Композиция с пролонгированным высвобождением венлафаксина

011579 Область изобретения Настоящее изобретение относится к таблетированным композициям с пролонгированным высвобождением венлафаксина. Предпосылки изобретения и предшествующий уровень техники Венлафаксин, (+/-)-[-[(диметиламино)метил]-п-метоксибензил]циклогексанол, представляет собой производное фенилэтиламина, которое облегчает нейротрансмиссию в мозг путем блокирования пресинаптического обратного захвата серотонина и норадреналина, для применения в лечении депрессии. См.,например, Holliday and Benfield, Venlafaxine, a review of its pharmacology and therapeutic potential indepression ("Венлафаксин: обзор его фармакологического и терапевтического потенциала при лечении депрессии"), Drugs, Vol. 49, No. 2, 1995, pp. 280-294. В патенте US 4535186 описаны венлафаксин и его соли присоединения кислот. Приготовление полезных препаратов венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением затруднено из-за того, что венлафаксина гидрохлорид очень хорошо растворим в воде. Преимущество таблеток с пролонгированным высвобождением по сравнению со стандартными таблетками состоит в том, что уменьшается частота введения доз. Препараты с пролонгированным высвобождением могут иметь еще одно преимущество, состоящее в том, что они индуцируют меньшие побочные эффекты, чем традиционные таблетки, так как уровни активного соединения в плазме крови увеличиваются более медленно. В WO 9427589 описаны лекарственные формы с контролируемым высвобождением, содержащие венлафаксин и полимеры, выбранные из полимера поли(алкиленоксида), полимера целлюлозы и полимера мальтодекстрина. В WO 99/22724 (ЕР 1028718) описаны препараты венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением в форме сфероидальных частиц. Ядро препарата приготавливают с использованием микрокристаллической целлюлозы без добавления гидроксипропилметилцеллюлозы. Кроме того, в этом препарате используют этилцеллюлозу в качестве агента для пролонгированного высвобождения, который наносят в виде покрытия на ядро препарата. Таблетки венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением обсуждаются вMakhija and Vavia, Once daily sustained release tablets of venlafaxine, a novel antidepressant ("Таблетки нового антидепрессанта венлафаксина с пролонгированным высвобождением для приема один раз в сутки"), European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Vol. 54, No. 1, July 2002, pp. 9-15. В этой статье описана матриксная система на основе способных к набуханию и не способных к набуханию полимеров. Исследованные полимеры представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, Eudragit RSPO и этилцеллюлозу. Сущность изобретения Для приготовления подходящей таблетированной композиции с пролонгированным высвобождением венлафаксина были испытаны многочисленные агенты для пролонгированного высвобождения: повидон (например, Коллидон (Kollidon, гидрогенизированное растительное масло (например, Лубритаб(Lubritab, полиэтиленгликоль (например, Макрогол (Macrogol, глицерилбегенат (например, Компритол (Compritol, полиметакрилаты (например, Eudragit), гидроксипропилметилцеллюлоза (например,Метоцел (Methocel и глицерилпальмитостеарат (например, Прецирол (Precirol. Обнаружили, что полезные композиции венлафаксина могут быть получены с использованием смеси повидона и поливинилацетата, известной как Коллидон SR. Коллидон SR используют для различных применений, включая приготовление фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, как описано в технической и патентной литературе. Например, в ЕР 0231826 В 1 описана таблетка с пролонгированным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента теофиллин. Свойства Коллидона SR описаны в V. Buhler, Kollidon, Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceuticalindustry ("Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности"), 233-249, BASF, Ludwigshafen,2001. Коллидон SR состоит в основном из двух полимеров: повидона и поливинилацетата. Повидоновая часть является водорастворимой, а поливинилацетат - водонерастворимой. При погружении таблетки, содержащей Коллидон SR, в водный раствор водорастворимый полимер растворяется, и в таблетке образуются каналы. Через эти каналы затем будет диффундировать активный ингредиент. Хотя Коллидон SR является известным агентом для пролонгированного высвобождения, изобретатели неожиданно обнаружили, что он оказался также подходящим агентом для венлафаксина из-за высокой растворимости активного материала. Однако профиль растворения непокрытых таблеток, которые содержали Коллидон SR в качестве единственного агента для пролонгированного высвобождения, продемонстрировал более быстрое высвобождение в начале, чем предполагали. В фармакокинетическом исследовании одной дозы этих таблетокCmax была несколько выше вначале, чем ожидалось.-1 011579 В попытке дополнительно снизить начальную скорость высвобождения венлафаксина из таблетки было протестировано несколько типов пленочных материалов, и полиметакрилаты оказались подходящими, поэтому несколько типов этих пленочных материалов были всесторонне исследованы. Покрытие таблеток пленкой, которая содержала полиметакрилаты, оказалось неожиданно эффективным для таблетки венлафаксина с пролонгированным высвобождением. Протестированные полиметакрилаты представляют собой смеси полиэтилакрилата и полиметилметакрилата, которые также могут включать триметиламмониоэтилметакрилата хлорид. Торговые наименования протестированных полиметакрилатов - Eudragit RS, Eudragit RL и Eudragit NL. Благодаря покрытию таблеток пленкой, содержащей Eudragit SR 30 D, Cmax соответствовала предполагаемым критериям. Покрытия на основе стандартной гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) не влияют на скорость растворения таблеток с пролонгированным высвобождением, поскольку они растворяется in vivo слишком быстро. Свойства полиметакрилатов описаны в А.Н. Kibbe, Handbook of pharmaceutical excipients ("Справочник фармацевтических эксципиентов"), 401-406, American Pharmaceutical Association, Washington, andEudragit RS представляет собой водонерастворимый, способный к набуханию пленкообразователь на основе нейтральных эфиров метакриловой кислоты с небольшой долей триметиламиноэтилметакрилата хлорида. Соотношение триметиламиноэтилметакрилата хлорида к эфирам метакриловой кислоты составляет 1:40. Группы четвертичного аммония определяют способность пленок к набуханию и их проницаемость для воды, растворенных солей и лекарственных соединений. Небольшое их количество в Eudragit RS приводит в результате к тому, что он меньше набухает, чем другие пленкообразователи Eudragit, и лишь незначительно проницаем для активных ингредиентов. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 показан эффект увеличения количества Коллидона RS на скорость растворения венлафаксина гидрохлорида (венлафаксина HCl). На фиг. 2 показан эффект увеличения твердости таблеток на профиль растворения венлафаксинаHCl. На фиг. 3 показаны профили растворения таблеток венлафаксина с пролонгированным высвобождением в двух разных средах: в воде и 0,01 М HCl. Эти профили растворения не зависят от рН. На фиг. 4 показаны профили растворения непокрытых таблеток и таблеток, покрытых пленкой, содержащей Eudragit RS 30 D. Количество пленки на поверхности таблеток влияет на скорость растворения. Подробное описание изобретения Изобретение относится к фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением,содержащей фармацевтически эффективное количество венлафаксина или его соли присоединения кислоты агент для пролонгированного высвобождения, выбранный из смеси повидона и поливинилацетата, и лубрикант (смазывающее вещество). Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит:b) 50-85% (мас./мас.) агента для пролонгированного высвобождения иc) 0,5-5,0% (мас./мас.) лубриканта,и возможно наполнитель и глидант (скользящее вещество). Агент для пролонгированного высвобождения может быть, соответственно, выбран из смеси повидона и поливинилацетата (например, Коллидон SR). Обнаружили, что Коллидон SR является особенно подходящим для регуляции высвобождения венлафаксина. Нашли, что скорости растворения таблеток зависят от количества Коллидона SR. Более того,обнаружили, что твердость таблеток можно использовать для доведения скорости высвобождения венлафаксина до предпочтительного уровня растворения. Фактор твердости оказался особенно неожиданным, поскольку свойства Коллидона SR обычно не зависели от твердости таблеток. Лубрикант выбирают из стеарата магния, гидрогенизированного растительного масла, глицерилдибегената и натриевой соли фумаровой кислоты. Предпочтительным является стеарат магния. Для таблетированной композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей 37,5 мг венлафаксина, предпочтительное количество венлафаксина HCl составляет 19-25% (мас./мас.), предпочти-2 011579 тельное количество Коллидона SR составляет 55-70% (мас./мас.) и предпочтительное количество стеарата магния составляет 2-4% (мас./мас.). Для таблетированной композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей 75 мг венлафаксина, предпочтительное количество венлафаксина HCl составляет 19-25% (мас./мас.), предпочтительное количество Коллидона SR составляет 55-70% (мас./мас.) и предпочтительное количество стеарата магния составляет 2-4% (мас./мас.). Для таблетированной композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей 150 мг венлафаксина, предпочтительное количество венлафаксина HCl составляет 24-30% (мас./мас.), предпочтительное количество Коллидона SR составляет 50-70% (мас./мас.) и предпочтительное количество стеарата магния составляет 2-4% (мас./мас.). В одном воплощении таблетированная композиция покрыта пленкой. Покрытая пленкой таблетированная композиция по настоящему изобретению содержит:b) 50-85% (мас./мас.) агента для пролонгированного высвобождения; с) 0,5-5,0% (мас./мас.) лубриканта; и возможно наполнитель и/или глидант; причем указанная таблетированная композиция представляет собой таблетку, покрытую пленкой,пленкообразующий материал которой выбран из полиметакрилатов. Оценивали несколько типов пленкообразующих полиметакрилатов: Eudragit NE, Eudragit RL,Eudragit SR 30 D и порошок Eudragit RS. Eudragit SR 30 D давал наилучший результат. Покрытие выполняли стандартным способом разбрызгивания покрытия, используя раствор, содержащий Eudragit SR 30 D (30%-ная дисперсия в воде), диоксид титана, тальк, полиэтиленгликоль и очищенную воду. Время, в течение которого наносят покрытие, оказывает влияние на количество пленки на поверхности таблетки. Количество пленки, составляющее 0,5-3,0% (мас./мас.), более предпочтительно 1,0-2,0%(мас./мас.), показало наиболее подходящую скорость растворения для предполагаемого применения в качестве фармацевтического препарата с пролонгированным высвобождением. Раствор для покрытия содержит 15-80% (мас./мас.) Eudragit RS 30 D, 0,5-10% (мас./мас.) диоксида титана, 0,5-15% (мас./мас.) талька, 0,5-10% (мас./мас.) полиэтиленгликоля и 00-85% (мас./мас.) очищенной воды, предпочтительно 30-70% (мас./мас.) Eudragit RS 30 D, 1,5-6% (мас./мас.) диоксида титана, 28% (мас./мас.) талька, 1,5-5% (мас./мас.) полиэтиленгликоля и 25-60% (мас./мас.) очищенной воды, более предпочтительно 45-60% (мас./мас.) Eudragit RS 30 D, 2-3% (мас./мас.) диоксида титана, 3,5-5%(мас./мас.) талька, 1-3% (мас./мас.) полиэтиленгликоля и 30-50% (мас./мас.) очищенной воды и наиболее предпочтительно 52-54% (мас./мас.) Eudragit RS 30 D, 2-3% (мас./мас.) диоксида титана, 4-5% (мас./мас.) талька, 1-3% (мас./мас.) полиэтиленгликоля и 35-43% (мас./мас.) очищенной воды. Предпочтительным полиэтиленгликолем является Макрогол 6000. Растворение венлафаксина может быть также откорректировано с использованием нерастворимых наполнителей, таких как фосфат кальция и микрокристаллическая целлюлоза. Предпочтительным является дигидрат гидрофосфата кальция. Композиции могут включать в себя глиданты, такие как безводный коллоидный кремний. Скорость растворения композиции с пролонгированным высвобождением не зависит от рН среды растворения. Примеры Следующие примеры лишь иллюстрируют настоящее изобретение и не должны рассматриваться в качестве ограничивающих рамки данного изобретения. Пример 1. Следующие материалы объединяли посредством влажной грануляции с получением 37,5 мг таблеток венлафаксина с пролонгированным высвобождением. Пример 2. Следующие материалы объединяли посредством влажной грануляции с получением 75 мг таблеток венлафаксина с пролонгированным высвобождением. Пример 3. Следующие материалы объединяли посредством влажной грануляции с получением 150 мг таблеток венлафаксина с пролонгированным высвобождением. Пример 4. Профили растворения таблеток с пролонгированным высвобождением, полученных изобретателями. Профили растворения для композиций, которые включают относительно различные количества Коллидона SR. Профили растворения таблеток, содержащих различное количество Коллидона SR, но одинаковое количество венлафаксина HCl и стеарата магния. На фиг. 1 показан эффект увеличения количества Коллидона SR на скорость растворения венлафаксина HCl.-4 011579 Пример 5. Профили растворения таблеток, которые содержат одинаковое количество Коллидона SR, при этом твердость таблеток различается. На фиг. 2 показан эффект увеличения твердости таблеток на профиль растворения 37,5 мг таблеток венлафаксина с пролонгированным высвобождением. Пример 6. Профили растворения таблеток венлафаксина с пролонгированным высвобождением (одна и та же партия) не зависят от рН среды растворения, как показано в следующей таблице.-5 011579 На фиг. 3 показаны профили растворения. Пример 7. 75 мг таблетки венлафаксина с пролонгированным высвобождением готовили путем объединения следующих материалов посредством влажной грануляции. Таблетки покрывали Eudragit RS 30 D в течение различных периодов времени, что давало в результате 0,7% (мас./мас.) пленки на таблетку, 1,0% (мас./мас.) пленки на таблетку, 1,4% (мас./мас.) пленки на таблетку и 3,0% (мас./мас.) пленки на таблетку или таблетку, не покрытую вовсе, для сравнения в тесте на растворение. Жидкость для покрытия таблеток включает Профили растворения непокрытых таблеток и таблеток с различным количеством покрытия. На фиг. 4 показаны профили растворения. В примерах 1-3 представлены типичные композиции венлафаксина HCl, Коллидона SR и стеарата магния. В примере 4 представлены разные профили растворения для различных концентраций Коллидона SR. В примере 5 представлены разные профили растворения для идентичных композиций для таблеток-6 011579 с разной твердостью. В примере 6 показано, что профили растворения не зависят от рН. В примере 7 представлены профили растворения покрытых и непокрытых таблеток. Используя Коллидон SR, оказалось возможным довести профиль растворения венлафаксина до удовлетворительного уровня путем изменения количества Коллидона SR и твердости таблеток. Кроме того, при использовании Eudragit RS 30 D в качестве покрывающего агента Cmax соответствует необходимым критериям. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением, содержащая:a) фармацевтически эффективное количество венлафаксина или его соли присоединения кислоты;b) агент для пролонгированного высвобождения, выбранный из смеси повидона и поливинилацетата; иc) лубрикант; при желании в комбинации с наполнителем и/или другими эксципиентами. 2. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.1, содержащая:b) 50-85% (мас./мас.) агента для пролонгированного высвобождения, выбранного из смеси повидона и поливинилацетата; иc) 0,5-5,0% (мас./мас.) лубриканта,при желании в комбинации с наполнителем и/или другими эксципиентами. 3. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.1 или 2, где агент для пролонгированного высвобождения представляет собой Коллидон SR. 4. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-3, где лубрикант выбран из стеарата магния, гидрогенизированного растительного масла, глицерилдибегената и натриевой соли фумаровой кислоты. 5. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.3, где лубрикант представляет собой стеарат магния. 6. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.1 или 2, которая включает венлафаксина гидрохлорид, Коллидон SR и стеарат магния. 7. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-6, содержащая 37,5 мг венлафаксина, где количество венлафаксина гидрохлорида составляет 19-25% (мас./мас.),количество Коллидона SR составляет 55-70% (мас./мас.) и количество стеарата магния составляет 2-4%(мас./мас.). 8. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-6, содержащая 75 мг венлафаксина, где количество венлафаксина гидрохлорида составляет 19-25% (мас./мас.),количество Коллидона SR составляет 55-70% (мас./мас.) и количество стеарата магния составляет 2-4%(мас./мас.). 9. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-6, содержащая 150 мг венлафаксина, где количество венлафаксина HCl составляет 24-30% (мас./мас.), количество Коллидона SR составляет 50-70% (мас./мас.) и количество стеарата магния составляет 2-4%(мас./мас.). 10. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-9, дополнительно включающая наполнитель, выбранный из фосфата кальция и микрокристаллической целлюлозы. 11. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.10, где наполнитель представляет собой дигидрат гидрофосфата кальция. 12. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-11, дополнительно включающая безводный коллоидный кремний. 13. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-12,представляющая собой таблетку, покрытую пленкой. 14. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.13, где пленочное покрытие включает полиметакрилат. 15. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.14, где полиметакрилат выбран из Eudragit RS, Eudragit RL и Eudragit NE. 16. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.15, где полиметакрилат представляет собой Eudragit RS. 17. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.16, где полиметакрилат представляет собой Eudragit RS 30 D. 18. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по любому из пп.13-17,покрытая пленкой, где раствор для покрытия содержит 15-80% (мас./мас.) Eudragit RS 30 D, 0,5-10%(мас./мас.) очищенной воды. 19. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.18, где раствор для покрытия содержит 30-70% (мас./мас.) Eudragit RS 30 D, 1,5-6% (мас./мас.) диоксида титана, 2-8%(мас./мас.) талька, 1,5-5% (мас./мас.) полиэтиленгликоля и 25-60% (мас./мас.) очищенной воды. 20. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.19, где раствор для покрытия содержит 45-60% (мас./мас.) Eudragit RS 30 D, 2-3% (мас./мас.) диоксида титана, 3,5-5%(мас./мас.) талька, 1-3% (мас./мас.) полиэтиленгликоля и 30-50% (мас./мас.) очищенной воды. 21. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.20, где раствор для покрытия содержит 52-54% (мас./мас.) Eudragit RS 30 D, 2-3% (мас./мас.) диоксида титана, 4-5%(мас./мас.) талька, 1-3% (мас./мас.) полиэтиленгликоля и 35-43% (мас./мас.) очищенной воды. 22. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по любому из пп.18-21, где полиэтиленгликоль представляет собой Макрогол 6000. 23. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по любому из пп.14-22, где количество пленки на таблетку составляет 0,5-3,0% (мас./мас.). 24. Таблетированная композиция с пролонгированным высвобождением по п.23, где количество пленки на таблетку составляет 1,0-2,0% (мас./мас.).