Способ лечения гиперфосфатемии c использованием гидроксикарбоната лантана

010980 Заявка на данный патент испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США 60/591105, поданной 27 июля 2004 г. Область техники Настоящее изобретение относится к лечению пациентов с риском возникновения хронического заболевания почек (ХЗП), страдающих ХЗП от первой до пятой стадии, имеющих гиперфосфатемию,предрасположенных или страдающих от кальцификации мягких тканей, связанной с ХЗП, или предрасположенных или страдающих от гиперпаратиреоза, путем перорального введения фармацевтического состава, содержащего терапевтически эффективное количество гидроксикарбоната лантана (La(OH)CO3). Предпосылки изобретения Хроническое заболевание почек является глобальной проблемой здравоохранения. Согласно данным национальной службы здравоохранения и проверки пищевых продуктов (NHANES), количество заболевших ХЗП в США будет возрастать от примерно 26 млн человек в 2004 г. до примерно 40 млн в 2020 г. Одно из основных осложнений ХЗП связано с повышенными уровнями содержания фосфата в крови, возникающими из-за неспособности почек удалять фосфат из организма пациента при выделении мочи. Повышенные уровни фосфата в крови приводят к развитию у пациентов гиперфосфатемии. Количество больных ХЗП с гиперфосфатемией будет возрастать в США от примерно 1 млн в 2005 г. до примерно 2,8 млн в 2020 г. Гиперфосфатемия является особенной проблемой для пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые используют диализное оборудование, и для примерно 70% пациентов на терминальной стадии почечного заболевания (ПСПЗ). Это состояние может привести к серьезным проблемам с костной тканью и к метастатической кальцификации основных органов, и оно связано со значительной заболеваемостью и смертностью. Традиционный диализ не позволяет снизить уровни фосфата в крови и,соответственно, со временем эти уровни возрастают. Лечат повышенные уровни фосфатов, используя комбинирование ограничений в диете и введение фосфатсвязывающих препаратов. В настоящее время Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) ввело ограничения на лечение гиперфосфатемии с использованием фосфатсвязывающих препаратов у пациентов с"терминальной стадией почечного заболевания" (ПСПЗ), т.е. пятой стадии ХЗП. Эта подгруппа больных ХЗП составляет только 1% от общего количества заболевших ХЗП. У больных на терминальной стадии почечного заболевания (ПСПЗ) гиперфосфатемию можно контролировать, используя фосфатсвязывающие препараты на основе кальция, севеламер (т.е. положительно заряженный полимер, который доступен, например, в виде таблеток Renagel (севеламер гидрохлорид) от Genzyme в Кембридже, Массачусетс) и связывающие препараты на основе алюминия. При приеме пациентами связывающих препараты на основе кальция часто наблюдается невозможность снижения уровней фосфата до требуемых, при отсутствии превышения рекомендуемого ежедневнего приема кальция, при этом пациенты обременены тем количеством лекарства, которое они должны принять. Кроме того, связывающие препараты на основе кальция могут вызывать гиперкальцемию и усиление эктопической кальцификации, как описано ниже. У пациентов, которым назначен севеламер, также имеется неконтролируемо большая нагрузка лекарства на организм вследствие недостатка эффективности этого лекарства. Связывающие препараты на основе алюминия, хотя и являются высокодейственными и эффективными, при длительном применении оказывают воздействие на центральную нервную систему и токсичное действие на костную ткань. Другой проблемой пациентов с хронической почечной недостаточностью является вторичный гиперпаратиреоз. Для пациентов с хронической почечной недостаточностью также важно предотвращение и лечение вторичного гиперпаратиреоза. Для лечения гиперфосфатемии у пациентов с почечной недостаточностью использовали определенные формы карбоната лантана (см., например, JP 1876384). В патенте США 5968976, выданном ShirePharmaceuticals, описан фармацевтический состав, содержащий гидрат карбоната лантана, имеющий формулу La2(CO3)3xH2O, где x имеет значение от 3 до 6, используемый для лечения гиперфосфатемии у пациентов на ПСПЗ. Также описаны способы приготовления этого препарата и способ лечения гиперфосфатемии у пациентов на ПСПЗ при применении этого препарата. Тетрагидрат карбоната лантана в форме жевательных таблеток (доступен в виде Fosrenol от ShirePharmaceuticals, Уэйн, Пенсильвания) также был одобрен FDA для лечения гиперфосфатемии у больных на ПСПЗ. В отличие от других сомнительных препаратов, связывающих фосфат, связывающие препараты на основе карбоната лантана являются эффективными средствами с легко осуществимым режимом дозирования, не вызывают гиперкальцемии и не проявляют токсичности в течение длительного периода времени. Международная публикация заявки WO 02/085348 и заявка на патент США 2002/155168 (Использование редкоземельных соединений для предотвращения мочекаменных болезней; Abrams et al.) относятся к способу предотвращения или лечения уролитиаза (мочекаменной болезни) путем введения солей редкоземельных металлов, например солей лантана, с целью связывания оксалата, содержащегося в пище, и предотвращения его абсорбции желудочно-кишечным трактом.-1 010980 Заявка на патент США 2002/0051822 относится к введению соединения лантана для увеличения костеобразования, подавления остеокластического развития и/или активирования остеокластического развития, тем самым, для контролирования, лечения или профилактики заболевания костной ткани. Краткое описание изобретения Существует потребность в препарате, который можно использовать для лечения вышеуказанных состояний у пациентов, страдающих от различных клинических расстройств, например пациентов с почечной недостаточностью или пациентов с костными нарушениями, с помощью которого, например,можно поддерживать уровень фосфата в сыворотке пациента на уровне гомеостаза, предотвращая, снижая или исключая возникновение гиперфосфатемии. Это изобретение относится к способу лечения пациента: (1) входящего в группу риска возникновения ХЗП, (2) страдающего ХЗП на стадии от первой до пятой, или (3) предрасположенного или страдающего от кальцификации мягких тканей, связанной с ХЗП, включающему пероральное введение фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество гидроксикарбоната лантана (La(OH)CO3). Это изобретение также относится к способу контролирования или лечения гиперфосфатемии у пациента, включающему введение терапевтически эффективного количества гидроксикарбоната лантана. Кроме того, это изобретение обеспечивает фармацевтический состав, содержащий указанный гидроксикарбонат лантана, в смеси или в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в форме удобной для введения в желудочно-кишечный тракт для лечения гиперфосфатемии. Это изобретение также может быть реализовано в виде способа лечения гиперфосфатемии у пациента с почечной недостаточностью, включающего введение эффективной дозы указанного гидроксикарбоната лантана в желудочно-кишечный тракт. Настоящее изобретение относится к способу контролирования или лечения гиперфосфатемии у пациента, включающему прием терапевтически эффективного количества гидроксикарбоната лантана согласно рецептуре, которая позволяет обеспечить требуемые низкие уровни лантана в плазме. Это изобретение также может быть представлено в виде способа лечения гиперпаратиреоза у пациентов с хронической почечной недостаточностью, включающего введение терапевтически эффективного количества гидроксикарбоната лантана. Краткое описание чертежа На чертеже представлены сравнительные данные, иллюстрирующие способность к связыванию фосфора in vitro для тетрагидрата гидроксикарбоната лантана и карбоната лантана. Подробное описание изобретения В соответствии с настоящим изобретением предложен способ лечения пациента: (1) входящего в группу риска возникновения ХЗП, (2) страдающего ХЗП на стадии от первой до пятой, (3) предрасположенного или страдающего от кальцификации мягких тканей, связанной с ХЗП, или (4) предрасположенного или страдающего от гиперпаратиреоза; включающий пероральное введение фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество гидроксикарбоната лантана (La(OH)CO3). Как указано ниже, настоящее изобретение применимо к лечению пациентов, страдающих от одного или нескольких функциональных или структурных нарушений, указывающих на риск возникновения ХЗП на любой из стадий, от первой до пятой, кальцификации мягких тканей, связанной с ХЗП, или гиперпаратиреоза, на предрасположенность к этим заболеваниям или указывающих на этот диагноз. В случае, если такому пациенту вводят гидроксикарбонат лантана, возможно снижение, если не приостановка развития ХЗП, кальцификации мягких тканей, связанной с ХЗП, и/или гиперпаратиреоза. В одном варианте реализации изобретение относится к способу лечения гиперфосфатемии у пациентов с такой почечной недостаточностью, которая включает, без ограничения, пациента, получающего диализ и/или пациента на терминальной стадии почечного заболевания (ПСПЗ); включающему введение терапевтически эффективного количества гидроксикарбоната лантана. В другом варианте реализации рецептура соединения лантана включает гидроксикарбонат лантана,растворитель, компонент смеси/добавку, повышающую текучесть и лубриканты. В другом варианте реализации рецептура соединения лантана включает различные таблетированные дозированные формы, как показано в таблице ниже-2 010980 В другом варианте реализации изобретение относится к лечению пациента с гиперпаратиреозом или гиперкальциемией (например, при преимущественном лечении гиперфосфатемии на основе на кальция, см. выше) путем введения гидроксикарбоната лантана. В другом варианте реализации гидроксикарбонат лантана вводят таким образом, чтобы уровни лантана в плазме были низкими, по меньшей мере, такими же низкими, как уровни, наблюдаемые при введении тетрагидрата карбоната лантана. Необходимо, чтобы лантан был локально доступен в желудочнокишечном тракте, где он может эффективно связывать фосфат. Например, уровни в плазме, по меньшей мере, такие же низкие, как уровни, представленные концентрационной кривой, где Cmax, Tmax и ППК составляют предпочтительно меньше 1,5 нг/мл, примерно 12 ч, и меньше 50 нгч/мл, соответственно, для дозы 3 г/день (например, 1 г три раза в день), при этом достигаются уровни в плазме такие же, как в уже известных в данной области рецептурах тетрагидрата карбоната лантана. В более предпочтительном варианте реализации Cmax и ППК при такой дозировке меньше 1,1 нг/мл и меньше 32 нгч/мл, и в наиболее предпочтительном варианте Cmax и ППК меньше 0,5 нг/мл и меньше 20 нгч/мл при такой же дозе. На значения Tmax доза не оказывает существенного влияния, а значения Cmax и ППК изменяются с увеличением дозировки линейно. Термин ППК, используемый здесь, означает площадь под кривой концентрация в плазме - время, рассчитываемую по формуле трапеции на протяжении полного интервала дозирования, например,24-часового интервала. Термин "Cmax, используемый здесь, представляет собой самую высокую концентрацию лекарства в плазме, достигаемую в пределах интервала дозирования. Термин "tmax, используемый здесь, представляет собой период времени, который проходит после приема дозируемой формы, при котором концентрация лекарства в плазме достигает Cmax в пределах интервала дозирования. Под фармацевтически приемлемым, например, при описании фармацевтически приемлемого носителя, здесь понимают материал, который не является биологически или в других отношениях нежелательным, т.е. материал может быть включен в фармацевтический состав, вводимый пациенту, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов или взаимодействия вредным образом с любым из других компонентов препарата, в котором он содержится. Термины носители или наполнители, используемые здесь, относятся к обычным фармацевтически приемлемым материалам носителей, подходящим для введения лекарств, и включают любые материалы, известные в данной области, которые не токсичны и не взаимодействуют вредным образом с другими компонентами фармацевтического состава или системой доставки лекарства. Термины эффективное количество и терапевтически эффективное количество лекарства или фармацевтически активного агента являются синонимами и относятся к нетоксичному, но достаточному количеству лекарства или агента, обеспечивающему требуемый эффект. При комбинированной терапии,предлагаемой в настоящем изобретении, эффективное количество одного компонента из комбинации представляет собой количество этого компонента, которое эффективно обеспечивает требуемый эффект при использовании совместно с другими компонентами этой комбинации. Количество, которое является эффективным, будет варьировать от одного пациента к другому, в зависимости от возраста и общего состояния данного человека, конкретного активного агента или агентов и т.п. Таким образом, не всегда возможно определить точное эффективное количество. Однако подходящее эффективное количество в каждом индивидуальном случае может быть установлено специалистом в данной области путем стандартного эксперимента. Термины лечить и лечение, используемые здесь, относятся к снижению тяжести и/или частоты симптомов, устранению симптомов и/или первопричины, предотвращению возникновения симптомов и/или их первопричины, и улучшению состояния пациента или исправлению нарушений. Таким образом,например, лечение пациента включает предотвращение возникновения конкретного нарушения или вредного физиологического явления у человека, предрасположенного к заболеванию, а также лечение клинически выраженного больного. В контексте настоящего изобретения лечение относится сугубо к лечению гиперфосфатемии или гиперпаратиреоза путем введения эффективного количества гидроксикарбоната лантана. Например, лечение пациента при риске или заболевании на одной из пяти стадий ХЗП может означать снижение аномально высоких уровней фосфата в сыворотке крови; предотвращение кальцификации мягких тканей; или снижение аномально повышенных уровней паратиреоидного гормона (ПТГ). Термин комбинированная терапия при определяющем применении гидроксикарбоната лантана с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими агентами, предположительно включает последовательное введение каждого препарата в режиме, который обеспечит положительные результаты комбинирования лекарств, и также включает совместное по существу одновременное введение фармацевтических агентов, например, в одной капсуле, имеющей фиксированное соотношение активных ингредиентов (т.е. в стандартной дозе) или в различных отдельных капсулах для каждого фармацевтического агента.-3 010980 Термин гидроксикарбонат лантана здесь используют для обозначения любого фармацевтически приемлемого соединения гидроксикарбоната лантана, способного связывать фосфат. Термин симптом (симптомы) при риске или заболевании ХЗП, кальцификацией мягких тканей,связанной с ХЗП, или вторичным гиперпаратиреозом, может представлять собой любое функциональное или структурное нарушение, испытываемое человеком и указывающее на почечную дисфункцию, как здесь описано. Например, один или несколько из следующих симптомов могут указывать на риск или наличие ХЗП: концентрация креатинина выше примерно 1,6 мг/дл, содержание азота в мочевине крови(АМК) выше примерно 20 мг/дл, уровень фосфата в крови выше примерно 4,5 мг/дл, любое определяемое количество крови в моче, концентрация протеина в моче выше примерно 100 мг/дл, концентрация альбумина в моче выше примерно 100 мг/дл, концентрация неповрежденного паратиреоидного гормона(ПТГ) в крови выше примерно 150 пг/мл или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже примерно 90 мл/мин/1,73 м 2. Национальная организация по исследованию почечных заболеваний - Инициатива контроля качества лечения заболеваний почек (здесь - "NKF-K/DOQI или "K/DOQI") определила хроническое почечное заболевание (ХЗП) как (1) наличие повреждения почки, определяемое структурными или функциональными нарушениями почки в течение 3 месяцев или больше при сниженной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или без нее, или (2) наличие СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2 в течение 3 месяцев или больше с повреждением почки или без него. Примеры маркеров почечного повреждения включают концентрацию креатинина в плазме выше примерно 1,6 мг/дл и концентрацию азота в мочевине крови (АМК) выше примерно 20 мг/дл. Обычно у больных ХЗП оба из этих маркеров повышены. К дополнительным маркерам почечного повреждения можно отнести гематурию (т.е. любое определяемое количество крови в моче), протеинурию (т.е. концентрацию протеина в моче выше примерно 100 мг/дл), альбуминурию (т.е. концентрацию альбумина в моче выше примерно 100 мг/дл), концентрацию неповрежденного паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови выше примерно 150 пг/мл, или уровни фосфата в крови выше примерно 4,5 мг/дл. Одним специфическим маркером почечного заболевания является скорость СКФ выше нормальной (т.е. СКФ выше примерно 90 мл/мин/1,73 м 2), однако СКФ ниже нормальной также указывает на ХЗП.K/DOQI опубликовала стандарты, которые определяют пять различных стадий ХЗП (Am J KidneyDis. 2001, 37(suppl 1): S1-S238). В следующей таблице приведено описание каждой из пяти стадий ХЗП и диапазоны СКФ для каждой из стадий, а также скорости СКФ, отличающие людей с риском возникновения ХЗП. Пять стадий хронического почечного заболевания (ХЗП) Гиперфосфатемия у больных ХЗП имеет несколько вторичных эффектов. Когда больной страдает от гиперфосфатемии, избыточное количество фосфата в сыворотке осаждает содержащийся в ней кальций, вызывая широко распространенную эктопическую экстраскелетную кальцификацию. Нежелательные отложения кальция могут происходить в сердечно-сосудистой ткани, повышая риск сердечно-сосудистых осложнений, которые часто приводят к смерти. Кроме того, повышенное содержание фосфата в сыворотке уменьшает кишечную абсорбцию кальция. Эти два механизма работают одновременно, понижая уровень кальция в сыворотке. Понижение уровня кальция в сыворотке может способствовать увеличению выработки паратиреоидного гормона (ПТГ) и развитию вторичного гиперпаратиреоза. Более того, недавние исследования показали, что высокие уровни фосфата могут непосредственно стимулировать образование ПТГ и приводить к вторичному гиперпаратиреозу. Непрерывное стимулирование выделения ПТГ вызывает гиперплазию паращитовидной железы и может привести к необходимости удаления паращитовидных желз. Полагают, что способ, предложенный в настоящем изобретении, включающий введение гидроксикарбоната лантана, не только уменьшит уровни фосфата в плазме, но и облегчит последствия ХЗП у пациентов, предрасположенных или имеющих одну из пяти стадий ХЗП, в том числе гиперфосфатемию,ПСПЗ, эктопическую экстраскелетную кальцификацию, сывороточную гипокальцинемию и вторичный гиперпаратиреоз. Однако следует понимать, что это изобретение не ограничено каким-либо конкретным-4 010980 биохимическим или физиологическим механизмом. Один вариант реализации этого изобретения представляет собой способ лечения пациента, имеющего симптом или симптомы хронического почечного заболевания (ХЗП), включающий введение указанному пациенту фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество гидроксикарбоната лантана. Как указано выше, пациент может иметь риск развития ХЗП или иметь любую из пяти стадий ХЗП, как определено выше. Пациенты с риском возникновения ХЗП или имеющие любую из пяти стадий ХЗП, которых можно подвергать лечению, могут иметь один или несколько следующих симптомов: уровень фосфата в крови выше примерно 4,5 мг/дл, концентрация креатинина в плазме крови выше примерно 1,6 мг/дл, АМК выше примерно 20 мг/дл, любое определяемое количество крови в моче, концентрация протеина в моче выше примерно 100 мг/дл, концентрация альбумина в моче выше примерно 100 мг/дл, концентрация неповрежденного паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови выше примерно 150 пг/мл, аномальная СКФ, или их сочетание. Настоящий способ можно использовать для предотвращения дальнейшего развития почечной патологии, например, путем лечения пациента, у которого имеются проявления одного или нескольких симптомов первой стадии ХЗП, для предотвращения развития ХЗП у пациента, или путем лечения пациента,имеющего первую стадию ХЗП для предотвращения дальнейшего развития заболевания до второй стадии ХЗП и т.д. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что гидроксикарбонат лантана увеличивает эффективность связывания фосфата in vitro по сравнению с тетрагидратом карбоната лантана, при дозировании элементарного лантана на том же уровне. Гидроксикарбонат лантана приблизительно на 50% более эффективно связывает фосфат in vitro при pH 1. Даже при одинаковом уровне элементарного лантана гидроксикарбонат лантана имеет более низкий молекулярный вес, на 18,5 % ниже, чем тетрагидрат карбоната лантана, т.е. вследствие разницы в молекулярном весе пациенту необходимо принять приблизительно 1,2 г тетрагидрата карбоната лантана, чтобы получить тот же самый уровень элементарного лантана, который дает всего лишь 1 г гидроксикарбоната лантана. При использовании гидроксикарбоната лантана оба эти аспекта - улучшенное связывание фосфата и более низкий молекулярный вес - позволяют уменьшить размеры таблеток приблизительно на 20-50% по сравнению с тетрагидратом карбоната лантана. Это связано не только с уменьшением веса активного ингредиента вследствие более низкого молекулярного веса и высокой эффективности связывания в отношении активного элемента лантана, но также с уменьшением веса наполнителей, поскольку используют меньше активного ингредиента. Уменьшенные размеры таблеток имеют огромное преимущество в части удобства применения для пациента и также позволяют производить таблетки даже с более высокими дозами. Увеличение дозы элементарного лантана на таблетку также позволяет снизить количество принимаемых таблеток, что опять-таки является преимуществом для пациента. Кроме того, более низкий молекулярный вес гидроксикарбоната лантана по сравнению с тетрагидратом карбоната лантана означает, что для достижения одинаковой дозы можно сделать более маленькие таблетки. Более маленькие таблетки имеют преимущество, связанное с существенным уменьшением возможности раздробления таблеток. По необходимости жевательные таблетки делают более мягкими, чем традиционные таблетки для глотания, что делает их, если они большие и тяжеловесные, уязвимыми к раздроблению, вследствие ударов таблеток друг о друга или твердые поверхности во время производства или транспортировки. Более маленькие и более легкие таблетки проявляют намного меньшую склонность к дроблению, что улучшает качество внешнего вида таблеток. Гидроксикарбонат лантана также не связан с водной гидратацией и, таким образом, его не нужно контролировать и высушивать в течение длительного времени. Тетрагидрат карбоната лантана получают из октагидрата карбоната лантана, который необходимо высушивать под контролем в течение многих часов для достижения состояния тетрагидрата. Гидроксикарбонат лантана не требует состояния гидратации и, следовательно, его можно получить более легко и быстро. Гидроксикарбонат лантана можно синтезировать способами, известными специалистам в данной области, в том числе (1) из гидрированного карбоната лантана (III) в гидротермических условиях, как описано в Haschke, J., Journal of Solid State Chemistry, 12 (1975) 115-121; (2) из LaBr(OH)2, обработанного диоксидом углерода или при гидролизе карбоната лантана, как показано в in Sun, J.; Kyotani, Т.; Tomita,A. J. Solid State Chem., 65 (1986) 94; (3) при обработке нитрата лантана (III) мочевиной или тиомочевинной, как показано в Han et al. Inorganic Chemistry Communications, 6 (2003) 117-1121; (4) при обработке хлорида лантана (III) мочевиной или тиомочевинной, как показано в Han et al. Journal of Solid State Chemistry, 177 (2004) 3709-3714; (5) при обработке хлорида лантана (III) трифторуксусной кислотой, как показано в Wakita, H. et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, 52 (1979) 428-432; или (6) при обработке хлорида лантана (III) карбонатом натрия, как показано в Nagashima, K. et al. Bulletin of the Chemical Society of Japan, 46 (1973) 152-156. Для оценки токсичности гидроксикарбоната лантана было проведено исследование. Крысам перорально вводили в течение 4 недель дозы гидроксикарбоната лантана (103 или 1030 мг лантана/кг/день),тетрагидрата карбоната лантана (103 или 1030 мг лантана/кг/день) или наполнитель. Воздействие лантана на плазму крови было аналогичным для групп, получающих гидроксикарбонат и карбонатные соли. Это исследование показало, что гидроксикарбонатные соли лантана имеют-5 010980 очень сходные параметры токсичности с карбонатными солями. В другом варианте реализации настоящее изобретение направлено на способ выведения оксалата у пациента, включающий введение в желудочно-кишечный тракт указанного пациента эффективного количества гидроксикарбоната лантана. В другом варианте реализации настоящее изобретение направлено на способ подавления образования у пациента камней в почках, включающий введение в желудочно-кишечный тракт указанного пациента эффективного количества гидроксикарбоната лантана. Если составы, предлагаемые в настоящем изобретении, используют для выведения оксалатов из желудочно-кишечного тракта, то предпочтительно вводить эти составы в верхний отдел желудочнокишечного тракта, что наиболее удобно путем перорального введения. Эти соединения являются эффективными при диапазоне pH в этих отделах, и который изменяется от pH 1 в желудке до pH 8 в нижних отделах. Составы, предлагаемые в настоящем изобретении, не подвержены разложению при высоких pH и, таким образом, нет необходимости принимать специальные меры предосторожности, такие как использование кишечно-растворимых покрытий при пероральном введении. Полагают, что состояния, характеризующие образование камней в почках, связаны с неадекватной абсорбцией оксалата из желудочно-кишечного тракта; подавление такой абсорбции оказывается полезным при контролировании этого состояния. Не желая быть связанными какой-либо теорией, авторы заявки специально включили наличие камней в почках в число состояний, на которые оказывает воздействие чрезмерная абсорбция оксалата из желудочно-кишечного тракта. Кроме того, неадекватная абсорбция оксалата из желудочно-кишечного тракта сама по себе является состоянием, которое требует вмешательства. К последствиям такой неадекватной абсорбции относится симптоматика камней в почках, но отложения оксалата могут образоваться и в других органах или сами уровни оксалата в кровотоке могут быть опасными. Таким образом, любой пациент, у которого уровни оксалата в крови или сыворотке выше нормального уровня, также является кандидатом на лечение в соответствии со способом, предлагаемым в данном изобретении. Способы определения уровней оксалата и пище и кровотоке или сыворотке известны в данной области. Гидроксикарбонат лантана можно изготовить по рецептуре и использовать по существу таким же способом, как и другие соединения лантана. Преимущественным аспектом является то, что пероральные таблетки данной стандартной дозы могут быть меньше и легче, чем для соединений лантана, содержащих гидратную воду, например, на коэффициент 1,5-3,5, или на более низкие или более высокие значения. Лантан является редкоземельным элементом с атомным номером 57. Свойства лантана делают это вещество хорошим кандидатом в качестве удобного фосфатсвязывающего препарата. Он проявляет высокое сродство к связыванию фосфора. Кроме того, связывание фосфора не зависит от pH, лантан обладает низким токсичным потенциалом, основанным на LD50, имеет приятный вкус, широко распространен и имеет ограниченное воздействие на концентрации электролита в сыворотке (Hutchison, A.J. et al. (1998)Perit. Dial. Int. 18(Suppl 2):S38). Соединения лантана, предлагаемые в настоящем изобретении, можно принимать в форме фармацевтического состава, содержащего активный ингредиент в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Активный ингредиент может быть включен в состав, подходящий для введения, любым удобным способом, при этом предпочтительным является пероральное введение. Однако следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые способы введения, которые делают лантан локально доступным. Перорально вводимые составы могут, если необходимо, содержать один или несколько физиологически совместимых носителей и/или наполнителей и могут быть твердыми или жидкими. Составы могут иметь любую удобную форму, в том числе, например, представлять собой таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, пастилки, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и сухие продукты, пригодные для приготовления с помощью воды или другого подходящего жидкого наполнителя перед использованием. Можно приготовить препараты преимущественно в форме единичной дозы. Согласно настоящему изобретению таблетки и капсулы могут при необходимости содержать традиционные ингредиенты, такие как связующие вещества, например, сироп, гуммиарабик, желатин, декстраты, сорбит, трагакант или поливинил-пирролидон; наполнители/разбавители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; лубриканты и/или добавки, повышающие текучесть, например, стеарат магния, очищенный тальк, полиэтиленгликоль или оксид кремния (например, коллоидный безводный оксид кремния); дезинтегранты, например, картофельный крахмал; или подходящие смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. На таблетки может быть нанесено покрытие в соответствии со способами,известными в данной области. В предпочтительном варианте реализации гидроксикарбонат лантана вводят перорально в таблетке. В другом варианте реализации таблетки являются жевательными. Наполнители и процессы приготовления рецептур являются известными в данной области, например, см. Liebermanet al., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, e Ed. Vol. 1-3 (1990). Жидкие составы могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбитовый сироп, метилцеллюлозу, глюкозный сироп глюкозы/сахарный сироп, желатин, гид-6 010980 роксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгаторы, например, лецитин, сорбитанмоноолеат или гуммиарабик; неводные наполнители, которые могут включать пищевые масла, например растительные масла, такие как арахисовое масло, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, триглицериды со средней цепью,жиры из печени рыб, эфиры жирных кислот, такие как, полисорбат 80, пропиленгликоль или этиловый спирт; и консерванты, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота. Жидкие составы легко можно поместить в капсулу, например желатиновую, для получения продукта в форме единичной дозы. Полезным может быть включение в предлагаемые в настоящем изобретении антиоксиданта, например аскорбиновой кислоты, бутилированного гидроксианизола или гидрохинона, для увеличения срока хранения составов. Следует понимать, что согласно настоящему изобретению дозировки составов и продолжительность введения будут варьировать в зависимости от потребностей конкретного пациента. Точный режим дозирования определяется лечащим врачом или ветеринарным хирургом, которые, среди прочего, должны учесть при этом такие факторы, как вес тела, возраст и симптомы (если они есть). Составы, при необходимости, могут включать один или несколько дополнительных активных ингредиентов. Режим дозирования может включать введение препарата один или несколько раз в день, например один, два, три или четыре раза в день. Кроме того, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтический состав для лечения гиперкальциемии, содержащий гидроксикарбонат лантана в смеси или в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в форме для введения. Что касается терапевтических агентов, предполагают, что опытные практикующие врачи установят дозировку для каждого конкретного случая на основе использования способов, общепринятых в клинической медицине. Тем не менее, следующие общие указания относительно гидроксикарбоната лантана могут оказаться полезными. Не ограничивая область настоящего изобретения, типичная дозировка гидроксикарбоната лантана для взрослого может быть, например, от примерно 715 до примерно 8586 мг ежедневно, что эквивалентно от примерно 375 до примерно 4500 мг элементарного лантана. Дозу можно разделить и принимать с едой, например от около 125 до около 1500 мг элементарного лантана на прием пищи (например, три раза в день). Уровни в плазме или в сыворотке крови можно контролировать еженедельно до тех пор,пока не будет достигнут оптимальный уровень фосфата в сыворотке. Введение можно проводить в непрерывном режиме; такой режим может быть длительным, например, постоянный режим, при лечении хронических состояний. Гидроксикарбонат лантана можно вводить последовательно с другими лекарствами, которые используют для лечения различных клинических нарушений, в том числе, без ограничения, сердечнососудистых заболеваниями. Соединения гидроксикарбоната лантана можно принимать один раз в день в течение нескольких календарных дней, за которыми следует прием другого лекарства. Также другое лекарство, как, например, дигоксин, варфарин или метопролол, можно принимать первым, с последующим приемом гидроксикарбоната лантана. Кроме того, другое вводимое вещество можно принимать, используя любой режим, который обычно применяют для этого вещества. Если в комбинационной терапии используют совместно два или несколько активных веществ, также необходимо принимать во внимание эффективность каждого из этих веществ и эффекты взаимодействий, достигаемые при их комбинировании друг с другом. Учет этих факторов обычно находится в пределах компетенции опытного клинического специалиста с целью определения терапевтически или профилактически эффективных дозируемых количеств. Режимы дозирования, изложенные здесь, являются просто общими указаниями, поскольку действительная доза должна быть тщательно выбрана и определена лечащим врачом на основе клинических факторов, специфических для каждого пациента. Оптимальная ежедневная доза может быть определена способами, известными в данной области, и на нее могут влиять такие факторы, как возраст пациента,состояние заболевания, побочные эффекты, связанные с конкретным принимаемым веществом, и другие соответствующие клинические факторы. В некоторых случаях, пациент может принимать лекарства в то время, когда лечение уже началось. Эти другие лекарства можно продолжать принимать при условии,что пациент не сообщает о появлении неприемлемых вредных побочных эффектов. Часто пациент, страдающий от симптомов ХЗП, также имеет дефицит витамина D, вследствие того,что его почка не может больше преобразовывать в ходе обмена веществ протогормоны витамина D в активный метаболит витамина D; и повышенные уровни фосфата, найденные у больных ХЗП, как полагают, подавляют производство активного метаболита витамина D. В других вариантах реализации настоящего изобретения пациенту, страдающему от симптомов ХЗП, вводят гидроксикарбонат лантана в сочетании с витамином D или аналогом витамина D для ослабления дефицита витамина D. Примеры источников витамина D, которые можно вводить одновременно с гидроксикарбонатом лантана, как предложено в настоящем изобретении, включают 1,25 дигидроксивитамин D, активный метаболит витамина D (кальцитриол, рокальцитрол). К примерам подходящих аналогов витамина D отно-7 010980 сятся доксеркальциферол (Hectorol, доступен в продаже от Bone Care International, Миддлтон, Висконсин), парикальцитол (Zemplar, доступен в продаже от Abbott Laboratories, Эбботт-Парк, Иллинойс). Витамин D можно приготовить согласно рецептуре и вводить, используя способы, описанные выше. Витамин D можно включать в тот же состав, что и гидроксикарбонат лантана или принимать в другом составе, как и гидроксикарбонат лантана. Как описано выше для гидроксикарбоната лантана, точный режим дозирования для витамина D будет определен лечащим врачом или ветеринаром, который, в числе прочего, должен учесть такие факторы, как вес тела, возраст и конкретные симптомы. Врач или ветеринар может определить дозировку витамина D, вводимого пациенту, для установления точной дозировки, необходимой для лечения. В конкретном варианте реализации изобретения, пациенту, нуждающемуся в лечении, один раз в день вводят 100 USP единиц витамина D и три раза в день вводят гидроксикарбонат лантана. Как описано выше, пациенты с ХЗП часто страдают от гипокальцинемии (т.е. концентрация кальция в крови ниже примерно 8,5 мг/дл). В другом варианте реализации настоящего изобретения, пациенту, страдающему от симптомов ХЗП, вводят гидроксикарбонат лантана в сочетании с источником кальция. Отмечают, что некоторые пациенты с гиперфосфатемией могут страдать от гиперкальциемии вследствие предшествующего лечения, основанного на приеме кальция. Следовательно, введение источника кальция с гидроксикарбонатом лантана следует тщательно продумать, основываясь на концентрации кальция в крови пациента. Примеры форм кальция, которые могут быть введены совместно с гидроксикарбонатом лантана,включают карбонат кальция (например, Tums, доступен в продаже от GlaxoSmithKline, Аксбридж,Англия), ацетат кальция (например, PhosLo, доступен в продаже от Nabi Biopharmaceuticals, BocaRaton, Флорида) и CaCl2. Дозировки кальция (выраженные в виде элементарного кальция) могут быть в диапазоне от 1 до 5 г/день. Соединение кальция можно включать в ту же рецептуру с гидроксикарбонатом лантана или принимать в отличной рецептуре, как и гидроксикарбонат лантана. Соединение кальция, в присутствии или отсутствии гидроксикарбоната лантана в той же рецептуре, можно приготовить согласно рецептуре и принимать, используя способы, описанные выше. Точный режим дозирования кальция будет определен лечащим врачом или ветеринаром, которые, в числе других, должны учитывать такие факторы, как вес тела, возраст и симптомы. Врач или ветеринар могут определить дозировку кальция, вводимого пациенту, для установления точной дозировки, необходимой для лечения. В конкретном варианте реализации изобретения 1-2 таблетки, содержащие кальций и гидроксикарбонат лантана, принимают три раза в день. Можно изменить любые из способов и режимов приема, в зависимости от превосходных или неожиданных результатов, которые можно получить общепринятыми способами с помощью данного изобретения. Без дальнейшего уточнения, полагают, что специалист, опытный в данной области, может, используя предыдущее описание, применить настоящее изобретение в его самом полном объеме. Поэтому следующие примеры следует рассматривать не более чем иллюстративные и никоим образом не ограничивающие область изобретения. Пример 1. Оценка связывания фосфора in vitro соединениями лантана. Для того чтобы оценить эффективность гидроксикарбоната лантана в качестве вещества, связывающего фосфор, было измерено связывание фосфора in vitro гидроксикарбонатом лантана и тетрагидратом карбоната лантана с использованием методики, описанной ниже. Эквивалент 1 г элементарного лантана в виде или гидроксикарбоната лантана или тетрагидрата карбоната лантана добавляли к 500 мл 0,1 н. HCl при 37 С и устанавливали pH 1 с помощью HCl, содержащей 300 мг фосфора. Препарат перемешивали и отбирали пробы через равные промежутки времени. Пробу отфильтровывали и в фильтрате определяли содержание фосфора, используя диагностический комплект Сигма (Sigma Diagnostics Kit) для определения неорганического фосфора. Потери фосфора в фильтрате представляет собой количество фосфора, связанного лантаном и затем осажденного и удержанного на фильтре. Полученные результаты представлены на чертеже и показывают способность гидроксикарбоната лантана к связыванию фосфора по сравнению с тетрагидратом карбоната лантана. Упомянутые примеры можно повторить с одинаковым успехом при полной или частичной замене описанных реагентов и/или рабочих условий, предлагаемых в настоящем изобретении, на реагенты и/или условия, используемые в предыдущих примерах. Из предшествующего описания специалист в данной области легко может выявить основные особенности данного изобретения и, не отступая от его сущности и области применения, произвести разнообразные изменения и модификации настоящего изобретения для адаптирования его к различным случаям применения и состояниям. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же самое значение, какое обычно подразумевают специалисты в той области, к которой относится данное-8 010980 изобретение. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие упомянутые здесь источники включены в виде ссылок во всей их полноте. В спорном случае данное описание, включая определения, будут являться определяющими. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предполагают ограничений настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения пациента (1) при риске возникновения хронического заболевания почек (ХЗП),(2) страдающего ХЗП от первой до пятой стадии или (3) предрасположенного или страдающего от кальцификации мягких тканей, связанной с ХЗП, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество гидроксикарбоната лантана. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от гиперфосфатемии. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанному пациенту вводят ежедневную дозу гидроксикарбоната лантана, варьируемую в диапазоне от 715 до 8586 мг. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от почечной недостаточности, получает диализ или находится на терминальной стадии почечного заболевания. 5. Способ лечения гиперпаратиреоза, включающий введение пациенту при необходимости терапевтически эффективного количества гидроксикарбоната лантана. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанному пациенту вводят ежедневную дозу гидроксикарбоната лантана, варьируемую в диапазоне от 715 до 8586 мг. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от почечной недостаточности, получает диализ или находится на терминальной стадии почечного заболевания. 8. Фармацевтический состав, содержащий гидроксикарбонат лантана и фармацевтически приемлемый носитель. 9. Фармацевтический состав по п.8, отличающийся тем, что содержит от примерно 20 до примерно 60 вес.% гидроксикарбоната лантана.