Способ лечения раздражения мочевого пузыря и чрезмерно активного мочевого пузыря

012409 Предпосылки к созданию изобретения В настоящее время установлено, что соединения формулы I обладают свойством блокировать калиевые каналы. Уникальная комбинация блокирующих свойств как по отношению к калиевым, так и по отношению к натриевым каналам означает, что указанные соединения являются полезными в качестве терапевтических агентов для лечения демиелинизирующих заболеваний или состояний. Например, они являются полезными для лечения раздражения и дисфункции мочевого пузыря. Подробное описание изобретения Соединения формулы I обладают уникальной комбинацией блокирующих свойств как в отношении калиевых, так и натриевых каналов. Указанные соединения являются полезными для лечения демиелинизирующих заболеваний и состояний, таких как рассеянный склероз, повреждение спинного мозга,травматическое повреждение головного мозга и удар. Соединения также полезны для реабилитации после ударов, лечения раздражения и дисфункции мочевого пузыря, лечения висцеральной, индуцированной хемокинами боли (включая артритную боль) и невропатической боли. где m равно 0, 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; p равно 0 или 1; каждый R независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил, C1-C6-алкил, C1-C6 алкокси, бензилокси, гидроксил, нитрогруппу или аминогруппу; каждый R1 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкенил, C1-C6-алканоил,галоген, цианогруппу, -С(O)C1-C6-алкил, -C1-C6-алкиленCN, -C1-C6-алкиленN'R", где R' и R", каждый независимо, представляют собой водород или C1-C6-алкил, -C1-C6-алкиленОС(О)C1-C6-алкил или-CH(OH)R4, где R4 представляет собой водород или C1-C6-алкил;C1-C6-алкилен, C1-C6-алкенилен или C1-C6-алкинилен, a R' и R", каждый независимо, представляют собой водород, C1-C6-алкил или, альтернативно, группа -NR'R как целое представляет собой 1-пирролидинил;C1-C6-алкил. Определения. 1) Демиелинизирующие заболевания. В настоящем описании демиелинизирующие заболевания определяются как такие заболевания, при которых миелин является основной мишенью. Они подразделяются на две главные группы: приобретенные заболевания и наследственные метаболические нарушения. 2) Алкил или алкилен. Если не утверждается или не указано иное, термин алкил или алкилен означает алкильную или алкиленовую группу с разветвленной или прямой цепью, подходящую для данной формулы, которая описывается количеством атомов углерода в алкиле, например, C1-C6-алкил означает один, два, три, четыре, пять или шесть атомов углерода алкила или алкилена с разветвленной или прямой цепью, как это может быть в случае, или любых его пределах, без ограничения, например C1-2, C1-3, С 1-4, С 1-5, С 2-3,С 2-4, С 2-5, С 2-6, C3-4, C3-5, C3-6, С 4-5, С 4-6, С 5-6 и т.п. 3) C1-C6-алкокси. Если не утверждается или не указано иное, термин C1-C6-алкокси обозначает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанной группы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, т-бутокси и пентокси и гексокси с прямой и разветвленной цепью. 4) Галоген. Если не утверждается или не указано иное, термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод. 5) C1-C6-алкановая кислота. Если не утверждается или не указано иное, термин C1-C6-алкановая кислота будет означать карбоновую кислоту, в которой карбоксильная группа соединена с водородом или алкильной группой из 1-5 атомов углерода. 6) C1-C6-алканоил. Термин C1-C6-алканоил означает группу, полученную удалением гидроксильной группы от карбоксильной группы C1-C6-алкановой кислоты, и, таким образом, он включает, например, формил, ацетил и подобные. Термины алканоил, алкеноил и алкиноил будут означать группы, полученные удалением гидроксильной группы от карбоксильной группы алкановой кислоты, алкеновой кислоты и алкино-1 012409 вой кислоты, соответственно. Так, например, линолеильная группа, полученная из линолевой кислоты,представляет собой пример термина алкеноил, как определено выше. 7) Фармацевтически приемлемые соли означает как кислотно-аддитивную соль, так и основноаддитивную соль, которая является совместимой с лечением пациентов для предназначенного применения. 8) Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль представляет собой любую нетоксичную органическую или неорганическую кислотно-аддитивную соль основных соединений, представленных формулой I, или любого из ее промежуточных соединений. Примеры неорганических кислот,которые образуют подходящие соли, включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную и фосфорную кислоты, и кислые соли металлов, такие как моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Примеры органических кислот, которые образуют подходящие соли, включают моно-, ди- и трикарбоновые кислоты. Примерами указанных кислот являются, например, уксусная, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, бензойная, гидроксибензойная, фенилуксусная, коричная,салициловая, 2-феноксибензойная, п-толуолсульфоновая кислота и суфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота и 2-гидроксиэтансульфоновая кислота. Могут образовываться как моно-, так и дикислые соли, и указанные соли могут существовать в гидратированной, сольватированной или практически безводной форме. Обычно, кислотно-аддитивные соли указанных соединений являются в большей степени растворимыми в воде и различных гидрофильных органических растворителях, и, по сравнению со своими свободноосновными формами, обычно имеют более высокие температуры плавления. 9) Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли означает нетоксичные органические или неорганические основно-аддитивные соли соединений формулы I или любого из ее промежуточных соединений. Примерами являются гидроксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов,такие как гидроксиды натрия, калия, кальция, магния или бария; аммиак, а алифатические, алициклические или ароматические органические амины, такие как метиламин, триэтиламин и пиколин. Критерии отбора подходящих солей должны быть известны специалисту в данной области. 10) Стереоизомеры представляет собой общий термин для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются друг от друга только ориентацией атомов в пространстве. Он включает изомеры зеркального отражения (энантиомеры), геометрические (цис/транс) изомеры и изомеры соединений,имеющих более одного хирального центра, которые не являются зеркальными отражениями друг друга(диастереоизомеры). 11) Пациент означает теплокровное животное, такое как, например, крыса, мыши, собаки, кошки,морские свинки и приматы, такие как человек. 12) Лечить или лечение означает облегчение симптомов, устранение причины симптомов как на временной, так и на постоянной основе, или предотвращение или замедление появления симптомов названного расстройства или состояния. 13) Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое является эффективным для лечения названного расстройства, заболевания или состояния. 14) Фармацевтически приемлемый носитель представляет собой нетоксичный растворитель, диспергирующий агент, наполнитель, адъювант или другой материал, которые смешивают с активным ингредиентом с целью формирования фармацевтической композиции, т.е. лекарственной формы, которую можно вводить пациенту. Один пример указанного носителя представляет собой фармацевтически приемлемое масло, которое обычно используют для парентерального введения. 15) Раздражение и дисфункция мочевого пузыря означает состояния, такие как интерстициальный цистит и чрезмерно активный мочевой пузырь. Чрезмерно активный мочевой пузырь представляет собой определенное медицинское состояние, которое характеризуется симптомами, включающими частое мочеиспускание, позывы и недержание мочи, случайное испускание мочи, которое наблюдается после сильного внезапного позыва к мочеиспусканию. Диагноз чрезмерно активного мочевого пузыря ставят при отсутствии локальной патологической или связанной с метаболизмом этиологии, с симптомами,присущими непроизвольным сокращениям мочевого пузыря, вследствие чрезмерной активности мышцы-детрузора. Интерстициальный цистит (IC) представляет собой хроническое воспалительное состояние стенки мочевого пузыря, которое часто остается недиагностированным. Соединения формулы I обладают свойствами, которые состоят в блокаде натриевых каналов, зависимых от использования, и с блокадой потенциалочувствительных калиевых каналов in vivo. Они являются более безопасными терапевтическими агентами, чем 4-АР. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R представляет собой водород, галоген, трифторметил или C1-C6-алкил; R1 представляет собой водород или C1-C6-алкил; R2 представляет собой водород или C1-C6-алкил; R3 представляет собой водород, C1-C6-алкил или галоген; и p равно 0. Другими предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых аминогруппа присоединена в 4 положении пиридиновой группы. Еще более предпочтительными соединениями являются соединения формул II [также называемые в настоящем описании НР 184 или N-(3-фтор-4-пиридинил)-N-пропил-3-метил-1 Н-индол-1-амин] и III НР 184 очень хорошо переносится в микромолярных концентрациях в головном мозге через один час после в/б введения 30 мг/кг НР 184 крысам (Smith et al., 1996). Уникальная комбинация блокады натриевых каналов, зависимых от использования, и блокады потенциалочувствительных калиевых каналов также отличает соединения по настоящему изобретению от чистых блокаторов натриевых каналов, таких как карбамазепин и фенитоин. Данные агенты успешно применялись для облегчения положительных симптомов MS (болезненного тонического припадка и дизестезии). Однако они ухудшали отрицательные симптомы (паралич и гипестезию) (Sakurai and Kanazawa, 1999). Соединения по настоящему изобретению усиливают нейрональную функцию, благодаря тому факту, что они блокируют калиевые каналы. Это способствует функциональному восстановлению. В настоящее время полагают, что блокаторы натриевых каналов являются полезными для лечения болезненных симптомов и/или в качестве нейропротективных агентов. От них, однако, не ожидают усиления достижений в области реабилитации. При лечении пациента, страдающего состоянием или расстройством, описанным выше, соединение формулы I можно вводить в любой форме или любым способом, которые делают соединение биодоступным в терапевтически эффективных количествах, включая пероральный, сублингвальный, трансбуккальный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, чрескожный, интраназальный, ректальный, местный способы и подобные. Специалист в области изготовления композиций может определить подходящую форму и способ введения, в зависимости от конкретных свойств соединения, выбранного для состояния или заболевания, которое следует лечить, стадии заболевания, состояния пациента и других относящихся к делу обстоятельств. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-e издание, Mack PublishingCo. (1990), которая включена сюда в качестве ссылки. Соединения формулы I можно вводить в чистом виде или в форме фармацевтической композиции в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, соотношение и природа которых определяются растворимостью и химическими свойствами выбранного соединения, выбранным путем введения,стандартной фармацевтической практикой и другими относящимися к делу критериями. Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально, например в форме таблеток,пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, растворов, сиропов, облаток, жевательных резинок и подобных,и они могут содержать один или более следующих вспомогательных агентов: связывающие агенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, камедь трагакант или желатин; наполнители, такие как крахмал или лактоза; разрыхлители, такие как альгиновая кислота, Primogel, кукурузный крахмал и подобные; смазывающие агенты, такие как стеарат магния или Sterotex; агенты, обеспечивающие скольжение,такие как коллоидный диоксид кремния, и можно добавлять подсластители, такие как сахароза или сахарин, или корригент, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый корригент. В случае,когда лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, помимо материалов указанного выше типа, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или жирное масло. Другие дозированные лекарственные формы могут содержать другие материалы, которые изменяют физическую форму лекарственной формы, например, покрытия. Так, таблетки или пилюли можно покрывать сахаром, шеллаком или другими энтеросолюбильными покрывающими агентами. Сироп может содержать, помимо соединений по настоящему изобретению, сахарозу в качестве подсластителя и определенные консерванты, красители и корригенты. Соединения формулы I по настоящему изобретению можно также применять местно, и в этом случае носитель может включать раствор, мазь или гелевую основу. Основа, например, может включать одно или более из следующих веществ: вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода и спирт, и эмульгаторы и стабилизаторы. Растворы или суспензии могут также включать одно или более из следующих вспомогательных веществ: стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла,полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для корректировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения можно помещать в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы, содержащие множество доз. Высоколипофильные сложные эфиры, амиды и карбаматы по настоящему изобретению способны к замедленному высвобождению в организме млекопитающих в течение периода времени в несколько-3 012409 дней или приблизительно от одной до четырех недель, если они изготовлены и введены в форме препаратов-депо, как, например, при инъекции в должным образом выбранном фармацевтически приемлемом масле. Предпочтительными маслами являются масла растительного происхождения, такие как кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, кокосовое масло, соевое масло, оливковое масло и подобные, или они представляют собой синтетические эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов,таких как глицерин или пропиленгликоль. Композиции-депо по настоящему изобретению изготавливают растворением высоколипофильного сложного эфира, амида или карбамата по настоящему изобретению в фармацевтически приемлемом масле в стерильных условиях. Масло выбирают таким образом, чтобы получить высвобождение активного ингредиента в течение желательного периода времени. Подходящее масло специалист может легко определить по уже известным данным или без излишнего экспериментирования. Предел доз, в котором соединения формулы I обладают способностью действовать терапевтически,может варьироваться в зависимости от конкретного заболевания или состояния, которое подвергается лечению, и его тяжести, пациента, композиции, других болезненных состояний, от которых страдает пациент, и других лекарственных средств, которые могут одновременно вводиться пациенту. В общем случае соединения формулы I будут обладать терапевтической активностью в дозах приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела пациента в день. Следующие примеры служат иллюстративным целям и не предназначены каким бы то ни было образом для ограничения объема изобретения. Пример 1. Данные in vivo, которые подтверждают блокаду потенциалочувствительных натриевых каналов. Методы. Экспериментальная методика основана на методе Bachau et al. (1992). Самцам мыши CD-1 весом 35-40 г давали наркоз хлоральгидратом (400 мг/кг). Под хирургическим микроскопом производили 3 мм вертикальный разрез кожи на 2 мм позади правой глазной впадины. Смещали височную мышцу и осуществляли малую трепанацию черепа для обнажения твердой мозговой оболочки. Твердую мозговую оболочку рассекали и смещали и обнажали дистальную часть правой средней сонной артерии. Артерию закупоривали кверху по ходу кровотока по отношению к главной бифуркации с помощью биполярной электрокоагуляции с использованием атравматического пинцета. Объем инфаркта определяли спустя 24 ч с помощью 2% раствора хлорида трифенилтетразолия. В данной экспериментальной парадигме мышам(по 10 в группе) без периода голодания перорально вводили HP 184 за один час до закупорки артерии. Уменьшение объема инфаркта у леченых мышей оценивали в сравнении с 1% уксусной кислотой, носителем. Результаты представлены в таблице. Неврологическая активность HP 184 на экспериментальной модели удара у мышей рМСАО р 0,05;р 0,01. Неврологическая защита, которая наблюдалась на модели постоянной окклюзии сонной артерии у мышей (рМСАО), согласуется с in vivo блокадой потенциалочувствительных натриевых каналов при данной дозе и времени. Пример 2. Измерение блокады калиевых каналов. Методы. Клетки РС 12 (АТСС, Rockville, MD) выращивали на модифицированной по способу Игла среде Дульбекко с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (GIBCO BRL Grand Island, NY). Ток в калиевых каналах измеряли с использованием стандартных электрофизиологических протоколов фиксации потенциала, как описано ранее (Rampe et al., 1998). Результаты и обсуждение. Ток в калиевых каналах возбуждали с помощью 200 мс кламп-импульсов до +40 мВ от потенциала удерживания -80 мВ. В результате указанной схемы получали поддерживаемый направленный вовне ток. Применение HP 184 (10 мкМ) уменьшало амплитуду указанного тока и увеличивало скорость его исчезновения. В случае, когда ток измеряли в конце импульса, HP 184 уменьшал амплитуду тока на 754%(n=4). Данные результаты согласуются с мнением, что HP 184 действует как антагонист потенциалочувствительных K+ каналов путем блокирования активированного состояния. Пример 3. Влияние внутривенного введения HP 184 на раздражение мочевого пузыря у крыс. Данный эксперимент показывает эффект внутривенного введения HP 184 на модели KCl, выделенной Fraser et al. (2001). Fraser et al. комбинировали воздействие протаминсульфата, который, как считают,нарушает барьерную функцию эндотелиальных клеток мочевыводящих путей, и физиологических концентраций KCl в моче (500 мМ). Эффекты внутривенного введения HP 184 сравнивали с эффектами но-4 012409 сителя как такового (n=4 на группу) в исследовании кумулятивная доза-ответ на крысах с острым раздражением мочевого пузыря, с анестезией уретаном. Непрерывная открытая цистометрия, которая измеряет наполнение и опорожнение мочевого пузыря во время непрерывной инфузии, использовалась для определения влияния лекарственного средства на раздражение мочевого пузыря. Когда мочевой пузырь раздражен, он сокращается чаще при одной и той же скорости наполнения из-за сенсибилизации афферентных нервов С-волокон. Фигура иллюстрирует дозозависимое уменьшение частоты сокращений мочевого пузыря от величин раздражения до введения по сравнению с эффектами при введении носителя как такового. Дисперсионный анализ повторных измерений показывает, что в то время как носитель как таковой не оказывал действия, HP 184 значительно уменьшал частоту сокращений мочевого пузыря дозозависимым образом (Р=0,0019). Список литературыdisorders". ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения раздражения мочевого пузыря, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы Ip равно 0 или 1; каждый R независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил, C1-C6-алкил, C1-C6 алкокси, бензилокси, гидрокси, нитрогруппу или аминогруппу; каждый R1 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкенил, C1-C6-алканоил,галоген, цианогруппу, -C(O)C1-C6-алкил, -C1-C6-алкиленCN, -C1-C6-алкиленNR'R", где R' и R", каждый независимо, представляют собой водород или C1-C6-алкил, -C1-C6-алкиленОС(O)C1-C6-алкил или-CH(OH)R4, где R4 представляет собой водород или C1-C6-алкил;C1-C6-алкилен, C1-C6-алкенилен или C1-C6-алкинилен, a R' и R", каждый независимо, представляют собой водород, C1-C6-алкил или, альтернативно, группа -NR'R как целое представляет собой 1-пирролидинил; иC1-C6-алкил,или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, где соединение имеет следующую формулу: 3. Способ лечения чрезмерно активного мочевого пузыря, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения, определенного в п.1. 4. Способ по п.3, где соединение имеет следующую формулу: