Твердые смеси циклодекстринов, полученные путем экструзии в расплаве

1 Настоящее изобретение относится к способу получения путем экструзии в расплаве твердых смесей, которые содержат один или несколько активных ингредиентов, предпочтительно один или несколько практически нерастворимых активных ингредиентов, и один или несколько циклодекстринов. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанную смесь. В WO 94/11031, опубликованной 5 мая 1994 г., описан способ получения высококачественного компаунда с применением техники экструзии. В данном документе упоминается экструзия циклодекстринов вместе с активным ингредиентом. Однако в документе описано применение мокрой смеси (то есть включающей воду или другой растворитель) для подачи в экструдер. Во французской патентной заявке 2,705,677, опубликованной 2 декабря 1994 г.,описаны содержащие циклодекстрин микрогранулы, полученные путем экструзии-сферонизации. Техника экструзии-сферонизации представляет собой комбинацию техники агломерации, т.е. экструзии, и техники придания формы,т.е. сферонизации. В указанной патентной заявке на самом деле говорится об образовании микрогранулятов, содержащих -циклодекстрин(Avicel), и кетопрофен и парацетамол в качестве активных ингредиентов. Используемая в вышеупомянутой патентной заявке техника экструзии состоит в формовании влажной массы путем проталкивания указанной влажной массы через фильеру с образованием таким образом длинных нитей экструдированного материала. В данном документе вообще не упоминается экструзия в расплаве. В ЕР 0,665,009, опубликованной в виде международной заявки 24 апреля 1994 г., описан способ нарушения кристаллического состояния кристаллического лекарства путем экструзии указанного кристаллического материала как такового, то есть без какого-либо наполнителя, такого как циклодекстрины. В J. Pharm.Pharmacolog., т. 44,2, с. 73-8Uekama и др. продемонстрировали, как аморфные порошки нифедипина были получены путем распыления с сушкой вместе с гидроксипропилциклодекстринами. В документе не упоминается экструзия в расплаве. В Pharm. Weekbl. Sci. Ed., 1988, т.10,2,стр. 80-85 Van Doorne и др. исследовали образование комплекса между -циклодекстринами и шестью противогрибковыми производными имидазола. В указанном исследовании были получены гели и кремы, содержащие противогрибковые средства, причем вместо очищенной воды добавляли 1,8% раствор -циклодекстрина. Не было никакого упоминания об экструзии. 2 В J. Antimicrob. Chemother., 1993, т.32,3, с. 459-463 Hostetler и др. описывают влияние гидроксипропилциклодекстрина на эффективность перорального итраконазола при диссеминированном мышином криптококкозе. В указанном документе авторы описывают, как итраконазол солюбилизируют в гидроксипропилциклодекстрине, получая в результате 100 мл раствора. Нет никакого упоминания о процессе экструзии. В Jpn. J.Med.Mycol., 1994, т. 35,3,с. 263-267 Mikami и др. описывают влияние растворителей-носителей на эффективность пероральной терапии интраконазолом при аспергиллезе у мышей. В данном документе также описывают, что итраконазол солюбилизируют в гидроксипропилциклодекстрине. Нет упоминания о технике экструзии. В Effect of 2-HydroxypropylcyclodextrinNifedipine in Solid State (Эффект 2 гидроксипропилциклодекстрина при кристаллизации и полиморфном переходе нифедипина в твердом состоянии) Pharmaceutical research, т. 11,12, 1994, Uekama и др. описывают стеклообразную смесь 2-гидроксипропил-циклодекстрина, полученную путем нагрева указанной смеси и немедленного охлаждения указанной смеси до 0C. Нет разговора о том,что данную смесь можно экструдировать. В патенте США 5,009,900 описаны стеклообразные матрицы, которые пригодны для введения и/или удерживания и/или стабилизации летучих и/или лабильных компонентов в пищевых продуктах, подвергнутых и не подвергнутых кулинарной обработке. Эти стеклообразные матрицы содержат химически модифицированный крахмал, имеющий декстрозный эквивалент не более примерно 2 мальтодекстрин,твердые вещества кукурузного сиропа или полидекстрозу, а также моно- или дисахарид. В документе описывается экструзия для формования стеклообразных матриц. Однако нет специального упоминания о циклодекстринах и о терапевтически или фармацевтически активных ингредиентах. Ни в одном из вышеупомянутых документах не описывается настоящее изобретение. Хотя в WO 94/11031 и во французской патентной заявке 2,705,677 описана экструзия смесей циклодекстринов и активных ингредиентов, в указанных документах не упоминается о применении экструзии в расплаве. Техника,описанная в WO 94/11031 и во французской патентной заявке 2,705,677, имеет недостаток в том, что должна быть получена влажная масса,что требует добавления к циклодекстрину и активному ингредиенту определенного количества воды, и в большинстве случаев других растворителей, таких как этанол или метанол. Удаление воды и/или других растворителей часто яв 3 ляется затруднительной стадией получения,которая часто приводит к невоспроизводимости,так как не весь растворитель может быть удален. Более того, при практически нерастворимых активных ингредиентах требуемые количества воды и/или вспомогательных растворителей делают вышеуказанную технику непрактичной в производственном масштабе. Другой недостаток техники, описанной в предшествующем уровне техники, заключается в том, что стадия сушки может вызвать нежелательную кристаллизацию активного ингредиента. Эти проблемы решены в настоящем изобретении путем применения процесса экструзии в расплаве для формования твердых смесей,содержащих один или несколько циклодекстринов и нерастворимые активные ингредиенты. Настоящий способ можно выгодно использовать тогда, когда указанный активный ингредиент является чувствительным к растворителю,такому как вода или органический растворитель, поскольку он не требует никакого растворителя. Используемый здесь термин чувствительный означает, что активный ингредиент легко (например, примерно, в течение одного часа) подвергается действию растворителя в такой степени, что его физические, химические и/или биологические свойства существенно модифицируются или изменяются. Кроме того, настоящий способ выгоден тем, что в нем не требуется стадии сушки, в течение которой нерастворимые активные ингредиенты часто имеют тенденцию кристаллизоваться. Используемый выше и ниже термин нерастворимый относится к трем категориям соединений, а именно к очень слабо растворимым (very slightly soluble), практически нерастворимым (practically insoluble) и нерастворимым (insoluble). Термины очень слабо растворимый,практически нерастворимый и нерастворимый следует понимать так, как они определены в фармакопее США 23, NF 18 (1995), с. 7,т.е. очень слабо растворимое соединение требует от 1000 до 10.000 частей растворителя на 1 часть растворенного вещества: практически нерастворимое или нерастворимое соединение требует более 10 000 частей растворителя на 1 часть растворенного вещества. Растворенное вещество, о котором говорят в этих случаях,относится к воде или водным растворам. Тремя примерами данного типа нерастворимых соединений являются: итраконазол, ловирид и-этил(R,R)-4-[5-[1-[1-[(4 хлорфенил)гидроксиметил]пропил]-1,5 дигидро-5-ок-со-4 Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2 пиридинил]-1-пиперазинкарбоксилат (здесь и далее называемый соединением 1). Итраконазол является известным из уровня техники противогрибковым средством. Ловирид 4 является известным из уровня техники антиретровирусно активным соединением, особенно пригодным при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов.-этил(R,R)-4-[5-[l-[l-[(4-[(хлорфенил) гидроксиметил]пропил]-1,5-дигидро-5-оксо-4 Н 1,2,4-триазол-4-ил]-2-пиридинил]-1-пиперазинкарбоксилат описан как соединение 3 в WO 95/27704, опубликованной 19 октября 1995 г. Соединения, которые пригодны для применения при данной технике, являются соединениями, не проявляющими значительного разложения при температурах, требуемых для того,чтобы расплавить и экструдировать смесь указанного одного или более активных ингредиентов с циклодекстрином или с циклодекстринами. Термин активный ингредиент далее относится к соединениям или к смесям соединений, которые фармацевтически, или терапевтрически, или косметически активны для лечения людей или животных. Настоящее изобретение обеспечивает способ получения твердой смеси, содержащей один или несколько циклодекстринов и (нерастворимый) активный ингредиент, который включает стадию экструзии в расплаве, причем один или несколько циклодекстринов соединены с одним или несколькими активными ингредиентами. Экструзия в расплаве является техникой экструзии полимеров, которая включает внесение активного ингредиента в один или несколько носителей. В данной технике активный ингредиент и наполнители расплавляются в экструдере и таким образом внедряются в термопластичные или термоплавкие полимеры. Полученная расплавленная масса затем проталкивается через одну или несколько фильер с получением термопластичной нити или нитей. Экструдер содержит впускную структуру,цилиндрическую структуру, называемую цилиндром, головку и шнек или шнеки. Схематичный вид сверху показан на фиг. 1. Впускная структура чаще всего имеет форму воронки. Цилиндр может содержать один или несколько узлов-цилиндров, и через них проходит шнек или шнеки. Доступны экструдеры двух общих типов, а именно одношнековый экструдер, содержащий один шнек, и многошнековый экструдер, содержащий два или более шнека. Хотя данное изобретение можно осуществить с применением любого типа экструдера, предпочтительно использовать многошнековый экструдер, в особенности двухшнековый экструдер. Двухшнековый экструдер (и многошнековый экструдер) более эффективен в том, что множество шнеков,взаимно влияя друг на друга, предотвращают последовательное движение активного ингредиента и, более того, взаимное зацепление шнеков 5 обеспечивает физически большой выход по энергии. Интересный режим работы шнеков заключается в том, чтобы они работали в режиме совместного вращения. Шнек или шнеки могут иметь различные формы, например, такие, как трапециедальный шнек, трапециедальный урезанный шнек, трапециедальный обратный урезанный шнек, шариковый шнек, месильная лопасть, и их можно использовать в желаемой комбинации. Подаваемая через впускную структуру в экструдер загрузка проталкивается шнеком или шнеками вперед, разрезается и перемешивается шнеком внутри цилиндра, и экструдируется из отверстия или отверстий головки. Температуру цилиндра или узлов-цилиндров можно регулировать посредством нагревательного элемента или, если необходимо, посредством охлаждающего элемента. Скорость вращения шнека можно задать в пределах допустимого диапазона для используемого экструдера. Специалист может выбрать геометрию шнека и комбинацию единичных шнеков. Основная функция шнека заключается в том, чтобы транспортировать, раздавливать и месить экструдируемый материал. Конфигурация отверстия может быть круглой, эллиптической, прямоугольной или шестиугольной. Таким образом, указанная стадия экструзии в расплаве включает следующие подстадии: а) смешивание одного или нескольких циклодекстринов с активным ингредиентом или активными ингредиентами; б) необязательное примешивание добавок; в) нагревание полученной таким образом смеси до плавления одного из компонентов; г) проталкивание полученной таким образом смеси через одну или несколько фильер; д) охлаждение смеси до ее затвердевания. Как было указано выше, термоплавкая смесь, содержащая один или несколько циклодекстринов и активный ингредиент(ы), при желании может включать любую подходящую добавку. Например, когда циклодекстрин(ы), или активный ингредиент(ы), или одна из других возможных добавок способна окисляться, можно ввести антиоксидант, предпочтительно в малых количествах, например, таких как 100-5000 ррm в сравнении с общим весом смеси. Кроме того, можно добавить обычные вспомогательные добавки, такие как пигменты, отдушки,стабилизаторы, консерванты и буферы. Если необходимо, также можно добавить обычные фармакологически приемлемые пластификаторы, такие как длинноцепные спирты,этиленгликоль, пропиленгликоль, триэтиленгликоль, бутандиолы, пентанолы, гексанолы,полиэтиленгликоли, ароматические карбоксилаты (например, диалкилфталаты, триметилли 001456 6 таты, бензоаты или терефталаты), алифатические дикарбоксилаты или сложные эфиры жирных кислот. Однако предпочтительно пластификатор не требуется. Термин плавление можно широко интерпретировать. Плавление также может говорить о факте, что осуществлен некоторый переход в стеклообразное состояние, в котором возможно внедрение одного компонента смеси в другой. В конкретных случаях один компонент будет плавиться, и другой компонент(ы) будет растворяться в расплаве, образуя таким образом твердые растворы, которые проявляют выгодные свойства по растворению. Возможное образование этих твердых растворов является одним из дополнительных преимуществ настоящего изобретения. Специалист поймет, что смешение двух или более твердых веществ, т.е. одного или нескольких циклодекстринов и активного ингредиента или ингредиентов, и последующее сплавление этих твердых веществ вместе приведет к другим продуктам,чем в том случае, когда указанные твердые вещества вначале приводят в контакт с водой или другим растворителем, а затем экструдируют. Признаком экструдированных в расплаве смесей по настоящему изобретению является то,что они содержат существенно меньше воды или любого другого растворителя, чем смеси,экструдированные другим образом. Предпочтительно, чтобы настоящие экструдированные в расплаве смеси не содержали воды или растворителя, кроме воды или растворителя, которые в конечном счете содержатся в кристаллической структуре активного ингредиента. Следует понять, что важным параметром является температура внутри экструдера. Когда присутствуют разные узлы-цилиндры, можно использовать разные температуры. Специалист способен установить требуемые температуры,беря требуемый тип циклодекстрина или циклодекстринов или даже полную смесь, которую собираются экструдировать, и наблюдая за их поведением, как функцией температуры с помощью прибора для измерения температуры плавления, такого как горячий столик Кофлера(Kofler), микроскоп типа горячего столика, или дифференциальный сканирующий калориметр,например типа DSC 7 Series - Perkin Elmer. Охлаждение можно осуществлять без использования каких-либо вспомогательных средств; например, часто достаточно дать выходящей из экструдера термопластичной нити охладиться при температуре окружающей среды производственной площадки. Конечно, можно использовать охлаждающие средства. Когда эти термопластичные нити охлаждены, их можно измельчить для получения порошкообразной формы смеси циклодекстрина или циклодекстринов и активного ингредиента. 7 Специалист поймет, что измельчение может повлиять на физические характеристики экструдата. Во время измельчения температура материала может подняться вследствие трения,а также на измельчаемый материал действуют высокие усилия сдвига. Как температура, так и механические или сдвигающие усилия могут привести к изменению физического состояния измельчаемого материала. У специалиста в распоряжении имеется достаточно средств для того, чтобы регулировать температуру и сдвигающие усилия и, таким образом, контролировать процесс измельчения. Два процесса, то есть экструзию в расплаве и измельчение, можно объединить в одной конструкции, как показано на фиг. 1. Через воронкообразный впуск подают смесь одного или нескольких циклодекстринов и одного или нескольких активных ингредиентов в комбинации с другими возможными добавками. После этого смесь экструдируют в расплаве и смесь проталкивают через фильеру на ленту транспортера. Во время переноса по ленте транспортера экструдат охлаждается. Охлажденный экструдат расплава подают в рубильную машину, которая формирует гранулы. Если требуется, эти гранулы можно дополнительно измельчить. Этот порошкообразный материал все еще обладает благоприятными свойствами (высокими биодоступностью, скоростью растворения и т.д.) и его можно использовать обычным образом для того, чтобы приготовить фармацевтические, терапевтические или косметические твердые лекарственные формы. Дополнительное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что активный ингредиент, также как циклодекстрины, можно преобразовать в аморфную форму или даже образовать твердый раствор. Специалист поймет,что для целей растворения очень выгодна эта модификация физического состояния, из кристаллического в аморфное или в твердые растворы. Тот факт, содержит ли экструдированная в расплаве смесь аморфный материал, или она содержит твердый раствор, или же состоит в основном из аморфного материала или твердого раствора, можно установить или проверить, используя дифференциальный сканирующий калориметр. Когда в экструдированной в расплаве смеси присутствует кристаллический материал,дифференциальный сканирующий калориметр покажет эндотермический пик плавления. Когда в экструдируемой в расплаве смеси в основном присутствует аморфный материал или твердый раствор, то дифференциальный сканирующий калориметр не покажет эндотермического пика плавления. Визуальное обследование экструдата расплава позволяет различить аморфный материал и твердый раствор. Если экструдат расплава является мутным, то как циклодекстрин(ы),так и активный ингредиент находятся в аморф 001456 8 ной форме. Если же экструдат прозрачный, то был образован твердый раствор. На фиг. 2-7 показаны кривые дифференциальной сканирующей калориметрии. Вызывающими интерес вариантами воплощения настоящего изобретения являются такие экструдированные в расплаве смеси, которые состоят в основном из аморфного материала. Более предпочтительными вариантами воплощения настоящего изобретения являются такие экструдированные в расплаве смеси, которые состоят по существу из аморфного материала. Еще более предпочтительными вариантами воплощения настоящего изобретения являются такие экструдированные в расплаве смеси,которые состоят в основном из твердого раствора активного ингредиента или активных ингредиентов в циклодекстрине или циклодекстринах. Самыми предпочтительными вариантами воплощения настоящего изобретения являются такие экструдированные в расплаве смеси, которые по существу состоят из твердого раствора активного ингредиента или активных ингредиентов в циклодекстрине или циклодекстринах. Другим преимуществом настоящего изобретения являются то, что может быть опущена стадия гранулирования при образовании фармацевтических, терапевтических или косметических композиций, поскольку измельченный в порошок материал можно просто смешать с другими наполнителями и спрессовать, например, в таблетки или в другую твердую фармацевтическую, терапевтическую или косметическую форму. В зависимости от характеристик экструдированной в расплаве смеси размер гранул указанной экструдированной в расплаве смеси или меш порошка указанной экструдированной в расплаве смеси, конечно, зависят от других вспомогательных средств, которые добавлены к единичным дозированным формам, причем единичная дозированная форма может осуществлять немедленное высвобождение или пролонгированное высвобождение. Кроме того, при желании, указанная твердая фармацевтическая форма может быть обеспечена обычным покрытием для того, чтобы улучшить внешний вид и/или запах (покрытые таблетки), или дополнительно задать направленное высвобождение активного ингредиента. Подходящие таблетки могут иметь следующие составы и могут быть получены обычным образом. Конечно, заданные количества зависят от дозы, требуемой для фармацевтической, терапевтической или косметической активности. Композиция А Измельченный экструдат расплава Микрокристаллическая целлюлоза Кросповидон Коллоидный диоксид кремния СтеротексMicrocelac (TM ) (1) Кросповидон Тальк Стеротекс Коллоидный диоксид кремния Стеарат магния К циклодекстринам для использования в вышеупомянутых композициях относятся фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные на уровне техники, более конкретно, -, - или циклодекстрины или же их фармацевтически приемлемые производные. К замещенным циклодекстринам, которые можно использовать в изобретении, относятся простые полиэфиры, описанные в патенте США 3 459 731. Как правило, незамещенные циклодекстрины реагируют с алкиленоксидом, предпочтительно при давлении выше атмосферного и при повышенной температуре, в присутствии щелочного катализатора. Так как гидроксильный фрагмент циклодекстрина может быть замещен алкиленоксидом, который сам по себе может реагировать с еще одной молекулой алкиленоксида, используют среднее молярное замещение (МЗ) как меру среднего числа молей замещающего агента на глюкозное звено. МЗ может быть более 3 и теоретически не имеет предела. Другими замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, в которых водород одной или нескольких гидроксильных групп циклодекстрина замещен на C1-6-алкил, гидрокси-С 1-6-алкил, карбокси-С 1-6-алкил или С 1-6 алкилоксикарбонил-С 1-6-алкил, или их смешанные простые эфиры. В частности, такие замещенные циклодекстрины являются простыми эфирами, в которых водород одной или нескольких гидроксильных групп циклодекстрина замещен C1-3-алкилом, гидрокси-С 2-4-алкилом или карбокси-С 1-2-алкилом или, более конкретно, метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. В предшествующих определениях подразумевается то, что термин C1-6-алкил включает линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, 1 метилэтил,1,1-диметилэтил,пропил,2 метилпропил, бутил, пентил, гексил и т.п. Такие простые эфиры можно получить путем реакции исходного циклодекстрина с надлежащим О-алкилирующим агентом или со сме 10 смесью таких агентов, в концентрации, выбранной таким образом, чтобы был получен требуемый простой эфир циклодекстрина. Указанную реакцию предпочтительно проводят в подходящем растворителе в присутствии надлежащего основания. Для таких простых эфиров степень замещения (СЗ) является средним числом замещенных гидроксильных функциональных групп на глюкозное звено, причем СЗ, таким образом,равна 3 или меньшему числу. В производных циклодекстрина для применения в композициях в соответствии с настоящим изобретением СЗ предпочтительно находится в интервале от 0,125 до 3, в особенности от 0,3 до 2, более конкретно - от 0,3 до 1,а МЗ находится в интервале от 0,125 до 10, в частности - от 0,3 до 3 и более конкретно - от 0,3 до 1,5. Особенно пригодными в изобретении являются простые эфиры -циклодекстрина, например диметилциклодекстрин, как описано в Drugs of the Future (Лекарства будущего), т. 9,N 8, стр. 577-578, M.Nogradi (1984), и простые полиэфиры, например, гидросипропилциклодекстрин и гидроксиэтилциклодекстрин, как примеры. Такой простой алкиловый эфир может быть простым метиловым эфиром со степенью замещения около 0,125-3, например, примерно 0,3-2. Такой гидроксипропилциклодекстрин может быть образован, например, реакцией между -циклодекстрином и окисью пропилена, и может иметь величину МЗ примерно 0,125-10,например примерно 0,3-3. Более новым типом замещенных циклодекстринов являются сульфобутилциклодекстрины. Эти типы также рассматриваются в настоящем изобретении. Отношение активного ингредиента к циклодекстрину может изменяться в широких пределах. Например, можно использовать отношения от 1/100 до 100/1. Представляют интерес отношения активного ингредиента к циклодекстрину в интервале от примерно 1/10 до 10/1. Больший интерес представляют отношения активного ингредиента к циклодекстрину от примерно 1/5 до 5/1. Наибольший интерес представляют отношения в интервале от примерно 1/3 до 3/1. Предпочтительное отношение составляет примерно 1/1. Для снижения температуры плавления иногда можно рекомендовать использовать смесь циклодекстринов, либо различных типов(-, -, -), либо с различным замещением (2 гидроксипропил или метил), либо сортов с различным замещением. Описание чертежей Фиг. 1 является схематическим представлением конфигурации для осуществления настоящего изобретения; фиг. 2 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (кри 11 вую ДСК) для неизмельченного материала загрузки 1 (см. пример 1); фиг. 3 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии для измельченнного материала загрузки 1 (см. пример 1); фиг. 4 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии для материала загрузки 2 (см. пример 1); фиг. 5 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии для материала загрузки 3 (см. пример 1); фиг. 6 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии для материала загрузки 4 (см. пример 1); фиг. 7 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии для материала загрузки 5 (см. пример 1). Пример 1. Экструдированные образцы активного ингредиента с гидроксипропилциклодекстрином (ГПЦД) были получены с применением двухшнекового экструдера типа МР 19 APVBaker (доступного в продаже от компании APVBaker) с головкой, имеющей отверстие 3 мм. Параметры процесса для каждого индивидуального эксперимента приведены в таблице 1. Данный тип экструдера имел отношение L/D 15 и схему шнека: 4D FS - 4x30 FP - 4x60 FP - 4x90 Р- 4x60 RP -2,5 D FS - 2x30 FP - 2x60 FP - 2x90 Р 3 х 60 RP - 3 DFS. (4D относится к транспортно му элементу, имеющему длину в 4 раза большую, чем диаметр шнека типа подающего шнека; 4x30 FP относится к 4 передним лопастям,расположенным под взаимным углом 30 градусов, 4x60 RP относится к рабочей зоне, имеющей обратные лопасти, расположенные под взаимным углом 60 градусов). В данном типе экструдера смесь подают с помощью подающего шнека, вращающегося с постоянной скоростью подачи (v1) (скорость подачи 10 оборотов в минуту количественно равна скорости подачи 1,5 кг/ч), на пару транспортирующих шнеков, имеющих диаметр 18 мм и вращающихся со скоростью транспортера(v2). Эти скорости являются скоростями вращения (обороты в минуту). После этого смесь транспортируют в первую зону нагрева (t1). Здесь скорость транспорта уменьшается посредством разницы в конфигурации пары транспортирующих шнеков, то есть скорость вращения транспортера v2 остается такой же, но материал не продвигается так быстро. Далее расплавленная масса транспортируется снова с нормальной конфигурацией пары транспортирующих шнеков во вторую зону нагрева (t2), где скорость транспортировки снова уменьшается за счет разницы в конфигурации пары транспортирующих шнеков. После этого второго нагрева термоплавкая смесь транспортируется к фильере устройства. Таблица 1t1 - температура первой зоны нагрева;t2- температура второй зоны нагрева; В каждом случае смесь активного ингредиента и 2-гидроксипропилЦД приводила к твердому раствору. 14 Пример 2. Экструдированные образцы активного ингредиента с диметилциклодекстрином (ДМ-ЦД) были получены с применением экструдера типа МР 19 - APV Baker, с параметрами процесса, приведенными в табл. 2.(1) Подачу в аппарат осуществляли вручную, без применения подающего шнека В каждом случае смесь активного ингредиента и ДМЦДt1- температура первой зоны нагрева;t2- температура второй зоны нагрева; Пример 3. Растворение экструдата расплава из загрузки 1 сравнивали с растворением физической смеси (то есть смеси двух компонентов в соотношении, приведенном для загрузки 1,но не подвергнутой экструзии в расплаве). 100 мг измельченного экструдата расплава загрузки 1 добавили к объему 900 мл искусственного желудочного сока при температуре 37C. Использовали лопастный метод перемешивания с помощью лопасти, движущейся при 100 оборотах в минуту. С применением УФспектроскопии в течение 1 ч измеряли относительное количество растворенного экструдата. Той же процедурой пользовались в случае физической смеси. Результаты процесса растворения показаны в таблице 3. Таблица 3 Соответствующая фи Время Измельченный экструдат за зическая [смесь](% смеще- грузки 1 (% всего расвсего растворившения, мин творившегося количества) гося количества) 0 0,00 5 0,00 1,71 15 70,20 14,67 30 72,63 21,06 45 74,07 26,10 60 74,25 28,35 Пример 4. Поведение при плавлении оценивали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Используемый калориметр представ лял собой Perkin-Elmer 7 Series Thermal AnalysisSystem. Во всех случаях задавали скорость нагрева 20C в минуту. На фиг. 2 изображена кривая ДСК для экструдата расплава загрузки 1 перед измельчением. На кривой не было ни эндотермического,ни экзотермического пика, и визуальным обследованием было установлено, что расплавленный материал представлял собой прозрачный раствор, т.е. неизмельченный экструдат расплава загрузки 1 является твердым раствором. На фиг. 3 изображена кривая ДСК для экструдата расплава загрузки 1 после измельчения. На кривой не было ни эндотермического,ни экзотермического пика, и визуальным обследованием было установлено то, что расплавленный материал представлял собой прозрачный раствор, т.е. измельченный экструдат расплава загрузки 1 является твердым раствором. На фиг. 4 изображена кривая ДСК для экструдата расплава загрузки 2 перед измельчением. На кривой не было ни эндотермического,ни экзотермического пика, и визуальным обследованием было установлено то, что расплавленный материал не был прозрачным раствором,что указывает на то, что неизмельченный экструдат расплава загрузки 2 является смесью аморфного материала. На фиг. 5 изображена кривая ДСК для экструдата расплава загрузки 3 перед измельчением. На кривой виден небольшой эндотермический пик. Данные по этому небольшому пику 15 следующие: X1 =117,600C, Х 2 = 143,200C,пик при 132,695C, площадь 38,126 мДж, н составляет 3,768 Дж/г, высота составляет 1,520 мВт, и начало наблюдается при 125,816C. Очень вероятно, что указанный малый пик обусловлен примесью в циклодекстринах. Было установлено то, что неизмельченный экструдат расплава загрузки 3 является смесью аморфного материала. На фиг. 6 изображена кривая ДСК для экструдата расплава загрузки 4 перед измельчением. На кривой видно несколько небольших эндотермических пиков. Поэтому установлено то, что неизмельченный экструдат расплава загрузки 4 является смесью аморфного материала, содержащей небольшие количества кристаллического материала. На фиг. 7 изображена кривая ДСК для экструдата расплава загрузки 5 перед измельчением. На кривой не было ни эндотермического,ни экзотермического пика, и визуальным обследованием было установлено то, что расплавленный материал не был прозрачным раствором,что указывает на то, что неизмельченный экструдат расплава загрузки 5 является смесью аморфного материала. Пример 5. Экструдат расплава загрузки 1 измельчили и просеяли. Известным на уровне техники образом, путем смешивания надлежащих количеств, была получена таблетка, имеющая следующий состав: Измельченный экструдат загрузки 1 480 мг Микрокристаллическая целлюлоза 218 мгAerosil 3 мг Стеарат магния 5 мг Кросповидон 144 мг ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения твердой смеси, содержащей один или несколько циклодекстринов и один или несколько активных ингредиентов,отличающийся тем, что указанный способ включает стадию экструзии в расплаве, включающую следующие подстадии: 16 а) смешивание одного или нескольких циклодекстринов с одним или несколькими активными ингредиентами, не проявляющими значительного разложения при температурах,требуемых для того, чтобы расплавить и экструдировать смесь указанного одного или более активных ингредиентов с одним или несколькими циклодекстринами; б) необязательное перемешивание добавок в смеси, полученной на подстадии (а); в) нагревание полученной таким образом смеси до плавления одного из компонентов и растворения другого(-их) компонента(-ов) в этом расплаве; г) проталкивание полученной таким образом смеси через одну или несколько фильер; д) охлаждение смеси до ее затвердевания. 2. Способ по п.1, который осуществляется в двухшнековом экструдере. 3. Способ по п.1, в котором активный ингредиент является нерастворимым. 4. Способ по п.1, в котором расплавленный экструдат подвергают измельчению до порошкообразной формы. 5. Твердая смесь, содержащая один или более циклодекстринов и один или более активных ингредиентов, получаемая способом по п.1,в которой активный ингредиент внедрен в циклодекстрин. 6. Твердая смесь по п.5, представляющая собой аморфную форму или форму твердого раствора. 7. Твердая смесь по п.5, в которой циклодекстрин является гидроксипропилциклодекстрином или диметилциклодекстрином. 8. Твердая смесь по п.5, в которой активный ингредиент является итраконазолом. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество расплавленного экструдата, полученного способом по п.1, и другие наполнители. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество измельченного расплавленного экструдата, полученного способом по п.4, и другие наполнители.