Способ получения эсциталопрама

012787 Техническая область изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения известного антидепрессанта эсциталопрама. Уровень техники Эсциталопрам - известное антидепрессивное лекарственное средство, которое имеет следующую структуру Он представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-HT) центрального действия, соответственно, обладающий антидепрессантной активностью. Эсциталопрам и его фармацевтическая активность раскрыты в патенте США 4943590. Раскрыты два способа получения эсциталопрама. В одном из них 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил получают фракционной кристаллизацией в форме соли с(+)-O,O'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислотой в 2-пропаноле. Кристаллический продукт, полученный таким образом, состоит из малых кристаллов, которые очень медленно высыхают и имеют тенденцию сохранять маточные растворы. Недостаточное удаление маточных растворов дает продукт с низкой энантиомерной чистотой, и поэтому требуются дополнительные очистки. Эти очистки требуют времени и дополнительного растворителя. Эти проблемы становятся еще более очевидными в промышленном масштабе. Сущность изобретения В настоящее время было обнаружено, что отделение 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила фракционной кристаллизацией 4-[4-(диметиламино)-1(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в форме соли с (+)-(S,S)- или (-)-(R,R)О,О'-ди-п-толуолвинной кислотой в системе растворителей, включающей 1-пропанол, в которой на моль 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила используют не более 0,5 моль (+)-(S,S)- или (-)-(R,R)-О,О'-ди-п-толуол-винной кислоты, приводит к кристаллическому продукту, причем кристаллы имеют больший размер и иную форму по сравнению с кристаллами в случае использования 2-пропанола. Оказалось, что этот процесс представляет собой надежный и стабильный способ получения кристаллов с хорошими фильтровальными свойствами. Это приводит к намного лучшим свойствам дренирования и уменьшенным временам фильтрации, которые имеют важное воздействие на крупномасштабную продукцию. Типичные времена фильтрации для загрузки в промышленном масштабе составляют несколько часов или меньше. Этот способ отделения может быть использован в производстве эсциталопрама. Подробное описание изобретения Один аспект настоящего изобретения относится к способу разделения 4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в форме рацемической или нерацемической смеси энантиомеров на отдельные энантиомеры, причем указанный способ включает стадию фракционной кристаллизации 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в форме соли с (+)-(S,S)- или (-)-(R,R)-энантиомером О,O'-ди-п-толуолвинной кислоты в системе растворителей, включающей 1-пропанол, этанол или ацетонитрил. В частном варианте осуществления на моль 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила используют не более 1 моль, более конкретно не более 0,5 моль,(+)-(S,S)- или (-)-(R,R)-энантиомера О,О'-ди-п-толуол-винной кислоты. В одном варианте осуществления используется (+)-O,O'-ди-п-толуол-(S,S)-винная кислота. В другом варианте осуществления используется (-)-О,О'-ди-п-толуол-(R,R)-винная кислота. В частном варианте осуществления 1-пропанол представляет собой главный компонент системы растворителей. В более частном варианте осуществления 1-пропанол составляет по меньшей мере 50% системы растворителей, например по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% и в самом частном варианте осуществления 1-пропанол является единственным растворителем. В другом частном варианте осуществления этанол представляет собой главный компонент системы растворителей. В более частном варианте осуществления этанол составляет по меньшей мере 50%(об./об.) системы растворителей, например по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% и в самом частном варианте осуществления этанол является единственным растворителем. В другом частном варианте осуществления ацетонитрил представляет собой главный компонент системы растворителей. В более частном варианте осуществления ацетонитрил составляет по меньшей мере 50% (об./об.) системы растворителей, например по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% и в самом частном варианте осуществления ацетонитрил является единственным-1 012787 растворителем. В другом варианте осуществления система растворителей включает один или более органических сорастворителей, особенно выбранных из группы, состоящей из толуола, простого диэтилового эфира,этилацетата, дихлорметана и ацетонитрила, более конкретно толуол. В более частном варианте осуществления количество сорастворителя находится в диапазоне 0-20% (об./об.) системы растворителей, например 0-15, 0-10, 0,5-8, 1-5 или 1,5-3%. В еще одном варианте осуществления система растворителей включает воду. В более частном варианте осуществления количество воды находится в диапазоне 0-8% (об./об.) системы растворителей,например 0,05-5, 0,1-3 или 0,15-2%. В еще одном варианте осуществления система растворителей включает ахиральную кислоту, которая способна протонировать 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил) бензонитрил, но не осаждает 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил) бензонитрил в форме соли в настоящих условиях. В частном варианте осуществления ахиральная кислота выбрана из группы, состоящей из органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота, более конкретно уксусная кислота. В более частном варианте осуществления количество ахиральной кислоты находится в диапазоне 0-0,5 эквивалента относительно количества 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила, например 0-0,4 экв. В другом варианте осуществления систему растворителей вместе с растворенными 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом и (+)-(S,S)- или (-)-(R,R)О,О'-ди-п-толуолвинной кислотой охлаждают с первой температуры в диапазоне от 20C до температуры кипения системы растворителей, особенно от 25 до 70C, более конкретно от 30 до 50C, до второй температуры в диапазоне от 0 до 40C, особенно от 10 до 30C, более конкретно от 15 до 25C. В частном варианте осуществления различие между первой и второй температурой находится в диапазоне от 5 до 50C, особенно от 10 до 40 С, более конкретно от 15 до 30 С. В частном варианте осуществления смесь 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]3-(гидроксиметил)бензонитрила, (+)-(S,S)- или (-)-(R,R)-О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты и системы растворителей сохраняют при первой температуре в течение периода в диапазоне 0-4 ч перед охлаждением,более конкретно 0,5-3 ч и особенно 1-2 ч. В другом частном варианте осуществления в смесь 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила, (+)-(S,S)- или (-)-(R,R)-О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты и системы растворителей вводят в качестве затравки кристаллы желаемой соли при первой температуре или в ходе охлаждения. Обычно количество кристаллов затравки находится в диапазоне 0,4-0,8 г кристаллов затравки/кг 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила, более предпочтительно в диапазоне 0,45-0,7 г/кг, наиболее предпочтительно в диапазоне 0,5-0,6 г/кг. В другом частном варианте осуществления охлаждение осуществляют в течение 8 ч, особенно в течение 4 ч, более конкретно в течение 2 ч. В другом частном варианте осуществления осажденную соль отделяют от маточного раствора в течение 8 ч после начала осаждения, более конкретно в течение 4 ч. В другом частном варианте осуществления отделенную соль промывают в течение 4 ч, более конкретно в течение 2 ч. В другом варианте осуществления отделенную соль повторно суспендируют или перекристаллизовывают один или более раз в системе растворителей, включающей 1-пропанол или этанол, путем нагревания при температуре в диапазоне от 30C до температуры кипения растворителя, более конкретно от 40 до 60C, с последующим охлаждением до температуры в диапазоне от 0 до 40C, особенно от 10 до 30C, более конкретно от 15 до 25C. В частном варианте осуществления 1-пропанол или этанол представляют собой главный компонент системы растворителей. В более частном варианте осуществления 1 пропанол или этанол составляет по меньшей мере 50% системы растворителей, например по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95%, и в самом частном варианте осуществления 1-пропанол или этанол являются единственным растворителем. В частном варианте осуществления главный компонент системы растворителя, используемой для повторного суспендирования, является тем же,что и главный компонент системы растворителей, используемой для кристаллизации. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения эсциталопрама, включающему разделение 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила на его энантиомеры, как описано выше. В одном варианте осуществления один из выделенных энантиомеров 4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила стереоселективно превращают в эсциталопрам. В частном варианте осуществления S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрил стереоселективно превращают в эсциталопрам. В более частном варианте осуществления S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил вводят в реакцию с реакционноспособным производным кислоты,-2 012787 таким как хлорангидрид кислоты или ангидрид кислоты, в частности, метансульфонилхлорид или птолуолсульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин. В рамках описания и формулы изобретения термины "разделение" и "разделенный" относятся к процессу, в котором увеличивают энантиомерную чистоту рацемической или нерацемической смеси энантиомеров, такому как процесс, в котором долю нежелательного энантиомера в смеси уменьшают по меньшей мере на 20% при условии, что соотношение энантиомеров в полученной смеси оказывается в пользу требуемого энантиомера, как иллюстрируется следующими двумя примерами:i) рацемическую смесь (50:50) преобразуют в смесь с соотношением энантиомераов по меньшей мере 60:40, илиii) смесь 80:20 преобразуют в смесь с соотношением энантиомеров по меньшей мере 84:16. В рамках описания и формулы изобретения термин "рацемическая смесь" означает смесь 50:50 энантиомеров, тогда как термин "нерацемическая смесь" означает любую смесь энантиомеров, которая не является смесью 50:50. В рамках описания и формулы изобретения термин "выделенный энантиомер" означает энантиомер, который является по меньшей мере на 95% энантиомерно чистым, особенно по меньшей мере на 97% энантиомерно чистым, более конкретно по меньшей мере на 98% энантиомерно чистым и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 99% энантиомерно чистым. В рамках описания и формулы изобретения термин "фракционная кристаллизация" означает процесс, в котором один энантиомер кристаллизуют в форме соли с хиральной кислотой избирательно по отношению к другому энантиомеру, и в указанном процессе кристаллизация может быть осуществлена исходя из раствора соли или суспензии соли. В рамках описания и формулы изобретения термин "система растворителей" означает комбинацию органических растворителей и воды, когда она присутствует. Термин "органический растворитель" охватывает любой протонный или апротонный растворитель, такой как спирты, сложные эфиры, алканы,простые эфиры и ароматические растворители, но не включает кислоты, такие как карбоновые кислоты,и основания, такие как амины. В рамках описания и формулы изобретения термин "повторно суспендированный" относится к процессу, в котором кристаллический материал суспендируют в растворителе при определенной температуре, посредством чего кристаллический материал частично растворяется, с последующим охлаждением,после чего растворенный материал частично кристаллизуется снова. В рамках описания и формулы изобретения термин "перекристаллизованный" относится к процессу, в котором кристаллический материал растворяют в растворителе при определенной температуре, в случае необходимости фильтруют для удаления нерастворимого материала и затем охлаждают, после чего растворенный материал частично кристаллизуется снова. Если хиральная чистота S- или R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила, полученного раскрытым здесь способом, не достаточно высока, что может иметь место, среди прочего, при использовании маточного раствора в качестве продукта, хиральная чистота может быть дополнительно улучшена осаждением рацемического 4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила из раствора продукта, обогащенного Sили R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)-бензонитрилом, причем дополнительно обогащенный S- или R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрил остается в растворе, как раскрыто в WO 2004/056754.S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил может быть стереоселективно превращен в эсциталопрам, как раскрыто в ЕР 0347066.R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил может быть превращен в эсциталопрам, как раскрыто в WO 2003/000672. Если хиральная чистота S-циталопрама, полученного раскрытым здесь способом, не достаточно высока, что может иметь место, среди прочего, при использовании маточного раствора в качестве продукта, хиральная чистота может быть дополнительно улучшена осаждением рацемического циталопрама из раствора продукта, обогащенного S-циталопрамом, причем дополнительно обогащенный Sциталопрам остается в растворе, как раскрыто в WO 2003/000672. Экспериментальная часть В описании и формуле изобретения используются следующие сокращения. Экв. означает эквиваленты и их вычисляют как молярное отношение относительно количества 4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила. Об. означает объемы и их вычисляют как миллилитр растворителя на грамм свободного основания 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила. Молярный выход вычисляют в моль S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила в продукте на моль рацемического исходного 4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила. Кристаллы затравки Кристаллы затравки могут быть получены смешением раствора S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-3 012787 фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (10 г) в 1-пропаноле (9,5 мл) с раствором(+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты (11,6 г) в 1-пропаноле (88 мл) или смешением раствора R-4[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (10 г) в 1-пропаноле (9,5 мл) с раствором (-)-О,О'-ди-п-толуол-(R,R)-винной кислоты (11,6 г) в 1-пропаноле (88 мл). Альтернативно кристаллы затравки могут быть получены схожим путем с использованием в качестве растворителя этанола вместо 1-пропанола. Предпочтительно кристаллы затравки кристаллизуют из того же самого растворителя, что и растворитель для кристаллизации, где они используются. Кристаллы, полученные согласно приведенным ниже примерам, также могут использоваться как кристаллы затравки.S- или R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил,используемый для получения кристаллов затравки, может быть получен, как раскрыто в ЕР 0347066 или(+)-O,O'-ди-п-Толуол-(S,S)-винную кислоту (0,39 экв.) растворяли в 1-пропаноле (3,44 об.). Смесь нагревали приблизительно до 40C и добавляли уксусную кислоту (0,2 экв.). Этот раствор перемещали в течение одного часа в раствор свободного основания 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в 1-пропаноле (0,95 об.), содержащий 0,1 об. толуола. В смесь для разделения, содержащую теперь в целом 4,4 об. 1-пропанола, помещали кристаллы затравки,включающие S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил и (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винную кислоту и затем ее перемешивали при 40C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 20-25C в течение 2 ч. Продукт отфильтровывали и промывали дважды 1-пропанолом. Энантиомерная чистота обычно составляла от приблизительно 91 до приблизительно 98% S. Продукт повторно суспендировали в 1-пропаноле (2,5 об.) при приблизительно 50C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 20-25C. Продукт отфильтровывали и промывали 1-пропанолом. Энантиомерная чистота обычно составляла приблизительно 99,3% S. Молярный выход обычно составлял 34-36%. Эксперимент 2.(+)-O,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винную кислоту (0,4 экв.) растворяли в 1-пропаноле (3,5 об.). Смесь нагревали приблизительно до 40C, добавляли уксусную кислоту (0,2 экв.), и затем раствор перемещали в раствор свободного основания 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в 1-пропаноле, содержащий 0,1 об. толуола. В смесь для разделения, содержащую теперь в целом 4,5 об. 1-пропанола, помещали кристаллы затравки, включающие S-4-[4-(диметиламино)-1(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил и (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винную кислоту и затем перемешивали при 40C в течение двух часов. Смесь через 2 ч охлаждали до 20-25C. Продукт отфильтровывали (фильтровальный реактор) и промывали 1-пропанолом. Энантиомерная чистота обычно составляла приблизительно 97% S или выше. Пример загрузки дал молярный выход: 33,8%,энантиомерная чистота: 99,0% S. Эксперимент 3. Использовали общую процедуру эксперимента 2, однако использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-птолуол-(S,S)-винной кислоты и 10 об. 1-пропанола. Толуол или уксусная кислота в системе не присутствовали. Пример загрузки дал молярный выход: 29,5%; энантиомерная чистота: 99,2% S. Эксперимент 4. Использовали общую процедуру эксперимента 2. К раствору свободного основания 4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в 1-пропаноле добавляли 0,05 об. воды. Толуол или уксусная кислота в системе не присутствовали. Пример загрузки дал молярный выход: 29,3%; энантиомерная чистота: 99,3% S. Эксперимент 5. Использовали общую процедуру эксперимента 2, используя только 0,25 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол(S,S)-винной кислоты. Уксусная кислота в системе не присутствовала. Пример загрузки дал молярный выход: 29,4%; энантиомерная чистота: 99,0% S. Эксперимент 6. Использовали общую процедуру эксперимента 2. Уксусная кислота в системе не присутствовала. Пример загрузки дал молярный выход: 32,6%; энантиомерная чистота: 98,0% S. Эксперимент 7. Использовали общую процедуру эксперимента 2. Уксусная кислота в системе не присутствовала. Эксперимент проводили с малым количеством воды (0,01 об.). Пример загрузки дал молярный выход: 32,5%; энантиомерная чистота: 98,7% S. Эксперимент 8. Использовали общую процедуру эксперимента 2. Уксусная кислота в системе не присутствовала. Эксперимент проводили с более высоким количеством воды (0,05 об.). Примеры загрузки дали молярный выход: 34,7%; энантиомерная чистота: 99,0% S. Эксперимент 9. Использовали общую процедуру эксперимента 2. Дополнительно к раствору свободного основания 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в 1-пропаноле-4 012787 добавляли малое количество воды (0,05 об.). Пример загрузки дал молярный выход: 33,0%; энантиомерная чистота: 99,1% S. Эксперимент 10. 100 г (0,292 моль) 4-(4-диметиламино-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил)-3-(гидроксиметил)бензонитрила растворяли в 150 мл чистого этанола при 40 С. Поддерживая температуру приблизительно 40 С, через 1 ч добавляли раствор, полученный из 57,5 г (0,148 моль) (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты и 350 мл чистого этанола. В смесь помещали затравку и затем смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Суспензию охлаждали до 0C и затем фильтровали. Молярный выход 29,5%, энантиомерная чистота 98,2% S. Эксперимент 11.(+)-O,О'-ди-п-Толуол-(S,S)-винную кислоту (0,25 экв.) растворяли в 1-пропаноле (200 мл). Смесь нагревали приблизительно до 40C, и затем раствор помещали в раствор свободного основания 4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (100 г) в 1-пропаноле (100 мл), содержащий 11 г толуола. В смесь для разделения, содержащую теперь в целом 3 об. 1 пропанола, при 40C помещали кристаллы затравки, включающие S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил и (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винную кислоту и затем перемешивали при 40C в течение 2 ч. Смесь через 2 ч охлаждали до 20C и сохраняли при 20C в течение ночи. Продукт фильтровали (фильтровальный реактор) и промывали 1-пропанолом. Молярный выход: 31,8%, энантиомерная чистота: 95,5% S. Эксперимент 12. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 10 об. Молярный выход: 30,7%, энантиомерная чистота: С на 98,9%. Эксперимент 13. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 4,3 об., и использовали 0,39 экв. (+)-O,O'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты. Этот пример повторяли несколько раз. Загрузки кристаллизации сохраняли при 20C в течение до 16 ч, обычно до 8 ч. Молярные выходы: приблизительно 35%, энантиомерная чистота: 98% S. Эксперимент 14. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 4,5 об.,использовали 0,50 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 36%, энантиомерная чистота: 97,2% S. Эксперимент 15. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 4,4 об.,использовали 0,60 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 38,9%, энантиомерная чистота: 82,8% S. Эксперимент 16. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 4,5 об.,использовали 0,675 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 35,2%, энантиомерная чистота: 76,2% S. Эксперимент 17. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 6 об., использовали 0,75 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 24,8%, энантиомерная чистота: 99,4% S. Эксперимент 18. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 6 об., использовали 0,75 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 31%, энантиомерная чистота: 99,4% S. Эксперимент 19. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 4,5 об.,использовали 0,75 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 30,3%, энантиомерная чистота: 99,0% S. Эксперимент 20. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 4,5 об.,использовали 0,75 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и время удержания перед фильтрацией составляло 4 дня. Молярный выход: 32,2%, энантиомерная чистота: 92,8% S. Эксперимент 21. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали ацетонитрил в общем объеме 10 об., использовали 0,25 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 30,0%, энантиомерная чистота: 96,0% S. Эксперимент 22. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя-5 012787 использовали ацетонитрил в общем объеме 4,5 об., использовали 0,50 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 24,7%, энантиомерная чистота: 99,2% S. Эксперимент 23. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (50:50) в общем объеме 2 об. +)-O,O'-ди-п-толуол(S,S)-винную кислоту и свободное основание 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила растворяли в 4,5 об. дихлорметана, 3,5 об. дихлорметана отгоняли и добавляли 1 об. 1-пропанола), использовали 0,25 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 18,5%, энантиомерная чистота: 96,9% S. Эксперимент 24. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (95:5) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,35 экв.(+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 35,7%, энантиомерная чистота: 78,8% S. Эксперимент 25. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (85:15) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,4 экв.(+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 31%, энантиомерная чистота: 98,2% S. Эксперимент 26. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (50:50) в общем объеме 4,4 об., использовали 0,5 экв.(+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 16,4 %, энантиомерная чистота: 98,9% S. Эксперимент 27. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (75:25) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв.(+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 34,2%, энантиомерная чистота: 98,8% S. Эксперимент 28. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что смесь кристаллизации не содержала толуол,вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (85:15) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 37,8%, энантиомерная чистота: 98,8% S. Эксперимент 29. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (85:15) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв.(+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 36,6%, энантиомерная чистота: 97,6% S. Эксперимент 29 а. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (90:10) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв.(+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Этот эксперимент проводили дважды со следующими результатами. Молярный выход: 38,9%, энантиомерная чистота: 97,7% S. Молярный выход: 35,8%, энантиомерная чистота: 98,5% S. Эксперимент 30. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (92,5:7,5) в общем объеме 6,0 об., использовали 0,5 экв.(+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Этот эксперимент проводили дважды со следующими результатами. Молярный выход: 35,1%, энантиомерная чистота: 98,6% S. Молярный выход: 39,0%, энантиомерная чистота: 81,3% S. Эксперимент 31. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (95:5) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв.(+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 35,0%, энантиомерная чистота: 98,4% S. Эксперимент 32. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (90:10) в общем объеме 4,6 об., использовали 0,6 экв.(+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 38,5%, энантиомерная чистота: 99,1% S.-6 012787 Эксперимент 33. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и ацетонитрила (15:85) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв.(+)-O,O'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 25,9%, энантиомерная чистота: 99,2% S. Эксперимент 34. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и ацетонитрила (85:15) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв.(+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 18,5%, энантиомерная чистота: 99,4% S. Эксперимент 35. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и ацетонитрила (90:10) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв.(+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 29,9%, энантиомерная чистота: 99,3% S. Эксперимент 36. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и этилацетата (31:69) в общем объеме 4,5 об., после чего добавляли дополнительные 2 об. 1-пропанола, использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 28,6%, энантиомерная чистота: 98,4% S. Эксперимент 37. Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и этанола (50:50) в общем объеме 4,4 об., использовали 0,5 экв. (+)О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоты, и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 27,4%, энантиомерная чистота: 99,4% S. Эксперимент 38. Проводили серию экспериментов по исследованию разделения диола с (+)-(S,S)-DTT. Общая процедура описана ниже, и детали и результаты для каждой реакции приведены в табл. 1. Рацемический диол (20 г, 58,4 ммоль) растворяли приблизительно в половине растворителя, используемого для эксперимента при 40C (+)-(S,S)-DTTH2O (количество, определенное в таблице) добавляли в форме раствора в другой половине растворителя. Раствор выдерживали при 40C и в течение 2 мин вводили в качестве затравки кристаллы (S)-диол.1/2(+)-(S,S)-DTT (приблизительно 5 мг). Кристаллизация обычно начиналась в течение 5-10 мин после введения затравки. После 2 ч при 40C температуру раствора понижали до 20C за 2 ч и раствор выдерживали при этой температуре еще 1 ч. Продукт затем отделяли фильтрацией,промывали подходящим растворителем (2x20 мл) и высушивали в течение ночи при 60 С при пониженном давлении. Таблица 1. Результаты эксперимента 38 Хотя эксперименты проводили, используя (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винную кислоту, которая осаждается вместе с S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом, оставляя маточный раствор, обогащенный R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом, специалисту понятно, что также можно использовать(-)-О,О'-ди-п-толуол-(R,R)-винную кислоту, которая осаждается вместе с R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом, оставляя маточный раствор, обогащенный S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом. Хотя стандартный способ добавления таков, что: (+)-O,O'-ди-п-толуол-(S,S)-винную кислоту добавляют к 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилу; эта процедура добавления может быть обратной, при которой 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил добавляют к (+)-О,О'-ди-п-толуол-(S,S)-винной кислоте. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ разделения 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила как рацемической или нерацемической смеси энантиомеров на отдельные энантиомеры, включающий стадию фракционной кристаллизации 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в форме соли с (+)-(S,S) или (-)-(R,R)энантиомером О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты в системе растворителей, включающей 1-пропанол, этанол или ацетонитрил. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на моль 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила используют не более 1 моль, в особенности не более 0,5 моль (+)-(S,S) или (-)-(R,R)-энантиомера О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты.-8 012787 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что используют (+)-O,O'-ди-п-толуол-(S,S)-винную кислоту. 4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что используют (-)-O,О'-ди-п-толуол-(R,R)-винную кислоту. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что главным компонентом системы растворителей является 1-пропанол. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что главным компонентом системы растворителей является этанол. 7. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что главным компонентом системы растворителей является ацетонитрил. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что система растворителей включает один или более органических сорастворителей, особенно выбранных из группы, состоящей из толуола, простого диэтилового эфира, этилацетата и дихлорметана, более конкретно толуол. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что система растворителей включает воду. 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что система растворителей включает ахиральную кислоту, которая способна протонировать 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]3-(гидроксиметил)бензонитрил, но не осаждает 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]3-(гидроксиметил)бензонитрил в форме соли в настоящих условиях. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что ахиральную кислоту выбирают из группы, состоящей из органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота, более конкретно уксусная кислота. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что систему растворителей вместе с растворенными 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом и(+)-(S,S)- или (-)-(R,R)-О,О'-ди-п-толуолвинной кислотой охлаждают с первой температуры в диапазоне от 20C до температуры киспения системы растворителей до второй температуры в диапазоне от 0 до 40C. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что смесь 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила, (+)-(S,S)- или (-)-(R,R)-О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты и системы растворителей сохраняют при первой температуре в течение периода в диапазоне 0-4 ч перед охлаждением. 14. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что в смесь 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила, (+)-(S,S)- или (-)-(R,R)-О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты и системы растворителей вводят в качестве затравки кристаллы желаемой соли при первой температуре или в ходе охлаждения. 15. Способ по любому из пп.12-14, отличающийся тем, что охлаждение осуществляют в течение 8 ч. 16. Способ по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что осажденную соль отделяют от маточного раствора в течение 8 ч после начала осаждения. 17. Способ по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что отделенную соль промывают в течение 4 ч. 18. Способ по любому из пп.1-17, отличающийся тем, что отделенную соль повторно суспендируют или перекристаллизовывают один или более раз в системе растворителей, включающей 1-пропанол или этанол, путем нагревания при температуре в диапазоне от 30C до температуры кипения растворителя,более конкретно от 40 до 60C, с последующим охлаждением до температуры в диапазоне от 0 до 40C. 19. Способ получения эсциталопрама, включающий способ по любому из пп.1-18. 20. Способ по п.19, дополнительно включающий стереоселективное превращение одного из выделенных энантиомеров 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в эсциталопрам. 21. Способ по п.20, в котором S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрил стереоселективно превращают в эсциталопрам. 22. Способ по п.21, в котором S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрил вводят в реакцию с реакционноспособным производным кислоты, таким как хлорангидрид кислоты или ангидрид кислоты, в частности метилсульфонилхлорид или птолуолсульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин.