Композиции, содержащие фосфатидные кислоты.

1 Область изобретения Настоящее изобретение касается композиций, основанных на липидах, и применения подобных композиций в лечении синдромов отмены или рака. Предпосылки к созданию изобретения и предшествующий уровень техники Синдромы отмены могут встречаться в процессе реабилитации от привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств,алкоголя, сигарет и от резкого снижения уровня различных гормонов, которые вырабатываются у женщин в период менопаузы. Это выражается в таких симптомах, как припадки, испарина,дрожание, тошнота, депрессия, увеличение скорости сокращения сердца и в увеличении артериального давления и в других симптомах. Типичным образом подобное привыкание лечится при помощи периода "вымывания", в котором зависимость постепенно снимается с или без лекарственного вмешательства. Этот процесс является болезненным и утомительным и у кандидатов, таким образом, очень часто отбивается желание начинать его. Таким образом, существует твердая необходимость для решения того,что может облегчить трудный период синдрома отмены и что позволит людям вернуться к нормальной жизни без многих осложнений. Основным биохимическим явлением, общим для большинства синдромов отмены, является изменение в составе и структуре нейронных клеточных мембран, которое выражается в"текучести" мембраны. (Hannan, Am. Rev. Respir. Dis., 140, 1989, 1668-73; Crews, Psychopharmacolоgу, 81, 1983, 208-13; Harris, Life Sci., 35,1984, 2601-8; Heron et al., Eur. J. Pharmacol., 83,1982, 253-261). Эти изменения иногда могут быть нейтрализованы с помощью введения специальных природных препаратов, приводящих к ослаблению симптомов, связанных с процессами отмены (Heron et al., Eur. J. Pharmacol., 83,1982, 253-261; Shinitzky, Physiology of membranefluidity, 1984, Vol I, Chapt 1). Устойчивость к многочисленным лекарственным средствам (MDR) также связана с изменением в текучести клеточной мембраны (Seydel et al. Arch. Pharm., 327, 601-610, 1994). MDR является главной причиной невозможности проводить терапию рака, включающую цитотоксические средства, особенно при рецидивирующем раке. Фосфатидная кислота (РА) является природным фосфолипидом, обнаруженным в растениях и в тканях животных. Ее содержание обычно не превышает 5% от общего количества фосфолипидов в любом из этих источников. Поэтому, липидные экстракты, пригодные для потребления человеком (например, фосфолипиды соевых бобов), содержaт низкие уровни РА. Другие источники полученных липидных смесей для перорального потребления или внутривенного введения лишены РА. Они включаютAL 721 (Antonian et al., Neurosci Biobehav. Rev. 11, 1987, 399-413); Bros (Fidia Sp. A. AbanoTerme, Italy) или Intralipig (Vitrum Inc., Stockholm, Sweden). Известны ферментативные процедуры, использующие фермент фосфолипазу D для гидролиза фосфолипидов до PA (Waite, M. Ed. Thephospholipases. Plenum Press, New York, 1987). Однако до сих пор применение подобных процедур для обогащения природных липидных препаратов с помощью РА не было сделано. Показано, что РА, включенная в липосому, содержащую препарат фосфатидилхолина, снижает токсичность и увеличивает противогрибковую активность противогрибкового средства Гамицина. Было показано, что РА проявляет сильное защитное действие и увеличивает выживание мышей на 90% после 7 дней терапии по сравнению с мышами, которых лечили только Гамицином (Moonis M. et al., J. Anti Microb.Chemother., 31: 569-579, 1993). Кроме того, показано, что препарат липосом, содержащий РА,противодействует симптомам почечной токсичности, вызванной аминогликозидными антибиотиками, как было продемонстрировано путем восстановления фосфатазной активности почек(Mingert-Leclercq, M.P., et al., Biochem. Pharmacol., 40: 489-497, 1990). Словарь Приводятся значения некоторых терминов,которые будут использованы в тексте ниже: Синдром отмены - синдром, являющийся результатом лишения организма вещества, действию которого организм подвергался непрерывно в течение периода времени. Подобное вещество может быть экзогенным веществом,принимаемым индивидуумом, или может быть эндогенным веществом. Экзогенные вещества могут включать, например, лекарственные средства, которыми злоупотребляют, например, героин, кокаин, морфин и другие; разнообразие терапевтических лекарственных средств, например, седативных; табак, алкоголь и другие. Эндогенные вещества могут включать разнообразие гормонов, особенно таких гормонов, уровень которых изменяется в определенном возрасте. Типичными примерами синдрома отмены являются такие, которые имеют место у наркоманов или алкоголиков в течение реабилитации от привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, алкоголя, табака и других экзогенных факторов. Другим примером является синдром отмены, имеющий место у женщин в период менопаузы, являющийся результатом изменения уровня гормонов в течение менопаузы. Симптомы синдрома отмены - симптомы,появляющиеся у индивидуума, проявляющего синдром отмены. Примерами являются тошнота, потение, дрожь и страстное желание вещества, лекарственного средства, которым злоупотребляли, связанные с синдромом отмены; при 3 ливы у женщин в период менопаузы и т.д. РАобогащенный липидный препарат (PA-E-LP) липидный препарат, содержащий, по крайней мере, 10% PA (маc./маc.), предпочтительно выше 10% и типично в пределах области около 2075% PA от общего липидного состава композиции. Природный PA-E-LP - PA-E-LP, произведенный из природного липидного препарата,например, фосфолипидного препарата, полученного из растений, из тканей животных или любыми комбинациями из них. Подобный природный фосфолипидный препарат может быть типичным образом получен из соевых бобов, из яичного желтка или из сывороток животных. Природный препарат PA-E-LP получают из природного фосфолипидного препарата типичным образом посредством ферментативных способов. В природном препарате PA-E-LP остаток липидов, состоящий главным образом из фосфолипидов, хотя и в малых количествах, например, 0,1-10%, из других липофильных веществ,таких как холестерин, жирные кислоты и т.д.,может также быть включен в препарат. Общее описание изобретения Согласно изобретению природный PA-ELP получают ферментативным способом. Подобный природный PA-E-LP представляет один аспект изобретения. Согласно изобретению было обнаружено,что PA-E-LP и особенно природный PA-E-LP является эффективным средством в лечении определенных состояний человека. Кроме того,неожиданно обнаружено согласно изобретению,что PA-E-LP и особенно природный PA-E-LP является эффективным средством в увеличении текучести клеточных мембран и в противодействии различным симптомам, связанным с изменениями в текучести мембран или вызывающим эти изменения, таким как симптомы синдрома отмены или в лечении, направленном на повышения чувствительности MDR устойчивых раковых клеток. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает с помощью одного из этих аспектов липидный препарат, полученный из природного источника, обогащенного для того,чтобы содержать, по крайней мере, около 10%PA, предпочтительно, по крайней мере, около 20% PA и наиболее желательно около 50% PA. Типичным образом, концентрация РА, как общего липидного ингредиента не должна превышать 75%. Концентрация, данная выше и ниже, в виде% обозначает число единиц массы ингредиента на 100 единиц массы композиции (маc./маc.). Природный PA-E-LP предпочтительно получают из природного фосфолипидного препарата с помощью ферментативной обработки с использованием синтетического или природного источника, содержащего фермент фосфолипазу D. Природный фосфолипидный препарат 4 может быть растительного происхождения, животного происхождения или комбинацией из них. Типичными примерами природных фосфолипидных препаратов, используемых для получения природного PA-E-LP изобретения, являются лецитин соевых бобов, яичного желтка и фосфолипиды из сыворотки животных. Примерами источников фосфолипазы D являются земляные орехи или фракция фосфолипазы D, полученная из этих орехов. Фосфолипазу D или источник фосфолипазы D добавляют в количестве и в течение времени, достаточных, чтобы гидролизовать, по крайней мере, около 10% или предпочтительно около 25% и самое предпочтительное около 50% фосфолипидов, чтобы получить PA-E-LP. С помощью другого аспекта настоящего изобретения обеспечиваются фармацевтические композиции, содержащие PA-E-LP как активный ингредиент. Особенно предпочтительными являются подобные композиции, содержащие природный PA-E-LP как активный ингредиент. Примерами являются фармацевтические композиции, используемые для ослабления симптомов синдрома отмены; фармацевтические композиции для использования в рамках лечения рака для увеличения чувствительности раковых клеток, особенно клеток, обладающих свойствамиMDR (устойчивость к многочисленным лекарственным средствам), к цитотоксическим средствам и т.д. Также согласно изобретению обеспечивается способ лечения некоторых состояний человека или заболевания, состоящий в введении больному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества PA-E-LP. Термин "эффективное количество" следует понимать как количество ингредиента, достаточное, чтобы получить желаемый терапевтический эффект. Например, в рамках лечения синдрома отмены эффективным количеством является количество, которое приводит к постоянному или временному облегчению синдрома отмены у индивидуума, облегчению, которое выражается в снижении интенсивности синдромов отмены или в снижении скорости появления подобных симптомов синдрома отмены, или в большинстве случаев улучшении в любом из параметров, характерных для подобных симптомов синдрома отмены. В случае противоракового лечения эффективным количеством является количество, вызывающее увеличение чувствительности опухолевых клеток по отношению к цитотоксическим лекарственным средствам, как определено, например, с помощью уменьшения в размере опухолевой массы. Фармацевтическая композиция изобретения может быть типичным образом введена перорально, хотя она также может быть приготовлена для местного или парентерального введения. Для перорального введения композиция может содержать различные ароматизаторы, 5 съедобные красители и т.д. Кроме того, композиция для перорального использования может также быть инкапсулирована, например, входить в состав покрытой желатином капсулы. Для парентерального введения композицию типичным образом инъецируют внутривенно (I.V.). Подобная композиция для парентерального введения может, например, содержать мультитриглицериды соевых бобов, яичные фосфолипиды, РА, полученную согласно изобретению, глицерин и дистиллированную воду. Композиция для местного введения может быть в форме геля или мази и может, таким образом, содержать различные добавки, известные сами по себе, которые позволяют композиции достичь подобной физической формы (например, желатинирующий агент). Композиции могут быть использованы для лечения различных состояний человека и заболеваний. Один предпочтительный вариант изобретения касается лечения синдрома отмены. Лечение может проявляться в форме постоянного улучшения состояния индивидуума, например, исчезновения симптомов синдрома отмены или снижения интенсивности этих симптомов или с помощью временного исчезновения или снижения подобных симптомов во время приступа. Синдромы отмены, которые могут лечиться согласно изобретению, включают лечение женщин в период менопаузы, особенно лечение таких женщин для снижения случаев возникновения приливов в период менопаузы; лечение синдрома отмены во время реабилитации от курения или привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств или от хронического алкоголизма и т.д. Другой предпочтительный вариант изобретения касается лечения рака, особенно такого, который связан с приобретенной устойчивостью к многочисленным лекарственным средствам MDR. Проявление этой устойчивости MDR является реакция опухолевых клеток к постоянному действию цитотоксических агентов как invitro так и in vivo. Полагают, что этот механизм ответственен за устойчивость, развиваемую раковыми больными к химиотерапевтическому лечению, которое в настоящее время является одной из наиболее серьезных проблем в лечении рака. Было показано, что чувствительность опухолевых клеток к различным цитотоксическим агентам коррелирует с их потенциальной способностью к псевдосжижению мембран. Лечение композицией изобретения может увеличить текучесть мембраны опухолевых клеток, присутствующих у индивидуумов, тем самым отменяя их приобретенную устойчивость MDR к различным цитотоксическим лекарственным средствам и, таким образом, давая возможность продолжить схему химиотерапии, которая может привести к улучшению состояния индивидуума. 6 Изобретение теперь будет иллюстрировано следующими примерами с периодическими ссылками к прилагаемым фигурам чертежей. Краткое описание чертежей Фиг. 1 - схематическое изображение, представляющее получение смеси изобретения, обогащенной РА. Как видно из схемы, отношение исходных материалов (земляные орехи, лецитин соевых бобов и вода) составляет 1:1:7,5, соответственно. Фиг. 2 - схематическое изображение, представляющее разделение липидной фазы РАсмеси, полученной реакцией, представленной на фиг 1. Фиг. 3 - схематическое изображение, представляющее получение РА-смеси изобретения,приготовленной как описано на фиг. 1 и 2, в соответствующей форме для наполнения контейнеров. Фиг. 4 - схематическое изображение, представляющее приготовление таблеток из РАсмеси, полученной как описано на фиг. 1 и 2. Фиг. 5 - показывает профиль образования РА в процессе ферментативного гидролиза фосфолипидов соевых бобов. (Результаты представлены как % от целевой композиции). Фиг. 6 - демонстрирует действие РА на липидную вязкость человеческих лимфоцитов. Результаты представлены как степень флуоресцентной поляризации Р DPH в мембранах отмытых лимфоцитов и преобразованы в отношение 2 Р/(0,46 - Р), которое представляет линейную шкалу липидной вязкости (Shinitzky andBarenholtz, Biochim. Biophys. Acta 515, 1978,367-394). (PC - фосфатидилхолин из яичного желтка; AL721 - смесь триглицеридов, PC и фосфатидилэтаноламина (РЕ) из яичного желтка; РА - фосфатидная кислота, полученная путем ферментативной реакции из фосфолипидов соевых бобов; РА+яичный PC 1:1 - смесь РА иPC в равных отношениях (по массе). Фиг. 7 - графическое изображение, представляющее среднее число сигарет, выкуренных субъектами, принимающими участие в исследовании по оценке действия РА-смеси изобретения на симптомы синдрома отмены у курящих(См. пример 5). Число сигарет, выкуренных за день субъектами из группы, получающей лечение (лечение РА-смесью изобретения), сравнивали с числом сигарет, выкуренных субъектами контрольной группы (получающей неактивную смесь) в разные периоды времени после начала исследования. Число сигарет выражали с помощью среднего счета, рассчитанного как объяснено в примере 5. Фиг. 8 - графическое изображение, представляющее потребность в курении субъектов,принимающих участие в исследовании по действию РА-смеси изобретения на симптомы синдрома отмены у курящих (пример 5). Потребность курения у субъектов из группы, получающей лечение (ежедневно лечение РА 7 смесью изобретения) сравнивали с потребностью у субъектов контрольной группы (получающей неактивные смеси) ежедневно в разные периоды времени после начала исследования. Пример 1. Получение РА-смеси.(a) Получение продуктов реакции. Фиг. 1 схематически представляет способ получения РА-смеси согласно изобретению. Как можно увидеть, исходными материалами являются следующие (количества, рассчитанные в примере, приходятся на 1 л смеси): 1) 150 г размолотых свежих земляных орехов как источник фосфолипазы D; 2) 150 г гранулированного соевого лецитина как источник фосфолипидов соевых бобов; 3) до 1000 мл добавляется вода; Вышеуказанные исходные материалы размешивали в гомогенизаторе, доводили до гомогенного состояния и затем доводили рН смеси до рН 5,3-5,4 путем добавления лактата, сорбата, бензоата кальция, аскорбиновой кислоты,лимонной кислоты и антиоксиданта (каждый ингредиент в количестве, приведенном на схеме). Смесь затем подвергали реакции при непрерывном перемешивании в течение 4-х ч при 36-38 С, после чего еще раз доводили рН до рН 3,9 путем добавления лимонной кислоты и сахара в количествах, данных на схеме. Смесь затем оставляли при 4 С в течение ночи.(b) Разделение липидной фракции. Реакционную смесь, полученную вышеуказанным способом, затем в дальнейшем разделяли по способу, схематически представленному на фиг. 2. Как видно из схемы, продукт реакции подвергали трем основным разделениям (указаны на схеме как разделения I, II и III),где, в основном, в каждом разделении из нижнего слоя удаляли водную фазу смеси до тех пор,пока, наконец, отделенную липидную фазу собирали и хранили в морозильной камере (-18).(с) Приготовление липидной композиции для наполнения контейнеров. Липидную смесь, полученную вышеуказанным разделением, подвергали нескольким дополнительным процедурам, с помощью которых ее приготавливали для наполнения контейнеров. Как видно из фиг. 3, липидную смесь,полученную вышеуказанным способом разделения, во-первых, оттаивали и затем обрабатывали путем нагревания, охлаждения, гомогенизации и перемешивания, как описано на фиг. 3, чтобы приготовить композицию, подходящую для наполнения контейнеров. Контейнеры затем хранят при 4 С. Типично, размер контейнеров такой, что в них помещается пол-литра смеси.(d) Приготовление таблеток, содержащих РА. РА-смесь, полученная способом, описанным в вышеуказанных примерах 1(а)-1(с) и продемонстрированным на фиг. 1-3, может также быть приготовлена в виде таблеток. Способ приготовления таблеток, содержащих РА-смесь, 001159 8 схематически показан на фиг. 4. Как видно из схемы, обычно фосфолипидную пасту, полученную вышеуказанным способом, размораживают и затем нагревают и доводят рН смеси до высоких значений рН около 9. При последующем добавлении ацетата цинка к смеси появляется белый осадок, который после промывки и высушивания формуют в таблетки.(е) Профиль образования РА. Профиль образования РА представлен на фиг. 5. Как можно увидеть после приблизительно 24-х часов, более чем 80% фосфолипида соевых бобов гидролизуется с образованием препарата, обогащенного РА. Пример 2. Действие фосфатидной кислоты(РА) на липидную вязкость мембран лимфоцитов человека. Лимфоциты человека (3 х 106 /мл) от 10 здоровых индивидуумов инкубировали с 4-мя различными фосфолипидными препаратами и с 1 контрольным препаратом (фосфатный буферный раствор - PBS) в количестве 1 мг/мл. Результаты, представленные на фиг. 6, демонстрируют действие РА как уменьшение мембранной вязкости (т.е. увеличение текучести клеточной мембраны). Как можно увидеть, во все периоды времени действие РА выше или в смеси с PC 1:1 намного сильнее, чем действие двух других тестируемых препаратов. Пример 3. Лечение женщин в период менопаузы 50%-ной липидной смесью. Три группы, каждая состоящая из 10 женщин старше 50 лет, которые страдают от приливов, приняли участие в исследовании. Группа А продолжала обычную жизнь без лечения. Группа В употребляла 12 г липидной смеси, содержащей 50% PA (получена как в примере 1), диспергированной в 50 мл воды до завтрака в течение 40 дней. Группа С подобным образом получала 24 г липидной смеси, обогащенной 50%PA, в 100 мл воды также в течение 40 дней. Каждая из участниц в группе А, В и С была опрошена для того, чтобы записать число и интенсивность уровня приливов ежедневно от 3-его до 40-го дня эксперимента. Участницы группы С были опрошены для того, чтобы определить эти параметры в течение 3-х дней одного месяца после окончания опыта (группа D). Результаты представлены в таблице 1 ниже. Таблица 1. Ежедневное число слабых, умеренных и сильных уровней приливов (среднее S.D.) УмеренГруп Слабый Сильный Суммар- Взвешенный уропа уровень уровень ный ный вень А 0,750,9 5,04,7 10,53,1 16,36,2 42,315,5 В 3,503,3 2,54,3 2,54,3 8,52,3 16,09,0 С 3,502,5 1,50,7 2,33,8 7,31,0 13,410,0D - 1 месяц после окончания лекарственной терапии в группе С. 9 Пример 4. Облегчение симптомов синдрома отмены морфина с помощью липидной смеси, обогащенной 50% PA. Эксперименты выполняли, как описано уHeron et al., Eur. J. Pharmacol., 83, 1982, 253-261. Две группы из 20 мышей каждая инъецировали подкожно дважды в день раствором гидрохлорида морфина (10 мг/мл) в солевом растворе,вплоть до 100 мг/кг в течение 9 дней или солевым раствором только (контроль). Группу, получающую лечение, разделяли на две подгруппы, каждая получающая 6% липидный рацион. Одна группа мышей получала кукурузное масло, а другая - пищу, обогащенную PA (PA препарат получен как в примере 1). Синдромы отмены вызывали путем инъекции (внутрибрюшинно) налоксоном (2,5 мг/кг) и затем записывали показания в течение 25-минутного периода слепым способом. Результаты, приведенные в таблице 2 ниже, демонстрируют, что PA оказывает сильное действие на снижение симптомов синдрома отмены у мышей. Таблица 2. Облегчение симптомов синдрома отмены морфина с помощью липидной смеси, обогащенной 50% PAPurina-chaw diet + 6% Purina-chaw diet + Симптомы кукурузного масла 6% липидной смеси(контрольная группа) с PA 1. Вздрагивания 3210 50,6 2. Дрожание тела 154 62 3. Дрожание 50%20% конечностей 1.Вздрагивания - Число вздрагиваний за 25 минут. 2.Дрожание тела - Число дрожаний за 25 минут. 3.Дрожание конечностей - Процент животных, проявляющих постоянное и сильное дрожание конечностей (более 70 эпизодов за 25 минут). Контрольные группы были лишены любых поведенческих нарушений. Пример 5. Облегчение симптомов синдрома отмены курения с помощью липидной смеси,обогащенной 50% PA. 37 Хронических курильщиков, выкуривающих 20-40 сигарет ежедневно (CPD), образуют экспериментальную группу для тестирования действия липидной смеси с PA изобретения на симптомы синдрома отмены, связанные с прекращением курения. Предпосылки для допуска эксперимента следующие:(a) готовность субъекта прекратить курение сигарет;(b) самоосознание неспособности прекратить курение без внешней помощи. Первоначально субъектов, добровольно вызвавшихся для исследования, разделяют вслепую на две равные группы: субъекты первой группы, получающие одну ежедневную дозу смеси с 50% PA (полученную как описано в примере 1 выше) и субъекты второй группы(контрольная группа), получающие одну ежедневную дозу неактивного препарата. Однако вследствие отказа некоторых из субъектов в начале исследования, а также вследствие вычитания результатов некоторых других субъектов, 001159 10 которые закончили исследование, но совсем не снизили свою норму курения, оставшихся 37 субъектов разделили на две вышеуказанные группы, как показано в таблице 3 ниже: Таблица 3 РА-препарат Мужчины Женщины Общее число Субъекты получали либо смесь с РА, либо неактивную смесь свыше одного месяца. Следующие шесть параметров исследовали в течение всего периода изучения:(а) Параметры для оценки тяжести курения(ii) время между пробуждением и выкуриванием первой сигареты;(iii) трудность воздержания от курения в публичных местах. Вышеуказанные три параметра тестируют на нулевой день изучения, на 7-ой и на 21-ый день изучения.(b) Параметры для оценки тяжести симптомов синдрома отмены(iii) потребность курения. Вышеуказанные параметры тестировали на 7-ой и на 21-ый день изучения. Различные параметры крови каждого из субъектов оценивали(включая полную оценку подсчета числа субпопуляций Т-клеток, В-клеток и NK клеток крови и оценку внутриклеточных цитокинов) на нулевой день изучения, а также в конце трех недель изучения. Все параметры были отмечены на шкале 04 (выраженные окончательно на шкале 1-5 соответственно, поскольку некоторые тесты не принимают ноль как параметр). Путем использования статистического анализа логической регрессии было решено, что характерными параметрами в тесте должно быть число сигарет, выкуренных субъектом за день в конце 3-х недель изучения (на 21-ый день) и желание курить, проявленное тем же субъектом в тот же день. Было сделано сравнение, чтобы оценить курят ли меньше субъекты,которые получали лечение смесью с РА, в конце 3-ей недели эксперимента по сравнению с субъектами контрольной группы, получающими неактивную смесь, и проявляют ли субъекты вышеуказанной первой группы меньшее желание курить в конце 3-ей недели изучения по сравнению с субъектами вышеуказанной контрольной группы. Результаты. Статистический анализ результатов вышеуказанного исследования с использованием Students Test и Mann-Whitney's U test показал следующее: 11 1. Как видно из фиг. 7, число сигарет, выкуренных за день в конце 3-ей недели изучения,было значительно меньше у субъектов из группы, принимающих РА-смесь, по сравнению с таковыми у субъектов контрольной группы(0,05). 2. Статистический анализ показал, что вследствие того факта, что тенденция несвязанных тестируемых образцов была ненормальной и отклонения двух сравниваемых групп были неравноценны, статистический анализ следует выполнять с помощью теста КолмогороваСмирнова. Согласно этому тесту и как видно из фиг. 8, желание субъектов из группы, получающей РА-смесь, в конце 3-ей недели изучения значительно меньше, чем желание субъектов контрольной группы ( меньше чем 0,05). Пример 6. Облегчение симптомов синдрома отмены алкоголя с помощью липидной смеси, обогащенной 50% РА. Добровольцами для этого исследования являются хронические алкоголики в возрасте 25-65 лет, которых в клинике определяют как"алкоголики", которые часто становятся "пьяными и необузданными". Вышеуказанные два термина "алкоголики" и "пьяные и необузданные" используются в соответствии с определениями, данными Всемирной Организацией Здравоохранения в 1951 г., которые используются до сегодняшнего дня (Jelinek, Е.М., The Disease Concept of Alcoholism, New Hawen, HillHouse Press, 1960 and Hamburg S.,"Alcohol Withdrawal in Family and Community" (In Hebrew),1976, соответственно). Следующие параметры тестируются в начале и в конце изучения:(iii) характеристика склонности к привычкам (качественная и количественная). Подходящими добровольцами являются такие, которые проявляют склонность к алкоголю (который не является столовым вином или пивом) и которые выражают желание отказаться от пьянства. Субъектами являются люди, которые проявляют активность в работе, не страдают от других хронических болезней или от неврологических или психических расстройств,кроме склонности к алкоголю. Кроме того,субъекты не проявляют склонности к лекарственным средствам и не прибегают регулярно к психиатрической медицине. Кроме того, все субъекты - люди, которые имеют поддерживающую их семью, которую также можно опросить относительно изменений, которые претерпевают субъекты в течение исследования.(i) физиологические изменения: пульс, артериальное давление, чувствительность к вибрации, способность к выполнению спокойных действий, пересмотр потребления калорий, но не из алкоголя;(ii) уровень деятельности в соответствии со следующими параметрами:(b) часы, в которые субъект не связан с домашней и социальной деятельностью;(iii) эффективная оценка выполняется с помощью вопросника до и после лечения. Субъекты, принимающие участие в исследовании, разделяются на две группы:(2) субъекты, получающие сироп без РАсмеси дважды в день в течение месяца. Вышеупомянутые зависимые и независимые параметры субъектов вышеуказанной группы (а) (группа, принимающая лечение) сравнивают с такими же параметрами субъектов вышеуказанной группы (b) (контрольная группа) в начале и в конце изучения (после одного месяца). Пример 7. Текучесть мембран клеточных линий, устойчивых к лекарственным средствам,обработанных фосфатидной кислотой (РА) и соевыми фосфолипидами (SP). Устойчивые клеточные линии были получены, как описано Ramu et al., (Cancer Chemother. Pharmacol, 515, 367-394, 1978). P388 мышиные лейкемические клетки (Ramu A. et alCancer Res., 43, 5533-7, 1983) культивировали в присутствии увеличивающихся количеств метотрoксeата (MET) и доксорубицина (DOX) вплоть до концентрации 10-6 М. Полученные клеточные линии были обозначены Р 388/МЕТ иP388/DOX, соответственно. Клетки вышеуказанных устойчивых клеточных линий затем обрабатывали со следующими липидными дисперсиями в солевом растворе в течение 1 ч при комнатной температуре: соевые фосфолипиды (SP); соевые фосфолипиды, превращенные обработкой фосфолипазой D в фосфатидную кислоту (РА) до более 90% и 1:1 смесь (маc./маc.) этих препаратов. Результаты(показаны в таблице 4 ниже) представлены в величинах флуоресцентной поляризации (Р) 1,3,5 дифенилгексатриена (DPH) или с помощью линейной шкалы 2 Р/(0,46-Р), как описано Shinitzki et al., Biochim. Biophys. Acta, 509, 188-193,1978.P388/DOX, обработанные PA+SP 1:1 0,2380,025 2,2 Величины даны как средние значения S.D. из 8 различных экспериментов. Результаты четко демонстрируют, что, как предварительно показано, у адаптированных устойчивых к лекарственным средствам Р 388 клеток мембрана становится более жесткой, чем у необработанных клеток. Короткий период выдерживания с псевдосжиженными липидами (1 ч), который соотносится с режимом лечебного питания у раковых больных, имеет лишь небольшой эффект в сочетании с SP (соевыми фосфолипидами), в то время как обработка клеток согласно изобретению РА и PA+SP приводит к более эффективной и восстанавливаемой текучести мембран, почти до уровня неадаптированных неустойчивых к лекарственным средствам клеток. Пример 8. Действие обработки с помощью РА или SP на скорость роста Р 388 клеток. Р 388/МЕТ и P388/DOX устойчивые клеточные линии были получены, как описано выше в примере 7. Необработанные Р 388 клетки и устойчивые клеточные линии этих клеток выращивали в присутствии и в отсутствие 10-8 МMET и DOX, как указано ниже в таблице 5. Контролировали скорость роста каждого из вышеуказанных типов клеток, данные показаны в таблице. Клетки Р 388 (неадаптированные) Р 388 выращенные в присутствии 10-8 М MET Р 388 выращенные в присутствии 10-8 М DOX Н 388/МЕТ Р 388/МЕТ выращенные в присутствии 10-8 М MET Р 388/МЕТ выращенные в присутствии 10-8M DOX Р 388/МЕТ обработанные 1 мг/мл SP за 1 ч и затем выращенные в присутствии 10-8 М MET Р 388/МЕТ обработанные 1 мг/мл РА за 1 ч и затем выращенные в присутствии 10-8M MET Р 388/МЕТ обработанные 1 мг/мл PA+SP за 1 ч и затем выращенные в присутствии 10-8M MET Р 388/МЕТ обработанные 1 мг/мл SP за 1 ч и затем выращенные в присутствии 10-8 М DOX Р 388/МЕТ обработанные 1 мг/мл РА за 1 ч и затем выращенные в присутствии 10-8M DOX Р 388/МЕТ обработанные 1 мг/мл PA+SP 1:1 за 1 ч и затем выращенные в присутствии 10-8M DOX Таблица 5 Относительная скорость роста 100 105 105 100 955 955 855 205 255 905 205 305 100 955 935 855 205 245P388/DOX обработанные 1 мг/мл PA+SP 1:1 за 1 285 час и затем выращенные в присутствии 10-8M METотносительная скорость роста = (процент скорости роста - скорость роста неадаптированных Р 388 клеток) х 100 Как четко показано в этом примере, обработка адаптированных устойчивых к лекарственным средствам Р 388 клеток с РА или PA+SP в отношении 1:1 восстанавливает их чувствительность либо к MET либо к DOX, в то время как обработка только с SP, с другой стороны,оказывает только небольшое действие на клетки. Следует заметить, что устойчивость, развитая клетками Р 388/МЕТ, также применима кDOX клеткам и наоборот. Аналогично, восстановление чувствительности к лечению лекарственными средствами с помощью РА или PA+SP в Р 388/МЕТ и в P388/DOX клетках является неспецифическим и применимо к обоим лекарствам. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения симптомов синдрома отмены у человека, включающий введение больному эффективного количества липидного препарата, содержащего, по крайней мере, около 10% (мас./мас.) фосфатидной кислоты. 2. Способ по п.1 лечения симптомов синдрома отмены, связанных с прекращением курения. 3. Способ по п.1, где состоянием субъекта или заболеванием являются симптомы синдрома отмены в процессе реабилитации от привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств или от хронического алкоголизма. 4. Способ по п.1 лечения симптомов синдрома отмены у женщин в период менопаузы. 5. Способ по п.4 снижения количества случаев приливов у женщин в период менопаузы. 6. Способ по п.1, включающий введение больному эффективного количества липидного препарата, содержащего, по крайней мере, около 20% фосфатидной кислоты (мac./мас.). 7. Способ по п.6, включающий введение больному эффективного количества липидного препарата, содержащего, по крайней мере, около 50% фосфатидной кислоты (мас./мас.). 8. Способ по п.1, где липидный препарат получают ферментативной обработкой природного фосфолипидного препарата с фосфолипазой D. 9. Фармацевтическая композиция для лечения симптомов синдрома отмены, включающая в качестве активного ингредиента липидный препарат, содержащий, по крайней мере,около 10% фосфатидной кислоты (мас./мас.). 10. Фармацевтическая композиция по п.9 для лечения симптомов синдрома отмены, связанных с прекращением курения. 15 11. Фармацевтическая композиция по п.9 для лечения симптомов синдрома отмены в процессе реабилитации от привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств или от хронического алкоголизма. 12. Фармацевтическая композиция по п.9 для лечения симптомов синдрома отмены у женщин в период менопаузы. 13. Фармацевтическая композиция по п.12 для снижения количества случаев приливов у женщин в период менопаузы. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-13, включающая в качестве актив 001159 16 ного ингредиента липидный препарат, содержащий, по крайней мере, около 20% фосфатидной кислоты (мас./мас.). 15. Фармацевтическая композиция по п.14,включающая в качестве активного ингредиента липидный препарат содержащий, по крайней мере, около 50% фосфатидной кислоты(мас./мас.). 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-15, где липидный препарат получают путем ферментативной обработки природного фосфолипидного препарата фосфолипазой D.