Меченные 19фтором производные антрациклинона и антрациклина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение для лечения или диагностики амилоидоза

1 Данное изобретение относится к применению производных фтор антрациклинона и фтор антрациклина в качестве ЯМР-зондов при мониторинге связанных с амилоидозом заболеваний. Термин амилоидоз относится к различным заболеваниям, общей характеристикой которых является тенденция к агрегации и преципитации специфических белков в виде нерастворимых фибрилл во внеклеточном пространстве, вызывающая структурное и функциональное повреждение органов и тканей. Классификация амилоида и амилоидоза была недавно пересмотрена в Bulletin of the World Health Organisation 71(1): 105 (1993). Все различные типы амилоида имеют одну и ту же ультраструктурную организацию в виде антипараллельных -складчатых листов, вопреки тому факту, что они содержат множество сильно отличающихся белковых субъединиц [см. Glenner G.G., New EnglandJ. et al., Molecular Neurobiology 1994, vol. 8, P. 49]. Клиническое развитие заболевания зависит от избирательности вовлечения в патологический процесс органов; прогноз может быть крайне неблагоприятным в случае инфильтрации сердца (среднее выживание 12 месяцев) или более благоприятным в случае вовлечения в патологический процесс почек (среднее выживание 5 лет). Соединения формулы А способны взаимодействовать с амилоидными отложениями и бляшками и с амилоидными фибриллами. Таким образом, данное изобретение относится к применению соединения, которое представляет собой производное антрациклина или антрациклинона, общей формулы А где R1 обозначает водород, гидроксил, галоген,C1-C8 алкоксил, амино, который может быть замещен бензилом, ацилом или трифторацетилом, или OSO2(R4), где R4 обозначает алкил или арил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или несколькими атомами фтора;R2 обозначает водород или гидрокси;R3 обозначает водород, гидроксил, амино,который может быть моно- или дизамещен C1C16 алкилом, арилом, аралкилом, С 2-С 8 алкенилом, С 3-С 8 циклоалкилом, C5-C8 циклоалкенилом, которые являются незамещенными или замещенными или замещены одним или несколькими атомами фтора или трифторметильными группами, морфолино, который может быть замещен C1-C16 алкилом, арилом, аралкилом, C2-C8 алкенилом, С 3-С 8 циклоалкилом, С 5 С 8 циклоалкенилом, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами фтора или трифторметильными 2 группами, пиперазино, который может быть замещен трифторацилом или трифторметансульфонилом или арил (трифторметилом), тетрагидропиридин, группу формулы В или С в которых R5 обозначает водород или C1-С 6 алкил, R6 обозначает СОСF3 или SO2 СF3, n и m,которые являются одинаковыми или различными, каждый, равны целому числу от 1 до 4, или сахарид формулы D, определенной нижеR7 обозначает водород, гидроксил, амино,который является незамещенным или замещен ацилом, трифторацетилом, трифторметансульфонилом, остаток природной аминокислоты или синтетической аминокислоты или остаток диили трипептида;R8 и R9 оба обозначают водород или один из R8 или R9 обозначает гидроксил, C1-C4 алкоксил, тетрагидропиранил, галоген или OSO2(R4),как указано выше, а другой из R8 или R9 обозначает водород или амино, который является незамещенной или замещена ацилом, трифторацетилом или трифторметансульфонилом;Y обозначает водород, гидрокси, C1-C16 алкоксил, амино, который может быть незамещенным или замещен ацилом, трифторацетилом, С 1-С 16 алкилом, арилом или аралкилом, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами фтора, морфолино, пиперазино, которые могут быть замещены трифторацилом или трифторметансульфонилом, тетрагидропиридин, группу формулы В или С, как указано выше, или сахарид формулыZ обозначает С=O, СНОН или СН 2; где, по меньшей мере, один атом фтора присоединен к скелету антрациклинона или антрациклина или находится в группах, присоединенных в различных положениях молекулы; или его фармацевтически приемлемой соли для диагностики амилоидоза или для получения композиции для такой диагностики. Когда R7 является остатком природной аминокислоты или остатком ди- или трипептида, он предпочтительно находится в форме Nтрифторацетила или трифторметансульфонила. Предпочтительными являются соединения формулы А, гдеR3 обозначает C1-С 6 моно- или бисалкиламино, который является незамещенным или замещен одним или несколькими атомами фтора, бензилтрифторэтиламино, морфолинил,трифторметансульфонилпиперазинил, трифторацетилпиперазинил,тетрагидропиридинил,группу формулы В или С, в которыхR5 обозначает водород или метил или этил,R6 обозначает СОСF3 или SO2 СF3,n равно 2 или 3,m равно 2 или 3, или сахарид формулы D,гдеY обозначает водород, гидрокси, метокси,амино, C1-С 6 моно- или бис-алкиламино, который является незамещенным или замещен одним или несколькими атомами фтора, бензилтрифторэтиламино, морфолинил, трифторацетилпиперазинил, трифторметансульфонилпиперазинил, тетрагидропиридинил, группу формулы В или С, в которыхR5 обозначает водород или метил или этил,R6 обозначает СОСF3 или SО 2 СF3,n равно 2 или 3,m равно 2 или 3 или сахарид формулы D,гдеZ обозначает С=O, или СНОН. Более предпочтительны соединения формулы А, гдеR1 обозначает водород или метокси;R5 обозначает водород или метил,R6 обозначает СОСF3,n равно 2 или 3,m равно 2 или 3 или сахарид формулы D,где 4 фолино,трифторметансульфонилпиперазин,трифторацетилпиперазино, или сахарид формулы В, гдеZ обозначает С=O. Дополнительными предпочтительными соединениями формулы А являются соединения,гдеR5 обозначает водород,R6 обозначает СОСF3,n равно 3,m равно 2, или сахарид формулы D, гдеZ обозначает С=O. Термин "алкил", как здесь используется,включает в себя как радикалы с линейной цепью, так и радикалы с разветвленной цепью до 16 атомов углерода, например, метил, этил,пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, октил,нонил, децил, ундецил, додецил, их различные изомеры с разветвленной цепью, а также такие группы, содержащие в качестве заместителей один или несколько атомов галогена, таких как фтор, хлор, бром, иод, СF3, заместитель алкокси,заместитель арил, заместитель алкиларил, заместитель галогенарил, заместитель циклоалкил или заместитель алкилциклоалкил. Термин "алкенил", как здесь используется,включает в себя как радикалы с линейной цепью, так и радикалы с разветвленной цепью,содержащие до 8 атомов углерода, например аллил, бутенил, гексенил, октенил. Термин "циклоалкил", как здесь используется, обозначает циклоалкильную группу,имеющую 3-8 атомов углерода, например циклопропил, циклопентил, циклопентилметил,циклогептил и циклооктил. Термин "арил", как здесь используется,включает в себя как моноциклические, так и бициклические группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, в кольцевой части, такие как фенил, нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил, где заместитель на фениле или нафтиле может быть, например, C1-6 алкилом,галогеном, C1-6 алкокси. 5 Термин галоген, как здесь указано, обозначает фтор, хлор, бром и иод. Термин "аралкил", как здесь указано, относится к алкильным группам, рассмотренным выше, имеющим арильный заместитель, например бензил, фенетил, дифенилметил и трифенилметил. Термин "алкокси", как здесь указано, вышеуказанные алкильные группы, связанные с атомом кислорода. Данное изобретение включает в себя также все возможные изомеры и их смеси, в том числе диастереоизомерные смеси и рацемические смеси, происходящие из возможной комбинации стереохимических центров R и S в С-7 и С-9, а также - или -гликозидной связи сахарида. Данное изобретение обеспечивает соли соединений формулы А, которые имеют образующие соль группы, в частности соли соединений, имеющих карбоксильную группу, основную группу (например, аминогруппу). Эти соли представляют собой, в частности,физиологически переносимые соли, например,соль щелочного металла и соль щелочноземельного металла (например, соли натрия,калия, лития, кальция и магния), соли аммония и соли подходящего органического амина или аминокислоты (например, соли аргинина, прокаина) и кислотно-аддитивные соли, образованные подходящими органическими или неорганическими кислотами, например хлороводородной кислотой, серной кислотой, карбоновой кислотой и органическими сульфоновыми кислотами (например, уксусной, трифторуксусной,метансульфоновой, п-толуолсульфоновой кислотой). Данное изобретение включает в себя все возможные стереоизомеры, а также их рацемические или оптически активные смеси. Соединения формулы А характеризуются присутствием атомов фтора или групп, несущих атомы фтора, присоединенных в различных положениях скелета антрациклина. Например, атом фтора может быть присоединен в С-4 агликоновой части или в С-4' сахарного остатка. Группы,несущие атомы фтора, например, аминотрифторацетильная группа, NHCOCF3, или аминотрифторметансульфонил, NНSО 2 СF3, могут быть присоединены в различных положениях молекулы, таких как С-4, С-6 и С-11 агликоновой части антрациклина или С-3' или С-4' сахарного остатка. Трифторацильная или трифторметансульфонильная группы могут также находиться на заместителе, присоединенном к С-14 агликона, таком как 14-[1-(4-трифторацил)пиперазин],или к С-3' сахарного остатка, таком как - или 3'-N-[-N-трифторацил)лизин]. Предпочтительно, антрациклины формулы А, в которых аминосахар находится в форме N-ацилпроизводного, такого как N-трифторацетил- или Nтрифторметансульфонилпроизводное, превра 002203 6 щают в водорастворимые производные при помощи аминозаместителей, присоединенных в положении С-14. Известные несколько 3-N-трифторацетилпроизводных антрациклинов, например, 4 алкоксипроизводные (см. U.S. Pat. 4166848,4.9.1979), или 6-алкоксипроизводные (см. U.S.U.S. 4345070,17.8.1982), другие были сообщены F. Arcamonein Doxorubicin, Medicinal Chemistry, Vol. 17,Academic Press, 1981. Терапевтическое использование для лечения амилоидоза некоторых соединений формулы А уже было заявлено авторами в патентных заявках РСТ WО 96/04895 иWO 96/07665. Данное изобретение относится также к новым соединениям формулы А, указанной выше,и к их терапевтическому применению при лечении амилоидоза, гдеR3 обозначает амино, который является моно- или дизамещенным C1-C16 алкилом, арилом, аралкилом, С 2-С 8 алкенилом, С 3-С 8 циклоалкилом, С 5-С 8 циклоалкенилом, замещенным одним или несколькими атомами фтора или трифторметильными группами, морфолино,замещенным C1-C16 алкилом, арилом, аралкилом, С 2-С 8 алкенилом, С 3-С 8 циклоалкилом, C5C8 циклоалкенилом, замещенным одним или несколькими атомами фтора или трифторметильными группами, пиперазино, замещенным трифторацилом или трифторметансульфонилом,или тетрагидропиридин или группу формулы В или С в которых R5 обозначает водород или C1-С 6 алкил, R6 обозначает COCF3 или SО 2 СF3, n и m,которые являются одинаковыми или различными, каждый, равны целому числу от 1 до 4. Следующие конкретные соединения являются новыми per se: 7 Фторпроизводные общей формулы А могут быть получены согласно стандартным методам, описанным в литературе, посвященной антрациклинонам или антрациклинам, исходя из соединений формулы Е, гдеRa обозначает водород, гидроксил, метокси, амино, OSO2(R4), где R4 имеет указанные выше значения;Rb обозначает водород или гидроксил;Rc обозначает водород, бром или гидроксил,W обозначает водород, гидроксил или остаток сахарида формулы W в которой Rd обозначает водород, гидроксил или амино, Re и Rf оба обозначают водород или один из Re или Rf обозначают гидроксил, алкоксил, галоген или OSO2(R4),где R4 имеет указанные выше значения, и другой из Re и Rf обозначает водород или амино. В частности, соединения формулы А, гдеR3 является аминосодержащей группой, которая содержит атомы фтора, могут быть получены взаимодействием 14-бромпроизводных формулы Е (Rc = Вr), полученных, как описано в J.Org. Chem., 42, 3653 (1977), из соответствующего соединения формулы Е, в котором Rc является водородом, с моно- или дизамещенным аминосоединением в апротонном органическом растворителе, таком как метиленхлорид или ацетон, или диметилформамид, или тетрагидрофуран, при температуре от 4 до 40 С в течение от 4 до 48 ч. Предпочтительные условия включают использование избытка амина в 2-5 раз относительно 14-бромпроизводного, использование метиленхлорида в качестве растворителя и проведение процесса при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученное 14-аминопроизводное может быть, если требуется, подвергнуто взаимодействию с подходящим реагентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой или трифторуксусной кислоты, для введения желательной, содержащей фтор группы. В другом примере соединения формулы А,содержащие трифторацетильную группу, такие как соединения, в которых R7 является группойNHCOCF3, могут быть получены взаимодействием соответствующих антрациклинов формулы Е, в которой Rd является аминогруппой, с трифторуксусным ангидридом в апротонных органи 002203 8 ческих растворителях, таких как сухой метиленхлорид, при 0 С от 15 мин до 3 ч. Пример исходных антрациклинонов или антрациклинов для получения фторпроизводных формулы А включает дауномицинон (Е 1:Rа=ОСН 3, Rb=Rc=OH, W=W, Re=NH2, Rf=I,Rg=H). Все эти соединения хорошо известны в литературе. Связывание антраграциклинонов и антрациклинов с А-фибриллами Фибриллы из пептида A25-35 суспендируют в растворе 10% диметилсульфоксида в дистиллированной воде, содержащем исследуемое соединение в различных концентрациях, и инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин. После инкубирования пробы центрифугируют при 15000 g в течение 10 мин при комнатной температуре и супернатант удаляют. Осадки фибрилл промывают три раза 0,3 мл 10% ДМСО в дистиллированной воде, растворяют в этаноле и связанное соединение определяют количественно флуоресцентным детектированием. Затем рассчитывают EC50 при помощи уравнения равнобочной гиперболы (изотермы связывания) и определяют средство исследуемого соединения в отношении А-фибрилл. Соединения данного изобретения имеют(IDOX), который использовали в качестве соединения сравнения (см. WO 95/04538). В качестве примера представлены следующие данные:IDOX EC50=52,0410,66 мкМ Соединение А 2 EC50=8,161,32 мкМ Мономер пептида A1-40 растворяют в 100 мМ Трис-HCl-буфере с рН 7,4 и инкубируют в течение 5 дней при 37 С. Осажденные фибриллы центрифугируют, промывают дистиллированной водой, центрифугируют снова и ресуспендируют в дистиллированной воде при концентрации, эквивалентной 230 мономерам. Суспензию фибрилл обрабатывают ультразвуком в течение 1 мин и замораживают при -20 С в виде аликвот и хранят до использования. Исследование связывания инициируют добавлением 33 мкл 230 мкМ суспензии А 1-40-фибрилл к раствору исследуемого соединения в воде,содержащей 3% (об/об) диметилсульфоксида,при различных концентрациях таким образом, 9 чтобы получить конечный объем 100 мкл. Полученную суспензию инкубируют при комнатной температуре в течение 15 мин. После инкубирования суспензию наносят на миллипоровый фильтр (Millipore ultrafree MC, 0,22 мкм удерживание пор) и центрифугируют в течение 5 мин при 4 С. Фильтр промывают два раза по 100 мкл дистиллированной воды и связанное соединение извлекают из фильтра промыванием фильтра 100 мкл смеси 0,6 М хлороводородная кислота/этанол 50:50 (об/об). Количество связанного соединения определяют при помощи ВЖХ. Неспецифическое связывание соединений с фильтром оценивают обработкой проб этих соединений, аналогичной описанной ранее обработке, в отсутствии фибрилл. Это количество соединения, связанного с фильтром, вычитают из общей величины связывания, полученной в присутствии фибрилл. Параметры связывания определяют компьютеризованным нелинейным регрессионным анализом согласно уравнению Хилла. Данные выражают в наномолях связавшегося соединения на мг пептидного мономера(Вмакс). В качестве примера приведены следующие данные:IDOX Вмакс=122,2 нмоль/мг A1-40 Соединение А 5 Вмакс=223,1 нмоль/мг A140 Соединения данного изобретения обладают также антифибриллогенной активностью. При инкубировании А-пептидов с этими соединениями наблюдают уменьшение образования амилоидных фибрилл. Количество амилоида, которое происходит из агрегации пептида,можно оценить при помощи тиофлавин Т (ThT)теста, описанного в литературе Naiki et al.,Analytical Biochemistry 1898, vol. 177, p. 244 и Н.LeVine III, Protein Science 1993, vol. 2, p. 404. Соединения инкубируют при концентрации 30 мкМ в 50 мкМ фосфатном буфере рН 5 при 25 С на протяжении 24 ч с 100 мкМ пептидом. Затем инкубированные пробы разбавляют содержащим цитрат натрия буфером рН 5, содержащим 47 мкМ ThT. Флуоресценцию измеряют с возбуждением при 420 нм и эмиссией при 490 нм в флуоресцентном спектрофотометре Kontron и получают средние величины после вычитания флуоресценции фона ThT. Чем меньше флуоресценция, тем меньше количество амилоида, образовавшегося во время периода инкубирования. В качестве примеров приведены следующие данные с пептидом А 25-35. Флуоресценция ThT Соединение Как указывалось выше, соединения данного изобретения способны связываться с фибриллами и амилоидными отложениями и бляшками из амилоидогенных пептидов. В случае болезни Альцгеймера амилоидными отложениями являются A1-40 или А 1-42(3), см.Gravina S.A. et al., Journal of Biological Chemistry, 1995, vol. 270, р. 7013. Атомы 19F, содержащиеся в этих соединениях, могут определяться спектроскопией ядерного магнитного резонанса(ЯМР), следовательно, эти соединения могут найти применение при определении in vivo амилоидных отложений и бляшек, что позволит диагностировать и наблюдать развитие заболеваний, связанных с образованием и отложением в различных органах и тканях амилоидных белков, как это имеет место в случае первичного и вторичного периферического, системного и центрального амилоидоза, такого как, например,болезнь Aльцгеймера, синдром Дауна, губчатая энцефалопатия. Соединения данного изобретения могут также найти применение в мониторинге эффектов терапии при всех амилоидогенных заболеваниях. Данное изобретение относится также к способам применения описанных соединений для 19F магнитного резонансного изображения(MRI). Такие способы включают в себя введение живому субъекту эффективного количества 19F-меченого соединения с последующим определением вызываемого им сигнала 19F-ЯМР. Данное изобретение включает в себя также в его объеме фармацевтические композиции,содержащие одно или несколько новых или известных соединений формулы А в качестве активных ингредиентов в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или другими добавками, если необходимо,для применения в диагностическом способе или при лечении амилоидоза. В диагностике или лечении амилоидоза соединение формулы А или его фармацевтически приемлемую соль обычно вводят пациенту в количестве от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Следующие далее примеры иллюстрируют данное изобретение без его ограничения. Пример 1. N-трифторацетил-4'-иоддоксорубицин (А 1). Гидрохлорид 4'-иоддоксорубицина (Е 12: 0,7 г, 1 ммоль) суспендируют в безводном мети 11 ленхориде (50 мл), охлаждают при 0 С и добавляют по каплям в течение 5 мин при перемешивании раствор трифторуксусного ангидрида(0,26 мл, 0,2 ммоль) в сухом метиленхлориде (5 мл). Смесь хранят при перемешивании в течение 30 мин, затем добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл 5% раствора). После 15 мин органическую фазу отделяют,промывают водой (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до небольшого объема при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение А 1 (0,7 г) извлекают добавлением смеси этиловый эфир/гексан(1:1 об/об). ТСХ на Кизельгеле F254 (Мерк), элюирующая система метиленхлорид:ацетон (95:5 по объему) Rf=0,53Chem., 42, 3653 (1977), растворяют в сухом метиленхлориде (200 мл), обрабатывают безводным пиперазином (1,19 г, 13,8 ммоль) и выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт подвергают флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорид-метанол-уксусная кислота (90:10:0,3 по объему) с получением 14-(Nпиперазинил)дауномицинона (0,9 г, выход 27%). 7.38 (dd, J=0.9, 8.6 Hz, 1H, H-3); 7.77 (dd, J=7.7,8.6 Hz, 1H, H-2); 8.01 (dd, J=1.1, 7.7 Hz, 1H, H-1). Раствор 14-(N-пиперазинил)дауномицинона (0,35 г, 0,7 ммоль) и триэтиламина (0,2 г,1,4 ммоль) в 30 мл метиленхлорида обрабатывают трифторуксусным ангидридом (0,1 г, 0,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола (8:2 по объему), с получением указанного в заголовке соединения А 2,которое превращают в соответствующий гидрохлорид (0,23 г, выход 50%) путем добавления стехиометрического количества метанольного хлористого водорода с последующим осаждением этиловым эфиром. ТСХ на Кизельгеле F254 (Мерк), элюирующая система метиленхлорид/метанол/уксусная кислота/вода (60:8:2:1 по объему), Rf=0,57. Раствор 14-(N-пиперазинил)дауномицинона (0,35 г, 0,7 ммоль), полученного, как описано в примере 2, и триэтиламина (0,2 г, 1,4 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) обрабатывают ангидридом трифторметансульфоновой кислоты(0,1 г, 0,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола (8:2 по объему), с получением указанного в заголовке соединенияA3, которое преобразуют в соответствующий гидрохлорид (0,11 г, выход 23%) путем добавления стехиометрического количества метанольного хлористого водорода с последующим осаждением этиловым эфиром. 13 ТСХ на Кизельгеле F254 (Мерк), элюирующая система метиленхлорид/метанол/уксусная кислота/вода (60:8:2:1 по объему), Rf=0,62. 14-Бромдауномицинон (Е 3, 1 г, 2,1 ммоль),полученный, как описано в J. Org. Chem., 42,3653 (1977), растворяют в сухом метиленхлориде (125 мл), обрабатывают 1-(3-трифторметилфенил)пиперазином (1 г, 4,4 ммоль) и выдерживают при комнатной температуре в течение 42 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт подвергают флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол (98:2 по объему) с получением указанного в заголовке соединения А 4(1,02 г, выход 78%), которое преобразуют в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества метанольного хлористого водорода с последующим осаждением этиловым эфиром. 14 Реакционную смесь выдерживают при 60 С еще в течение 30 мин. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Сырой материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол 98:2) с получением указанного в заголовке соединения А 5 в виде красного порошка (0,21 г,выход 30%), который преобразуют в соответствующий гидрохлорид добавлением стехиометрического количества метанольного хлористого водорода с последующим осаждением этиловым эфиром.(0,25 мл, 1,46 ммоль) в сухом N,N-диметилацетамиде (3 мл) при 60 С. Реакционную смесь выдерживают при 60 С еще в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают с получением 0,46 г сырого материала, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле(хлороформ/метанол 99:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде красного порошка (60 мг), которое преобразуют в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества метанольного хлористого водорода с последующим осаждением этиловым эфиром.m, 3 Н, H-1, H-2, H-3); 9.51 (d, J=5.6 Hz, 1H,NHСОСF3); 9.96 (broad signal, 1H, NH+); 13.28 (s,1H, OH-11); 14.05 (s, 1H, OH-6). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение меченных 19 фтором соединений, которые являются производными антрациклина или антрациклинона общей формулы А 4'-Деокси-4'-иоддаунорубицин (E11: 500 мг, 0,742 ммоль) преобразуют в соответствующее 14-бромпроизводное согласно стандартным процедурам (описанным в US Patent 3803124, 9 апреля, 1974). Соединение растворяют в ацетоне(0,5 мл, 5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 35 С в течение одного часа. Реакционную смесь обрабатывают метиленхлоридом и водой, органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и добавляют гексан для осаждения сырого продукта. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле осажденного продукта с применением смеси метиленхлорид/метанол/уксусная кислота (30:4:1) в качестве элюента дает чистое соединение, которое преобразуют в его гидрохлоридную соль обработкой метанольным хлористым водородом(об/об), Rf=0,25. 14-(1,2,3,6-Тетрагидропиридин-1-ил)-4'деокси-4'-иоддаунорубицин (70 мг, 0,1 ммоль) преобразуют в соответствующее 3'-Nтрифторацетилпроизводное путем обработки ангидридом трифторуксусной кислоты (0,2 мл,1,4 ммоль) при 0 С в течение одного часа согласно стандартным методам (см. F. Arcamone etal., Chim. Ind. (Milan), 1969, vol. 51, p. 834). Реакционную смесь подвергают флэшхроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/ацетон (9:1 по объему). Очищенный продукт преобразуют в гидрохлоридную соль путем обработки метанольным хлористым водородом с получением 46 мг (выход 58%) желаемого соединения. ТСХ (Пластинки Кизельгеля F254): элюирующая система метиленхлорид/ацетон 80:20 (об/об), Rf=0,50.H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1.15 (d,J=6.0 Hz, 3 Н, СН 3-5'); 1.56 (dd, J=3.8, 14.1 Hz,1H, H-2'eq); 2.06 (m, 1H, H-2' ax); 2.23 (m, 2H,CH2-8); 2.40 (m, 2H, N-CH2CH2-CH=CH); 2.95,3.14 (two d, J=18.0 Hz, 2H, CH2-10); 3.30 (m, 2H,N-CH2CH2-CH=H); 3.50 (m, 1H, H-3'); 3.60 (m,1H, H-5'); 3.70 (m, 2H, N-CH2-CH=CH); 3.99 (s, где R1 обозначает водород, гидрокси, галоген,C1-C8 алкокси, амино, который может быть замещен бензилом, ацилом или трифторацетилом,или OSO2(R4), где R4 обозначает алкил или арил,каждый из которых является незамещенным или замещен одним или несколькими атомами фтора;R2 обозначает водород или гидрокси;R3 обозначает водород или гидрокси, амино, который может быть моно- или дизамещенC1-C16 алкилом, арилом, аралкилом, С 2-С 8 алкенилом, С 3-С 8 циклоалкилом, C5-C8 циклоалкенилом, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами фтора, или трифторметильными группами,морфолино, который может быть замещен C1C16 алкилом, арилом, аралкилом, C2-C8 алкенилом, С 3-С 8 циклоалкилом, С 3-С 8 циклоалкенилом, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами фтора или трифторметильными группами, пиперазино, который может быть замещен трифторацилом или трифторметансульфонилом или арилом (трифторметил), тетрагидропиридин,группу формулы В или С в которых R5 обозначает водород или C1-C6 алкил, R6 обозначает COCF3 или SO2CF3, n и m,которые являются одинаковыми или различными, и каждый равен целому числу от 1 до 4, или сахарид формулы D, как указано ниже где R7 обозначает водород, гидрокси, амино,который является незамещенным или замещен ацилом, трифторацетилом, трифторметансульфонилом, остаток природной аминокислоты или 17 синтетической аминокислоты или остаток диили трипептида;R8 и R9 оба обозначают водород или один из R8 или R9 обозначает гидрокси, C1-C4 алкокси, тетрагидропиранил, галоген или OSO2(R4),где R4 указан выше, а другой R8 или R9 обозначает водород или амино, который является незамещенным или замещен ацилом, трифторацетилом или трифторметансульфонилом;Y обозначает водород, гидрокси, C1-C16 алкокси, амино, который может быть незамещенным или замещен ацилом, трифторацетилом, C1-C16 алкилом, арилом или аралкилом,которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами фтора,морфолино, пиперазино, который может быть замещен трифторацилом или трифторметансульфонилом, тетрагидропиридин, группу формулы В или С, указанные выше, или сахарид формулы D, как указано выше; иZ обозначает С=O, СНОН или СН 2; где, по меньшей мере, один атом фтора присоединен к скелету антрациклинона или антрациклина или находится в группах, присоединенных в различных положениях молекулы; причем арил обозначает как моноциклическую,так и бициклическую ароматическую группу,содержащую от 6 до 10 атомов углерода, и аралкил обозначает алкильную группу, замещенную арилом, как указано выше, или его фармацевтически приемлемую соль, для диагностики амилоидоза. 2. Применение по п.1, гдеR3 обозначает C1-С 6 моно- или бисалкиламино, который является незамещенным или замещен одним или несколькими атомами фтора или трифторметильными группами, бензилтрифторэтиламино, морфолинил, трифторметансульфонилпиперазинил, трифторацетилпиперазинил, тетрагидропиридинил, группу формулы В или С, в которыхm равно 2 или 3, или сахарид формулы D,где R7 обозначает амино, аминотрифторацетил,аминотрифторметансульфонил или - или -Nтрифторацетиллизин;Y обозначает водород, гидрокси, метокси,амино, C1-C6 моно- или бис-алкиламино, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами фтора, бензилтрифторэтиламино, морфолинил, трифторацетилпиперазинил, трифторметансульфонилпипе 002203R5 обозначает водород, метил или этил,R6 обозначает СОСF3 или SO2CF3,n равно 2 или 3,m равно 2 или 3, или сахарид формулы D,где R7 обозначает амино, аминотрифторацетил,аминотрифторметансульфонил, - или -(Nтрифторацетил)лизин илиR1 обозначает водород или метокси;R5 обозначает водород или метил,R6 обозначает СОСF3,n равно 2 или 3,m равно 2 или 3,сахарид формулы D,где R7 выбран из группы, включающей амино,аминотрифторацетил, аминотрифторметансульфонил, - или -N-трифторацетиллизин;Y обозначает водород, гидрокси, гексафтордиэтиламин,бензилтрифторэтиламино,морфолинил, трифторметансульфонилпиперазинил, трифторацетилпиперазино, или сахарид формулы D, гдеR3 обозначает амино, который моно- или дизамещен C1-C16 алкилом, арилом, аралкилом,С 2-С 8 алкенилом, С 3-C8 циклоалкилом, C5-C8 циклоалкенилом, замещенными одним или несколькими атомами фтора или трифторметильными группами, морфолино, замещенный C1-C16 алкилом, арилом, аралкилом, С 2-С 8 алкенилом,С 3-С 8 циклоалкилом, C5-C8 циклоалкенилом,замещенными одним или несколькими атомами фтора или трифторметильными группами, пиперазино, замещенный трифторацилом или трифторметансульфонилом, или тетрагидропиридин, или группу формулы В или С в которых R5 обозначает водород или C1-C6 алкил, R6 обозначает СОСF3 или SО 2 СF3, n и m,которые являются одинаковыми или различными, каждый, равны целому числу от 1 до 4.N-трифторацетил-4'-иодоксорубицин,14-(4-трифторацетилпиперазин-1-ил)дауномицинон,14-(4-трифторметансульфонилпиперазин 1-ил)дауномицинон,14-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]дауномицинон,14-[N-этил-N-(3,5-бис-трифторметилфенил)метил]дауномицинон,14-[N-бензил-N-(2,2,2-трифторэтил)] аминодауномицинон или 14-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-4'дезокси-4'-иод-3'-N-трифторацетилдаунорубицин. 7. Применение соединения по п.5 или 6 для лечения амилоидоза. 8. Применение соединения по п.1 при получении композиции для диагностики амилоидоза. 9. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение по п.5 или 6 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.