Фармацевтические препараты с длительным высвобождением, содержащие ингибитор cgmp-фосфодиэстеразы-5

1 Данное изобретение относится к пероральным фармацевтическим препаратам с длительным высвобождением ингибиторов cGMPфосфодиэстеразы-5 (cGMP - циклический гуанозин-3',5'-монофосфат). Известны пероральные фармацевтические препараты с регулируемым высвобождением. Их назначением является изменение скорости высвобождения лекарственного средства, например создание постоянной скорости высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте пациента или замедление высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте пациента ("SustainedMarcel Dekker Inc). Фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов представляют собой семейство ферментов,которые катализируют расщепление циклических нуклеотидов. Циклические нуклеотиды, в частности сАМР (то есть циклический аденозин-3',5'-монофосфат), являются важными внутриклеточными вторичными мессенджерами. Фосфодиэстеразы представляют собой единственный клеточный компонент, который регулирует концентрацию циклических нуклеотидов. За последние годы по меньшей мере семь ферментов фосфодиэстераз (таких как фосфодиэстераза-1 - фосфодиэстераза-7), а также множество подтипов этих ферментов, были охарактеризованы исходя из сродства к субстрату и потребностей в кофакторах (J.A. Beavo and D.H.Reifsnyder, Trends Pharmacol. Sci. 11:150 [1990]; и J. Beavo, в "Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Structure, Regulation and Drug Action",(Editors J. Beavo and M.D. Housley), Wiley,Chichester, pp. 3-15 [1990]). Фосфодиэстераза-5 представляет собой специфичную к cGMP (то есть циклическому гуанозин-3',5'-монофосфату) фосфодиэстеразу. Показано, что фосфодиэстераза-5 является важным ферментом в регуляции физиологического ответа на сексуальную стимуляцию, и что ингибиторы этого фермента полезны при лечении сексуальной дисфункции. У мужчин сексуальную дисфункцию можно охарактеризовать как неспособность достичь или поддержать эрекцию полового члена, достаточную для удовлетворительного полового акта. У женщин сексуальную дисфункцию можно охарактеризовать как недостаточный физиологический ответ на сексуальную стимуляцию и/или недостаточное субъективное ощущение возбуждения. Особенно интересным ингибитором сGМР-фосфодиэстеразы-5 является силденафил,5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1,6-дигидро-1-метил-3-пропилпиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, который имеет следующую структуру: Это соединение было впервые раскрыто в заявке на европейский патент 463756, а его применение при лечении сексуальной дисфункции было раскрыто в международной заявке на патент WO 94/28902. Препарат его соли цитрата(VIAGRA) стал доступен для лечения мужской эректильной дисфункции в ряде стран,включая США, в 1998 г. VIAGRA представляет собой таблетку с немедленным высвобождением, которую вводят приблизительно за 1 ч до требуемого эффекта, и полупериод существования лекарственного средства в плазме человека составляет приблизительно 4 ч после введения. До сих пор главный интерес в данной области техники представляло создание быстродействующего лечения сексуальной дисфункции, которое могло обеспечить эффект как можно скорее после введения. Например, в международной заявке на патент WO 98/30209 раскрыт быстро высвобождающийся препарат цитрата силденафила. В международной заявке на патент WO 97/18814 раскрыты фармацевтические препараты с регулируемым высвобождением для перорального введения, состоящие по существу из активного ингредиента, низкомолекулярного полиэтиленоксида, гидроксипропилметилцеллюлозы, эксципиентов, используемых в таблетировании, и возможно одного или более чем одного кишечно-растворимого полимера. При этом предполагается, что силденафил может быть доставлен с использованием описанных препаратов. Однако, преимущества, приведенные ниже для препаратов ингибиторов cGMPфосфодиэстеразы-5 с длительным высвобождением, упомянуты не были. В международной заявке на патент WO 98/48781 (опубликованной 5 ноября 1998, после даты приоритета настоящей заявки) раскрыты композиции, обеспечивающие "относительно медленное высвобождение" соединений, включая апоморфин (который не является ингибитором cGMP-фосфодиэстеразы-5). Эти препараты показаны при лечении сексуальной дисфункции. Согласно настоящему изобретению предложен препарат с длительным высвобождением для перорального введения, содержащий ингибитор cGMP-фосфодиэстеразы-5. Предпочтительно, чтобы до 75% по массе ингибитора cGMP-фосфодиэстеразы-5 высвобождалось из этого препарата в желудочнокишечном тракте спустя период времени в пределах 1-24 ч после введения. 3 Ингибитор cGMP-фосфодиэстеразы-5 может быть заключен в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или вымывания. Ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5 также может находиться в ядре, которое покрыто мембраной, регулирующей скорость высвобождения. Указанный препарат может содержать ядро,содержащее ингибитор сGМРфосфодиэстеразы-5 и внешнюю оболочку, непроницаемую для ингибитора сGМРфосфодиэстеразы-5, причем эта внешняя оболочка имеет отверстие для высвобождения ингибитора сGМР-фосфодиэстеразы-5. Предпочтительно ингибитор сGМРфосфодиэстеразы-5 представляет собой силденафил или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно ингибиторcGMPфосфодиэстеразы-5 представляет собой цитрат силденафила. Указанный препарат может также содержать гидроксипропилметилцеллюлозу. Кроме того, препарат может содержать буферный агент. Предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлоза в препарате имеет среднечисленную молекулярную массу в пределах 80000-250000. Предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлоза имеет степень замещения метилом в пределах 19-30%. В указанном препарате гидроксипропилметилцеллюлоза может иметь степень замещения гидроксигруппой в пределах 7-12%. Предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлоза составляет 10-50% по массе препарата. В препарате может присутствовать множество ядер, покрытых оболочкой. Предпочтителен препарат, в котором ядро также содержит буферный агент. Предпочтительно, чтобы в препарате мембрана, регулирующая скорость высвобождения,содержала аммониометакрилатный сополимер и пластификатор. Препарат может быть снабжен косметической оболочкой. Предпочтительно ингибитор сGМРфосфодиэстеразы-5 составляет 5-50% по массе препарата. Предпочтителен препарат, характеризующийся тем, что скорость, с которой ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5 высвобождается из него, по существу не зависит от рН окружающей среды. Согласно данному изобретению также предложен способ приготовления препарата с длительным высвобождением для перорального введения, в котором ингибитор сGМРфосфодиэстеразы-5 заключен в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или 4 вымывания, при котором смешивают ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5 с веществом матрицы и прессуют в таблетки. Настоящее изобретение также относится к способу приготовления препарата с длительным высвобождением для перорального введения, в котором ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5 находится в ядре, которое покрыто мембраной,регулирующей скорость высвобождения, при котором формируют ядро, содержащее ингибитор cGMP-фосфодиэстеразы-5 и, возможно, вещество матрицы, и затем покрывают это ядро мембраной, регулирующей скорость высвобождения. Согласно настоящему изобретению также предложен способ приготовления препарата с длительным высвобождением для перорального введения, который содержит ядро, содержащее ингибитор cGMP-фосфодиэстеразы-5 и внешнюю оболочку, непроницаемую для ингибитора сGМР-фосфодиэстеразы-5, причем эта внешняя оболочка имеет отверстие для высвобождения ингибитора сGМР-фосфодиэстеразы-5, при котором формируют ядро, содержащее ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5 и, возможно, вещество матрицы, и затем покрывают это ядро оболочкой, непроницаемой для ингибитора сGМРфосфодиэстеразы-5, и формируют отверстие в указанной оболочке. Настоящее изобретение также относится к применению ингибитораcGMP-фосфодиэстеразы-5 в изготовлении препарата с длительным высвобождением для перорального введения,содержащего ингибиторcGMPфосфодиэстеразы-5, для лечения или предупреждения сексуальной дисфункции, характеризующемуся тем, что после введения препарат высвобождает ингибитор в течение длительного периода времени или после него. Согласно данному изобретению также предложено применение ингибитора сGМРфосфодиэстеразы-5 в изготовлении препарата с длительным высвобождением для перорального введения, содержащего ингибитор cGMPфосфодиэстеразы-5, для улучшения сексуальной функции у млекопитающего. Предпочтительно, чтобы после введения сексуальная функция млекопитающего по существу улучшалась в течение длительного периода времени или после него. Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора сGМР-фосфодиэстеразы-5 в изготовлении препарата с длительным высвобождением для перорального введения, содержащего ингибитор cGMP-фосфодиэстеразы-5, для увеличения вероятности ночной эрекции у млекопитающего мужского пола. Согласно настоящему изобретению также предложен препарат с двойным высвобождением для перорального введения, имеющий 5 а) первую часть, содержащую препарат с длительным высвобождением, содержащий ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5, и б) вторую часть, содержащую ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5 в форме с немедленным высвобождением. Согласно настоящему изобретению также предложены продукты, содержащие препарат с длительным высвобождением для перорального введения, содержащий ингибитор сGМРфосфодиэстеразы-5, и ингибитор сGМРфосфодиэстеразы-5 в форме с немедленным высвобождением, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предупреждении сексуальной дисфункции. Настоящее изобретения также относится к препарату с длительным высвобождением для перорального введения, содержащему ингибитор cGMP-фосфодиэстеразы-5, при условии, что этот препарат не состоит по существу из силденафила, низкомолекулярного полиэтиленоксида,гидроксипропилметилцеллюлозы, эксципиентов, используемых в таблетировании, и, возможно, одного или более чем одного кишечнорастворимого полимера. Обычно препараты по изобретению представляют собой таблетки или капсулы, которые проглатывают. Однако, в данное изобретение также включены трансбуккальные препараты(которые могут представлять собой таблетки,мази, гели или пластыри). Препараты с регулируемым высвобождением можно разделить на препараты с длительным высвобождением и импульсным высвобождением (также известные как препараты с замедленным высвобождением). В общем, такие препараты известны специалистам в данной области техники или могут быть получены благодаря использованию традиционных способов. Из лекарственных форм с длительным высвобождением активный ингредиент высвобождается в желудочно-кишечном тракте пациента в течение длительного периода времени после введения лекарственной формы пациенту. Конкретные лекарственные формы включают в себя:(а) те, в которых активный ингредиент заключен в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или вымывания (см. пример 1, приведенный ниже);(б) те, в которых активный ингредиент находится в ядре, которое покрыто мембраной,регулирующей скорость высвобождения (см. пример 3, приведенный ниже);(в) те, в которых активный ингредиент находится в ядре, снабженном внешней оболочкой, непроницаемой для активного ингредиента,причем внешняя оболочка имеет отверстие (которое можно просверлить) для высвобождения активного ингредиента;(г) те, в которых активный ингредиент высвобождается через полупроницаемую мембра 004068 6 ну, позволяющие лекарственному средству диффундировать сквозь мембрану или через заполненные жидкостью поры внутри мембраны; и(д) те, в которых активный ингредиент находится в виде ионообменного комплекса. Лекарственные формы, упоминаемые в (а),(б) и (в) выше, представляют особый интерес. Когда имеется несколько ядер, например ядер, покрытых оболочкой, в лекарственных формах, упоминаемых в (б) и (в), такие препараты иногда называют "множества частиц". Специалистам в данной области техники очевидно, что некоторые из вышеперечисленных средств достижения длительного высвобождения можно объединять, например матрице,содержащей активное соединение, может быть придана форма множества частиц, и/или она может быть покрыта непроницаемой оболочкой,снабженной отверстием. Из препаратов с импульсным высвобождением активное соединение высвобождается спустя длительный период времени после введения лекарственной формы пациенту. Высвобождение может затем происходить в форме немедленного или длительного высвобождения. Этой задержки можно достигнуть путем высвобождения лекарственного средства в конкретных отделах желудочно-кишечного тракта или путем высвобождения лекарственного средства после предварительно определенного периода времени. Препараты с импульсным высвобождением могут быть в форме таблеток или множества частиц или комбинации обоих. Конкретные лекарственные формы включают в себя 1. формы с высвобождением, инициируемым осмотическим потенциалом (патент США 3952741); 2. двухслойные таблетки, покрытые оболочкой посредством прессования (патент США 5464633); 3. капсулы, содержащие разрушающуюся пробку (патент США 5474784); 4. гранулы с сигмовидным высвобождением (ссылка в патенте США 5112621); и 5. препараты, покрытые рН-зависимыми полимерами, или содержащие их, включая шеллак, фталатные производные, производные полиакриловой кислоты и сополимеры кротоновой кислоты. В препаратах с двойным высвобождением можно объединять активный ингредиент в форме с немедленным высвобождением с дополнительным активным ингредиентом в форме с регулируемым высвобождением. Например, двухслойная таблетка может быть образована одним слоем,содержащим активный ингредиент с немедленным высвобождением, и другим слоем, содержащим активный ингредиент, заключенный в матрицу, из которой он высвобождается диффузией или вымыванием. В качестве альтернативы, одну или 7 более чем одну гранулу с немедленным высвобождением можно объединить в капсуле с одной или более чем одной гранулой, которая покрыта мембраной, регулирующей скорость высвобождения,с получением препарата с двойным высвобождением. Препараты с длительным высвобождением,в которых активный ингредиент находится в ядре,снабженном внешней оболочкой, непроницаемой для активного ингредиента, а внешняя оболочка имеет отверстие (которое можно просверлить) для высвобождения активного ингредиента, могут быть покрыты оболочкой с лекарственным средством в форме с немедленным высвобождением с получением препарата с двойным высвобождением. В препаратах с двойным высвобождением можно также объединять лекарственное средство в форме с немедленным высвобождением с дополнительным лекарственным средством в форме с импульсным высвобождением. Например, из капсулы, содержащей разрушающуюся пробку,может вначале высвобождаться лекарственное средство, а затем, через предварительно определенный период времени, высвобождаться дополнительное лекарственное средство в форме с немедленным или длительным высвобождением. Препараты по настоящему изобретению представляют собой препараты с длительным высвобождением. Например, предпочтительно,чтобы до 75% по массе активного ингредиента высвобождалось из препарата в желудочнокишечном (ЖК) тракте (или в модели ЖК тракта) спустя период времени в пределах 1-24 ч после введения, например 6-18 ч. Подходящая модель ЖК тракта описана в примере 2, приведенном ниже. Препараты с двойным высвобождением,как они определены выше, также представляют особый интерес. Предпочтительно, чтобы первая часть таких препаратов являлась препаратом с длительным высвобождением. Преимущество препаратов с длительным высвобождением по настоящему изобретению состоит в том, что у пациента, получающего их,улучшается сексуальная функция в течение длительного периода времени после введения (такого как 6-24 ч, например 12-18 ч), и, таким образом, он готов к сексуальной активности практически в любое время. Это позволяет вести более непринужденную половую жизнь. В дополнение, полагают, что у пациентов мужского пола с повышенным риском развития сексуальной дисфункции (например пациентовдиабетиков или пациентов, подвергшихся нервощадящей радикальной простатэктомии) ослаблено возникновение ночных эрекций. Ночные эрекции могут играть важную роль в сохранении нормальной эректильной функции, обеспечивая регулярную оксигенацию ткани и, таким образом, предупреждая фиброз ткани и эректильную дегенерацию. Таким образом, ингибитор cGMP-фосфодиэстеразы-5, доставляемый пациенту во время сна, увеличивает спо 004068 8 собность представителей группы риска иметь ночные эрекции, увеличивает оксигенацию ткани, предупреждает фиброз полового члена и,таким образом, сохраняет эректильную функцию или уменьшает снижение его функций. В этом случае особенно полезными могут быть препараты с длительным высвобождением,обеспечивающие ингибирование сGМРфосфодиэстеразы-5 во время сна. Еще одним преимуществом препаратов по настоящему изобретению является то, что могут быть уменьшены побочные эффекты. Например,хотя силденафил обеспечивает безопасное, эффективное и, как правило, очень хорошо переносимое пероральное лечение мужской эректильной дисфункции, зависимые от дозы обратимые побочные эффекты, такие как головная боль или расстройство зрения, при высокой дозировке могут ограничить его применение у небольшой части пациентов. Такие эффекты опосредованы системным воздействием силденафила, следующим за пероральным введением: таким образом, препарат с профилем длительного высвобождения, который позволяет избежать начальных высоких концентраций в плазме, может иметь большое значение для этих пациентов. Предпочтительно, ингибитором сGМРфосфодиэстеразы-5 является силденафил или его фармацевтически приемлемая соль (такая как соль цитрат). Другие ингибиторы сGМР-фосфодиэстеразы-5 (ранее упомянутые в WO 94/28902), которые могут быть упомянуты,включают в себя 5-(2-этокси-5-морфолиноацетилфенил)-1 метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-7-он,5-(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,5-[2-аллилокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,5-2-этокси-5-[4-(2-пропил)-1-пиперазинилсульфонил]фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6 дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,5-2-этокси-5-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилсульфонил]фенил-1-метил-3-н-пропил 1,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,5-5-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилсульфонил]-2-н-пропоксифенил-1-метил-3-нпропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилкарбонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он и 5-[2-этокси-5-(1-метил-2-имидазолил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он. Следующие ингибиторы сGМР-фосфодиэстеразы-5 (ранее упомянутые в WO 97/03675Laboratoire Glaxo Wellcome SA), также могут быть упомянуты:[2.1:6.1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион. Когда препарат включает в себя матрицу, в которую заключен активный ингредиент (такой как таблетка с матрицей), он предпочтительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу. Предпочтительно гидроксипропилметилцеллю 10 лоза имеет среднечисленную молекулярную массу в пределах 80000-250000. Предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза имеет степень замещения метилом в пределах 19-30%. Предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза имеет степень замещения гидроксигруппой в пределах 7-12%. Ряд гидроксипропилметилцеллюлозных полимеров имеется в продаже под известной маркой Methocel, а некоторые из них, подходящие для применения в препаратах по изобретению, приведены в таблице ниже:Methocel K4M обладает характеристиками, представляющими особый интерес. Специалистам в данной области техники очевидно, что гидроксипропилметилцеллюлоза может состоять из молекул с разными длинами цепей, но очевидно, что средняя длина цепи определяет молекулярную массу в установленных пределах. Препараты с матрицей по настоящему изобретению могут содержать буферный агент. Это особенно полезно, когда этот препарат содержит цитрат силденафила. Особенно интересным буферным агентом является аспарагиновая кислота. Когда он образует часть таблетки с матрицей, аспарагиновая кислота действует как буферный агент для поддержания низкого рН на поверхности таблетки. Поскольку цитрат силденафила обладает низкой растворимостью при значениях рН выше чем 6, эта кислота поддерживает лекарственное средство относительно растворимым во время прохождения таблетки через ЖК тракт. В случае присутствия, аспарагиновая кислота обычно составляет 15-30% по массе препарата. Препараты по настоящему изобретению могут включать в себя эксципиенты, используемые в таблетировании, например коллоидный безводный диоксид кремния, поливинилпирролидон, лактозу и стеарат магния. Лактоза представляет особенный интерес, и, когда она присутствует, обычно составляет 10-40% по массе препарата. Препараты по изобретению могут быть дополнительно снабжены косметической оболочкой: например оболочкой, содержащей пигмент, пластификатор и полимер, такой какOPADRY (изготавливаемый Colorcon), или сахарной оболочкой. Такие оболочки не влияют по существу на качества препарата, но улучшают его внешний вид. Такие оболочки могут быть нанесены путем опрыскивания ядер таблеток раствором данных компонентов благодаря использованию традиционных методик. Предпочтительно в препаратах с матрицей по настоящему изобретению гидроксипропилметилцеллюлоза составляет 10-50% по массе препарата. Когда препарат имеет ядро, содержащее активный ингредиент, которое покрыто мембраной, регулирующей скорость высвобождения, предпочтительно, чтобы было несколько таких ядер, покрытых оболочкой (то есть препарат представлял собой множество частиц). Например, капсулу можно наполнить 100 или более чем 100 ядер, покрытых оболочкой. Предпочтительно, чтобы ядро также включало в себя буферный агент (такой как янтарная кислота). Мембрана, регулирующая скорость высвобождения, может содержать аммониометакрилатный сополимер и пластификатор. Предпочтительно, в препаратах по настоящему изобретению ингибитор сGМРфосфодиэстеразы-5 составляет 5-50% по массе препарата. Предпочтительно, чтобы в препаратах по настоящему изобретению скорость, с которой высвобождается ингибитор сGMРфосфодиэстеразы-5, по существу не зависела от рН окружающей среды. Согласно данному изобретению также предложено применение ингибитора сGMРфосфодиэстеразы-5 в изготовлении препарата для лечения или предупреждения сексуальной дисфункции, характеризующееся тем, что после введения препарат высвобождает ингибитор в течение длительного периода времени или после него. Следовательно, после введения сексуальная функция млекопитающего по существу улучшается в течение длительного периода времени или после него. Обычно млекопитающее представляет собой человека, но предполагается введение другим млекопитающим, таким как лошади."Длительный период времени" по отношению к улучшению сексуальной функции представляет собой период времени, такой как 6-24 ч, например 12-18 ч. Специалистам в данной области техники понятно, что препараты по настоящей заявке можно также вводить пациентам, страдающим от расстройств, отличных от сексуальной дисфункции, но при которых ингибиторы сGМРфосфодиэстеразы-5 могут быть терапевтически полезными, или пациентам с повышенным риском пострадать от них. Препараты по изобретению обычно вводят один раз в сутки или, возможно, дважды в сутки. Суммарная суточная доза ингибитораcGMP-фосфодиэстеразы-5 (такого как цитрат силденафила) обычно находится в пределах 25400 мг, предпочтительно 50-200 мг. Таким образом, препарат по изобретению для приема один раз в сутки обычно содержит 25-400 мг лекарственного вещества (такого как цитрат силденафила), предпочтительно 50-200 мг. Изобретение проиллюстрировано следующими примерами со ссылкой на сопроводительный графический материал, где на фиг. 1 показан процент высвободившегося из препарата,приготовленного в соответствии с примером 1,лекарственного вещества в зависимости от времени при трех различных по рН условиях. Пример 1. Препарат с матрицей цитрата силденафила с длительным высвобождением. КомпонентL-аспарагиновая кислота Гидроксипропилметилцеллюлозаб Лактозав Стеарат магния Масса на таблетку с матрицей массой 450 мг, мг 144,72 а 100 67,5 (15%) 133,28 4,5 Количество лекарственного средства, эквивалентное 100 мг активного вещества, исходя из фактической активности 69,1%. бMethocel марка К 4 М в Лактоза fastflo Способ. 1. Смешивают компоненты, за исключением стеарата магния, в течение 10 мин в смесителе turbula. 2. Просеивают через 500 мкм сито. 3. Добавляют 26% воды (по массе) при перемешивании. 4. Продавливают через 1,7 мм сито. 5. Сушат полученные в результате гранулы в вакуумной печи при 40 С, 2070 кПа (300 фун 12 тов/кв.дюйм) до тех пор, пока уровень влажности не вернется к исходному значению. 6. Просеивают через 1,0 мм сито. 7. Добавляют стеарат магния и перемешивают в течение 5 мин. 8. Прессуют в таблетки, используя 11 мм стандартный вогнутый инструмент для таблетирования. Пример 2. Исследования растворения. Препараты, приготовленные в примере 1,растворяли, используя прибор 1 (корзинки),описанный в Фармакопее США 23 (1995), на странице 1791, в водном буфере с рН 2 (состав 0,01 М HCl и 0,12 М NaCl), в водном буфере с рН 4,5 (состав 0,06 М KCl, 0,03 М NaCl и 0,006 М КН 2 РO4) и в водном буфере с рН 7,5 (состав 0,06 М KCl, 0,03 М NaCl, 0,006 М КН 2 РO4 и 0,005 М NaOH). Объем среды растворения составлял 1 л в случае рН 2 и рН 4,5, и 5 л в случае рН 7,5 (также периодически заменяемой), температура была равна 37 С, скорость вращения корзинок составляла 100 об./мин, а высвободившееся лекарственное вещество определяли УФ-(ультрафиолетовой) спектроскопией. Процент высвободившегося лекарственного вещества в зависимости от времени показан на фиг. 1. Видно, что профили высвобождения при трех значениях рН практически идентичны, указывая на то, что препарат, вероятно, обеспечивает постоянную, поддерживаемую скорость высвобождения лекарственного средства в течение длительного периода времени при пероральном введении пациенту. Пример 3. Препарат цитрата силденафила с длительным высвобождением с ядром, состоящим из множества частиц, покрытым оболочкой. Препарат приготавливают нанесением полимерной оболочки на гранулы ядер. Затем все это заключают в капсулы. Стадия 1. Приготовление ядер, состоящих из множества частиц. Ингредиент Состав, мг/50 мг дозу Цитрат силденафила 71,9 а Микрокристаллическая 73,5 целлюлозаб в Лактоза 73,5 Янтарная кислота 93,8(109,5) Итого 312,7 а Количество лекарственного средства, эквивалентное 50 мг активного вещества, исходя из теоретической активности 69,5%. бAvicelTM PH101. в Лактоза fastflo. г Удаляют во время сушки. Количество меняется в зависимости от размера партии. Все сухие ингредиенты смешивают вместе в смесителе Turbula в течение 20 мин. Смесь 13 затем просеивают, используя 500 мкм (30 меш) сито, с последующим повторным смешиванием в течение дополнительных 20 мин. Влажное гранулирование проводят в планетарном смесителе путем осторожного добавления воды к смеси во время непрерывного перемешивания с низкой скоростью. Ядра получают из влажных гранул, используя способ традиционной экструзии и сферонизации. Образовавшиеся ядра затем сушат в стандартной сушилке с кипящим слоем. Стадия 2. Нанесение оболочки на ядра, состоящие из множества частиц. Ингредиент Состав, мг/50 мг дозу Ядра со стадии 1 312,7 Аммониометакрилатный 31,27 сополимер типа Ва Аммониометакрилатный 7,82 сополимер Аб Триэтилцитрат 7,82 Тальк 19,55Eudragit RL 30 D. Для приготовления оболочек все ингредиенты, за исключением активных ядер, смешивают вместе с образованием однородной дисперсии. Смесь наносят на ядра традиционным способом нанесения оболочек опрыскиванием в кипящем слое с получением готовых ядер, покрытых оболочкой. Обычно эти ядра, покрытые оболочкой, затем можно просушить при 40 С в течение 18 ч. Затем ими заполняют оболочки желатиновых капсул, используя традиционное оборудование для капсулирования. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Препарат с длительным высвобождением для перорального введения, содержащий ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5 (cGMP циклический гуанозин-3',5'-монофосфат). 2. Препарат по п.1, где до 75% по массе ингибитора cGMP-фосфодиэстеразы-5 высвобождается из этого препарата в желудочнокишечном тракте спустя период времени в пределах 1-24 ч после введения. 3. Препарат по п.1 или 2, в котором ингибитор cGMP-фосфодиэстеразы-5 заключен в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или вымывания. 4. Препарат по любому из пп.1-3, в котором ингибитор cGMP-фосфодиэстеразы-5 находится в ядре, которое покрыто мембраной, регулирующей скорость высвобождения. 5. Препарат по любому из пп.1-3, который содержит ядро, содержащее ингибитор сGМРфосфодиэстеразы-5 и внешнюю оболочку, непроницаемую для ингибитора сGМРфосфодиэстеразы-5, причем эта внешняя обо 004068 14 лочка имеет отверстие для высвобождения ингибитора сGМР-фосфодиэстеразы-5. 6. Препарат по любому из пп.1-5, в котором ингибитор cGMP-фосфодиэстеразы-5 представляет собой силденафил или его фармацевтически приемлемую соль. 7. Препарат по п.6, в котором ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5 представляет собой цитрат силденафила. 8. Препарат по п.3, который также содержит гидроксипропилметилцеллюлозу. 9. Препарат по п.3 или 8, который также содержит буферный агент. 10. Препарат по п.8 или 9, в котором гидроксипропилметилцеллюлоза имеет среднечисленную молекулярную массу в пределах 80000250000. 11. Препарат по любому из пп.8-10, в котором гидроксипропилметилцеллюлоза имеет степень замещения метилом в пределах 19-30%. 12. Препарат по любому из пп.8-11, в котором гидроксипропилметилцеллюлоза имеет степень замещения гидроксигруппой в пределах 712%. 13. Препарат по любому из пп.8-12, в котором гидроксипропилметилцеллюлоза составляет 10-50% по массе препарата. 14. Препарат по п.4, в котором присутствует множество ядер, покрытых оболочкой. 15. Препарат по п.14, в котором ядро также содержит буферный агент. 16. Препарат по любому из пп.4, 14 или 15,в котором мембрана, регулирующая скорость высвобождения, содержит аммониометакрилатный сополимер и пластификатор. 17. Препарат по любому из пп.1-16, который снабжен косметической оболочкой. 18. Препарат по любому из пп.1-17, в котором ингибитор cGMP-фосфодиэстеразы-5 составляет 5-50% по массе препарата. 19. Препарат по любому из пп.1-18, отличающийся тем, что скорость, с которой ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5 высвобождается из него, по существу, не зависит от рН окружающей среды. 20. Способ приготовления препарата по п.3, при котором смешивают ингибитор сGМРфосфодиэстеразы-5 с веществом матрицы и прессуют в таблетки. 21. Способ приготовления препарата по п.4, при котором формируют ядро, содержащее ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5 и, возможно, вещество матрицы, и затем покрывают это ядро мембраной, регулирующей скорость высвобождения. 22. Способ приготовления препарата по п.5, при котором формируют ядро, содержащее ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5 и, возможно, вещество матрицы, и затем покрывают это ядро оболочкой, непроницаемой для ингибитора сGМР-фосфодиэстеразы-5, и формируют отверстие в указанной оболочке. 23. Применение ингибитора сGМРфосфодиэстеразы-5 в изготовлении препарата по п.1 для лечения или предупреждения сексуальной дисфункции, отличающееся тем, что после введения препарат высвобождает ингибитор в течение длительного периода времени или после него. 24. Применение ингибитора сGМРфосфодиэстеразы-5 в изготовлении препарата по п.1 для улучшения сексуальной функции у млекопитающего. 25. Применение по п.23 или 24, отличающееся тем, что после введения сексуальная функция млекопитающего, по существу, улучшается в течение длительного периода времени или после него. 26. Применение ингибитора сGМРфосфодиэстеразы-5 в изготовлении препарата по п.1 для увеличения вероятности ночной эрекции у млекопитающего мужского пола. 27. Препарат с двойным высвобождением для перорального введения, имеющийcGMP-фосфодиэстеразы-5 в форме с немедленным высвобождением. 28. Продукты, содержащие препарат с длительным высвобождением по п.1 и ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5 в форме с немедленным высвобождением, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предупреждении сексуальной дисфункции. 29. Препарат с длительным высвобождением для перорального введения, содержащий ингибитор сGМР-фосфодиэстеразы-5, при условии, что этот препарат не состоит, по существу,из силденафила, низкомолекулярного полиэтиленоксида,гидроксипропилметилцеллюлозы,эксципиентов, используемых в таблетировании,и, возможно, одного или более чем одного кишечнорастворимого полимера.