяют способ очистки неочищенного монтелукаста (I) через его соли с вторичными аминами, в частности с дициклогексиламином. Натриевая соль монтелукаста, ее получение и различные формы, аморфные или кристаллические,описаны в ряде патентов или патентных заявок, например, аморфный монтелукаст натрия упоминается в ЕР 0737186 В 1, WO 03/066598 А 1, WO 2004/108679 А 1, WO 2005/074893 А 1, WO 2006/054317 А 1 иWO 2007/005965. Кристаллические полиморфы монтелукаста натрия описаны в WO 2004/091618 А 1 иWO 2005/075427 А 2. Способы выделения и очистки монтелукаста имеют исключительную экономическую важность, поскольку они дают возможность получения вещества, пригодного для фармацевтических целей. Эти способы используют для удаления как примесей, растворимых в основном в воде, так и примесей, растворимых в основном в органических растворителях. Органические примеси образуются как вследствие химической нестабильности монтелукаста, так и вследствие нестабильности сырья, используемого для его синтеза, либо они могут представлять собой остатки используемых летучих веществ, главным образом, растворителей. В литературе описана повышенная чувствительность целевого вещества к кислороду(см. уравнение (1, и в то же время описан основной продукт окисления монтелукаста (I), вещество химической формулы (V) (E.D. Nelson, J. Pharm. Sci. 95, 1527-1539 (2006), С. Dufresne, J. Org. Chem. 1996,61, 8518-8525. Попадание этих и других примесей в продукт крайне нежелательно. По этой причине осуществляют способы, при которых получают целевое вещество при исключении кислорода, т.е. под защитой атмосферы инертного газа (например, азота в соответствии с ЕР 0737186 В 1). Другая примесь монтелукаста, описанная в литературе (WO 2007/005965 А 1), являющаяся результатом нестабильности целевого вещества, представляет собой соединение, описанное химической формулой (IX), которое образуется из монтелукаста при отщеплении молекулы воды в соответствии с уравнением (2). Другим источником химического загрязнения монтелукаста является нестабильность общепринятого используемого исходного вещества, описанного формулой (IV). Это вещество подвергается трем видам нежелательной реакции гидролиза, отщепления и циклизации с образованием примесей, описанных формулами (VI-VIII), см. схему 1 (J.O. Egekeze, Anal. Chem. 1995, 67, 2292-2295). Схема 1 Решение, предложенное авторами изобретения, представляет новый высокоэффективный и удобный способ выделения неочищенного монтелукаста из реакционных смесей, в частности, в форме его солей с первичными аминами, и последующей кристаллизации этих солей с одновременным удалением нежелательных примесей. Соли монтелукаста с первичными аминами, полученные в соответствии со способом авторов изобретения, обладают преимуществом, заключающимся в возможности прямого преобразования в фармацевтически пригодную аморфную форму монтелукаста натрия (II). Описание изобретения Изобретение относится к новому способу выделения аморфной соли монтелукаста натрия формулы(II) в соответствии со схемой 2, отличающемуся тем, что раствор неочищенной соли монтелукаста со щелочным металлом преобразуют в раствор кислоты монтелукаста с последующим высвобождением и выделением кристаллической соли монтелукаста с первичным амином, выбранным из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, -метилбензиламин и бензиламин, в среде по меньшей мере с одним растворителем и ацетонитрилом, проводят перекристаллизацию указанной соли монтелукаста с первичным амином с одновременным удалением химических примесей и используют эту соль монтелукаста с первичным амином для преобразования в фармацевтически пригодную аморфную соль монтелукаста натрия формулы (II). Способом, изобретенным авторами изобретения и описанным на схеме 2, получают монтелукаст натрия в пять стадий. Стадия 1 представляет собой химический синтез монтелукаста, в частности ключевая реакция замещения, создающая связь между атомами углерода и серы, образующая основной каркас целевой молекулы. Продуктом этой стадии является реакционная смесь, которая содержит соль монтелукаста со щелочным металлом и другие нежелательные компоненты. Стадия 2 представляет собой обработку реакционной смеси, которая, по существу, состоит в преобразовании раствора неочищенной соли натрия или другого металла с монтелукастом в раствор кислоты монтелукаста при одновременном отделении примесей, растворимых в воде. Продуктом этой стадии является раствор кислоты монтелукаста в органическом растворителе вместе с нежелательными компонентами, которые нерастворимы в воде. Стадия 3 представляет собой выделение соли монтелукаста с первичным амином с использованием по меньшей мере одного растворителя и ацетонитрила в качестве компонента, предотвращающего выделение продукта в форме, которая технологически не может быть выделена. Продуктом этой стадии является неочищенная кристаллическая соль монтелукаста с первичным амином. Стадия 4 представляет собой кристаллизацию соли монтелукаста с первичным амином по меньшей мере из одного органического растворителя, причем таким путем удаляют нежелательные примеси, которые растворимы, прежде всего, в используемом растворителе. Продуктом этой стадии является химически чистая кристаллическая соль монтелукаста с первичным амином. Стадия 5 представляет собой процесс прямого преобразования солей монтелукаста с первичными аминами в фармацевтически пригодную аморфную натриевую соль. Продуктом этой стадии является фармацевтически активное вещество, пригодное для получения лекарственных средств против астмы и аллергий. Очень важный аспект, который является обязательным и оригинальным в способе выделения аморфной соли монтелукаста натрия согласно настоящему изобретению, состоит в использовании на стадии 3 ацетонитрила. Ацетонитрил специфичным и выгодным образом предотвращает адгезию кристаллов на стенках кристаллизатора или на мешалке. Таким образом, способ, представленный авторами изобретения, можно применять в промышленном масштабе с существенными преимуществами без риска избыточных потерь продукта, который иначе остался бы прилипшим на оборудовании для производства. Способы осуществления индивидуальных стадий более подробно описаны ниже. Стадия 1. Химический синтез. При получении монтелукаста согласно способу по настоящему изобретению в качестве первого исходного вещества использовали 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)3 метансульфонилоксипропил)фенил)-2-пропанол, описанный формулой (IV) и содержащий метансульфонильную группу в качестве уходящей группы. Получение (IV) осуществляют, например, способом, описанным в патентахЕР 0737186 В 1, WO 2005/105751 А 1, в соответствии с уравнением (3). Авторы изобретения использовали [1-(меркаптометил)циклопропил]уксусную кислоту (III) в качестве второго исходного вещества способа по настоящему изобретению, которая под действием двух эквивалентов (t-BuONa) основания непосредственно преобразуется in situ в соответствующую соль, которая является активной формой данного агента. Это преобразование описано уравнением (4). В качестве среды реакции используют органические растворители, в частности ароматические углеводороды и эфиры или их смеси в любых соотношениях. Например, пригодна смесь толуола и тетрагидрофурана. Можно предпочтительно добавлять компонент, повышающий селективность реакции, который увеличивает стабильность и реакционную способность используемого нуклеофильного реагента,т.е. (III-ди-Na). Таким образом, нежелательное воздействие конкурирующих реакций на полученную в результате композицию реакционной смеси ограничено. В качестве компонента, повышающего селективность реакции, можно использовать полиэфир, например полиэтиленгликоль. Реакции, ведущие к целевому веществу (I), проводили в способе по настоящему изобретению таким образом, что, во-первых, карбоновую кислоту формулы (III) смешивали с основанием (например, tBuONa) и компонентом, повышающим селективность реакции (например, ПЭГ-600), в инертном растворителе и в атмосфере инертного газа. Полученную в результате смесь охлаждали ниже -10C, а затем добавляли по каплям раствор исходного вещества (IV) в подходящем органическом растворителе. Далее реакционную смесь перемешивали в инертной атмосфере при температуре от -10 до 25C в течение нескольких часов и постепенно отбирали образцы для оценки преобразования и селективности реакции замещения. Результатом данной стадии является раствор неочищенной соли монтелукаста со щелочным металлом. В соответствии с анализами с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) этот раствор обычно содержал от 80 до 85% этой соли. Стадия 2. Обработка реакционной смеси. Реакционную смесь, полученную с помощью методики стадии 1, концентрировали в вакууме. В основном выпаривали большее количество летучего тетрагидрофурана. Остаток промывали раствором кислоты с водой. После высушивания (Na2SO4) и фильтрования фильтрат концентрировали в вакууме. В результате такой обработки реакционной смеси раствор неочищенной натриевой или другой соли монтелукаста преобразуется в раствор кислоты монтелукаста. В то же время нежелательные компоненты, растворимые в воде (например, метансульфонат натрия, ПЭГ-600, трет-бутиловый спирт), эффективно удаляются. На этой стадии эффективного удаления примесей, растворимых в основном в органических растворителях, не происходит. Стадия 3. Выделение соли монтелукаста с первичным амином. Концентрированный остаток, полученный с помощью методики стадии 2, разбавляли ароматическим углеводородом до необходимого объема, а затем добавляли ацетонитрил, первичный амин, а затем неполярный растворитель, предпочтительно гептан или гексан. Затем смесь перемешивали до выделения продукта. Соль монтелукаста с первичным амином выделяли в твердом состоянии при выходе 65-75% и чистоте согласно ВЭЖХ 90%. На этой стадии происходит частичное удаление примесей, растворимых в основном в органических растворителях. Очень существенный и преимущественный аспект способа выделения соли монтелукаста с первичным амином согласно настоящему изобретению состоит в использовании ацетонитрила в качестве компонента, предотвращающего выделение продукта в технологически не выделяемой форме. Таким образом, добавление ацетонитрила дает возможность осуществлять кристаллизацию из целого объема без избыточного прилипания кристаллов к стенкам кристаллизатора или к мешалке. Когда ацетонитрил не использовали, добавление неполярного растворителя приводило в результате к выделению продукта в форме масла, которое превращалось в твердую массу, затвердевающую на стенках сосуда и на мешалке во время перемешивания кристаллизационной смеси. Продукт, выделенный таким путем, непригоден для обработки в промышленном масштабе. В модельных случаях тестировали способ получения солей монтелукаста с различными аминами, включая первичные, вторичные и третичные амины, см. пример 12. Самые высокие выходы были достигнуты для н-пропиламина (95%) и изопропиламина (94%). Худший выход был достигнут в случае солей монтелукаста с третичными аминами, в частности с диизопропилэтиламином (52%). Некоторые соли со вторичными аминами можно было выделить используемым способом в твердом состоянии. Способ выделения по настоящему изобре-4 018481 тению обычно достигал лучших результатов в случае солей монтелукаста с первичными аминами. Стадия 4. Кристаллизация соли монтелукаста с первичным амином. Неочищенную соль монтелукаста с первичным амином, полученную с помощью методики стадии 3, смешивали с подходящим растворителем; полученную в результате суспензию перемешивали и медленно нагревали до образования раствора, обычно вплоть до точки кипения растворителя. Затем полученный раствор охлаждали и перемешивали, по мере чего происходило выделение кристаллического продукта. Перекристаллизованный продукт фильтровали, промывали небольшим количеством используемого растворителя и высушивали в вакууме. Авторы изобретения обнаружили, что кристаллизация солей монтелукаста с первичными аминами может происходить в растворителях с различными полярностями. Это дает преимущества в отношении присутствующих примесей, причем прежде всего удаляются менее полярные примеси (например, продукт отщепления формулы (VII), продукт циклизации формулыVIII) в процессе кристаллизации из неполярных растворителей (например, толуола), а примеси большей полярности (например, сульфоксид формулы V) удаляются в процессе кристаллизации из полярных растворителей (например, ацетонитрила, ацетона, этилацетата, этанола или изопропилового спирта). Способ по настоящему изобретению дал возможность получения кристаллического продукта химической чистоты 99,5% и выше (ВЭЖХ). Химическую чистоту можно также повысить путем перемешивания соли монтелукаста с первичным амином в подходящем растворителе (например, в ацетонитриле, этилацетате,изопропиловом спирте). По сравнению с кристаллизацией процесс перемешивания дает более высокий выход; однако достигнутая химическая чистота была ниже (98,7-99,6% согласно ВЭЖХ). На данной стадии способа по изобретению происходит окончательное удаление примесей, растворимых в основном в органических растворителях. Этот эффект может быть достигнут путем перемешивания неочищенной соли в подходящем растворителе или путем кристаллизации соли из перенасыщенного раствора. Повышение химической чистоты монтелукаста на различных стадиях способа выделения и кристаллизации соли монтелукаста с изопропиламином продемонстрировано на хроматограммах ВЭЖХ на фиг. 1. Стадия 5. Преобразование солей монтелукаста с первичными аминами в аморфную натриевую соль. Кристаллическую соль монтелукаста с первичным амином, полученную с помощью методики стадии 4, смешивали с подходящим растворителем и раствором натриевого основания. Полученный раствор натриевой соли монтелукаста впрыскивали с помощью шприца или форсунки в интенсивно перемешиваемый неполярный растворитель, по мере чего происходило выделение продукта в аморфной форме. Полученный в результате продукт отсасывали, промывали используемым неполярным растворителем и высушивали в вакууме. Способ высушивания в вакууме обладает исключительным воздействием на полученное в результате содержание остаточных растворителей. Способ высушивания, используемый авторами изобретения, основан на использовании вакуумной сушки с непрерывным потоком инертного газа над высушиваемым веществом при температурах сушки вплоть до 50C. Зависимость уменьшения относительной массы высушиваемого образца от времени продемонстрирована на фиг. 2. Потеря удерживаемых летучих веществ составляла примерно 15% исходной массы в режиме потока инертного газа,тогда как потеря в режиме без потока инертного газа в сравнимых условиях достигала примерно 11%. Эффективность процесса высушивания в потоке инертного газа, вероятно, выше, чем эффективность сравнимого процесса без какого-либо потока инертного газа. Преимущество способа высушивания аморфной формы монтелукаста натрия согласно настоящему изобретению состоит в возможности получения продукта с содержанием используемых растворителей ниже нижнего предела, причем высушиваемое вещество не подвергается влиянию атмосферного кислорода или риску термического распада. Способ высушивания согласно настоящему изобретению позволяет эффективно удалять остаточный растворитель из вещества, что трудно достижимо в обычных условиях. Преобразование солей монтелукаста с первичными аминами в аморфную натриевую соль дает выходы 78-82% и химическую чистоту продукта 99,5% или выше согласно ВЭЖХ. Преимущество способа выделения монтелукаста по настоящему изобретению состоит в использовании ацетонитрила в качестве компонента, предотвращающего выделение соли монтелукаста с первичным амином в форме, которая весьма непригодна для получения в промышленном масштабе. Положительное влияние ацетонитрила, в частности, обнаружено в случае солей монтелукаста с первичными аминами, предпочтительно в случае солей с н-пропиламином и изопропиламином. Соли монтелукаста с н-пропиламином и изопропиламином характеризуются предпочтительными свойствами кристаллизации,которые связаны со структурой кристаллов этих двух солей. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что обе соли обеспечивают стабильные и очень сходные между собой кристаллические соли, которые могут быть однозначно описаны с помощью порошковой рентгеновской дифракции (ПРД). Настоящий способ очистки монтелукаста в форме его солей с первичными аминами предпочтителен в связи со способностью этих солей к кристаллизации, как из растворов в неполярных растворителях (например, в толуоле), так и из растворов в полярных растворителях (например, в ацетонитриле, ацетоне, этилацетате,этаноле, изопропиловом спирте). Кристаллизацию из обоих типов растворителей можно сочетать для достижения высокой химической чистоты продукта. Предпочтительный и отличительный аспект способа получения аморфной натриевой соли монтелукаста согласно настоящему изобретению состоит в прямом преобразовании солей монтелукаста с первичными аминами в аморфную натриевую соль. До настоящего времени для получения аморфного монтелукаста натрия использовали либо кислоту монтелукаста, либо соли монтелукаста с вторичными аминами. Решение согласно настоящему изобретению, относящееся к получению аморфной формы монтелукаста натрия, обладает преимуществом в отношении использования солей монтелукаста с первичными аминами, которые имеют более низкую основность по сравнению с вторичными аминами и достаточной летучестью, что дает возможность эффективного удаления первичного амина при получении монтелукаста натрия без нежелательного загрязнения продукта. Способ получения аморфной натриевой соли монтелукаста по изобретению дополнительно характеризуется использованием форсунки для введения раствора натриевой соли в неполярный растворитель и предпочтительным способом высушивания аморфной натриевой соли монтелукаста при пониженном давлении и непрерывном потоке инертного газа. Способ по изобретению можно использовать для получения монтелукаста натрия с качеством, необходимым для фармацевтических веществ, с достижением ряда преимуществ. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 показаны хроматограммы ВЭЖХ на различных стадиях способа выделения и очистки монтелукаста: А - хроматограмма ВЭЖХ реакционной смеси перед выделением монтелукаста, полученного в соответствии с примером 1; Б - хроматограмма ВЭЖХ выделенной неочищенной соли монтелукаста с изопропиламином, полученной в соответствии с примером 2; С - хроматограмма ВЭЖХ кристаллической соли монтелукаста с изопропиламином, полученной в соответствии с примером 3; последовательность пиков: 1 - толуол, 2 - спирт (VI), 3 - мезилат (IV), 4 - монтелукаст (I), 5 - продукт отщепления (VII), 6 - продукт циклизации (VIII). На фиг. 2 показана зависимость от времени уменьшения относительной массы высушенного образца аморфного монтелукаста натрия, полученного с помощью методики согласно примеру 5, высушенного способом согласно примеру 11, либо в потоке инертного газа (а), либо без потока инертного газа (б). Примеры Сущность изобретения дополнительно проиллюстрирована с помощью нижеследующих примеров,которые, однако, никак не влияют на объем изобретения, определенный формулой изобретения. Пример 1 (синтез, неочищенный монтелукаст натрия). В 200 мл толуола смешивали [1-(меркаптометил)циклопропил]уксусную кислоту (6,62 г), основание (трет-бутоксид натрия, 8,50 г) и ПЭГ-600 (26 мл в 30 мл толуола); смесь перемешивали в атмосфере аргона и охлаждали примерно до -10C. Затем к полученной суспензии добавляли раствор 2-(3-(S)-(3-(2(7-хлорхинолинил)этенил)фенил)-3-метансульфонилоксипропил)фенил-2-пропанола (26 г) в 120 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при постепенном повышении температуры от -10C вплоть до лабораторной температуры в течение 1 ч. Ее дополнительно перемешивали при лабораторной температуре (примерно 21C) в течение нескольких часов. Реакционную смесь непрерывно анализировали с помощью ВЭЖХ: в конце мониторинга реакционная смесь содержала 85,7% монтелукаста. Пример 2 (выделение соли монтелукаста с изопропиламином). Реакционную смесь из примера 1 концентрировали в вакууме, к остатку добавляли 100 мл толуола и снова концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли толуолом до объема 200 мл. Его дважды промывали 0,5 М раствором винной кислоты, дважды 100 мл воды, и полученный толуольный раствор высушивали над сульфатом натрия. Затем проводили фильтрование высушивающего агента и добавляли 50 мл ацетонитрила, 4,5 мл изопропиламина и 200 мл гептана. После 1 ч перемешивания к суспензии добавляли еще 100 мл гептана и перемешивали ее еще в течение 1 ч. Затем проводили фильтрование и кек промывали 350 мл гептана. После высушивания при лабораторной температуре в вакууме получили 19,7 г беловатого порошка. Выход, включающий как синтез неочищенной натриевой соли монтелукаста в соответствии с примером 1, так и выделение соли с изопропиламином, достигал 75%, ВЭЖХ 93,5%. При осуществлении аналогичной методики без использования ацетонитрила продукт выделялся в форме масла, которое впоследствии затвердевало на кристаллизаторе. Для переноса выделенного продукта в фильтровальное оборудование требовалось его механическое разрушение. Пример 3 (кристаллизация соли монтелукаста с изопропиламином). 15,0 г соли монтелукаста с изопропиламином смешивали с 200 мл толуола и постепенно нагревали до 95C при перемешивании в атмосфере аргона. Затем при интенсивном перемешивании смесь медленно охлаждали до лабораторной температуры и дополнительно перемешивали в течение нескольких часов. После этого проводили фильтрование, кек промывали 250 мл гептана. После высушивания в вакууме при лабораторной температуре получили 12,9 г беловатого порошка. Выход кристаллизации 86%. ВЭЖХ 99,7%. 1-6 018481 и 3.07 (2 хт, 2 Н, СН 2), 3.06 (m, 1 Н, СН изопропил), 4.01 (t, 1 Н, CH), 5.70 (bb, 4 Н, NH3+, OH), 7.03-8.41 (m,15 Н, CH=CH и CH-аром.). Согласно аналогичной методике соль монтелукаста с изопропиламином кристаллизовали из ацетонитрила (1 г растворяли при кипячении в 40 мл растворителя, выход 65%), из ацетона (1 г растворяли при кипячении в 10 мл растворителя, выход 46%), из этилацетата (1 г растворяли при кипячении в 40 мл растворителя, выход 67%), из этанола (1 г растворяли при температуре 55C в 10 мл растворителя, выход 45%), из изопропилового спирта (1 г растворяли при температуре 55C в 20 мл растворителя, выход 70%). Пример 4 (выделение неочищенной соли монтелукаста с изопропиламином путем перемешивания в растворителе). 1 г соли монтелукаста с изопропиламином, полученной в соответствии с примером 2, смешивали с 20 мл растворителя и полученную суспензию интенсивно перемешивали при лабораторной температуре в течение 2 ч; затем проводили фильтрование и высушивание в вакууме. Химическая чистота соли, полученной таким путем, составляла 98,7-99,5%. Используемый растворитель/выход: ацетонитрил (86%),этилацетат (81%), изопропиловый спирт (75%). Пример 5 (монтелукаст натрия - аморфный). 15 мл толуола добавляли к 2,11 г кристаллической соли монтелукаста с изопропиламином, полученной в соответствии с примером 3, суспензию перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли третбутоксид натрия (0,34 г) и активированный уголь и суспензию дополнительно перемешивали в течение 45 мин при температуре примерно 35C. Затем проводили фильтрование и прозрачный желтый фильтрат впрыскивали шприцом в 35 мл интенсивно перемешиваемого гептана. Полученную суспензию дополнительно перемешивали в течение 1 ч, после чего проводили фильтрование и высушивание в вакууме. Получили 1,55 г порошка. Выход 78%. ВЭЖХ 99,6%. Пример 6 (синтез, неочищенный монтелукаст натрия). В 200 мл толуола смешивали [1-(меркаптометил)циклопропил]уксусную кислоту (6,72 г), основание (трет-бутоксид натрия, 8,50 г) и ПЭГ-600 (26 мл в 30 мл толуола); смесь перемешивали в атмосфере аргона и охлаждали примерно до -15C. Затем к полученной суспензии добавляли раствор 2-(3-(S)-(3-(2(7-хлорхинолинил)этенил)фенил)-3-метансульфонилоксипропил)фенил-2-пропанола (26 г) в 120 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при постепенном повышении температуры от -10C вплоть до лабораторной температуры в течение 1 ч. Ее дополнительно перемешивали при лабораторной температуре (примерно 21C) в течение нескольких часов. Реакционную смесь непрерывно анализировали с помощью ВЭЖХ: в конце мониторинга реакционная смесь содержала 82% монтелукаста. Пример 7 (выделение соли монтелукаста с н-пропиламином). Реакционную смесь из примера 1 концентрировали в вакууме, к остатку добавляли толуол до получения в результате объема 200 мл. Полученный раствор промывали 0,5 М раствором винной кислоты,дважды 100 мл воды и высушивали над сульфатом натрия. Затем проводили фильтрование высушивающего агента и добавление 40 мл ацетонитрила, 4,25 мл н-пропиламина и 200 мл гептана. После 1 ч перемешивания к суспензии добавляли еще 100 мл гептана и перемешивали ее еще в течение 1 ч. Затем проводили фильтрование и кек промывали 250 мл гептана. После высушивания в вакууме при лабораторной температуре получили 17,9 г беловатого порошка. Выход, включающий как синтез неочищенной натриевой соли монтелукаста в соответствии с примером 5, так и выделение соли с н-пропиламином,достигал 68%, ВЭЖХ 94,3%. Применение аналогичной методики без использования ацетонитрила: продукт выделяли в форме масла, которое впоследствии затвердевало на кристаллизаторе. Для переноса выделенного продукта в фильтровальное оборудование требовалось его механическое разрушение. Пример 8 (кристаллизация соли монтелукаста с н-пропиламином). 15,0 г соли монтелукаста с н-пропиламином смешивали с 200 мл толуола и постепенно нагревали до 95C в атмосфере аргона. Затем при интенсивном перемешивании смесь медленно охлаждали до лабораторной температуры и далее перемешивали в течение нескольких часов. После этого проводили фильтрование, кек промывали 250 мл толуола. После высушивания в вакууме при лабораторной температуре получили 11,7 г беловатого порошка. Выход кристаллизации 78%. ВЭЖХ 99,7%. 1 Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-D6):(млн-1) 0.25-0.45 (m, 4 Н, 2CH2-циклопропил), 0.85 (t, 3H, СН 3 нпропил), 1.44 (s, 6 Н, 2CH3), 1.46 (m, 2 Н, СН 2 н-пропил), 2.10-2.30 (m, 4H, 2CH2), 2.49-2.66 (m, 5 Н,1CH2 н-пропил, 1CH2, 1CH), 2.78 и 3.06 (2 хт, 2 Н, СН 2), 4.01 (t, 1H, CH), 5.89 (bb, 4 Н, NH3+, OH), 7.038.41 (m, 15 Н, CH=CH и СН-аром.). Согласно аналогичной методике соль монтелукаста с н-пропиламином кристаллизовали из ацетонитрила (1 г растворяли при кипячении в 40 мл растворителя, выход 64%), из ацетона (1 г растворяли при кипячении в 10 мл растворителя, выход 51%), из этилацетата (1 г растворяли при кипячении в 40 мл растворителя, выход 63%), из этанола (1 г растворяли при температуре 55C в 10 мл растворителя, выход 42%), из изопропилового спирта (1 г растворяли при температуре 55C в 20 мл растворителя, выход 69%). Пример 9 (выделение неочищенной соли монтелукаста с н-пропиламином путем перемешивания в растворителе). 1 г соли монтелукаста с н-пропиламином, полученной в соответствии с примером 7, смешивали с 20 мл растворителя, и полученную суспензию интенсивно перемешивали при лабораторной температуре в течение 2 ч; затем проводили фильтрование и высушивание в вакууме. Химическая чистота соли, полученной таким путем, составляла 98,8-99,6%. Используемый растворитель/выход: ацетонитрил (83%),этилацетат (78%), изопропиловый спирт (76%). Пример 10 (монтелукаст натрия - аморфный). 15 мл толуола добавляли к 2,11 г кристаллической соли монтелукаста с н-пропиламином, полученной в соответствии с примером 8, суспензию перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли третбутоксид натрия (0,34 г), и суспензию дополнительно перемешивали при температуре примерно 30C в течение 45 мин. Затем проводили фильтрование и прозрачный желтый фильтрат впрыскивали шприцом в 35 мл интенсивно перемешиваемого гептана. Полученную суспензию дополнительно перемешивали в течение 1 ч, после чего проводили фильтрование и высушивание в вакууме. Получили 1,63 г порошка. Выход 82%. ВЭЖХ 99,6%. Пример 11 (высушивание аморфной натриевой соли). В вакуумной сушилке аморфную форму монтелукаста натрия, полученную аналогично примеру 5,высушивали при двух различных режимах: в потоке инертного газа (а), без какого-либо потока инертного газа (б). При обоих режимах сушки высушивали идентичные партии аморфного монтелукаста натрия.(а) 15 г аморфной формы монтелукаста натрия высушивали в вакуумной сушилке при температуре 502C, давлении 15020 мбар и скорости потока азота 0,1 м 3/ч. Результат высушивания описан в табл. 1. Таблица 1 Высушивание в вакууме монтелукаста натрия - в аморфной форме в потоке инертного газа Содержание остаточного толуола в конце сушки/предел (о/оо): 44/890. Содержание остаточного гептана в конце сушки/предел (о/оо): 390/5000. Содержание остаточных растворителей определяли стандартным способом с помощью газовой хроматографии.(б) 15 г аморфной формы монтелукаста натрия высушивали в вакуумной сушилке при температуре 502C, давлении 15020 мбар без какого-либо потока азота. Результат высушивания описан в табл. 2. Таблица 2 Высушивание в вакууме монтелукаста натрия - в аморфной форме без какого-либо потока инертного газа Пример 12 (получение солей монтелукаста с аминами из кислоты монтелукаста). 10 мл толуола, 2,5 мл ацетонитрила и 1,05 эквивалентное количество амина добавляли к 1 г кислоты монтелукаста (полученной способом в соответствии с примером 1 из WO 2005/040123 А 1). К полученному раствору постепенно добавляли 10 мл гептана при перемешивании и полученную в результате смесь дополнительно перемешивали. В случае выделения соли монтелукаста с амином в твердом состоянии продукт фильтровали, промывали 5 мл гептана и высушивали. Результаты для индивидуальных аминов суммированы в табл. 3. Таблица 3 Получение и выходы солей различных аминов с монтелукастом Аналитические способы и данные (А, Б, В, Г). Преобразование и селективность в пределах способа получения монтелукаста по изобретению, а также качество солей монтелукаста с первичными аминами и монтелукаста натрия определяли с помощью метода ВЭЖХ. Аналитические данные, полученные с помощью порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), однозначно характеризуют кристаллические соли монтелукаста с н-пропиламином и изопропиламином. Химическую структуру солей монтелукаста с аминами проверяли с помощью 1 Н ЯМР, а также измеряли точки плавления солей монтелукаста с аминами, полученных в твердом состоянии. А. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Хроматограммы ВЭЖХ измеряли с помощью устройства EliteLachrom, выпускаемого фирмойHitachi Company. Для анализов использовали колонку, набитую стационарной фазой RP-18e. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила (80%) и 0,1 М водного раствора формиата аммония,доведенного до pH 3,6 муравьиной кислотой (20%). Измерения проводили в изократическом режиме при скорости потока подвижной фазы 1,5 мл/мин. Б. Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД). Дифрактограммы ПРД кристаллических солей монтелукаста с н-пропиламином и изопропиламином, которые были получены в соответствии с примерами 3 и 8, измеряли дифрактометром X'PERT PROMPD PANalytical в приведенных ниже экспериментальных условиях: Излучение: CuKa (=1,54178 ); Монохроматор: графит; Напряжение возбуждения: 45 кВ; Анодный ток: 40 мА; Измеряемый диапазон: 2-40 2; Инкремент: 0,01 2. Значения измеряемых характеристических углов дифракции 2, межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей сигнала суммированы в табл. 4 и 5. Таблица 4 Значения характеристических углов дифракции 20, межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей сигнала в дифрактограммах ПРД кристаллической соли монтелукаста с н-пропиламином Таблица 5 Значения характеристических углов дифракции 2, межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей сигнала в дифрактограммах ПРД кристаллической соли монтелукаста с изопропиламином В. 1 Н ЯМР. Спектры 1 Н ЯМР солей монтелукаста с аминами измеряли спектрометром Avance 250 Bruker при частоте измерения 250,13 МГц. Спектры измеряли для растворов в ДМСО-d6, химические сдвиги относились к внутреннему стандарту ТМС =0 млн-1. Г. Точка плавления. Точки плавления солей монтелукаста с аминами, полученными в соответствии с примером 10, измеряли на блоке Kofler при скорости нагревания образца 10C (до 70C) и 4C (выше 70C) в минуту. Измеренные значения точек плавления суммированы в табл. 3. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ выделения аморфной соли монтелукаста натрия формулы (II), отличающийся тем, что раствор неочищенной соли монтелукаста со щелочным металлом преобразуют в раствор кислоты монтелукаста с последующим высвобождением и выделением кристаллической соли монтелукаста с первичным амином, выбранным из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин,бутиламин, -метилбензиламин и бензиламин, в среде по меньшей мере с одним растворителем и ацетонитрилом, проводят перекристаллизацию указанной соли монтелукаста с первичным амином с одновременным удалением химических примесей и используют эту соль монтелукаста с первичным амином для преобразования в фармацевтически пригодную аморфную соль монтелукаста натрия формулы (II) 2. Способ по п.1, при котором указанную перекристаллизацию проводят по меньшей мере из одного органического растворителя. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для преобразования раствора неочищенной соли монтелукаста со щелочным металлом в раствор кислоты монтелукаста используют водный раствор кислоты. 4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для преобразования раствора неочищенной соли монтелукаста со щелочным металлом в раствор кислоты монтелукаста используют раствор карбоновой кислоты. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют раствор карбоновой кислоты, выбранной из группы, включающей уксусную кислоту, муравьиную кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту,фумаровую кислоту и винную кислоту. 6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для выделения соли монтелукаста с первичным амином используют по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей бензол,толуол, ксилолы, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ацетон, метилэтилкетон, диметилкарбонат, этилацетат, циклогексан, гексан, гептан, пентан и петролейный эфир. 7. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для кристаллизации соли монтелукаста с первичным амином используют по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей бензол,толуол, ксилолы, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ацетон, метилэтилкетон, диметилкарбонат, этанол,изопропиловый спирт, циклогексан, гексан, гептан, пентан и петролейный эфир. 8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для преобразования соли монтелукаста с первичным амином в фармацевтически пригодную аморфную натриевую соль используют основание, содержащее ионы натрия. 9. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для преобразования соли монтелукаста с первичным амином в фармацевтически пригодную аморфную натриевую соль используют по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей бензол, толуол, ксилолы, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, диметилкарбонат, этилацетат, метанол, этанол, изопропиловый спирт, циклогексан, гексан, гептан, пентан и петролейный эфир. 10. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что раствор натриевой соли монтелукаста в подходящем растворителе впрыскивают с помощью форсунки в перемешиваемый неполярный растворитель для преобразования соли монтелукаста с первичным амином в фармацевтически пригодную аморфную натриевую соль.