Резорциновая композиция

1 Настоящее изобретение относится к применению производного резорцина, а именно 4(2,4-дигидроксифенил)циклогексанола, в качестве отбеливающего кожу агента. Термины отбеливающий агент и депигментирующий агент в этом документе используются в качестве взаимозаменяемых. Цвет кожи у людей является результатом сложной серии клеточных процессов, осуществляющихся в единственной в своем роде популяции клеток, называемых меланоцитами. Меланоциты локализованы в нижней части эпидермиса, и их функция заключается в синтезе пигмента меланина, который защищает организм от повреждающих воздействий ультрафиолетового излучения. Когда кожа подвергается воздействию ультрафиолетового излучения, такого как излучения, содержащегося в солнечном свете, меланоциты усиливают синтез меланина. Меланин откладывается в меланосомах, которые представляют собой пузырьки, находящиеся внутри клетки. Меланосомы выталкиваются из клетки и переносятся к поверхности кожи кератиноцитами, которые поглощают меланин-содержащие меланосомы. Конечный результат заключается в том, что видимые слои кожи проявляют коричневый цвет, обычно известный как загар. Темнота этого оттенка, наблюдаемого на коже,пропорциональна количеству меланина, синтезированного меланоцитами и перенесенного к кератиноцитам. Механизм, путем которого происходит образование пигментации кожи, меланогенез, является особенно сложным и схематически включает в себя следующие основные стадии: тирозинL-дофа (диоксифенил-L-аланин)дофахинондофахроммеланины. Первые две реакции в этой серии катализируются ферментом тирозиназой. Активность тирозиназы промотируется действием -меланоцитстимулирующего гормона или ультрафиолетовым излучением, что в конечном итоге приводит к образованию меланина как нарушению пигментации кожи. Точно установлено, что вещество обладает депигментирующим эффектом, если оно воздействует непосредственно на жизнеспособность эпидермальных меланоцитов при нормальном меланогенезе и/или если оно препятствует одной из стадий биосинтеза меланина. Активные соединения, применяемые в различных способах и композициях по данному изобретению, ингибируют тирозиназу и вследствие этого ингибируют или снижают биосинтез меланина. Существует строгое требование к агентам,способным достигать мест отложения, таких как пятна и веснушки, чтобы восстановить нормальный цвет кожи. С этой целью разработаны и выпущены в продажу различные агенты и способы. Примерами таких способов являются(а) способ, при котором витамин С (Lаскорбиновую кислоту), обладающий хорошей восстанавливающей способностью, вводят перорально в больших количествах; (б) способ,при котором парентерально вводят глутатион;(в) способ, при котором вводят перекись, такую как перекись водорода, перекись цинка, перекись натрия и тому подобное, которые, как считают, обладают обесцвечивающим воздействием на меланин; и (г) способ, при котором местно вводят витамин С или цистеин в виде мази, крема, лосьона или тому подобное. Применение витамина С связано с проблемой в отношении стабильности, и он становится настолько нестабильным в содержащих воду системах, что это приводит к изменению их запаха и цвета. Тиоловые соединения, такие как глутатион и цистеин, не проявляют достаточного депигментирующего эффекта ввиду того, что данный эффект развивается очень медленно. Вещества, в настоящее время наиболее широко используемые в качестве депигментирующих, представляют собой, в частности, гидрохинон и его производные, в частности его простые эфиры, такие как монометиловый эфир гидрохинона. Известно, что эти соединения,несмотря на их эффективность, вызывают побочные эффекты, которые могут быть опасными. Гидрохинон, применение которого ограничено концентрацией 2%, является как раздражающим, так и цитотоксическим в отношении меланоцитов. Патент США 4526179 относится к некоторым сложным эфирам жирных кислот и гидрохинона, которые обладают хорошей активностью и являются менее раздражающими и более стабильными, чем гидрохинон. Японская заявка на патент 27909/86 относится к другим производным гидрохинона,которые не имеют недостатков гидрохинона, но обладают относительно низкой эффективностью. Патент США 5449518 относится к производным 2,5-дигидроксифенилкарбоновой кислоты в качестве депигментирующих кожу агентов. Европейская заявка на патент ЕР 341664 А 1 относится к некоторым производным резорцина в качестве ингибиторов тирозиназы и депигментирующих кожу агентов. Депигментирующие агенты для местного применения, которые обладают хорошей эффективностью и являются безвредными, особенно желательны для лечения следующих состояний: региональной гиперпигментации, вызванной гиперактивностью меланоцитов, такой как идиопатическая меланодермия, имеющая место либо во время беременности (маска беременных, или хлоазма), либо как побочный эффект эстроген-прогестероновой контрацепции; локальной гиперпигментации, вызванной доброкачественной гиперактивностью меланоцитов и 3 пролиферацией, такой как старческое лентиго,или печеночные пятна (liver spots); гиперпигментации, вызванной травмой, такой как фотосенсибилизация после повреждения и рубцевание; и некоторых форм лейкодермы, таких как витилиго, при которой, если поврежденная кожа не может быть репигментирована, остаточные зоны нормальной кожи являются депигментированными, придавая всей коже гомогенный белый цвет. Соединение формулы I, то есть 4-(2,4 дигидроксифенил)циклогексанол, и его фармацевтически приемлемые соли, которые используются в различных способах и композициях по данному изобретению, полезны при лечении упомянутых выше дерматологических состояний, а также других дерматологических состояний, некоторые из которых будут упомянуты далее в этом документе, при которых подвергаемому лечению субъекту желательно снизить или уменьшить пигментацию кожи, пораженной этим состоянием, с медицинской или косметической целью. 4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанол и его фармацевтически приемлемые соли также полезны для лечения воспалительных расстройств, таких как псориаз и угри, и для лечения перхоти. Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение относится к применению соединения 4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанола, которое имеет формулу Настоящее изобретение также относится, к применению фармацевтически приемлемых солей соединения формулы I. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для местного применения для отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным в отбеливании кожи или уменьшении пигментации кожи, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, при котором указанному человеку вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным в отбеливании кожи или уменьшении пигментации кожи. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для местного применения для ингибирования тирозиназы у человека, содержащей ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения форму 003866 4 лы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования тирозиназы у человека,при котором указанному млекопитающему вводят ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для местного применения для отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, содержащей ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, при котором указанному человеку вводят ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для местного или трансдермального применения для лечения воспалительного расстройства, такого как псориаз, дерматит или угри, либо перхоти, у человека, содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения воспалительных расстройств,таких как псориаз, дерматит или угри, либо перхоти, у человека, при котором указанному человеку вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,которое является эффективным при лечении такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для местного или трансдермального применения для лечения воспалительного расстройства, такого как псориаз, дерматит или угри у человека, содержащей ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения воспалительных расстройств,таких как псориаз, дерматит или угри у человека, при котором указанному человеку вводят ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение формулы I, то есть 4-(2,4 дигидроксифенил)циклогексанол, может существовать в различных диастереомерных формах. Это изобретение относится ко всем стереоизомерам 4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанола 5 и к его смесям, и ко всем фармацевтическим композициям и способам лечения, определенным выше, в которых они содержатся или используются, соответственно. Формула 1 включает в себя соединения,идентичные описанным выше соединениям, но при том обстоятельстве, что один или более чем один атом водорода, углерода или других атомов заменены их изотопами. Такие соединения могут быть полезны в качестве исследовательских и диагностических инструментов в фармакокинетических исследованиях метаболизма и в анализах связывания. Подробное описание изобретения Соединения формулы I могут быть получены, как описано в следующей реакционной схеме и обсуждении. Схема В соответствии со схемой, соединения формулы (1) могут быть получены путем введения защиты в имеющийся в продаже 4 бромрезорцин. Подходящая защитная группа,такая как метоксиметил (MOM), может быть введена традиционными способами, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, алкилирование 4 бромрезорцина может быть осуществлено двумя эквивалентами метоксиметилхлорида в присутствии диизопропиламина в галогенированном растворителе при температуре приблизительно от 0 С до комнатной. Соединение формулы (2) хорошо известно и имеется в продаже. Соединение формулы (3) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (1) с н-бутиллитием в присутствииN,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина в эфирном растворителе с последующим добавлением соединения формулы (2). Дегидрирование соединения формулы (3) в стандартных условиях, например при нагревании соединения формулы (3) приблизительно при 110 С в аппарате Дина-Старка в присутствии камфорсульфоновой кислоты в подходящем растворителе (например толуоле), дает соединение формулы (4). Гидрирование в стандартных условиях, например с использованием газообразного водорода и палладия на угле в этаноле, дает соединение формулы (5). Снятие защиты в подходящих условиях дает резорцин формулы (6). Соединение формулы (6) далее может быть преобразовано в стандартных условиях, хорошо 6 известных специалистам в данной области техники, с получением производного резорцина формулы I. Например, восстановление соединения формулы (6) восстанавливающим агентом,таким как боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол, при температуре между 0 С и комнатной температурой дает соединение формулы I. Соединение формулы I является слабокислым по своей природе и способно к образованию основных солей с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных и щелочно-земельных металлов и, в частности,соли натрия и калия. Эти соли могут быть получены с помощью традиционных методик. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по данному изобретению, представляют собой такие основания, которые образуют нетоксичные основные соли с соединением формулы I. Такие нетоксичные основные соли включают в себя соли, производные от таких фармацевтически приемлемых катионов, как катионы натрия, калия, кальция и магния и так далее. Эти соли без труда могут быть получены путем обработки соответствующего кислотного соединения водным раствором, содержащим желаемые фармацевтически приемлемые катионы, и затем упаривания полученного раствора до сухого состояния, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены путем смешивания растворов кислотных соединений в низших спиртах и желаемого алкоголята щелочного металла и упаривания полученного раствора до сухого состояния. В обоих случаях для обеспечения полноты прохождения реакции и максимальных выходов желаемых конечных продуктов предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов. Соединение формулы I, то есть 4-(2,4 дигидроксифенил)циклогексанол, и его фармацевтически приемлемые соли (далее здесь активные соединения по данному изобретению) полезны при лечении нарушений пигментации у человека, включая солнечное и простое лентиго(в том числе возрастные/печеночные пятна),меланодермию/хлоазму и поствоспалительную гиперпигментацию. Такие соединения снижают уровни меланина кожи путем ингибирования продукции меланина независимо от того, продуцируется ли последний постоянно или в ответ на УФ-излучение (такое как воздействие солнца). Таким образом, активные соединения по данному изобретению могут применяться для снижения содержания меланина кожи в непатологических состояниях, приводя таким образом,по желанию пользователя, к осветлению тона кожи. Кроме этого, они могут быть использованы в комбинации с отшелушивающими кожу 7 агентами (включая гликолевую кислоту или трихлоруксусную кислоту для отшелушивания клеток кожи лица) для осветления тона кожи и предупреждения репигментации. Активное соединение по данному изобретению также может применяться в комбинации с солнечными фильтрами (UVA- или UVBблокаторами) для предупреждения репигментации, для защиты от индуцированного солнцем или УФ-лучами потемнения кожи либо для усиления их способности к уменьшению уровня меланина в коже и их отбеливающего кожу воздействия. Такие соединения также могут применяться в комбинации с ретиноевой кислотой или ее производными либо с любыми соединениями, которые взаимодействуют с рецепторами ретиноевой кислоты и ускоряют или усиливают способность соединений по изобретению к уменьшению уровня меланина кожи и отбеливающее воздействие на кожу. Кроме того, активные соединения по данному изобретению могут применяться в комбинации с аскорбиновой кислотой, ее производными и продуктами на основе аскорбиновой кислоты (такими как аскорбат магния) либо другими продуктами с антиоксидантным механизмом (такими как ресвератрол), которые ускоряют или усиливают их способность к уменьшению уровня меланина кожи и отбеливающее воздействие их на кожу. Данное изобретение относится как к способам отбеливания или уменьшения пигментации кожи, при которых активные соединения по изобретению и один или более чем один другой активный ингредиент, упомянутый выше, вводят совместно, как часть одной и той же фармацевтической композиции, так и к способам, при которых их вводят раздельно, как часть соответствующей схемы приема лекарства, разработанной для получения преимуществ комбинационной терапии. Соответствующая схема приема лекарства, количество каждой вводимой дозы и конкретные интервалы между дозами каждого активного агента будут зависеть от конкретной комбинации применяемых активных агентов,состояния пациента, которого лечат, и от природы и тяжести подвергаемого лечению нарушения или состояния. Такие дополнительные активные ингредиенты обычно будут вводиться в количествах, меньших либо равных тем, в которых они эффективны в качестве одиночных терапевтических агентов для местного применения. Одобренные FDA дозы таких активных агентов, получивших одобрение FDA для введения людям, опубликованы в литературе. Активные соединения по данному изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей данное соединение вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Такую композицию обычно изготавливают общепринятым способом, применяя твердые или жидкие носители 8 либо разбавители, которые целесообразны для местного введения, в форме растворов, гелей,кремов, желе, паст, лосьонов, мазей, целебных мазей и тому подобное. Примеры носителей для применения активных соединений по данному изобретению включают в себя водные или водно-спиртовые растворы, эмульсию типа маслов-воде или вода-в-масле, эмульгированный гель либо двухфазную систему. Предпочтительными композициями по данному изобретению являются композиции в форме лосьонов, кремов,молочка, гелей, масок, микросфер или наносфер либо везикулярных дисперсий. В случае везикулярных дисперсий липиды, из которых сделаны везикулы, могут быть ионного или неионного типа либо их смесью. Используемое здесь выражение отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию количество соединения формулы I и тому подобное означает количество или концентрацию соединения, способное обнаружимо отбеливать кожу или уменьшать пигментацию у человека,что определяется любым стандартным способом анализа. Используемое здесь выражение ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения формулы I и тому подобное означает количество или концентрацию соединения,способное обнаружимо ингибировать активность тирозиназы человека, что определяется любым стандартным способом анализа. Используемое здесь выражение количество соединения формулы I, эффективное при лечении воспалительного расстройства, такого как псориаз, дерматит или угри, либо при лечении перхоти и тому подобное означает количество или концентрацию соединения, способное вызывать обнаружимое улучшение, уменьшение,устранение, замедление или предупреждение прогрессирования любого симптома или состояния, связанного или вызванного таким расстройством либо состоянием у человека, что определяется любым стандартным способом анализа. В вызывающих депигментацию композициях по настоящему изобретению концентрация активного соединения по данному изобретению обычно находится в пределах от 0,01 до 10%,предпочтительно от 0,1 до 10% относительно общей массы композиции. Композиции по данному изобретению также могут дополнительно содержать увлажнитель, поверхностно-активное вещество, кератолитическое вещество, противовоспалительный агент, комплексообразующий агент, антиоксидант, консервант, ароматизатор или солнцезащитный агент либо их комбинацию. Способность активных соединений по данному изобретению ингибировать тирозиназу может быть определена с использованием любой из следующих методик. 9 1. Анализ на тирозиназу (DОРА-оксидазу) с использованием клеточного лизата. В анализе и скрининге с использованием клеточного лизата применяют линию клеток меланомы человека SKMEL 188 (имеющую лицензию от Memorial Sloan-Kettering). В этом анализе соединения и L-дигидроксифенилаланин (L-DOPA) (100 мкг/мл) инкубируют с клеточными лизатами, содержащими тирозиназу человека, в течение 8 ч перед тем, как чашки прочитывают при 405 нм. Эффективность соединений в анализе на DOPA-оксидазу очень хорошо коррелирует с таковой в анализе на тирозингидроксилазу, в котором используется 3 Нтирозин в качестве субстрата. 4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанол, который был протестирован в этом анализе, показал значение IC50,равное 0,2 мкМ. 2. Анализ на меланин в первичных меланоцитах человека. Соединения инкубируют с первичными меланоцитами человека в присутствии -меланоцитстимулирующего гормона (-MSH) в течение 2-3 дней. Далее клетки лизируют гидроксидом натрия и додецилсульфатом натрия(SDS), и считывают меланиновые сигналы при 405 нм. Альтернативно, к клеткам добавляют 14C-DOPA в комбинации с ингибиторами тирозиназы, и нерастворимый в кислоте 14 С-меланин количественно определяют с помощью сцинтилляционного счетчика. Значения IC50 отражают ингибирующую активность соединений в синтезе нового меланина, который был стимулирован S. 3. Анализ на тирозинкиназу (ТК). ТК-анализы могут быть проведены с использованием очищенных тирозинкиназных доменов c-met, erb-B2 или IGF-r. В этом анализе применяется специфическое антитело к фосфорилированному остатку тирозина. Колориметрические сигналы генерируются пероксидазой хрена, конъюгированной с этим антителом. 4. Эквивалентная модель кожи человека. Смесь меланоцитов и кератиноцитов человека выращивают в воздушно-жидкостной интерфазе. Эта культура тканей образует трехмерную структуру, гистологически и микроскопически напоминающую эпидермис кожи человека. Тестируемые соединения добавляют к верхней части клеток, имитируя местное нанесение лекарства. После инкубации с соединениями (10 мкМ) в течение 3 дней клетки энергично промывают и лизируют для проведения анализа наDOPA-оксидазу. 5. Анализ на IL-1 (анализ на интерлейкин-1). Для оценки влияния соединений на секрецию IL-1 в эквивалентной модели кожи человека может быть использован ELISA-анализ 10 лительным цитокином и играет роль в УФиндуцированном воспалении кожи. 6. Исследование in vivo. В этом исследовании могут быть использованы черные или темно-коричневые морские свинки с гомогенной окраской кожи. Раствор тестируемого соединения формулы I (5%-ный в смеси этанол:пропиленгликоль, 70:30) и носитель в качестве контроля наносят на животных дважды в день, 5 дней в неделю в течение 4-8 недель. Используя этот анализ, можно определить депигментацию кожи 4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанолом. Настоящее изобретение проиллюстрировано следующим далее примером. Следует понимать, однако, что данное изобретение не ограничено конкретными деталями этого примера. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1 Н ЯМР) измерены для растворов в d6DMSO, CDCl3 или d4-МеОН и положения пиков выражены в миллионных долях (млн-1) по нисходящей от тетраметилсилана (TMS). Ширина пиков указана следующим образом: s, синглет;b, широкий. Следующий далее пример является только иллюстративным и не предназначен для ограничения объема настоящего изобретения. Примеры Промежуточное соединение 1. 1-3-Ди(метоксиметокси)-4-бромбензол. В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу вместимостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере аргона помещают 4-бромрезорцин (9,45 г; 50 ммоль) и СН 2 Сl2 (50 мл). Перемешиваемую суспензию охлаждают до 0 С и с помощью шприца в виде одной порции добавляют диизопропиламин (19,1 мл; 110 ммоль). Перемешивание раствора красного цвета продолжают в течение следующих 10 мин перед тем, как с помощью шприца по каплям добавить метилхлорметиловый эфир (10,7 мл; 120 ммоль), контролируя,чтобы внутренняя температура не превышала 10 С. Полученный раствор желтого цвета далее оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. В реакционный сосуд выливают раствор гидроксида аммония (50 мл; 50%) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Смесь выливают в делительную воронку и производят разделение фаз. Водную фазу далее экстрагируют CH2Cl2 (3 х 30 мл) и объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют in vacuo, получая оранжевое масло. Очистки добиваются с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, этилацетат/петролейный эфир, 1:1, об/об), получая указанный в заголовке продукт (10,7 г; 77%) в виде масла светло-желтой окраски. Н (CDCl3) 7,42 (1 Н, d), 11 6,88 (1 Н, d), 6,64 (1 Н, dd), 5,24 (2 Н, s), 5,15 (2 Н,s), 3,53 (3H, s), 3,48 (3H, s). Промежуточное соединение 2. 1-Гидрокси 1-(2,4-дигидроксифенилбис(метоксиметиловый эфир-циклoreксан-4-он-этиленкеталь. В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу вместимостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере аргона помещают 4-бромрезорцин-бис(метоксиметиловый) эфир (2,00 г; 7,2 ммоль) и тетрагидрофуран (ТГФ) (50 мл). С помощью шприца в виде одной порции добавляют N,N,N',N'тетраметилэтилендиамин (2,3 мл; 15,2 ммоль) и перемешиваемый раствор охлаждают до -78 С. С помощью шприца по каплям добавляют нбутиллитий (9,5 мл; 15,2 ммоль; 1,6 М в гексане). Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 1 ч при -78 С и медленно с помощью шприца добавляют 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь (1,35 г; 8,7 ммоль) в виде раствора в ТГФ (25 мл). Полученный раствор перемешивают при -78 С в течение 1 ч и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют соляную кислоту (20 мл; 2 М) и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 15 мин. Добавляют этилацетат (100 мл) и смесь выливают в делительную воронку. Разделяют фазы и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая оранжевое масло, которое очищают с помощью колоночной флэшхроматографии (SiO2, этилацетат/петролейный эфир, 45:55, об/об). Указанный в заголовке продукт (1,42 г; 56 %) выделяют в виде бесцветного масла, m/z (ES+) 337 (М - Н 2O + Н)+; н (CDCl3) 1,61-1,64 (2 Н, m), 2,00-2,18 (6 Н, m), 3,44 (3H, s),3,48 (3H, s), 3,90-3,97 (4 Н, m), 5,11 (2 Н, s), 5,24(2 Н, s), 6,64 (1 Н, dd), 6,82 (1 Н, d), 7,20 (1 Н, d). Промежуточное соединение 3. 1-(2,4-Дигидроксифенилбис(метоксиметиловый эфир-циклогекс-1-ен-4-он-этиленкеталь. 1-Гидрокси-1-(2,4-дигидроксифенилбис(метоксиметиловый эфир-циклогексан-4-он-этиленкеталь (1,40 г; 3,95 ммоль) помещают в круглодонную колбу вместимостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой и аппаратом Дина-Старка. Добавляют толуол (30 мл), затем камфорсульфоновую кислоту (10 мг). Далее перемешиваемый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Смесь выливают в разделительную воронку и производят разделение фаз. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x15 мл) и объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (15 мл), высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют in vacuo, получая оранжевое масло, которое очищают с помощью коло 003866(0,950 г; 2,83 ммоль) и палладий (200 мг; 10%ный на угле) перемешивают в атмосфере водорода в течение 15 ч. Далее смесь фильтруют через набивку целита, промывая этилацетатом. Фильтрат упаривают до сухого состояния, получая указанный в заголовке продукт (0,955 г; 100%) в виде бесцветного масла. Н (CDCl3) 1,67-1,87 (8 Н, m), 2,90-2,99 (1 Н, m), 3,46 (3H, s),3,48 (3H, s), 3,97 (4 Н, s), 5,12 (2 Н, s), 5,18 (2 Н, s),6,65 (1 Н, dd), 6,78 (1H,d), 7,12 (1H,d). Промежуточное соединение 5. 4-(2,4 Дигидроксифенил)циклогексанон. В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 1-(2,4-дигидроксифенилбис(метоксиметиловый эфир-циклогексан-4-он-этиленкеталь (1,30 г; 3,9 ммоль) и метанол (15 мл). К полученному перемешиваемому раствору в виде одной порции добавляют водный раствор HCl (15 мл; 1 М). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре кислоту нейтрализуют, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл). После энергичного перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь переносят в делительную воронку, производят разделение фаз и водную фазу экстрагируют этилацетатом(3x20 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором и растворитель выпаривают. К слегка влажному неочищенному продукту добавляют метанол (30 мл) и ионообменную смолу в кислотной форме (4 г). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Фильтрование через набивку целита с промывкой этилацетатом, с последующим удалением растворителя in vacuo позволяет получить оранжевое масло. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, этилацетат/петролейный эфир, 1:1, об/об) дает указанный в заголовке продукт в виде твердого белого вещества (0,54 г; 68 %).(18 мг) помещают в круглодонную колбу вместимостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой. Добавляют этанол (5 мл), затем бор 13 гидрид натрия (3,3 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Добавляют водный раствор HCl (20 мл; 1 М), затем этилацетат(20 мл), органическую фазу отделяют, промывают соляным раствором (15 мл), высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют in vacuo. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, этилацетат/петролейный эфир,60:40, об/об), что позволяет получить указанный в заголовке продукт (14 мг; 78 %) в виде твердого белого вещества, m/z (ES-) 267 М + 60) -1); н (CD3OD) 1,38-1,56 (4 Н, m), 1,85-1,88 (2 Н, m),2,04-2,07 (2 Н, m), 2,80 (1 Н, tt), 3,58-3,65 (1 Н, m),6,24-6,29 (2 Н, m), 6,90(1H, d). Все патенты, заявки на патенты и публикации, цитируемые выше, полностью включены здесь посредством ссылки. Объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными описанными здесь воплощениями, которые подразумеваются как отдельные иллюстрации аспектов данного изобретения, и функционально эквивалентные способы и компоненты находятся в пределах объема данного изобретения. Действительно, различные модификации данного изобретения в дополнение к показанным и описанным здесь,станут очевидными специалистам из предшествующего описания. Подразумевается, что такие модификации находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для местного применения для отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, содержащая количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,которое является эффективным в отбеливании кожи или уменьшении пигментации кожи, и фармацевтически приемлемый носитель. 2. Композиция по п.1, дополнительно содержащая солнцезащитный фильтр. 3. Композиция по п.1, дополнительно содержащая ресвератрол или другой активный агент, который является антиоксидантом. 4. Композиция по п.1, дополнительно содержащая ретиноевую кислоту или производное ретиноевой кислоты. 5. Композиция по п.1, дополнительно содержащая гликолевую кислоту, трихлоруксусную кислоту или другой отшелушивающий кожу агент. 6. Композиция по п.1 в форме водноспиртового раствора, эмульсии типа масло-в 003866 14 воде, эмульсии типа вода-в-масле, эмульгированного геля или двухфазной системы. 7. Композиция по п.1 в форме лосьона,крема, молочка, геля, желе, пасты, мази, целебной мази, маски, микросфер, наносфер или везикулярной дисперсии. 8. Способ отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, при котором указанному человеку вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,которое является эффективным в отбеливании кожи или уменьшении пигментации кожи. 9. Способ по п.8, где соединение формулыI или его фармацевтически приемлемая соль включены в препарат, имеющий форму водноспиртового раствора, эмульсии типа масло-вводе, эмульсии типа вода-в-масле, эмульгированного геля или двухфазной системы. 10. Способ по п.8, где соединение формулыI или его фармацевтически приемлемая соль включены в препарат, имеющий форму лосьона,крема, молочка, геля, желе, пасты, мази, целебной мази, маски, микросфер, наносфер или везикулярной дисперсии. 11. Фармацевтическая композиция для местного применения для ингибирования тирозиназы у человека, содержащая ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. 12. Композиция по п.11 в форме водноспиртового раствора, эмульсии типа масло-вводе, эмульсии типа вода-в-масле, эмульгированного геля или двухфазной системы. 13. Композиция по п.11 в форме лосьона,крема, молочка, геля, желе, пасты, мази, целебной мази, маски, микросфер, наносфер или везикулярной дисперсии. 14. Способ ингибирования тирозиназы у человека, при котором указанному человеку вводят ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. 15. Способ по п.14, где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль включены в препарат, имеющий форму водноспиртового раствора, эмульсии типа масло-вводе, эмульсии типа вода-в-масле, эмульгированного геля или двухфазной системы. 16 16. Способ по п.14, где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль включены в препарат, имеющий форму лосьона,крема, молочка, геля, желе, пасты, мази, целебной мази, маски, микросфер, наносфер или везикулярной дисперсии.