Стабилизированная фармацевтическая композиция

Изобретение относится к стабилизированной твердой фармацевтической композиции, содержащей прегабалин и дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси. Стабилизированная твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением полезна при лечении ряда заболеваний, таких как эпилепсия, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭГИШ ДЬДЬСЕРДЬЯР НЬИЛЬВАНОШАН МЮКЕДЕ РЕСВЕНЬТАРШАШАГ (HU) Область изобретения Изобретение относится к стабилизированной твердой фармацевтической композиции аналога гамма-аминомасляной кислоты ("ГАМК") и к способу ее получения. В частности, изобретение относится к стабилизированной фармацевтической композиции, содержащей аналог ГАМК и дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, в качестве стабилизатора. Предшествующий уровень техники Гамма-аминомасляная кислота ("ГАМК") является важным ингибиторным нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих. ГАМК регулирует возбудимость нейронов посредством связывания со специфичными трансмембранными рецепторами (рецепторы ГАМКА, сопряженные с каналами CI-, и рецепторы ГАМКВ, сопряженные с G-белком), приводящего в результате к стабилизации или гиперполяризации мембранного потенциала покоя. Ослабление ГАМК-эргической нейротрансмиссии вовлечено в патофизиологию некоторых расстройств центральной нервной системы у людей, а именно тревоги, эпилептических судорог, двигательных расстройств, паники, депрессии, алкоголизма,боли и маниакального поведения. По этой причине в уровне техники синтезированы и описаны многочисленные аналоги ГАМК. Из числа синтезированных аналогов ГАМК имеются в продаже и применяются для лечения различных расстройств габапентин, прегабалин, вигабатрин и баклофен. 5-Метил-3-аминометилгексановая кислота, называемая прегабалином, является аналогом ГАМК и снижает возбудимость центральной нервной системы посредством связывания с вспомогательной субъединицей альфа-2-дельта или потенциалозависимого кальциевого канала на нейронах в центральной нервной системе. Прегабалин, раскрытый в патентах США 5563175 и 6197819, имеющийся в продаже под названием ЛИРИКА в США, применяют при лечении периферической невропатической боли, эпилепсии и генерализованного тревожного расстройства. Прегабалин также эффективен при лечении хронической боли при таких расстройствах, как фибромиалгия и повреждение спинного мозга. В патенте США 6117906 раскрыто применение прегабалина при лечении тревоги; в патенте США 6001876 раскрыто применение прегабалина при лечении боли; в патенте США 6127418 раскрыто применение прегабалина при лечении желудочно-кишечного повреждения. В публикации РСТ WO 98/58641 раскрыто применение прегабалина в качестве противовоспалительного агента. Одной из существенных проблем, связанных с аналогами ГАМК, является образование токсичных примесей, таких как соответствующие гамма-лактамы, в процессе синтеза и/или приготовления препаратов и/или хранения. Аминогруппа аналогов ГАМК взаимодействует с их карбоксильной функциональной группой с образованием лактамов. Такая аутодеградация вследствие внутримолекулярной конденсации между аминогруппой и карбоксильной группой внутри молекулы аналога ГАМК с образованием соответствующего лактама представляет серьезные трудности при приготовлении препаратов аналогов ГАМК и должна быть сведена к минимуму из соображений безопасности. Аналоги ГАМК в обычных условиях хранения, а также в присутствии воды, склонны к образованию нежелательного лактамового побочного продукта. Многие из эксципиентов, которые можно использовать для приготовления препаратов аналогов ГАМК, склонны взаимодействовать с ними с течением времени, приводя к образованию соответствующих лактамов в результате ускорения реакции дегидратации между аминогруппой и карбоксильной группой внутри молекулы аналога ГАМК. Кроме того, взаимодействие между аналогом ГАМК и эксципиентами препарата дополнительно ускоряется при использовании воды или органического растворителя при приготовлении фармацевтического препарата. Такое разложение аналогов ГАМК с течением времени вследствие образования лактама приписывают их химической структуре, и оно развивается под влиянием воды независимо от того, находится ли аналог ГАМК в состоянии раствора или твердого вещества. В случае габапентина, внутримолекулярный лактам 4-циклогексилпирролидон считают более токсичным, чем габапентин. Циклический лактам прегабалина (4-изобутилпирролидин-2-он) также является нежелательным побочным продуктом. Следовательно, контроль и мониторинг примесей лактама в процессе разработки и хранения фармацевтических композиций аналога ГАМК является важным параметром. Кроме того, первичная аминогруппа, присутствующая в молекуле ГАМК, не только способна к образованию лактамового кольца, нотакже способна реагировать с другими восстанавливающими карбонильными функциональными группами. Также известно, что с эксципиентами, такими как лактоза, прегабалин образует конъюгаты в результате вступления в реакцию Майяра. Продуктом этой реакции является простой гликозиламин, который представляет собой комбинацию лактозы и амина прегабалина после общей потери воды. Примерно семь продуктов распада, идентифицируемых в препаратах прегабалина, были определены как конъюгаты прегабалина, образованные в результате реакций Майяра (ссылка). Обнаружено, что в этих конъюгатах прегабалина далее происходит образование лактама. Поэтому желательно разработать фармацевтические композиции, которые не содержат эксципиентов, образующих конъюгаты, в результате чего они являлись бы, по существу, свободными от таких конъюгатов и обеспечивали бы стабильность в условиях хранения. В уровне техники описаны различные попытки уменьшить склонность аналогов ГАМК к образованию соответствующего лактама в нерасфасованном лекарственном средстве и в готовых стандартных лекарственных формах и получить их стабильные препараты. Патент США 6054482 относится к способу-1 021719 получения габапентина, который содержит менее 20 о/оо аниона неорганической кислоты. Описанные фармацевтические композиции состоят, по существу, из (i) активного ингредиента, который представляет собой габапентин в кристаллической безводной форме свободной аминокислоты, содержащий менее 0,5 мас.% его соответствующего лактама и менее 20 о/оо аниона минеральной кислоты; и (ii) одного или более чем одного фармацевтически приемлемого адъюванта, который стимулирует преобразование не более чем 0,2 мас.% габапентина в его соответствующую лактамовую форму при хранении при 25 С и атмосферной влажности 50% в течение одного года, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, кросповидона, полоксамера 407, полоксамера 188, натриевой соли гликолята крахмала, сополивидона, кукурузного крахмала, циклодекстрина, лактозы, талька и сополимеров диметиламинометакриловой кислоты и нейтрального сложного эфира метакриловой кислоты. В европейском патенте ЕР 1077692 В 1 описано применение альфа-аминокислоты в качестве стабилизатора в фармацевтических препаратах, содержащих 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты, такое как габапентин или прегабалин, за счет чего предотвращается образование лактама вследствие аутоконденсации внутри молекулы. Европейский патент ЕР 1077691 В 1 относится к препаратам 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, где деградация за счет образования лактама при изготовлении и хранении препарата предотвращается путем блокирования испарения и перемещения небольшого количества остаточной воды в твердой композиции за счет использования увлажнителя в качестве стабилизатора. В публикации РСТ WO 2008/003285 раскрыты стабилизированные композиции прегабалина, содержащие один или несколько вспомогательных агентов, таких как фосфаты щелочно-земельных металлов, либо пентиты и/или гекситы, либо полиакрилат, и являющиеся в значительной степени свободными от сахаридов, таких как лактоза, а также не требующие аминокислот для стабилизации. Публикация РСТ WO 2005/051384 относится к применению карбоната кальция в качестве стабилизирующего агента в твердой фармацевтической композиции аминокислоты, такой как прегабалин или габапентин. Патент США 6488964 относится к получению покрытых частиц прегабалина, содержание лактама в которых составляет менее 0,5%, где на эти частицы распыляют покрывающий раствор полиметакрилата, сополимеров аминоэтилметакрилата и полимеров целлюлозы, отдельно или в виде смеси по меньшей мере в одном органическом растворителе. Заявка на патент США 2008/0058420 А 1 относится к фармацевтической композиции, содержащей габапентин и смесь эксципиентов, способную не стимулировать преобразование габапентина в примесь соответствующего лактама, где эта композиция содержит (i) агент, способствующий скольжению, выбранный из кальциевой соли слабой кислоты; (ii) смазывающий агент, выбранный из гидрогенизированного касторового масла и глицерилбегената; и возможно (iii) разбавитель, выбранный из моносахаридного сахара, такого как сорбит, ксилит, маннит,фруктоза, декстроза и эритрит, и полисахаридных производных, таких как сахароза, маннит, изомальт,мальтитол, галактоманнан, альгиновая кислота или одна из ее солей, пектин, каррагинан и мальтодекстрин. Композиция габапентина, основанная на использовании трех различных групп эксципиентов, была ранее раскрыта, но то, что определенный набор эксципиентов будет вызывать стабилизацию или уменьшение преобразования габапентина в соответствующую лактамовую примесь, не обсуждалось. Указано,что соответствующая лактамовая примесь в этих композициях составляет не более 0,2 мас.% габапентина после хранения в течение 3 месяцев в условиях хранения при 25 С и при относительной влажности 60% и/или при 30 С и при относительной влажности 65%. Европейская заявка на патент ЕР 1395242 А относится к жидкой фармацевтической композиции,содержащей аналог ГАМК, такой как габапентин или прегабалин, и один или более чем один многоатомный алифатический спирт, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, выбранный из группы, состоящей из глицерина, ксилита, сорбита, маннита и смеси глицерина и ксилита, где композиция имеет рН от примерно 5,5 до примерно 7,0 и содержит менее 0,5 мас.% лактама габапентина или лактама прегабалина,соответственно, после хранения при температуре от 2 до 10 С в течение от 18 месяцев до 2 лет. Один или более чем один многоатомный спирт составляет от примерно 25 до примерно 75% мас./об. композиции. Европейская заявка на патент ЕР 1543831 А относится к водному фармацевтическому препарату для перорального введения, содержащему прегабалин, растворенный или диспергированный в водной жидкости, содержащей подходящие адъюванты, характеризующемуся тем, что кислотность этого фармацевтического препарата доводят до стабильного диапазона рН менее 6,5 и выше 5,5, и этот жидкий препарат консервирован с помощью комбинации метил- и этилпарабена в соотношении мас./об. от 3:1 до 5:1. Публикация РСТ WO 2007/107835 относится к подходящему пероральному жидкому препарату, содержащему аналог ГАМК и многоатомный спирт, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, где содержание многоатомного спирта, содержащего от 2 до 6 атомов углерода, выбранного из глицерина, ксилита, сорбита, маннита и их смеси, равно или меньше 20% мас./об. композиции. Указано, что эта композиция имеет содержание соответствующего лактамового аналога менее 0,5 мас.% после хранения при температуре от 2 до 10 С в течение от 18 месяцев до 2 лет. В свете вышесказанного, необходимо разработать фармацевтические композиции аналогов ГАМК,по существу, не содержащие каких-либо примесей лактама. Хотя некоторые стабилизированные фармацевтические композиции были раскрыты в уровне техники, желательно располагать композициями ана-2 021719 логов ГАМК, которые обладают отличной стабильностью при хранении при самом минимальном образовании лактама за период хранения. Кроме того, необходимо располагать композициями, которые не только являются стабильными, но также обладают желательным растворением in vitro и биодоступностью во время хранения. Кроме того, также существует необходимость идентифицировать эксципиенты,которые при использовании в фармацевтических композициях аналогов ГАМК предотвращают или минимизируют деградацию аналога ГАМК в соответствующую лактамовую форму. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что аналог ГАМК, а именно прегабалин,можно включать в стабильную фармацевтическую композицию, имеющую низкие уровни лактама прегабалина, содержащую дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, в качестве стабилизатора. В настоящем изобретении предложена стабилизированная фармацевтическая композиция прегабалина, содержание лактама в которой составляет менее чем примерно 0,2 мас.%, предпочтительно менее чем примерно 0,15 мас.% относительно массы прегабалина. В изобретении предложен способ получения стабилизированных фармацевтических композиций прегабалина, в которых массовое содержание лактама относительно массы прегабалина составляет менее чем примерно 0,2 мас.%, предпочтительно менее чем примерно 0,15 мас.% относительно массы прегабалина. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к стабилизированным фармацевтическим композициям прегабалина. Изобретение относится к предотвращению деградации прегабалина в фармацевтической композиции путем использования дисахарида, выбранного из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси. Кроме того, в настоящем изобретении предложены композиции прегабалина, содержание лактама в которых составляет менее чем примерно 0,2 мас.%, предпочтительно менее чем примерно 0,15 мас.% относительно массы прегабалина. Изобретение также относится к способу получения таких стабилизированных композиций. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении предложены стабилизированные твердые фармацевтические композиции, содержащие прегабалин и дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, по существу, не содержащие каких-либо примесей лактама. Кроме того, прегабалин может быть использован в форме, не ограничиваясь указанным, солей,сольватов, полиморфов, пролекарств, гидратов или их производных. Термин "дисахарид" относится к гидрогенизированному дисахариду, или к любым их производным. Один или более чем один дисахарид, который может быть использован в композициях по настоящему изобретению, включает, не ограничиваясь указанным, изомальт, лактитол, мальтитол или их производные. В одном воплощении используемый дисахарид представляет собой изомальт, лактитол, мальтитол или их энантиомеры или производные. В другом воплощении используемый дисахарид представляет собой изомальт. В связи с настоящим изобретением термин "изомальт" понимают как относящийся к почти эквимолярной смеси двух стереоизомеров 6-OD-гликопиранозил-D-сорбита (1,6-GPS) и 1-ODгликопиранозил-D-маннита (1,1-GPM), которая также известна под торговым названием Палатинит. Варианты изомальта также включены в значение термина "изомальт" и включают смеси, содержащие 1,6-GPS и 1,1-GPM, которые характеризуются количественными соотношениями 1,6-GPM к 1,6-GPS,отличающимися от количественных соотношений в изомальте. Такие смеси раскрыты, например, в патенте США 5578339, который, таким образом, включен в содержание данного описания настоящей заявки на патент в отношении количественного состава смесей сахарных спиртов, содержащих 1,1-GPM и 1,6-GPS, и способов их получения. Таким образом, варианты изомальта могут представлять собой, например, смеси от 10 до 50 мас.% 1,6-GPS, от 2 до 20 мас.% 1,1-GPS и от 30 до 70 мас.% 1,1-GPM или смеси от 5 до 10 мас.% 1,6-GPS, от 30 до 40 мас.% 1,1-GPS и от 45 до 60 мас.% 1,1-GPM. Термин "примесь лактама" или "соответствующий лактам" относится к нежелательному продукту разложения, образующемуся в результате реакции внутримолекулярной конденсации -аминогруппы и карбоново-кислотной группы аналога ГАМК или любых его производных. Этот продукт циклизации прегабалина представляет собой его соответствующий лактам или примесь лактама. Термин "по существу, не содержащий какой-либо примеси лактама" относится к композиции прегабалина по настоящему изобретению, содержащей не более чем примерно 0,2 мас.%, предпочтительно не более чем примерно 0,15 мас.% примеси лактама относительно массы прегабалина. Прегабалин присутствует в композициях по настоящему изобретению в количестве от примерно 10 до примерно 99 мас.% композиции. В соответствии с изобретением прегабалин присутствует в фармацевтических композициях по настоящему изобретению в количествах от примерно 10 мас.% до примерно 90 мас.% композиции. Стабилизированные фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие вплоть до 50 мг прегабалина, предпочтительно содержат от примерно 10 до примерно 60 мас.% прегабалина, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 50 мас.% прегабалина, в частности 25 мас.% прегабалина на основе общей массы композиции. Стабилизированные фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие более чем 50 мг прегабалина, предпочти-3 021719 тельно содержат от примерно 40 до примерно 99 мас.% прегабалина, более предпочтительно от примерно 50 до примерно 85 мас.% прегабалина, в частности от примерно 70 до примерно 80 мас.% прегабалина на основе общей массы композиции. Количество дисахаридного стабилизатора, присутствующего в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, составляет от примерно 0,01 до примерно 75 мас.% композиции. В одном воплощении количество дисахарида, присутствующего в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, составляет от примерно 0,01 до примерно 65 мас.% композиции. В другом воплощении количество дисахарида, присутствующего в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, составляет от примерно 0,01 до примерно 50 мас.% композиции. В соответствии с изобретением изомальт присутствует в количестве от примерно 0,01 до примерно 75 мас.% композиции. Кроме того,соотношение прегабалина и стабилизатора в фармацевтических композициях по настоящему изобретению может находиться в интервале от примерно 1:9 до примерно 9:1. В одном воплощении изобретения соотношение прегабалина и изомальта может находиться в интервале от примерно 1:9 до примерно 9:1. Термин "композиция" или "препарат" в рамках настоящего изобретения используется взаимозаменяемо и означает фармацевтическую композицию, которая пригодна для введения пациенту. Стабилизированные фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут находиться в форме твердой лекарственной формы. Стабилизированные твердые препараты прегабалина по настоящему изобретению, содержащие дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, стабильны и, по существу, не содержат примеси лактама по сравнению с имеющимся в продаже препаратом. В одном воплощении стабилизированные твердые композиции прегабалина, содержащие дисахарид, неожиданным образом являются стабильными и, по существу, не содержат примеси лактама по сравнению с имеющимся в продаже препаратом прегабалина Лирика. Не желая быть связанными какой-либо теорией, считают, что в высокой степени желаемая стабильность твердых фармацевтических композиций по настоящему изобретению, которые, по существу, не содержат какой-либо примеси лактама, основана на том факте, что дисахаридные стабилизаторы, выбранные из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, с низкой гигроскопичностью и невосстанавливающей природой, используемые в настоящем изобретении, с меньшей вероятностью поглощают влагу и действуют как защитные агенты противконтакта аналога ГАМК или его препарата с влагой окружающей среды или равновесной влагой, исходно присутствующей в препарате. Таким образом, деградация аналога ГАМК в таких препаратах в значительной степени снижена. Любая индуцированная влагой деградация, которая включает циклизацию, и даже термическую дегидратацию, которая, например, инициируется прессованием и облегчается или катализируется влагой, или дегидратацию за счет ионных притяжений, которые могут быть индуцированы влагой, в значительной степени снижается при использовании стабилизаторов, таких как дисахарид, выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, в фармацевтических композициях по настоящему изобретению. Кроме того, не желая быть связанными какой-либо теорией, считают, что стабилизатор, такой как изомальт, который обладает низкой гигроскопичностью и является термостойким, обеспечивает стабилизирующее влагу действие, благодаря чему не происходит ускорения каких-либо реакций деградации,приводящих к автоконденсации внутри молекулы прегабалина. Изомальт практически не поглощает влагу при температуре 25 С и относительной влажности вплоть до 85% и, поскольку является невосстанавливающим, не вносит вклад в проявление окрашивания в препарате вследствие реакции Майяра. Таким образом, неожиданно обнаружено, что изомальт действует как стабилизатор в твердых композициях,содержащих прегабалин. При использовании изомальта присутствие продуктов деградации в препарате,по существу, снижено, и, в частности, образование лактама сведено к минимуму. Использование изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси также маскирует горький вкус аналога ГАМК и, следовательно, при добавлении в стабилизированную композицию также позволяет получить композицию с замаскированным вкусом. Факт, что использование изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси пригодно для стабилизации композиций, содержащих прегабалин, является неожиданным, поскольку другие соединения, обладающие сходной химической структурой, такие как невосстанавливающие моносахариды (например,ксилит, сорбит, маннит) и трегалоза со временем вызывают неприемлемое изменение внешнего вида и/или запаха этих смесей, содержащих прегабалин. Изменение цвета и запаха фармацевтической композиции, даже если известные примеси находятся ниже требуемого уровня, неприемлемо. Агрегация частиц может вызвать изменение дезинтеграции композиции. Эти проблемы также решаются путем использования изомальта или любого дисахарида, выбранного из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси. Стабилизированные фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Под "фармацевтически приемлемым эксципиентом" понимают вещество, которое не является нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо иной точки зрения, т.е. это вещество можно вводить индивидууму вместе с лекарственным средством и стабилизатором в препарате, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов или вредного взаимодействия с каким-либо из ингредиентов препарата, в котором оно содержится. Используют только фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые не содержат реакционную альдегидную или кетонную функциональную группу, поскольку эти функциональные группы взаимодействуют с активными ингредиентами. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые могут присутствовать в стабилизированных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь указанным,разбавители, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, красители, корригенты, регуляторы рН, гомогенизаторы, искусственные и натуральные подсластители и т.п. Разбавители, которые возможно включать в композиции по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь указанным,тальк, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, крахмал, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал и т.п. и их комбинации. Связующие вещества, используемые в композициях по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь указанным, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п. или их комбинации. Разрыхлители, используемые в композициях по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь указанным, натриевую соль гликолята крахмала, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал и т.п. или их комбинации. Смазывающие вещества, которые можно использовать в композициях по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь указанным, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и т.п. или их комбинации. Стабилизированная твердая фармацевтическая композиция прегабалина в соответствии с изобретением представлена в форме, не ограничиваясь указанным, капсул, таблеток, гранул, пилюль, порошков,лепешек, формах, состоящих из множества частиц, и т.п. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением представлена в форме диспергируемой таблетки, сухого порошка или растворимых гранул. В одном воплощении капсулы по настоящему изобретению могут представлять собой, не ограничиваясь указанным, капсулы с быстрым высвобождением. В другом воплощении таблетки по настоящему изобретению могут представлять собой, не ограничиваясь указанным, таблетки с быстрым высвобождением,либо распадающиеся во рту таблетки. В настоящем изобретении также предложен способ получения стабилизированной фармацевтической композиции, содержащей прегабалин. Этот способ включает объединение прегабалина с дисахаридом, выбранным из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, в качестве стабилизатора и при необходимости фармацевтически приемлемым эксципиентом. В одном воплощении дисахаридный стабилизатор представляет собой изомальт. Также изобретение относится к способу получения стабилизированной фармацевтической композиции, содержащей прегабалин, которая находится в твердой форме. В одном воплощении стабилизированные твердые композиции по настоящему изобретению могут быть получены путем сухого смешивания активного вещества и стабилизатора с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами с последующей инкапсуляцией в твердые капсулы. В другом воплощении могут быть получены гранулы прегабалина, например, для заполнения в капсулы или прессования в форме таблеток любым способом грануляции, известным специалистам в данной области техники,включающим, не ограничиваясь указанным, сухую грануляцию, влажную грануляцию, грануляцию из расплава и т.п., где указанный способ не приводит к образованию соответствующей лактамовой формы прегабалина, так что полученный препарат, по существу, не содержит какой-либо примеси лактама и является стабильным. В другом воплощении для приготовления стабилизированных фармацевтических композиций по настоящему изобретению могут быть получены и использованы гранулы, пилюли и другие подобные формы стабилизатора или других фармацевтически приемлемых эксципиентов. Порошки,гранулы или таблетки и подобные формы прегабалина, возможно, могут иметь поверхностное покрытие. Это поверхностное покрытие может представлять собой покрытие, имеющее эстетическое или функциональное назначение. Поверхностное покрытие можно наносить хорошо известным способом с использованием псевдоожиженного слоя или ротационного котла. Для поверхностного покрытия можно использовать материал пленочного покрытия, такой как, например, не ограничиваясь указанным, производное целлюлозы, например гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) и т.д., поливинилпирролидон, коллидон-VA64, эудрагиты и т.п. В следующем воплощении предложено применение стабилизированных фармацевтических композиций прегабалина по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения эпилепсии, приступов обморочного состояния, гипокинезии, черепно-мозговых травм, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона или болезнь Паркинсона, и бокового амиотрофического склероза, депрессии, мании и биполярных расстройств, тревоги, приступа паники, почечной колики, бессонницы, желудочно-кишечного повреждения, недержания, боли, включая невропатическую боль, мышечную боль, скелетную боль и мигрень. Далее в настоящем изобретении предложен способ лечения эпилепсии, приступов обморочного состояния, гипокинезии, черепномозговых травм, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона или болезнь Паркинсона, и бокового амиотрофического склероза, депрессии, мании и биполярных расстройств, тревоги, приступапаники, почечной колики, бессонницы, желудочно-кишечного повреждения,недержания, боли, включая невропатическую боль, мышечную боль, скелетную боль и мигрень, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, стабилизированных фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Хотя настоящее изобретение описано в отношении его конкретных воплощений, некоторые модификации и эквиваленты очевидны специалистам в данной области техники и подлежат включению в объем настоящего изобретения. Далее изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами,которые предназначены для иллюстративных целей и никоим образом не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения. Примеры Пример 1/А. Сравнительная оценка стабильности прегабалина с различными эксципиентами. Было проведено исследование свойств субстанций-кандидатов для использования при получении препаратов, чтобы оценить, какой эффект оказывают различные физически смешиваемые эксципиенты в отношении стабильности прегабалина. Процент содержания лактама в смеси для исследования свойств субстанций-кандидатов определяли с помощью ВЭЖХ. В приведенной выше таблице показано, что деградацию активного прегабалина до лактамовой формы с течением времени можно предотвратить путем использования изомальта. На основании приведенных выше данных очевидно, что образование лактама в смеси прегабалина субстанции-кандидата изомальта значительно ниже по сравнению с имеющимся в продаже препаратом ЛИРИКА. Пример 1/В. Сравнительная оценка стабильности прегабалина с невосстанавливающими сахаридами. Было проведено исследование свойств субстанций-кандидатов для использования при получении препаратов, чтобы оценить эффект различных физически смешиваемых невосстанавливающих сахаридов в отношении стабильности прегабалина. Пример 2. Препарат капсул прегабалина с содержанием лекарственного средства 25% (1473-050-25). Прегабалин и все эксципиенты, кроме талька, просеивали и перемешивали. К этой смеси добавляли просеянный тальк и дополнительно перемешивали. Эту смесь лекарственного средства и эксципиентов заполняли в капсулы, используя ручную машинку для заполнения капсул. Исследование растворения in vitro. Исследование растворения in vitro проводили для капсул прегабалина по настоящему примеру и имеющихся в продаже капсул Лирика, используя аппарат типа II согласно Фармакопее США, в 900 мл 0,1 н. HCl при 50 об/мин. Сравнительный профиль растворения приведен в таблице далее. Анализ. Проводили анализ прегабалина для капсул по настоящему примеру и сравнивали с имеющимся в продаже препаратом Лирика; результаты анализа представлены ниже. Исследования стабильности. Проводили сравнительную оценку соответствующих веществ капсул прегабалина, обсуждаемых в данном примере, и имеющихся в продаже капсул Лирика 25 мг, результаты которой представлены в таблице ниже. Таким образом, данные указывают на то, что использование изомальта в композициях прегабалина по настоящему изобретению эффективно стабилизирует их. Данные по стабильности через месяц в блистере PVC/Alu при 40 С/относительной влажности 75% показывают уровни лактама значительно ниже 0,05 мас.% относительно массы аналога ГАМК. Пример 3. Препарат капсул прегабалина с содержанием лекарственного средства 25% (1573-093-25). Исследование растворения in vitro. Исследование растворения in vitro проводили для капсул прегабалина по настоящему примеру и имеющихся в продаже капсул Лирика, используя аппарат типа II согласно Фармакопее США, в 900 мл 0,1 н. HCl при 50 об/мин. Сравнительный профиль растворения приведен в таблице далее. Анализ. Проводили анализ прегабалина для капсул по настоящему примеру и сравнивали с имеющимся в продаже препаратом Лирика; результаты анализа представлены ниже. Исследования стабильности. Проводили сравнительную оценку соответствующих веществ капсул прегабалина, обсуждаемых в данном примере, и имеющихся в продаже капсул Лирика 25 мг, результаты которой представлены в таблице ниже. Таким образом, данные указывают на то, что использование изомальта в композициях прегабалина по настоящему изобретению эффективно стабилизирует их. Данные по стабильности спустя месяц в блистере PVC/Alu при 40 С/относительной влажности 75% показывают уровни лактама значительно ниже 0,05 мас.% относительно массы аналога ГАМК. Пример 4. Препарат капсул прегабалина с содержанием лекарственного средства 25% (1537-035-25). Капсулы готовили в соответствии со способом, описанным в примере 2. Пример 5. Препарат капсул прегабалина с содержанием лекарственного средства 75% (1537-047-300). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стабилизированная твердая фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин и дисахарид,выбранный из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, в качестве стабилизатора. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая вплоть до 50 мг прегабалина на единицу дозы в количестве от 10 до 60 мас.% от общей массы композиции. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая от 20 до 50 мас.%, предпочтительно 25 мас.% прегабалина от общей массы композиции. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая более 50 мг прегабалина на единицу дозы в количестве 40-99 мас.% от общей массы композиции. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая от 50 до 85%, предпочтительно 70-80% прегабалина от общей массы композиции. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, содержащая от 0,01 до 75 мас.% от общей массы композиции, предпочтительно от 0,01 до 65 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 50 мас.% дисахарида, выбранного из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, содержащая прегабалин и изомальт в соотношении от 1:9 до 9:1. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, пригодная для перорального или парентерального введения. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, выполненная в форме таблеток, диспергируемых таблеток,таблеток с покрытием, сухих порошков, растворимых гранул, капсул с быстрым высвобождением активного ингредиента, таблеток с быстрым высвобождением активного ингредиента или распадающихся во рту таблеток. 10. Способ получения стабилизированной твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, включающий смешивание прегабалина и дисахарида, выбранного из изомальта, лактитола, мальтитола или их смеси, возможно, общепринятых фармацевтически приемлемых эксципиентов и приготовление готовой смеси в форме, готовой к непосредственному медицинскому применению. 11. Применение стабилизированной твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-10 для лечения или профилактики эпилепсии, приступов обморочного состояния, гипокинезии, черепномозговых травм, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона или болезнь Паркинсона, и бокового амиотрофического склероза, депрессии, мании и биполярных расстройств, тревоги, приступа паники, почечной колики, бессонницы, желудочно-кишечного повреждения,недержания, боли, включая невропатическую боль, мышечную боль, скелетную боль или мигрень. 12. Способ лечения или профилактики эпилепсии, приступов обморочного состояния, гипокинезии,черепно-мозговых травм, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона или болезнь Паркинсона, и бокового амиотрофического склероза, депрессии, мании и биполярных расстройств, тревоги, приступа паники, почечной колики, бессонницы, желудочно-кишечного повреждения, недержания, боли, включая невропатическую боль, мышечную боль, скелетную боль или мигрень, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции по любому из пп.1-9.