Плоскостная система для применения в полости рта

009977 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к плоскостной системе для применения в полости рта и к способу ее изготовления. Подобная система состоит из по меньшей мере одного верхнего и по меньшей мере одного нижнего водорастворимых покровных слоев. Между верхним и нижним покровными слоями предусмотрен по меньшей мере один промежуточный слой, который имеет меньшую по сравнению с покровными слоями площадь, поскольку не доходит до краев плоскостной системы. Уровень техники Плоскостные формы для применения в полости рта известны из уровня техники. При этом речь обычно идет о водорастворимых полимерных пленках, которые быстро распадаются во рту в результате растворения слюной. В полимерной пленке могут содержаться предназначенные для ухода за полостью рта или зубами дезодорирующие, дезинфицирующие или освежающие компоненты, которые проявляют свое действие преимущественно в полости рта или носоглотке. В качестве примера продуктов подобного типа можно назвать Eclipse Flash фирмы Wrigley илиListerine PocketPaks фирмы Pfizer. В плоскостных формах помимо косметических компонентов могут также содержаться фармацевтические действующие вещества, и в настоящее время подобные продукты находятся в стадии разработки. Соответствующий уровень техники отражен, например, в DE 2432925, DE 19956486 A1, DE 19652257 A1, DE 19652188, DE 10107659 и WO 03/011259 А 1. Преимущество фармацевтических продуктов указанного выше типа состоит в возможности их приема без воды, в возможности отказаться от необходимости их проглатывания, вызывающего у многих людей неприятные ощущения, а также в многочисленных возможностях обеспечить проявление действующим веществом своей эффективности непосредственно в полости рта или опосредованно через полость рта, например вследствие его поступления в кровоток через слизистую оболочку. Известные из уровня техники плоскостные лекарственные формы обладают следующими недостатками. Водорастворимые полимерные пленки обычно получают из водного раствора при температурах,обычно превышающих 100 С, и при относительно продолжительной сушке, поскольку удаление воды из-за ее более высокой по сравнению с органическими растворителями теплоемкости является исключительно энергоемким процессом. Подобные технологические условия могут оказаться не приемлемыми для легколетучих или термически нестабильных действующих веществ, которые легко могут быть подвержены химическому разложению в водном растворе при высоких температурах. Действующее вещество в содержащих их плоскостных лекарственных формах обычно распределено по всей их площади. Однако при изготовлении лекарственных форм с отличной от прямоугольной или квадратной геометрической формой после их раскроя образуются содержащие действующее вещество отходы. Увеличение концентрации действующего вещества в водорастворимых полимерах приводит к ухудшению их пленкообразующих свойств (например, повышению хрупкости), соответственно, к снижению способности пленок к наполнению или насыщению действующими веществами вследствие этого эффекта. Для изготовления водорастворимых пленок используют обладающие исключительно высокой гидрофильностью полимеры, которые из-за своей природы обладают незначительной способностью растворять часто применяемые в фармацевтике липофильные действующие вещества, такие, например, как стероидные гормоны. Этим обусловлена низкая способность пленок к наполнению или насыщению липофильными действующими веществами, которое в этом случае возможно лишь при использовании действующих веществ в виде суспензии кристаллов или многофазных систем, например эмульсий. Водорастворимые полимерные пленки обычно состоят из полимеров, в цепи которых содержится большое количество гидроксильных или карбоксильных функциональных групп. Подобные полимеры с высоким содержанием функциональных групп способны к многочисленным химическим взаимодействиям с фармацевтическими действующими веществами, со стабильностью которых по этой причине легко могут возникнуть соответствующие проблемы. Водорастворимые полимерные пленки для возможности их переработки обычно должны обладать определенной остаточной влажностью, которая придает им достаточную гибкость, соответственно, препятствует их переходу в хрупкое состояние. Однако согласно накопленному опыту остаточное содержание воды в полимерных пленках, в свою очередь, отрицательно сказывается на химической стабильности действующих веществ в лекарственных средствах. Описание изобретения Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача устранить описанные выше недостатки, присущие традиционным плоскостным фармацевтическим продуктам,предназначенным для применения в полости рта. Указанная задача решается согласно изобретению с помощью предлагаемой в нем плоскостной системы для применения в полости рта, состоящей из по меньшей мере одного верхнего и по меньшей мере одного нижнего водорастворимых покровных слоев, между которыми предусмотрен по меньшей мере один промежуточный слой. Этот промежуточный слой не доходит до краев плоскостной системы и имеет поэтому меньшую по сравнению с ее покровными слоями площадь.-1 009977 Верхний и нижний покровные слои на краевом участке предлагаемой в изобретении плоскостной системы могут быть соединены друг с другом термосвариванием. Ширина сварного шва может составлять при этом от 0,3 до 3 мм, предпочтительно от 0,5 до 2 мм,особенно предпочтительно от 0,75 до 1,5 мм. Общая толщина предлагаемой в изобретении плоскостной системы в ее наиболее толстом месте может составлять от 50 до 500 мкм, предпочтительно от 100 до 300 мкм, особенно предпочтительно от 150 до 250 мкм. Промежуточный слой предлагаемой в изобретении плоскостной системы может быть водорастворимым и иметь температуру плавления в интервале от 30 до 120 С, предпочтительно от 50 до 100 С,особенно предпочтительно от 60 до 90 С. Промежуточный слой можно также выполнять водонерастворимым. В предпочтительных вариантах выполнения предлагаемой в изобретении плоскостной системы промежуточный слой представлен в твердой форме, плавящейся при температуре в интервале от 30 до 45 С, предпочтительно от 32 до 40 С, особенно предпочтительно от 35 до 38 С. Промежуточный слой может состоять из основы, используемой для изготовления ректальных суппозиториев, предпочтительно из одного или нескольких отвержденных жиров (Adeps Solidus) согласно монографии европейской фармакопеи. Промежуточный слой может также представлять собой масляный раствор, суспензию или эмульсию. Согласно изобретению промежуточный слой может быть разделен в плоскостной слоистой структуре на отдельные сегменты за счет термосварного соединения между собой ее верхнего и нижнего покровных слоев в этой зоне. Промежуточный слой может также содержать по меньшей мере одно фармацевтическое действующее вещество в растворенном или нерастворенном виде. Помимо этого растворимость фармацевтического действующего вещества в промежуточном слое может по меньшей мере в 10 раз, предпочтительно в 10-100 раз, превышать растворимость покровных слоев. В изобретении предлагается также способ изготовления плоскостной системы, заключающийся в том, что на первой стадии на водорастворимый полимерный слой наносят тонкий промежуточный слой из липофильного фармацевтического состава, который затем покрывают вторым водорастворимым полимерным слоем, после чего на следующей стадии верхний и нижний полимерные слои на отдельных участках соединяют между собой термосвариванием, при котором промежуточный слой под действием оказываемого на него в местах термосваривания механического давления вытесняется из промежутка между верхним и нижним полимерными слоями и в результате разделяется на отдельные части, полностью заключенные или капсулированные в соединенные между собой термосвариванием покровные слои. При осуществлении предлагаемого в изобретении способа остаточную влажность водорастворимых полимерных пленок можно отрегулировать на величину, улучшающую их термосвариваемость, предпочтительно на величину в пределах от 1 до 10 мас.%, особенно предпочтительно от 2 до 5 мас.%. Помимо этого при осуществлении предлагаемого в изобретении способа остаточную влажность водорастворимых полимерных пленок можно после изготовления имеющих уплощенную форму (плоских) капсул уменьшить путем сушки. Придать водорастворимым полимерным пленкам способность к термосвариванию при осуществлении предлагаемого в изобретении способа можно также с помощью пластифицирующих добавок, выбираемых из группы гидрофильных жидкостей, предпочтительно из группы многоатомных спиртов с 3-6 атомами углерода (С 3-С 6), особенно предпочтительно из группы, включающей глицерин, 1,2-пропиленгликоль, 1,3-пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, гексиленгликоль и дипропиленгликоль. Предлагаемая в изобретении плоскостная система может содержать один или два стероидных гормона для гормональной заместительной терапии или для гормональной контрацепции. В качестве таких стероидных гормонов могут использоваться левоноргестрел, гестоден, диеногест, дезогестрел, 3-кетодезогострел, норелгестромин, дроспиренон, эстрадиол, этинилэстрадиол, эстрадиолвалерат, тестостерон,тестостеронундеканоат, тестостеронэнантат, 7-метил-19-нортестостерон или его фторсодержащие производные. Действующее вещество, содержащееся в предлагаемой в изобретении плоскостной системе, можно выбирать из группы органических нитратов (используемых для лечения стенокардии), среди которых,прежде всего, следует назвать тринитрат глицерина, или из группы противорвотных средств, прежде всего, из группы антагонистов 5-НТ 3-рецептора, особенно предпочтительно из группы, включающей ондансетрон, гранистрон, рамосетрон, алосетрон и их фармацевтически приемлемые соли. В качестве действующего вещества предлагаемая в изобретении плоскостная система может также содержать никотин или его фармацевтически приемлемую соль. При применении органических нитратов, равно как и никотина, существует необходимость в максимально быстром введении действующего вещества в организм, для чего оно должно начинать поступать в систему кровообращения уже через слизистую оболочку рта. Предлагаемая в изобретении плоскостная система может также содержать действующие вещества для лечения старческих заболеваний, прежде всего болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и различ-2 009977 ных форм деменции, а также действующие вещества для лечения тяжелых психических заболеваний,таких как шизофрения или различные формы психоза. Особенность терапевтического лечения страдающих подобными заболеваниями людей отчасти состоит в их пониженной способности или недостаточной готовности к проглатыванию того или иного лекарственного препарата, в связи с чем предпочтительным оказывается введение содержащегося в нем действующего вещества в организм через полость рта. Положенную в основу настоящего изобретения задачу неожиданно удалось решить с помощью плоскостной системы с многослойной структурой, в которой функция водорастворимой полимерной пленки и функция носителя действующего вещества реализуются независимо друг от друга в разных слоях и в которой содержащий действующее вещество слой выполнен при этом в виде промежуточного слоя, который из-за его отсутствия по краям плоскостной системы имеет меньшую по сравнению с ее общей площадью площадь. Помимо этого при создании изобретения неожиданно было установлено, что водорастворимые полимерные пленки можно соединять между собой термосвариванием. Сказанное неожиданно относится даже к тем системам, в которых между такими слоями из водорастворимых полимеров перед их термосвариванием находится липофильный масляный или воскоподобный промежуточный слой. Предлагаемое в изобретении решение позволяет заделывать промежуточный слой в оболочку из гидрофильных водорастворимых полимерных пленок с получением своего рода капсулы очень уплощенной формы. Промежуточный слой может состоять из жидкой, полутвердой или твердой воскоподобной композиции. При применении плоскостной системы в полости рта сначала растворяется ее оболочка из водорастворимых полимерных пленок. После этого распадается промежуточный слой в результате его расплавления и/или растворения слюной. При распаде промежуточного слоя в результате его расплавления в качестве основы промежуточного слоя предпочтительно использовать материал, который плавится при типичных для полости рта температурах, составляющих от 32 до 37 С. Благодаря этому промежуточный слой сенсорно практически не ощутим во рту, а создает в нем гораздо более приятные ощущения, чем остающийся твердым промежуточный слой. Помимо этого расплавление липофильного слоя облегчает, соответственно, ускоряет высвобождение из него действующего вещества. При применении воскоподобных промежуточных слоев они во избежание их расплавления при хранении лекарственного средства не должны плавиться при температуре ниже 30 С. Для изготовления наружных водорастворимых покровных слоев пригодны водорастворимые полимеры из группы поливиниловых спиртов со степенью гидролиза от 75 до 99% (например, типа Mowiol),поливинилпирролидон, гидрофильные производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза,гидроксиметилпропилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, пуллулан, мальтоза, гидрофильные производные крахмала, такие как карбоксиметилкрахмал, альгинаты или желатин, а также другие известные из уровня техники полимеры. К составу, соответственно, технологической переработке промежуточного слоя предъявляются три следующих основных требования: 1. Промежуточный слой должен быстро растворяться во рту в результате расплавления и/или растворения слюной; 2. Промежуточный слой, поскольку в предпочтительном варианте его наносят непосредственно на водорастворимый полимерный слой, не должен требовать применения для этого никаких растворителей,способных растворять служащий подложкой для нанесения этого промежуточного слоя полимерный слой; 3. Промежуточный слой должен обладать термопластической формуемостью для возможности его вытеснения в пространство между покровными слоями при их термосваривании. По своему составу липофильный промежуточный слой в предпочтительном варианте должен представлять собой воскоподобный, легкоплавкий материал. В этом отношении следует сослаться на технологию изготовления ректальных свечей (суппозиториев) или вагинальных свечей. Материалы с широким интервалом возможных температур плавления, которые могут использоваться в подобном промежуточном слое в качестве его легкоплавкой основы, можно выбирать, например, из группы отвержденных жиров марок Softisan и Witepsol. Материалы, пригодные для использования в качестве основы промежуточного слоя, описаны также в монографии "Отвержденный жир" (Adeps Solidus) европейской фармакопеи. В другом варианте в качестве промежуточного слоя могут использоваться масляные вязкие растворы. Их основой могут служить используемые в фармацевтике масла и липофильные жидкости, которые предпочтительно должны обладать практически нейтральным вкусом, например насыщенные триглицериды (например, миглиол 812), изопропилмиристат или изопропилпальмитат. Для повышения вязкости этих масляных растворов к ним можно добавлять загустители. В качестве таких загустителей предпочтительно использовать (но не ограничиваясь только ими) полимеры из группы полиакрилатов (например,Eudragit E 100 или Plastoid В), поливинилпирролидон (Kollidon 25, 30, 90 или VA 64), поливинилацетат (например, Kollidon SR), полиэтиленгликоль или липофильные производные целлюлозы (например,этилцеллюлозу или ацетобутират целлюлозы).-3 009977 В качестве полимерного компонента промежуточного слоя можно, например, использовать (но не ограничиваясь только ими) поливинилпирролидон (ПВП) или его сополимеры, например Kollidon 25,30, 90 или VA 64, а также полиэтиленгликоли (макроголы) с молекулярной массой более 2000 Да. В состав промежуточного слоя при необходимости можно вводить добавки из группы, включающей(но не ограничиваясь только ими) пластификаторы, поверхностно-активные вещества, гидротропные солюбилизаторы, активаторы всасывания, смазки, антиоксиданты, свето- и УФ-стабилизаторы, пигменты, красители, улучшители вкуса (корригенты), органические и неорганические наполнители, а также ароматические вещества. При этом особое значение по указанным ниже причинам придается гидротропным солюбилизаторам и активаторам всасывания. Предлагаемые в изобретении плоскостные системы в виде плоских капсул, с одной стороны, имеют незначительный внутренний объем, ограничивающий их "вместимость" для действующих веществ. С другой стороны, более предпочтительным может оказаться полное или преобладающее поглощение содержащихся в плоских капсулах действующих веществ уже во рту через слизистую оболочку, чем их всасывание в желудочно-кишечном тракте, происходящее лишь после проглатывания соответствующего препарата. Поэтому промежуточный слой должен иметь такой состав, при котором он обладает предельно высокой способностью растворять соответствующее действующее вещество, для повышения которой можно использовать гидротропные солюбилизаторы. Такие гидротропные солюбилизаторы следует при этом выбирать с таким расчетом, чтобы они не нарушали целостность водорастворимых покровных слоев вследствие их поверхностного или полного растворения, соответственно, сильного размягчения. Для применения в качестве подобных гидротропных солюбилизаторов пригодны, например, эфиры насыщенных жирных кислот с длиной цепи от 6 до 18 атомов углерода и 1-3-атомных алифатических спиртов с 2-4 атомами углерода (например, этилолеат, пропиленгликольмонолаурат, глицеринмонолаурат), простые эфиры алифатических спиртов с 6-18 атомами углерода и полиэтиленгликоля (например, продукты марки BRIJ), эфиры жирных кислот с 6-18 атомами углерода и полиэтиленгликоля (например, продукты марки MYRJ), эфиры алифатических спиртов с 6-18 атомами углерода и карбоновых кислот с 2-3 атомами углерода (например, лауриллактат или лаурилацетат), эфиры жирных кислот и сорбитана (например, продукты марки SPAN), эфиры жирных кислот, сорбитана и простых эфиров полиэтиленгликоля(например, продукты марки TWEEN), эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат или ацетилтрибутилцитрат), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol), пропиленкарбонат, солкетал, гликофурол, триацетин и циклодекстрины. Состав промежуточного слоя и покровных слоев предпочтительно выбирать с таким расчетом, чтобы растворимость действующего вещества в промежуточном слое значительно превышала растворимость действующего вещества в покровных слоях. Соблюдение этого условия позволяет снизить вероятность разложения действующего вещества в результате протекания возможных нежелательных химических реакций с его участием после его миграции в покровные слои. При изготовлении предлагаемых в изобретении плоскостных систем сначала изготавливают водорастворимую полимерную пленку путем ее нанесения из раствора на подложку, имеющую вид полосы, с последующей сушкой. В другом варианте водорастворимую полимерную пленку можно также изготавливать методом ее нанесения на подложку из расплава без использования растворителей. При этом удельная масса полимерного слоя (т.е. масса, отнесенная к единице площади) составляет от 25 до 200 г/м 2,предпочтительно от 40 до 150 г/м 2, особенно предпочтительно от 60 до 100 г/м 2. На полученный таким путем полуфабрикат (полимерную пленку на подложке, например на бумаге с отталкивающим покрытием) со стороны, на которой расположена водорастворимая полимерная пленка,наносят промежуточный слой. При этом речь идет предпочтительно о липофильной жидкости средней вязкости или расплавленной липофильной массе. Липофильную жидкость, соответственно, расплавленную липофильную массу можно наносить, например, с помощью щелевого мундштука, агрегата с раклей или валками для нанесения покрытий либо фильеры с раклей для нанесения пленок методом полива. Удельная масса полученного таким путем промежуточного слоя составляет от 25 до 300 г/м 2, предпочтительно от 30 до 200 г/м 2, особенно предпочтительно от 40 до 150 г/м 2. Промежуточный слой во избежание его выдавливания на последующих технологических стадиях наружу за края плоскостной системы в предпочтительном варианте наносят на нижележащий полимерный слой не до его краев, а с отступом от них, оставляя не покрытый краевой участок шириной по меньшей мере от 0,5 до 5 см. Открытую поверхность промежуточного слоя после того, как он вновь затвердеет при остывании или охлаждении, покрывают вторым водорастворимым полимерным слоем, состав и метод нанесения которого обычно аналогичны составу и методу нанесения первого, самого нижнего полимерного слоя. Однако второй водорастворимый полимерный слой перед его нанесением на промежуточный слой предпочтительно сначала отделять от его подложки и уже в виде отдельного слоя наслаивать на промежуточный слой. На второй стадии многослойный материал, состоящий из подложки, находящегося на ней первого-4 009977 водорастворимого полимерного слоя, липофильного промежуточного слоя и второго водорастворимого полимерного слоя, с использованием соответствующего термосварочного инструмента, подводимого со стороны самого верхнего открытого слоя и тем самым с наиболее удаленной от имеющий вид полосы подложки стороны, подвергают термосвариванию. При этом находящийся между водорастворимыми полимерными пленками промежуточный слой в некоторых случаях сначала расплавляется, а затем под действием механического давления, прикладываемого к обеим соединяемым между собой термосвариванием частям, вытесняется в сторону из мест их соединения до тех пор, пока обе водорастворимые полимерные пленки не образуют в этих местах прочное термосварное соединение друг с другом. Для придания водорастворимым полимерным пленкам способности к термосвариванию может оказаться предпочтительным сохранять в них некоторую остаточную влажность либо предварительно увлажнять их для придания им определенной влажности. Способность водорастворимых полимерных пленок к термосвариванию можно также повысить с помощью пластифицирующих добавок, выбираемых из группы гидрофильных жидкостей, предпочтительно из группы многоатомных спиртов с 3-6 атомами углерода (С 3-С 6), особенно предпочтительно из группы, включающей глицерин, 1,2-пропиленгликоль, 1,3-пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, гексиленгликоль и дипропиленгликоль. В тех случаях, когда для придания водорастворимым полимерным пленкам способности к термосвариванию требуется наличие у них определенной остаточной влажности, может возникнуть необходимость в сушке готового продукта, соответственно, в уменьшении его остаточной влажности до более низкого уровня, чем тот, который требовался для термосваривания, с целью, например, повысить химическую стабильность готового продукта при хранении. Для изготовления дозированных форм, содержащих действующее вещество в дозе на один прием,верхний и нижний полимерные слои необходимо соединять между собой термосвариванием вдоль заданных контурных линий таким образом, чтобы в ограниченных ими пределах между верхним и нижним полимерными слоями полностью оказывалась заключено определяемое их ограниченной такими контурами площадью количество липофильного промежуточного слоя, соответствующее разовой дозе. Поскольку на этой стадии в случае содержащего фармацевтическое действующее вещество промежуточного слоя изготавливаются дозированные лекарственные формы, содержащие действующее вещество в дозе на один примем, используемый для этого термосварочный инструмент для соблюдения фармацевтически требуемой точности дозировки должен быть изготовлен с соответствующей точностью, допускающей отклонение его размеров от номинальных в ту или иную сторону не более чем на 5%. Во избежание приложения к водорастворимым полимерным пленкам, которые обычно являются скорее хрупкими, чем пластичными, слишком высоких усилий сдвига кромки по контуру рабочих поверхностей термосварочных инструментов предпочтительно скруглять. На завершающей стадии готовые плоскостные системы механическим резанием или рубкой разделяют вдоль термосварных швов на отдельные разовые дозированные формы или группы разовых дозированных форм. Ширина остающихся термосваренных краевых участков плоскостной слоистой системы, на которых отсутствует промежуточный слой, т.е., по существу, ширина термосварного шва должна быть минимально возможной, поскольку на этих участках образованные водорастворимыми полимерными пленками верхний и нижний покровные слои плоскостной системы совместно образуют особо толстую зону, от которой следует ожидать наиболее низкой скорости ее растворения во рту и отрицательного влияния на создаваемое во рту ощущение. Поэтому ширина термосварного шва должна составлять от 0,3 до 3 мм,предпочтительно от 0,5 до 2 мм, особенно предпочтительно от 0,75 до 1,5 мм. Описание чертежей На фиг. А 1 в разрезе схематично показана плоскостная система. Между ее верхним 1 и нижним 2 покровными слоями заключен внутренний промежуточный слой 3. При этом оба показанных на фиг. А 1 наружных покровных слоя имеют изогнутую форму и образуют по плоской полости, тогда как в показанной на фиг. А 2 плоскостной системе подобная полость под размещение промежуточного слоя имеется только у одного из двух ее покровных слоев. Покровные слои 1 и 2 могут обладать одинаковыми или различными свойствами. На фиг. A3 показана плоскостная система с двумя отдельными отсеками 3 и 4,образованными за счет использования дополнительного покровного слоя 5. На фиг. В показан полученный на стадии термосваривания плоскостной промежуточный продукт, в плоскостной слоистой структуре которого промежуточный слой может быть разделен в продольном и поперечном направлениях на несколько отделенных друг от друга содержащих действующее вещество частей (сегментов), которые на последующих технологических стадиях отделяют резанием или рубкой с получением отдельных конечных продуктов. На фиг. С 1-С 5 в виде в плане показано несколько вариантов выполнения предлагаемой в изобретении плоскостной системы со слоистой структурой. Эти чертежи служат, в основном, в качестве иллюстрации возможной геометрической формы, которую можно придавать плоскостной системе со слоистой структурой. Плоскостные системы показанной на фиг. С 2 и С 3 формы обладают лучшей визуальной привлекательностью для потребителя, тогда как выполнение плоскостных систем показанной на фиг. С 1,-5 009977 С 4 и С 5 формы позволяет повысить коэффициент использования плоскостного промежуточного продукта при образовании меньшего количества отходов, под которыми, однако, подразумеваются отходы, не содержащие действующего вещества. Помимо этого на фиг. С 5 проиллюстрирована возможность придания содержащему действующее вещество внутреннему промежуточному слою контура, форма которого,в отличие от показанной на фиг. С 4 плоскостной системы, не обязательно должна повторять форму наружного контура самого плоскостного продукта. На фиг. D в качестве примера показан плоскостной продукт с несколькими содержащими действующее вещество сегментами 3. Такой продукт представляет собой продукт, который содержит действующее вещество в нескольких разовых дозах и от которого по отдельности можно отделять содержащие разовую дозу действующего вещества сегменты. На фиг. Е 1-Е 4 проиллюстрирована стадия термосваривания покровных слоев плоскостной системы при ее изготовлении предлагаемым в изобретении способом. Многослойный материал, состоящий из расположенных на имеющий вид полосы подложке 6 верхнего 1 и нижнего 2 покровных слоев и находящегося между ними внутреннего промежуточного слоя 3, на позиции термосваривания прижимают термосварочным и одновременно рельефно-формовочным инструментом 7 с профилированной рабочей поверхностью к поверхности неподвижной плиты 8, нагревая либо только термосварочный инструмент,либо одновременно и термосварочный инструмент 7, и неподвижную плиту 8. На этой стадии можно также использовать неподвижную плиту с плоской полостью и благодаря этому формовать предлагаемую в изобретении плоскостную систему, которая в поперечном сечении имеет приблизительно симметричную форму. Получаемая в результате выполнения подобной операции термосваривания плоскостная система схематично показана на фиг. Е 3. Рабочая поверхность термосварочного инструмента 7 в обозначенных на фиг. Е 4 стрелками местах выполнена со скругленными кромками, что позволяет уменьшить возникающие в покровном слое 1 в результате его пластической деформации механические напряжения и тем самым снизить опасность образования трещин в термосварном шве или нарушения его герметичности. По этим же причинам в случае показанного на фиг. Е 3 двухстороннего формообразования целесообразно скруглять и соответствующие кромки рабочей поверхности неподвижной плиты. Проиллюстрированную на фиг. Е 1-Е 4 стадию термосваривания в термосварочном штампе с плоской станиной осуществляют в периодическом режиме, в котором полосу многослойного материала останавливают на время выполнения этой операции. Вместе с тем подобную стадию термосваривания можно осуществлять и на ротационных установках с соответствующим образом профилированными термосварочными, соответственно, рельефно-формовочными валками при непрерывном перемещении полосы многослойного материала. Для расфасовки предлагаемых в изобретении плоскостных систем в первичные упаковки можно использовать методы, описанные в публикациях DE 19800682, DE 10008165, DE 10144287, DE 10102818,DE 10159746 А 1 и DE 10143120 А 1, а также в указанных в них литературных источниках, относящихся к уровню техники. Примеры осуществления изобретения Пример 1. Трехслойная плоская капсула с воскоподобным полутвердым промежуточным слоем. Промежуточный слой: полутвердый. Материалы: пластинки Eclipse со вкусом перечной мяты размером 32 см (фирма Wrigley); отвержденный жир Softisan 100 (фирма Sasol); термостатируемая водяная баня; химический стакан; одноразовые пастеризованные пипетки; цанговый термосварочный инструмент. Изготовление плоскостной системы с липофильным промежуточным слоем Отвержденный жир Softisan 100 нагревают на водяной бане до образования прозрачного расплава. Затем расплавленный жир Softisan 100 с помощью пастеризованной пипетки наносят равномерным слоем на всю поверхность пластинки Eclipse со вкусом перечной мяты (размером 32 см). После застывания отвержденного жира липофильный слой с точным совмещением по периметру покрывают другой такой же пластинкой Eclipse со вкусом перечной мяты (размером 32 см). Затем весь этот трехслойный промежуточный продукт с помощью нагретого примерно до 160 С цангового термосварочного инструмента подвергают в течение примерно 5 с термосвариванию по краям со всех четырех сторон. Пример 2. Пятислойная плоская капсула с двумя полутвердыми промежуточными слоями. Отвержденный жир Softisan 100 нагревают на водяной бане до образования прозрачного расплава. Затем расплавленный жир Softisan 100 с помощью пастеризованной пипетки наносят равномерным слоем на всю поверхность пластинки Eclipse со вкусом перечной мяты (размером 32 см). После застывания отвержденного жира липофильный слой с точным совмещением по периметру покрывают другой такой же пластинкой Eclipse со вкусом перечной мяты (размером 32 см). Далее наносят второй слой отвержденного жира, который после застывания также покрывают с точным совмещением по периметру-6 009977 еще одной такой же пластинкой Eclipse со вкусом перечной мяты (размером 32 см). Затем весь этот пятислойный промежуточный продукт с помощью нагретого примерно до 160 С цангового термосварочного инструмента подвергают в течение примерно 8 с термосвариванию по краям со всех четырех сторон. Пример 3. Трехслойная плоская капсула с масляным промежуточным слоем. Материалы: пластинки Eclipse со вкусом перечной мяты размером 32 см (фирма Wrigley); вязкотекучий парафин; одноразовые пастеризованные пипетки; цанговый термосварочный инструмент. Изготовление плоскостной системы Вязкотекучий парафин с помощью пастеризованной пипетки наносят равномерным слоем на всю поверхность пластинки Eclipse со вкусом перечной мяты (размером 32 см). Затем липофильный слой с точным совмещением по периметру покрывают другой такой же пластинкой Eclipse со вкусом перечной мяты (размером 32 см). В завершение весь этот трехслойный промежуточный продукт с помощью нагретого примерно до 160 С цангового термосварочного инструмента подвергают в течение примерно 5 с термосвариванию по краям со всех четырех сторон. Используемые в примерах 1-3 расчеты и их результаты Для определения удельной массы (УМ) (массы, отнесенной к единице площади) изготовленные многослойные продукты по отдельности взвешивают и определяют площадь каждого из них. Определяют массу десяти пластинок Eclipse со вкусом перечной мяты (размером 32 см) и вычисляют среднее значение массы. Определяют соответствующие размеры и вычисляют площадь. В приведенных ниже расчетных формулах учтен пересчет единиц измерения. Пластинки где УМп обозначает удельную массу, г/м 2,mп обозначает массу (среднее значение), мг,А обозначает площадь, см 2. Плоская капсула где УМпк обозначает удельную массу, г/м 2,mпк обозначает массу, мг. Липофильный промежуточный слой УМ=УМпк-УМп В приведенных выше примерах удельная масса пластинок Eclipse со вкусом перечной мяты составила от 45 до 55 г/м 2. В примере 1 удельная масса слоя отвержденного жира Softisan составила 132 г/м 2. В примере 3 удельная масса масляного слоя составила 80 г/м 2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Плоскостная фармацевтическая система для применения в полости рта, состоящая по меньшей мере из одного верхнего и по меньшей мере одного нижнего водорастворимых покровных слоев, между которыми предусмотрен по меньшей мере один промежуточный слой, отличающаяся тем, что промежуточный слой не доходит до краев плоскостной системы и имеет поэтому меньшую по сравнению с ее покровными слоями площадь, причем промежуточный слой выполнен из липофильного фармацевтического состава, а водорастворимые покровные слои соединены между собой термосвариванием. 2. Плоскостная система по п.1, отличающаяся тем, что между верхним покровным слоем и промежуточным слоем и между нижним покровным слоем и промежуточным слоем в качестве фармацевтического действующего вещества содержится по меньшей мере один стероидный гормон, предпочтительно левоноргестрел, гестоден, диеногест, дезогестрел, 3-кетодезогострел, норелгестромин, дроспиренон, эстрадиол, этинилэстрадиол, эстрадиолвалерат, тестостерон, тестостеронундеканоат, тестостеронэнантат,7-метил-19-нортестостерон или его фторсодержащие производные. 3. Плоскостная система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что ширина термосварного шва составляет от 0,3 до 3 мм, предпочтительно от 0,5 до 2 мм. 4. Плоскостная система по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что ее общая толщина в ее наиболее толстом месте составляет от 50 до 500 мкм, предпочтительно от 100 до 300 мкм. 5. Плоскостная система по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что промежуточный слой выполнен водонерастворимым. 6. Плоскостная система по п.5, отличающаяся тем, что промежуточный слой представлен в твердой форме, плавящейся при температуре в интервале от 30 до 45 С, предпочтительно от 32 до 40 С.-7 009977 7. Плоскостная система по п.5, отличающаяся тем, что промежуточный слой состоит из основы, используемой для изготовления ректальных суппозиториев, предпочтительно из одного или нескольких отвержденных жиров (Adeps Solidus) согласно монографии европейской фармакопеи. 8. Плоскостная система по п.5, отличающаяся тем, что промежуточный слой представляет собой масляный раствор, суспензию или эмульсию. 9. Плоскостная система по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что промежуточный слой разделен в плоскостной слоистой структуре на отдельные сегменты за счет термосварного соединения между собой ее верхнего и нижнего покровных слоев в этой зоне. 10. Плоскостная система по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что промежуточный слой содержит по меньшей мере одно фармацевтическое действующее вещество в растворенном или нерастворенном виде. 11. Плоскостная система по п.10, отличающаяся тем, что растворимость фармацевтического действующего вещества в промежуточном слое по меньшей мере в 10 раз, предпочтительно в 10-100 раз превышает растворимость покровных слоев. 12. Способ изготовления плоскостной системы по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что на водорастворимый полимерный слой наносят тонкий промежуточный слой из липофильного фармацевтического состава, который затем покрывают вторым водорастворимым полимерным слоем,после чего верхний и нижний полимерные слои на отдельных участках соединяют между собой термосвариванием, при котором промежуточный слой под действием оказываемого на него в местах термосваривания механического давления вытесняется из промежутка между верхним и нижним полимерными слоями и в результате разделяется на отдельные части, полностью заключенные или капсулированные в соединенные между собой термосвариванием покровные слои. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что остаточную влажность водорастворимых полимерных пленок устанавливают на величину, улучшающую их термосвариваемость, предпочтительно на величину в пределах от 1 до 10 мас.%. 14. Способ по п.12, отличающийся тем, что остаточную влажность водорастворимых полимерных пленок после изготовления имеющих уплощенную форму капсул уменьшают путем сушки. 15. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что водорастворимым полимерным пленкам придают способность к термосвариванию с помощью пластифицирующих добавок, выбираемых из группы гидрофильных жидкостей, предпочтительно из группы многоатомных спиртов с 3-6 атомами углерода(С 3-С 6), особенно предпочтительно из группы, включающей глицерин, 1,2-пропиленгликоль, 1,3 пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, гексиленгликоль и дипропиленгликоль.