Хиноксалиндионы

1 Данное изобретение относится к производным 2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона, которые являются избирательными антагонистами Nметил-D-аспартатных рецепторов. Более детально, данное изобретение относится к производным 5-триазолил-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона и к приготовлению композиций, содержащих такие производные, и к применению таких производных.L-глутаминовая кислота представляет собой возбуждающую аминокислоту - нейротрансмиттер, чья физиологическая роль в головном мозге включает в себя взаимодействие с четырьмя рецепторами, три из которых названы согласно наименованиям избирательных агонистов NMDA (N-метил-D-аспартат), АМПК (2 амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и каината. Четвертый рецептор называют метаботропным рецептором. Вдобавок к связывающему сайту для глутаминовой кислоты, NMDA-рецептор имеет сайты связывания с высоким сродством для диссоциирующих анестетиков (например, кетамина), полиаминов (например, спермина), глицина и некоторых ионов металлов (например, Mg2+, Zn2+). Поскольку для того, чтобы наступила активацияNMDA-рецептора, непременно требуется связывание глицина, то антагонисты глицина могут действовать в качестве функциональных антагонистов NMDA. В области церебрального инфаркта, аноксия, например, вызывает выделение чрезвычайно высоких концентраций глутаминовой кислоты. Это приводит к избыточной стимуляцииNMDA-рецепторов, результатом чего является дегенерация и гибель нейронов. Таким образом,антагонисты NMDA-рецептора, которые, как было показано, блокируют нейротоксические эффекты глутаминовой кислоты in vitro и invivo, могут быть полезны при лечении и/или предотвращении любого патологического состояния, при котором активация NMDAрецептора, как считают, является важной. Примеры таких состояний включают в себя острые нейродегенеративные расстройства, являющиеся результатом таких событий, как удар, преходящее нарушение мозгового кровообращения,ишемия в ходе операции, глобальная ишемия(после остановки сердца) и травматическое повреждение головного или спинного мозга. Кроме того, антагонисты NMDA можно применять при лечении некоторых хронических неврологических расстройств, таких как старческое слабоумие, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Их можно также применять при состояниях, при которых ослабляется функционирование периферической нервной системы, таких как дегенерация сетчатки и желтого пятна. Кроме того, как было показано, антагонисты NMDA обладают противосудорожной и анксиолитической активностью, и поэтому их можно применять для лечения эпилепсии и тре 001658 2 воги. Антагонисты NMDA могут также ослаблять эффекты синдрома отмены алкоголя у животных с физической зависимостью (К. A. Grantet al., J. Pharm. Exp. Ther., 260, 1017 (1992 и,следовательно, антагонисты NMDA можно применять при лечении хронического алкоголизма и боли. Антагонисты NMDA могут также быть полезны при лечении нарушений слуха(например, шума в ушах), мигрени и психиатрических расстройств. Известны (ЕР-А-0572852) производные пиррол-1-ил-замещенного 2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона, полезные для лечения нейродегенеративных заболеваний и нейротоксических расстройств центральной нервной системы. Известны (ЕР-А-0556393), в частности,производные имидазолил- или триазолилзамещенного 2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона, обладающие антагонизирующей активностью по отношению к глутаматному рецептору, в частности, антагонизирующими активностями по отношению к NMDA-глициновому рецептору и АМПК-рецептору. Тем не менее, в этом патенте конкретно не описаны никакие 5-триазолилзамещенные соединения. Известны (публикация международной заявки на патент WO 97/32873) производные 5 гетероарил-2,3-(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона, обладающие антагонистической активностью по отношению к NMDA-рецептору. Пример 114 этой заявки по утверждению описывает получение (-)-6,7-дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона. Тем не менее, дальнейший анализ продукта по примеру 114 показывает, что указанное названное соединение является связанным со стехиометрическим количеством диоксида кремния (смотри пример для сравнения 1 данной заявки). Было показано,что этот комплекс диоксида кремния обладает свойствами, отличными от указанного названного соединения и отличается от него аналитически. Пример 114 этой заявки, следовательно,описывает получение соединения, отличного от предполагаемого названного соединения, хотя специалист, который понимает, что был получен комплекс диоксида кремния, может без труда применить общие знания для получения указанного названного соединения из этого комплекса. Настоящие соединения являются сильными антагонистами NMDA (глициновый сайт) рецептора. Вдобавок они являются высокоизбирательными антагонистами по отношению кNMDA (глициновый сайт) рецептору по сравнению с АМПК-рецептором, по отношению к которому они обладают небольшим, если вообще обладают каким-либо, сродством. Настоящее изобретение предлагает новое,существенно чистое соединение формулы 4 Соединения формулы (I) можно получать следующими способами. 1) Соединения формулы (I) можно получать кислотным или основным гидролизом соединения формулы или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Выражение существенно чистое подразумевает, что соединение предпочтительно обладает чистотой, составляющей по меньшей мере 90 мас.%, более предпочтительно чистотой, составляющей по меньшей мере 95 мас.%,. и наиболее предпочтительно чистотой, составляющей по меньшей мере 98 мас.%. Для фармацевтического применения, как правило, следует получать соединение с чистотой, составляющей по меньшей мере 99 мас.%. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя соли,образованные присоединением кислоты, и основные соли. Подходящие соли, образованные присоединением кислоты, получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли, и примерами таких солей являются гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, кислый сульфат,нитрат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, малеат,фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат,сукцинат, бензоат, метансульфонат, бензолсульфонат, и паратолуолсульфонат. Подходящие основные соли получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и примерами таких солей являются соли кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка,этаноламина, диэтаноламина и триэтаноламина. Обзор подходящих солей смотри в (Bergeet al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977. Подходящие сольваты включают в себя гидраты. Соединения формулы (I) являются отдельными стереоизомерами, известными как атропоизомеры. Атропоизомеры представляют собой изомеры, которые можно разделять лишь потому, что вращение вокруг простых связей не допускается или значительно замедлено (смотриAdvanced Organic Chemistry, Third Edition,Jerry March, John Wiley and Sons (1985. Их обычно можно получить из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или расщеплением рацемической смеси, содержащей противоположный стереоизомер. Этого можно достигнуть при помощи ВЭЖХ соответствующего рацемата, применяя подходящую хиральную подложку, или фракционной кристаллизацией диастереоизомерных солей, образованных реакцией соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием. где R представляет собой группу формулы и R1 и R2, взятые по одному или вместе, представляют собой группу или группы, которые можно гидролитически отщеплять в кислых или основных условиях с получением хиноксалиндиона формулы (I). Такая группа или группы являются обычными, и подходящие примеры хорошо известны специалистам. В том случае,когда R представляет собой группу формулы(III), за реакцией следует отделение атропоизомера формулы (I), применяя обычные условия. Предпочтительно R1 и R2 либо каждый независимо выбран из C1-C4 алкила (предпочтительно метила или этила) и бензила, возможно замещенного в кольце заместителями в количестве от 1 до 3, каждый из которых независимо выбран из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, галогено,нитро и трифторметила, либо, взятые вместе,представляют собой C1-C6 алкилен, СН(фенил),СН(4-метоксифенил) или СН(3,4-диметоксифенил). Предпочтительно реакцию осуществляют посредством кислотного гидролиза соединения формулы (II). В соответствии с типичной методикой, соединение формулы (II) обрабатывают водным раствором подходящей кислоты, например минеральной кислоты, такой как соляная кислота,возможно в присутствии подходящего органического сорастворителя, например 1,4-диоксана. Реакцию обычно осуществляют путем нагревания смеси при температуре перегонки растворителя(ей). Промежуточные соединения формулы (II) можно получать обычными способами, например а) путем, показанным на схеме I: Схема 1 5 где R, R1 и R2 являются такими, как определено ранее для соединения формулы (II). В соответствии с типичной методикой, 5 аминохиноксалин формулы (V) взаимодействует с соединением формулы СН 3 ОСН 2 СОХ 1 ,1 где X представляет собой подходящую уходящую группу, например хлоро или бромо, в подходящем растворителе, например толуоле или дихлорметане, и возможно, в присутствии подходящего акцептора кислоты, например пиридина, с получением, амида формулы (VI). Амид формулы (VI) можно превратить в тиоамид формулы (VII) обработкой 2,4-бис(4 метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4 дисульфидом (реагент Лавессона (Lawesson в подходящем растворителе, например толуоле или тетрагидрофуране. Тиоамид формулы (VII) можно превратить в соединение формулы (II) обработкой соединением формулы: в присутствии оксида ртути (II), возможно дессиканта, например молекулярных сит 4 А, и подходящего растворителя, например н-бутанола. Соединение формулы (II), где R представляет собой группу формулы (III), можно расщеплять с получением соединения формулы (II),где R представляет собой группу формулы (IV),применяя обычные способы, например хиральную ВЭЖХ; или б) применяя способ, похожий на тот, который показан на схеме I, для получения соответствующего пиридинового соединения формулы: где R3 представляет собой группу формулы: и R1 и R2 являются такими, как определено ранее для соединения формулы (II), с последующим его N-окислением.N-окисление можно выполнять, используя 3-хлорпероксибензойную кислоту в подходящем растворителе, например водном метаноле или ацетоне. Другие подходящие условия Nокисления включают в себя применение перекиси водорода в уксусной кислоте, диметилдиоксирана в ацетоне, моноперфталевой кислоты в смеси уксусная кислота/метанол, OXONE (товарный знак, пероксимоносульфат калия) в подходящем растворителе, таком как вода, ацетонR представляет собой группу формулы (III),можно расщеплять с получением соединения формулы (II), где R представляет собой группу формулы (IV), как описано выше в способе (а). 2) Соединение формулы (I) можно также получать N-окислением соединения формулы: где R3 представляет собой группу формулы:N-окисление можно проводить, применяя подходящий окисляющий агент, например 3 хлорпероксибензойную кислоту, и подходящий растворитель, например метанол или ацетон. Другие подходящие условия N-окисления включают в себя применение перекиси водорода в уксусной кислоте, диметилдиоксирана в ацетоне, моноперфталевой кислоты в смеси уксусная кислота/метанол, OXONE (товарный знак, пероксимоносульфат калия) в подходящем растворителе, таком как вода, ацетон или дихлорметан, и пербората натрия в уксусной кислоте. В том случае, когда R3 представляет собой группу формулы (IX), за реакцией следует отделение атропоизомера формулы (I), применяя обычные условия. Соединения формулы (XI) можно получать кислотным или основным гидролизом соединений формулы (VIII), применяя условия, описанные в способе (1). 3) Соединение формулы (I) можно получать из его соответствующего комплекса диоксида кремния обработкой раствора комплекса в подходящем растворителе, например метаноле,подходящей кислотой, например минеральной кислотой (например соляной кислотой) или уксусной кислотой. Эта обработка кислотой разрушает комплекс диоксида кремния и высвобождает соединение формулы (I). В процессе получения соединения формулы (I), соединение не следует обрабатывать диоксидом кремния (например в процессе хроматографии), иначе оно окажется связанным со стехиометрическим количеством диоксида кремния с образованием другого соединения, а именно, комплекса требуемого соединения с диоксидом кремния. Соответственно, предпочтительно очищать соединение формулы (I) гель-хроматографией с обращенной фазой. Все вышеупомянутые реакции и способы получения новых исходных веществ, применяе 7 мых в предшествующих способах, являются обычными и подходящие реагенты и условия реакций для их проведения или получения так же как методики выделения желаемых продуктов хорошо известны специалистам в данной области по ссылкам на предшествующие литературные источники, и по примерам и способам получения, приведенным в данной заявке. Фармацевтически приемлемую соль, образованную присоединением кислоты, или основную соль соединения формулы (I) можно без труда получать, смешивая вместе растворы соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, по обстоятельствам. Соль можно осаждать из раствора и собирать фильтрацией или можно извлекать выпариванием растворителя. Сродство к связыванию соединения формулы (I) по отношению к участку связывания глицина NMDA-рецептора можно измерять,тестируя его способность замещать избирательный радиолиганд сайта связывания глицина мембран головного мозга крысы как описано вBrit. J. Pharm., 104, 74 (1991). В варианте этого способа, тщательно промытый белок мембран инкубируют с [3 Н]-L-689,560 (Mol. Pharmacol.,41, 923 (1992 в течение 90 минут, применяя трис-ацетатный буфер (рН 7,4). Замещение радиолиганда с использованием ряда концентраций тестируемого соединения, применяют для получения величин ИК 50 (50%-ная ингибирующая концентрация). Функциональный глициновый антагонизмin vitro демонстрируют по способности соединений подавлять деполяризации в срезах коры головного мозга крысы, вызванные NMDA, при помощи простого способа, описанного в J. Med.(1985). В варианте методики, ответ на стандартные концентрации NMDA измеряют в присутствии ряда концентраций тестируемого соединения и полученные результаты применяют для получения величин ЭK50 (50%-ная эффективная концентрация). Сродство к связыванию соединений по изобретению по отношению к АМПК-рецептору можно измерять, тестируя их способность замещать радиолиганд [3H]-AMПK из мембран головного мозга крысы. Гомогенат мембран инкубируют с радиолигандом (10 нМ) в присутствии или отсутствии тестируемых соединений при различных концентрациях при 4 С в течение 45 мин. Свободную и связанную радиометку разделяют быстрой фильтрацией и радиоактивность измеряют подсчетом импульсов в жидкой фазе. Субъекту, которого лечат, можно вводить соединения формулы (I) самостоятельно, но обычно их вводят в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, выбираемым с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практи 001658 8 ки. Например, их можно вводить перорально,включая в себя подъязычное введение, в форме таблеток, содержащих такие эксципиенты, как крахмал или лактоза, или в капсулах или овулах либо самостоятельно, либо в смеси с эксципиентами, или в форме эликсиров, растворов или суспензий, содержащих корригенты или красители. Их можно вводить парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения их лучше применять в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы для того, чтобы сделать этот раствор изотоническим с кровью. Соединения обладают способностью к поглощению через желудочно-кишечный тракт и,следовательно, введение при помощи препаратов с замедленным высвобождением лекарственного средства также является возможным. Обычно терапевтически эффективная суточная доза для перорального введения соединений формулы (I) может находиться в пределах от 0,1 до 100 мг/кг массы тела субъекта, которого лечат, предпочтительно от 1 до 20 мг/кг,и суточная доза для внутривенного или подкожного введения может находиться в пределах от 0,01 до 20 мг/кг массы тела субъекта, которого лечат, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг. Соединения формулы (I) можно также вводить внутривенной инфузией дозы, которая может находиться в пределах от 0,01 до 10 мг/кг/ч. Таблетки или капсулы соединений можно вводить по одной или по две, или более, чем по две одновременно, по обстоятельствам. Врач определяет фактическую дозировку,которая будет наиболее подходящей для отдельного пациента и она будет изменяться с возрастом, массой и реакцией конкретного пациента. Вышеописанные дозировки являются примерами обычного случая. Конечно возможны отдельные случаи, при которых подходящими являются более высокие или низкие пределы дозировки и такие пределы находятся в объеме данного изобретения. В качестве альтернативы, соединения формулы (I) можно вводить ингаляцией или в форме суппозиториев или пессариев, или их можно применять локально в форме примочки,раствора, крема, мази или присыпки. Другая возможность подразумевает черезкожное введение при помощи кожной наклейки. Например,их можно включать в кремы, состоящие из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Их также можно включать в концентрации, находящейся в пределах от 1 до 10 % по массе, в мазь, состоящую из белого воска или основы из белого мягкого парафина вместе с такими стабилизаторами и консервантами, которые могут потребоваться. 9 Понятно, что упоминание о лечении включает в себя профилактику, а также частичное снятие установленных симптомов заболевания. Таким образом, изобретение также предлагает:i) фармацевтическую композицию, включающую в себя соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;ii) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или композицию для применения в качестве лекарственного средства;iii) применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли,сольвата или композиции для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания посредством оказания антагонистического действия на NMDA-рецептор;iv) применение как в (iii), отличающееся тем, что заболевание представляет собой острое нейродегенеративное или хроническое неврологическое расстройство;v) способ лечения млекопитающего, направленный на лечение заболевания посредством оказания антагонистического действия наNMDA-рецептор, который включает в себя лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции;vi) способ как в (v), отличающийся тем,что заболевание представляет собой острое нейродегенеративное или хроническое неврологическое расстройство;vii) соединение формулы (II), где R представляет собой группу формулы (III) или (IV); иvii) соединение формулы (VIII), где R3 представляет собой группу формулы (X). Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I) и их композиции. Точки плавления определяли, применяя аппарат Бучи (Buchi) в стеклянных капиллярных трубках и их не корректировали. Данные масс-спектроскопии низкого разрешенияFision Trio 1000 (термораспылительная ионизация, применяя ацетат аммония в водном метаноле в качестве носителя или химическая ионизация при атмосферном давлении (ХИАТ), применяя смесь метанол/уксусная кислота в соотношении 97,5 : 2,5 по объему и гaзообразный азот в качестве носителя. Данные ЯМР регистрировали на приборе ЯМР Varian Unity 300 илиVarian Unity 400 (300 и 400 МГц соответственно) и они согласовывались с установленными структурами. Протонные ЯМР сдвиги оценивали в миллионных долях сигнала тетраметилсилана. Чистоту соединений тщательно оценивали, применяя аналитическую ТСХ и протонный 10 ЯМР и последний способ применяли для расчета количества растворителя, присутствующего в сольватированных образцах. Термин остаток,применяемый в данных микроанализа обозначает остаточное вещество, остающееся после сжигания, т.е. негорючее вещество. Пример 1. Гидрат (-)-6,7-дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4 Н-1,2,4 триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона. Концентрированную соляную кислоту (1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору (-)6,7-дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)хиноксалиндиона, комплекс диоксида кремния(смотри пример для сравнения 1) (2,3 г, 4,64 ммоль) в метаноле (40 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Твердый осадок собирали фильтрацией с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (1,4 г,65%). т.пл. 264-265 С. Обнаружено: С 44,34; Н 3,21; N 18,14; остаток 0,00. Для С 17 Н 12 Сl2N6O41,5H2O требуется С 44,17; Н 3,21; N 18,18; остаток 0,00%. 1 Н-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): =3,12 (3 Н,s), 4,36 (2 Н, m), 7,18 (1 Н, d, J = 9,5 Гц), 7,36 (1 Н,dd, J1 = J2 = 9,5 Гц), 7,42 (1 Н, s), 8,24 (1 Н, d, J = 9,5 Гц), 8,30 (1H, s), 12,22 (1H, s), 12,24 (1H, s).(50-55 мас.% в воде, содержащей примесь 3 хлорбензойной кислоты, 16,1 г, 47 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли к раствору (-)-6,7 дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4 Н 1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона (смотри способ получения 1) (13,8 г, 31 ммоль) в метаноле (400 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 дней. Реакционную смесь преабсорбировали на геле с обращенной фазой (MCl Gel CHP20P [торговая марка], 75-100 мк) и очищали хроматографией на геле с обращенной фазой (MCI Gel CHP20P[торговая марка], 75-100 мк) градиентной элюцией, применяя смесь вода:метанол (3:1, сменяемая смесью 2:1 по объему) в качестве элюэн 11 та с получением, после объединения и концентрирования необходимых фракций, светложелтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из метанола с получением указанного соединения (7,6 г, 54 %) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 265-267 С. Обнаружено: С 45,01; Н 3,08; N 18,65. Для C17H12Cl2N6O4 Н 2 О требуется С, 45,05; Н, 3,11; N, 18,54%. 1H-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): Спектр,идентичный спектру, полученному для соединения по примеру 1.(1,44 кг, 2,3 моль) суспендировали в воде (4,13 л) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 ч. Добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (2,2 л) и суспензию перемешивали в течение 1 ч перед ее фильтрованием при пониженном давлении. Осадок на фильтре ресуспендировали при температуре окружающей среды в течение 4 ч в смеси изопропиловый спирт:дихлорметан в соотношении 1:1 по объему (111 л) и твердое вещество собирали фильтрацией. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества (366 г). Пример 4. (-)-6,7-Дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4 Н-1,2,4-триазол 4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндион,натриевая соль, гидрат. Гидроксид натрия (9,72 мл одномолярного водного раствора, 9,72 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии гидрата (-)-6,7 дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин 3-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона (смотри пример 2) (4,406 г, 9,72 ммоль) в воде (60 мл) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Полученный в результате раствор фильтровали и фильтрат высушивали вымораживанием с получением указанного соединения (4,5 г, 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества. т.пл. 303 С (разлож.). Обнаружено: С 41,40; Н 3,05; N 16,99. Для C17H11Cl2N6NaO42 Н 2 О требуется С 41,40; Н 3,07; N 17,04%. 1[]25D -277 (с= 0,1, вода). Пример 5. Препарат для внутривенного введения (-)-6,7-дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(1 001658 12 оксидопиридин-3-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-4-ил]2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона, натриевой соли,гидрата. Препарат, пригодный для введения дозы 20 мг/мл активного компонента путем внутривенной инъекции готовили, применяя (-)-6,7 дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин 3-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндион, натриевую соль, 2H2 О (смотри пример 4) (22,7 мг на стандартную дозу), хлорид натрия (9,0 мг на стандартную дозу) и воду для инъекций (до 1,0 мл). Для приготовления препарата хлорид натрия растворяют в 75% от общего объема воды в подходящем сосуде при перемешивании. Затем добавляют (-)-6,7-дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4 Н-1,2,4-триазол 4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндион, натриевую соль, 2 Н 2O и растворяют перемешиванием. Раствор затем доводят до объема водой и фильтруют через 0,2 микронный осветляющий фильтр. Фильтрат помещают в стерильные стеклянные ампулы на 10 мл в асептических условиях, применяя терминальный осветляющий фильтр, и герметизируют ампулы. Часть (i) следующего примера для сравнения 1 повторяет получение соединения по примеру 114 публикации международной заявки на патент номер WO 97/32873. В части (ii) полученный продукт перекристаллизовывали из водного ацетона. Пример для сравнения 1. (-)-6,7-Дихлор-5[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4 Н 1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндион,комплекс диоксида кремния.(i) Раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (0,85 г, 4,93 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли одной порцией к суспензии (-)-6,7 дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4 Н 1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона (смотри способ получения 1) (1,0 г, 2,24 ммоль) в ацетоне (40 мл), что вызывало растворение всех твердых веществ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, после чего начинало формироваться белое твердое вещество. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 дней. Белое твердое вещество собирали фильтрацией (это твердое вещество содержало менее, чем 90 масс.% N-оксидного продукта)1 и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, применяя смесь дихлорметан:метанол:ледяная уксусная кислота (90:10:1 по объему) в качестве элюэнта,с получением, после объединения и концентрирования нужных фракций, указанного соедине 13 ния в виде белого твердого вещества, (0,16 г). т.пл.310 С. 1( Следует отметить, что при установлении величины []25D в примере 114 публикации международной заявки на патент номер WO 97/32873 была допущена опечатка. Установленная величина с= 1,0 является некорректной, и следует читать с = 0,1).(ii) Перекристаллизация этого твердого вещества из водного ацетона дает указанное соединение в виде белого твердого вещества. т.пл.310 С. Обнаружено: С 41,2; Н 3,1; N 17,0; остаток 8,25. Для C17H12Cl2N6O40,5H2SiO31,2H2O требуется С 41,18; Н 3,13; N 16,95; остаток 7,87%. 1 Н-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): =3,05 (3 Н,s), 4,37 (2 Н, m), 7,16 (1 Н, d, J = 9,5 Гц), 7,32 (1 Н,s), 7,32 (1 Н, m), 7,98 (1 Н, s), 8,18 (1 Н, d, J = 9,5 Гц).[]25D -199 (с = 0,1, метанол). Сноска 1. Способ по примеру для сравнения 1 (i) в точности повторяли и осажденное белое твердое вещество собирали фильтрацией (0,507 г). Было обнаружено, что это вещество содержит 57,7 мас.% (-)-6,7-дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона, при его анализе посредством жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) с применением колонки С 18 Magellen (торговая марка) 15 см х 0,46 см в.д. и градиентной элюции с использованием следующих комбинаций растворителя А (ацетонитрил) и растворителя Б (8,3 мМ фосфатный буфер, доведенный до рН 3,7 фосфорной кислотой): Время при скорости потока 1 мл/мин и при температуре окружающей среды. Компоненты элюируемой смеси детектировали при длине волны 220 нм, образцы соединений по примеру 4 и способу получения 1 и 3-хлорпероксибензойную кислоту применяли в качестве стандартов сравнения. Следующие способы получения описывают изготовление некоторых промежуточных соединений, применяемых в предшествующих примерах и примере для сравнения.(а) К перемешиваемой смеси 5-амино-6,7 дихлор-2,3-диметоксихиноксалина (способ получения 2) (73,8 г, 0,27 моль) и пиридина (26,4 мл, 25,8 г, 0,33 моль) в дихлорметане (1,2 литра) при комнатной температуре под азотом добавляли метоксиацетилхлорид (27,3 мл, 32,4 г, 0,30 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов смесь промывали 2 М раствором водной соляной кислоты, затем рассолом, затем высушивали (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок растирали в порошок с метанолом и фильтровали с получением 6,7-дихлор-2,3 диметокси-5-метоксиацетамидхиноксалина(82,0 г, 88%) в виде беловатого твердого вещества. т.пл. 171-173 С. Обнаружено: С 44,97; Н 3,75; N 12,03. Для С 13 Н 13 Сl2N3O4 требуется С 45,11; Н 3,79; N 12,14%.(б) К раствору 6,7-дихлор-2,3-диметокси-5 метоксиацетамидхиноксалина (27 г, 78 ммоль) в тетрагидрофуране (480 мл) добавляли 2,4-бис(4 метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4 дисульфид (реагент Лавессона) (19,5 г, 48,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле градиентной элюцией, применяя смесь гексан: дихлорметан (1:1, сменяемая смесью 1:4 по объему) в качестве элюента, с получением 6,7-дихлор-2,3 диметокси-5-метокситиоацетамидхиноксалина(29,1 г,100%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 198-200 С, содержащего незначительную примесь. Обнаружено: С 43,06; Н 3,65; N 11,59. Для C13H13Cl2NaO3S требуется С 43,11; Н 3,62; N 11,60%.(в) Смесь 6,7-дихлор-2,3-диметокси-5 метокситиоацетамидхиноксалина (25,3 г, 69,9 ммоль), гидразида никотиновой кислоты (19,3 г,140,8 ммоль), оксида ртути (II) (15,1 г, 69,7 ммоль) и 1,4-диоксана (600 мл) кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения смесь фильтровали через ускоритель фильтрования ARBOCEL (товарный 15 знак) и остаток промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневого твердого вещества, которое фракционировали между этилацетатом и 2 М раствором водной соляной кислоты. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 х 500 мл, 4 х 100 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат/этанол с получением-6,7-дихлор-2,3-диметокси-5-[3 метоксиметил-5-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-триазол 4-ил)]хиноксалина (11,6 г, 37%) в виде бледножелтого твердого вещества.т.пл. 189-191 С. Обнаружено: С 50,10; Н 3,57; N 18,53. Для С 19 Н 16 Сl2N6 О 3. 0,5 Н 2O требуется С, 50,01; Н,3,76; N, 18,42%.(г) Смесь -6,7-дихлор-2,3-диметокси-5[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-триазол-4-ил)] хиноксалина (3,0 г, 6,7 ммоль), 2 М водного раствора соляной кислоты (10 мл) и 1,4 диоксана (50 мл) кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 9 ч, охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1 М водном растворе гидроксида натрия и подкисляли до рН 4,5 концентрированной соляной кислотой с получением густого белого осадка. Его собирали фильтрацией и промывали водой с получением -6,7-дихлор 5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона (2,0 г,68%) в виде беловатого твердого вещества. т. пл. 230-232 С. Обнаружено: С 46,23; Н 2,93; N 19,00. Для С 17 Н 12 Сl2N6 О 31,25 Н 2 О требуется: С 46,22; Н 3,31; N 19,02%.(д)(i) К перемешиваемой суспензии -6,7 дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4 Н 1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона (1,9 г, 4,3 ммоль) в этилацетате (400 мл) при комнатной температуре добавляли (-)-Nметилэфедрин (0,88 г, 4,9 ммоль) и затем метанол (66 мл). Смесь нагревали до точки ее кипения. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали до объема, составляющего три четверти от первоначального, и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом. Твердое вещество кристаллизовали из смеси этилацетат/метанол с получением отдельного диастереоизомера хиноксалиндионового исходного материала в виде соли (-)-Nметилэфедрина (1,28 г, 43%). т. пл. 162-164 С. Обнаружено: С 55,74; Н 5,38; N 14,38. Для С 28 Н 29 Сl2N7O4CH3CO2C2H5 требуется: С 55,98; Н 5,43; N 14,28%.(1,2 г, 1,7 ммоль) из части (e)(i) в воде (13 мл) при комнатной температуре подкисляли до рН 5 16 концентрированной соляной кислотой и суспензию перемешивали в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и кристаллизовали из смеси вода/этанол с получением (-)-6,7-дихлор-5-[3 метоксиметил-5-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-триазол 4-ил]-2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона (0,48 г, 62%) в виде белого твердого вещества. т. пл. 220222 С. Обнаружено: С 45,49; Н 3,21; N 18,72. Для C17H12Cl2N6O31,5 Н 2 О требуется: С 45,76; Н 3,39; N 18,83%.(iii) Объединенные фильтраты из части(e)(i) концентрировали до сухости, осадок растворяли в воде (20 мл), подкисляли до рН 3 концентрированной соляной кислотой и полученное твердое вещество собирали фильтрацией,промывали водой и высушивали. К перемешиваемой суспензии этого твердого вещества (0,80 г, 1,87 ммоль) в этилацетате (170 мл) при комнатной температуре добавляли (+)-N-метилэфедрин (0,37 г, 2,06 ммоль) и затем метанол (28 мл) и смесь нагревали до точки ее кипения. Смесь фильтровали, концентрировали до объема, составляющего три четверти от первоначального объема, и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом. Твердое вещество кристаллизовали из смеси этилацетат/метанол с получением отдельного диастереоизомера хиноксалиндионового исходного материала в виде соли (+)-N-метилэфедрина (0,93 г, 32%) в виде белого твердого вещества. т. пл. 165-167 С. Обнаружено: С 55,88; Н 5,40; N 14,31. Для C28H29Cl2N7O40,8 СН 3 СO2 С 2 Н 5 требуется: С 56,01; Н 5,33; N 14,66%.(0,90 г, 1,35 ммоль) из части (е)(iii) в воде (10 мл) при комнатной температуре подкисляли до рН 5 концентрированной соляной кислотой и суспензию перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой с получением (+)-6,7-дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4 Н-1,2,4-триазол-4-ил]2,3(1 Н,4 Н)-хиноксалиндиона (0,41 г, 69%) в виде белого твердого вещества. т. пл. 222-224 С. Обнаружено: С 46,44; Н 3,18; N 19,01. Для С 17 Н 12 Сl2N6 О 31,25H2O требуется: С 46,22; Н 3,31; N 19,02%.(а) Смесь 6,7-дихлор-5-нитро-2,3(1 Н, 4 Н)хиноксалиндиона (пример 1 заявки WO-A94/00124, 84 г, 0,34 моль), тионилхлорида (840 мл) и диметилформамида (0,5 мл) кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч,охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат (300 мл) и удаляли выпариванием при пониженном давлении и эту процедуру затем повторяли с петролейным эфиром (т.к. 100-120 С). Твердый осадок перекристаллизовывали из петролейного эфира (т.к. 100-120 С) с получением 2,3,6,7-тетрахлор-5 нитрохиноксалина (78 г, 73%) в виде светложелтого твердого вещества. 1(1,8 литров) добавляли дигидрат хлорида олова(II) (346,3 г, 1,54 моль). Смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течении 4 ч, охлаждали и осторожно вливали в избыток водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь фильтровали через CELITE (торговая марка) ускоритель фильтрования с хорошей промывкой этилацетатом. Осадок на фильтре мацерировали в дополнительном этилацетате и твердый материал отфильтровывали. Объединенные фазы этилацетата высушивали (МgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-амино-2,3,6,7-тетрахлорхиноксалина (73,4 г, 84%) в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3):= 5,45 (2 Н,шир., s), 7,47 (1 Н, s).(в другом способе получения, этот этап восстановления проводили, применяя железные наполнители в водной уксусной кислоте).(в) К суспензии 5-амино-2,3,6,7-тетрахлорхиноксалина (72,4 г, 0,256 моль) в безводном метаноле (1 л) добавляли раствор метилата натрия (25%-ный (по массе) раствор в метаноле,274 мл, 1,28 моль) и полученную в результате смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и остаток фракционировали между водой и этилацетатом (в совокупности 8 л). Органические экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали в порошок с метанолом, затем растворяли в дихлорметане (2 л) и фильтро 001658 18 вали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения в виде желтого твердого вещества (55,0 г,79%). 1(в другом способе получения, толуол применяли в качестве сорастворителя с метанолом). Данные по растворимости Соединения по примерам 1 и 2 и примеру для сравнения 1 тестировали на их растворимость в воде и метаноле при температуре окружающей среды. Результаты показаны в следующей таблице. Ссылка Примеры 1 и 2 Пример для сравнения 1 Растворимость в воде при рН 7,3 (мг/мл)20 мг/мл Данные по липофильности Липофильность соединений по примеру 2 и примеру для сравнения 1 тестировали методом распределения октанол/вода. Ссылка-1,7 Пример для сравнения 1-0,6 Фармакологические данные Сродство связывания для глицинового сайта NMDA-рецептора и функциональный глициновый антагонизм in vitro соединений по примеру 2 и примеру для сравнения 1 измеряли способами, описанными на странице 10. Получены следующие результаты: Сродство связывания Пример 2 ИК 50 = 2,4 нм Пример для сравнения 1 ИК 50 = 3,8 нм Функциональный in vitro глициновый антагонизм Пример 2 ИК 50 = 140 нм Пример для сравнения 1 ИК 50 = 190 нм ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Существенно чистое соединение формулы: или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 2. Соединение по п.1, имеющее чистоту, по меньшей мере, 90 мас.%. 19 3. Соединение по п.2, имеющее чистоту, по меньшей мере, 95 мас.%. 4. Соединение по п.3, имеющее чистоту, по меньшей мере, 98 мас.%. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль. 6. Фармацевтическая композиция, включающая в себя соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пп.1-5 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. 7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или композиция по любому из пп.1-5 и 6, соответственно, для применения в качестве лекарства. 8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли,сольвата или композиции по любому из пп.1-5 и 6, соответственно, для изготовления лекарства для лечения заболевания посредством оказания антагонистического действия на NMDAрецептор. 9. Применение по п.8, где заболевание представляет собой острое нейродегенеративное или хроническое неврологическое расстройство. 10. Способ лечения млекопитающего для лечения заболевания посредством оказания антагонистического действия на NMDA-рецептор,при котором указанного млекопитающего лечат эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции по любому из пп.1-5 и 6 соответственно. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что заболевание представляет собой острое нейродегенеративное или хроническое неврологическое расстройство. 12. Соединение формулы где R представляет собой группу формулы и R1 и R2, взятые или по одному, или вместе,представляют собой группу или группы, которые можно гидролитически отщеплять в кислых или основных условиях с получением соответствующего хиноксалиндиона. 13. Соединение формулы (II) по п.12, гдеR1 и R2 либо каждый независимо выбран из С 1 С 4 алкила (предпочтительно метила или этила) и бензила, возможно замещенного в кольце заместителями в количестве от 1 до 3, каждый из которых независимо выбран из С 1-С 4 алкила, С 1-C4 алкокси, галогено, нитро и трифторметила, ли 001658 где R3 представляет собой группу формулы: и R1 и R2 являются такими, как определено в п.12 или 13. 15. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по п.1, при котором осуществляют кислотный или основный гидролиз соединения формулы где R представляет собой группу формулы и R1 и R2, взятые по одному или вместе, представляют собой группу или группы, которые можно гидролитически отщеплять в кислых или основных условиях с получением соответствующего хиноксалиндиона, причем вслед за указанным способом:(1) в том случае, когда используют соединение формулы (II), где R представляет собой группу формулы (III), отделяют атропоизомер формулы (I); и/или(2) возможно превращают соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или сольват. 16. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по п.1, при котором осуществляют N-окисление соединения формулы где R3 представляет собой группу формулы с контролируемым проведением реакции в условиях, не содержащих диоксида кремния, причем вслед за указанным способом:(1) в том случае, когда используют соединение формулы (XI), где R представляет собой группу формулы (IX), осуществляют отделение атропоизомера формулы (I); и/или(2) возможно превращают соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или сольват. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что 22 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что реакционно-инертный растворитель представляет собой воду. 19. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по п.1, при котором осуществляют кислотную обработку комплекса соединения формулы (I) с диоксидом кремния, причем вслед за указанным способом возможно превращают соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.