Балонный катетер с лекарственным покрытием

Изобретение относится к балонному катетеру с лекарственным покрытием, являющемуся носителем, по меньшей мере на части его поверхности, паклитаксела и по меньшей мере одного липофильного антиоксиданта в количестве от 3 до 100% по весу паклитаксела, выбранного из нордигидрогваяретовой кислоты, ресвератрола и пропилгаллата и по меньшей мере одного липофильного антиоксиданта в количестве 100% от веса паклитаксела, причем балонный катетер не является процарапывающим или разрезающим. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к переносу лекарственного средства, слабо сцепленного с поверхностью изделия медицинского назначения в место внутри тела, обычно в больном кровеносном сосуде. Наиболее частым применением является локальное медикаментозным лечением во время чрескожной транслюминальной ангиопластики (ЧТА) или чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА). Эти вмешательства проводят для восстановления кровотока в стенозированных или окклюзированных кровеносных сосудах, обычно в артериях. Катетер вводят в главную артерию. На дистальном конце катетер содержит цилиндрический баллончик в сложенном состоянии, имеющий очень малый диаметр. В этом состояние баллончик может входить в стенозированный или окклюзированный участок кровеносного сосуда или проходить через него. После размещения в суженном участке баллончик раздувают низким или высоким давлением для увеличения просвета кровеносного сосуда до его исходного диаметра. Одновременно с этим на стенку сосуда может быть перенесено лекарственное средство для предотвращения раннего и позднего говторного сужения вследствие гиперпролиферации травмированной стенки сосуда. Изделия медицинского назначения могут либо содержать лекарственные средства для улучшения переносимости, эффективности или срока службы изделия в живом организме, либо изделие или устройство служит в качестве носителя лекарственного средства. В любом случае плотность дозы (например, в миллиграммах (мг) лекарственного средства на миллиграмм (мг) изделия (мг лекарственного средства/мг изделия) или мг в миллиграммах (мг) лекарственного средства на квадратный миллиметр (мм 2) поверхность изделия (мг лекарственного средства/мм 2 поверхность изделия, химическая стойкость, адгезия,скорость высвобождения и общее высвобожденное количество является важными и часто критическими особенностями рецептуры лекарственного средства. Критичность этих свойств является тем большей,чем в большей степени изменяются требования во время изготовления и применения изделия, или они даже могут быть противоречащими друг другу. Типичными примерами являются катетеры с лекарственным покрытием для ангиопластики: лекарственное покрытие должно иметь прочную адгезию для того,чтобы выдерживать механическую нагрузку во время изготовления, включая складывание баллончиков,обжим стентов, упаковку, транспортировку заказчикам, и во время заключительного применения, которое включает в себя прохождение через узкий гемостатический клапан, оболочку для введения или проводниковый катетер и на различное расстояние через возможно извилистые и узкие кровеносные сосуды. Когда баллончик раздут, лекарственное средство должно высвобождаться в пределах минуты или менее настолько быстро и в настолько полном объеме, насколько это возможно. Эта проблема была продемонстрирована в публикации Кремерса и др. (Cremers В, Biedermann M, Mahnkopf D, Bhm M, Scheller В.Res Cardiol 2009; 98:325-330), которыми было извлечено практически 50% дозы из баллончиков после расширения в течение одной минуты в коронарных артериях свиней, тогда как из других катетеров, покрытых тем же самым лекарственным средством и с той же самой дозой, но с иной рецептурой, высвободилось свыше 95%. Почти идеальные результаты (то есть, потеря всего лишь 10% дозы и остаток лекарственного средства в баллончике после расширения в артерии, составляющий, приблизительно, 10%) были достигнуты с использованием жесткого баллончика-прототипа (см. публикацию Scheller В, Speckand therapy of restenosis", Circulation 2004; 110: 810-814). Применение того же самого состава покрытия для более гибких современных баллонных катетеров привело к возникновению проблем, то есть, к большим преждевременным потерям лекарственного средства. Предшествующий уровень техники: защита от преждевременного высвобождения лекарственного средства Преждевременное высвобождение лекарственного средства из баллончика является большой проблемой, которая решалась множеством способов. Некоторыми из них являются механические способы,например, использование защитных трубок, рукавов, оберток. Примерами являются патенты СШАUS 5,370,614,US 6,306,166 иUS 6,616,650, в которых раскрыты различные защитные оболочки, которые отводят назад перед раздуванием баллончика, или в патенте СШАUS 6,419,692, в котором предложено покрытие, которое разрывается во время расширения баллончика. Другой подход предпринят в патенте США 5,893,840, в котором раскрыты структурированные мембраны баллончиков с миниатюрными полостями, в публикации заявкиWO 94/23787, в которой раскрыты мембраны баллончиков,которым придана шероховатость для повышения адгезии покрытия, или в совсем недавнем патенте СШАUS 7,108,684, в котором предложен мешочек, защищающий слой, содержащий лекарственное средство на баллончике, и в публикации заявкиWO 2009/066330 раскрыты способы избирательного размещения лекарственного средства под складками сложенного баллончика. Несмотря на свою эффективность, эти способы имеют недостаток, состоящий в увеличении сложности и стоимости изготовления или в том, что они усложняют обращение с этими изделиями или увеличивают диаметр этих изделий(который должен сохраняться как можно меньшим для облегчения прохождения через участки, пораженные стенозом). В некоторых вариантах осуществления изобретения защитные мембраны или перфорированные мембраны препятствуют однородному переносу лекарственного средства в ткань или под-1 024750 вергают пациента риску. В других подходах используют либо физические, либо химические способы регулирования высвобождения лекарственных средств с поверхности баллончика, например, в патенте США 5,304,121 описан гидрогель который высвобождает лекарственное средство только после того, как он повергается воздействию инициирующего средства; в патенте США 5,199,951 способ основан на тепловой активации; согласно патенту США 7,445,792, липофильные "ингибиторы гидратации" защищают водорастворимые лекарственные средства от преждевременного высвобождения; и согласно патенту США 5,370,614, вязкая матрица защищает лекарственное средство от преждевременного высвобождения, однако, вязкая матрица должна быть защищена оболочкой во время прохождения к стенозированному участку сосуда. Ни один из этих способов не был проверен на практике, и не было доказано то, что они удовлетворяют требованиям быстрого, надежного и полного переноса лекарственного средства в тканьмишень. Известны многочисленные способы пролонгированного высвобождения лекарственных средств, и они успешно используются на практике, но не применяются для изделий медицинского назначения, которые находятся в контакте с тканью-мишенью всего лишь несколько секунд или минут. Пролонгированное высвобождение лекарственного средства обычно осуществляют путем внедрения лекарственного средства в полимер, который ограничивает скорость диффузии на поверхность и, таким образом, регулирует перенос в соседнюю ткань. Следовательно, сохраняется потребность в создании способа или рецептуры, которые защищают покрытие от преждевременных потерь во время производства, при обращении с ним и на пути к пораженному месту, и, тем не менее, обеспечивает возможность немедленного и полного высвобождения действующего ингредиента в том месте и в тот момент времени, которые определены пользователем. Целесообразным способом регулирования адгезии и высвобождения лекарственного средства из изделия медицинского назначения, например, из баллончика для ангиопластики, является выбор пригодной рецептуры и покрытия, для которых не требуется механическая защита или дополнительное физическое или химическое взаимодействие с покрытием, за исключением обычной работы изделия, например,раздувания сложенного баллончика для того, чтобы вызвать высвобождение лекарственного средства. Несмотря на то, что идеальная адгезия является желательной и часто апробированной, противоречивые задачи идеальной адгезии до использования и немедленного высвобождения в месте действия осложняют эту задачу. В большом множестве заявок на патенты нечетко раскрыты меры, составы и устройства для решения этой задачи либо путем выбора лекарственных средств, либо путем выбора конкретных способов покрытия или рецептур, содержащих различные добавки. Длинные перечни составов были скопированы с учебников по химии, фармакологии или фармацевтики, но даже при наличии обширных экспериментальных данных, раскрытие сущности этих изобретений является недостаточно ясным для того, чтобы человек, осведомленный в данном вопросе и являющийся специалистом в данной области техники, мог прийти к удовлетворительному решению без шага, предложенного в настоящем изобретении. Примерами из предшествующего уровня техники являются следующие: заявка на патент США 2008/0118544, в которой перечислено чрезмерное количество веществ и классов веществ, или патент США 7,445,795, в котором раскрыто использование "ингибиторов гидратации", не применимых для предпочтительного класса очень липофильных лекарственных средств, которые требуют наличия "усилителей гидратации" или "усилителей диспергирования и растворения", что раскрыто, например, в публикации заявки WO 2004/028582. Несмотря на то, что гидрофильные добавки (которые могут считаться"усилителями гидратации") работают достаточно хорошо с определенными мембранами баллончиковcoating - a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004; 110: 810-814) адгезия лекарственного средства, подмешанного к этим иксципиентам, к различным современным баллончикам для ЧТА или ЧТКА является либо слишком слабой, либо слишком сильной, что приводит к преждевременной потере значительной доли лекарственного средства или к неполному высвобождению в месте,где находится мишень. Предшествующий уровень техники: антиоксиданты Теоретически антиоксиданты рассматриваются как почти всеобщий признак больной ткани, а именно, как "препараты, вступающие в реакцию с кислородом", и должны иметь широкое применение в медицине. На практике лишь очень немногие контролируемых клинических исследования продемонстрировали полезные эффекты антиоксидантов (см. публикацию Suzuki К. "Antioxidants for therapeutic use:Why are only a few drugs in clinical use" Advanced Drug Delivery Reviews 2009; 61:287-289). В публикации заявки на патент США 2009/01365 60 антиоксиданты упомянуты как потенциально полезные препараты для лечения очаговых сосудистых заболеваний, таких как, например, стеноз, рестеноз, атеросклеротические бляшки и нестабильные бляшки, без добавок, а в публикации заявки СШАUS 5,571,523 они упомянуты как средства, вызывающие апоптоз в клетках гладких мышц сосудов, в публикации заявкиWO 2004/022124 они упомянуты либо как активные лекарственные средства, либо как 'ингибиторы гидратации'. В публикации заявки на патент США 2008/0241215 в качестве действующего ингредиента в покрытии стента предложен пробукол, лекарственное средство, одобренное для лечения гиперги-2 024750 перлипидемии, которое является известным фактором риска атеросклероза, либо само по себе, либо в сочетании с рапамицином или иным антирестенотическим средством в рецептуре с медленным высвобождением. В патенте США 6,211,247 заявлены лекарственные препараты, содержащих эффективную дозу ресвератрола для предотвращения или для лечения различных сосудистых патологий, сопровождающих коронарные вмешательства. Аналогичным образом, в заявке на патент США 2007/0037739 раскрыты системы локальной доставки, содержащие различные биологически активные препараты,включая ресвератрол, которые либо сами по себе один, либо в заданных сочетаниях являются пригодными для лечения или для предотвращения патологической пролиферации люминальных клеток. Ни один из вышеупомянутых документов не содержит данных, способствующих их использованию в качестве добавок к липофильному лекарственному средству для замедления скорости высвобождения лекарственного средства, и не раскрыты какие-либо конкретные составы, которые решают вышеупомянутые проблемы, связанные с адгезией лекарственного средства до того, как будет достигнут очаг-мишень, и с немедленным его высвобождением, когда это необходимо. Небольшие доли антиоксидантов обычно используют для защиты лекарственных средств или питательных веществ от разложения кислородом или вследствие окисления, их применение также было предложено для лекарственных средств, которыми покрыты имплантируемые изделия медицинского назначения, например, стенты (US 2007/0020380, US 2009/0246253) или баллонные катетеры (US 2005/0037048, US 2009/0246252, в особенности параграф [105]). Однако антиоксиданты обычно используются в соотношениях менее 1 вес.% относительно веса лекарственного средства, составляющего 100%. Обычно подразумевают использование как можно меньшего количества антиоксиданта, то есть менее 0,1 вес.% относительно веса лекарственного средства, составляющего 100% (см. публикацию Voigt R. Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie. 5. Edition, Verlag Chemie, Weinheim - Deerfield Beach, Florida - Basel, 1984). В заявке на патент СШАUS 2005/0037048 раскрыт конкретный пример, относящийся к выбранному лекарственному средству в полимерной матрице, требующему необычно высокого процентного содержания антиоксидантов. Опять-таки ни один из вышеупомянутых документов не содержит какой-либо намек на преимущество использования антиоксидантов в сочетании со стойкими (то есть, стойкими к окислению) лекарственными средствами и/или с уровнями дозирования, которые не обеспечивают какого-либо терапевтического или профилактического действия. Настоящее изобретение Задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, являлось создание изделия медицинского назначения с улучшенной адгезией лекарственного средства без отрицательного эффекта на высвобождение лекарственного средства в месте расположения мишени. Эта задача была решена посредством изделия медицинского назначения по п.1. Другими словами,эта задача была решена посредством изделия медицинского назначения, являющегося носителем, по меньшей мере, на части его поверхности, по меньшей мере, одного нечувствительного к окислению лекарственного препарата или нечувствительного к окислению бесполимерного лекарственного препарата и по меньшей мере одного липофильного антиоксиданта в соотношении от 3 до 100% по весу этого по меньшей мере одного антиоксиданта относительно веса лекарственного средства, составляющего 100%,в котором по меньшей мере одно нечувствительное к окислению лекарственное средство выбрано из таксанов, талидомида, статинов, кортикоидов и липофильных производных кортикоидов, а по меньшей мере один липофильный антиоксидант выбран из нордигидрогваяретовой кислоты, ресвератрола и пропилгаллата, и, при этом, исключены процарапывающие или режущие баллончики как изделия медицинского назначения. Термин "бесполимерный" означает, что никакой дополнительный полимер не является частью покрытия. Предпочтительные варианты осуществления изобретения раскрыты в зависимых пунктах формулы изобретения. Антиоксиданты обычно используют для обеспечения стойкости чувствительных к окислению лекарственных средств к разложению кислородом. Их считают бесполезными в этом отношении, если лекарственное средство является стойким к разложению вследствие окисления, то есть, если лекарственное средство является нечувствительным к окислению. Термины "нечувствительное к окислению лекарственное средство", "активное лекарственное средство" и "лекарственное средство" используют ниже как взаимозаменяемые, причем все они означают нечувствительное к окислению лекарственное средство применительно к настоящему изобретению. Во время апробации большого количества разнообразных способов нанесения покрытий, добавок и сочетаний лекарств было сделано удивительное открытие, заключающееся в том, что некоторые липофильные антиоксиданты, добавленные в менее или даже в более липофильные и более или менее водорастворимые лекарственные средства, которые являются нечувствительными к окислению, такие как,например, ингибиторы пролиферации клеток или ингибиторы образования новой сети сосудов в определенном соотношении по массе значительно увеличивают адгезию лекарственного средства ко множеству современных мембран баллончиков во время манипуляций с ними и на пути к очагу-мишени, даже если очаг-мишень расположен далеко от того места, где это изделие сначала вводят в заполненную кровью предварительную оболочку, направляющую катетер, или в сосуд, содержащий быстро текущую кровь. Таким образом, в качестве средства улучшения адгезии для лекарственных средств, которыми покрыто изделие медицинского назначения, во время этого начального этапа введения изделия медицинского назначения в сосудистую сеть использован, по меньшей мере, один липофильный антиоксидант в количестве от 3 до 100 вес.%. Формулировка "по меньшей мере один липофильный антиоксидант" включает в себя одиночные антиоксиданты, но также и смеси различных антиоксидантов. Могут быть добавлены и другие вещества или фармацевтические составы для дополнительной корректировки свойств изделия в соответствии с требованиями по стойкости или иными фармацевтическими требованиями и переносимостью и т.д. Процарапывающие или режущие баллонные катетеры явно исключены как изделия медицинского назначения. Примерами активных лекарственных средств являются такие ингибиторы пролиферации клеток,как, например, таксаны, предпочтительно паклитаксел, доцетаксел и протаксел. В альтернативном варианте примерами нечувствительных к окислению лекарственных средств являются специфичные ингибиторы образования новых сосудов, такие как, например, талидомид, статины как аторвастатин, церивастатин, флувастатин или такие противовоспалительные препараты, как кортикоиды или даже более предпочтительные липофильные производные кортикоидов, такие как, например, бетаметазона дипропионат или дексаметазон-21-пальмитат. Различные лекарственные средства могут быть применены или объединены, если необходимы различные фармакологические действия или если необходимо улучшить эффективность или переносимость. Таким образом формулировка "по меньшей мере одно лекарственное средство или лекарственный препарат" означает, что содержатся не только одиночные лекарственные средства, но также и смеси различных лекарственных средств. Предпочтительные лекарственные средства являются либо липофильными (коэффициент распределения между n-бутанолом и водой 10, или они имеют очень плохую растворимость в воде (1 мг/мл при 20 С). Предпочтительными являются те лекарственные средства, которые в сухом состоянии являются химически стойкими в течение длительного хранения без добавления антиоксиданта, например, паклитаксела и других таксанов, статинов, талидомида, кортикостероидов и липофильных производных кортикоидов. Из них предпочтительными являются паклитаксел, протаксел и доцетаксел, причем паклитаксел является наиболее предпочтительным лекарственным средством. Лекарственные средства должны использоваться в диапазоне доз, обеспечивающем желательный эффект, не нарушая такие технические характеристики баллончика с покрытием,как, например, гибкость. Предпочтительным диапазоном доз является диапазон от 1 до 10 мкг (мкг)/мм 2 поверхности баллончика, а наиболее предпочтительным - до 6 мкг/мм 2. Липофильные антиоксиданты являются твердыми при температурах до 40 С. Предпочтительными являются нордигидрогваяретовая кислота, пропилгаллат или ресвератрол, более предпочтительными являются нордигидрогваяретовая кислота или ресвератрол, а наиболее предпочтительным является ресвератрол. Пробукол не является предпочтительной добавкой. Как объясненно выше, формулировка "по меньшей мере одно лекарственное средство или лекарственный препарат" означает не только одиночные лекарственные средства, но также и смеси различных лекарственных средств, а формулировка "по меньшей мере один липофильный антиоксидант" включает в себя не только одиночные антиоксиданты, но также и смеси различных антиоксидантов. Сочетания этих антиоксидантов с вышеупомянутыми лекарственными средствами продемонстрировали улучшенную адгезию. Различные комбинации, в особенности, с другими нечувствительными к окислению лекарственными средствами, не продемонстрировали существенно улучшенную адгезию или требовали очень большого количества антиоксиданта, что ухудшает механические характеристики баллончиков (намного большего, чем 100% по весу относительно веса лекарственного средства, составляющего 100%). Термин "липофильный антиоксидант" означает, что коэффициент распределения антиоксиданта между n-бутанолом и водой является 1, более предпочтительно является 10, а еще более предпочтительно является 100. Предпочтительно лекарственное средство является более липофильным, чем антиоксидант, то есть,коэффициент распределения между n-бутанолом и водой для лекарственного средства является более высоким, чем коэффициент распределения между n-бутанолом и водой для антиоксиданта. Однако, если эксципиент предотвращает преждевременные потери лекарственного средства из изделия медицинского назначения и/или улучшает быстрый и полный перенос в ткань, то его не следует исключать из-за его физико-химических свойств. При используемой плотности дозы выбранные антиоксиданты не проявляют соответствующие терапевтические или профилактические эффекты относительно заболевания, которое лечат изделием медицинского назначения с покрытием, причем на это также не влияет относительное количество антиоксиданта, выбранного для защиты лекарственного средства от разложения вследствие окисления. Это означает, что предпочтительной является доза антиоксиданта, не являющаяся биологически активной. Плотность дозы и массовое соотношение между антиоксидантом и лекарственным средством являются оптимизированными исключительно для адгезии лекарственного средства и для его высвобождения с поверхности изделия медицинского назначения. Доза антиоксиданта на изделии медицинского назначения является слишком низкой для обеспечения желательного фармакологического эффекта, то есть, яв-4 024750 ляется неэффективной сама по себе. Наличие антиоксиданта на изделии медицинского назначения не является обязательным для защиты активного лекарственного средства (например, антипролиферативного лекарственного средства или лекарственного средства - иммунодепрессанта) от разложения вследствие окисления во время изготовления, стерилизации и хранения; по меньшей мере, он не является необходимым в той дозе или в той концентрации, которые применяются согласно этому изобретению. Фраза"не является необходимым" означает, что активное лекарственное средство является достаточно стойким без антиоксиданта, или что доза или плотности дозы антиоксиданта, или соотношение между ним и активным лекарственным средством являются более низкими, чем доза согласно настоящему изобретению. Термин "достаточная стойкость" означает, что теряется менее 5% активного лекарственного средства изза разложения вследствие окисления между моментом нанесения покрытия на изделие и моментом использования для пациентов спустя один год после изготовления при хранении при температуре окружающей среды (это эквивалентно тому, что лекарственное средство или лекарственный препарат является стойким к разложению вследствие окисления, причем не исключается то, что оно подвергается воздействию воздуха или кислорода). В заключение, настоящее изобретение относится к сочетанию антиоксиданта с лекарственным средством, которое не нуждается в какой-либо защите от разложения вследствие окисления или, по меньшей мере, к дозе антиоксиданта, в которой превышено количество антиоксиданта, необходимого для защиты лекарственного средства от окисления за счет его антиоксидантного действия. Антиоксидант служит в качестве добавки или эксципиента, не действуя в качестве стабилизатора для биологически активного ингредиента (лекарственного средства), чувствительного к окислению,причем сам по себе он не проявляет какой-либо терапевтический или профилактический эффект при выбранной дозе. Доза антиоксиданта на поверхности изделия медицинского назначения может быть определена относительно терапевтического лекарственного средства. Предпочтительными соотношениями (по весу) являются от 3 до 100% антиоксиданта от веса лекарственного средства. Например, если плотность дозы лекарственного средства составляет 5 мкг/мм 2 поверхности изделия, количество антиоксиданта составляет от 0,15 до 5,0 мкг/мм 2. Могут быть выбраны более высокие значения процентного содержания антиоксиданта, если либо лекарственное средство применяют в дозе ниже 3 мкг/мм 2 поверхности изделия, либо для дополнительного повышения адгезии лекарственного средства к поверхности изделия. Антиоксидантная нагрузка изделия может достигать 10 мкг/мм 2. Возможна более высокая нагрузка. Другими предпочтительными интервалами значений для соотношения между антиоксидантом и лекарственным средством на основании являются следующие: от 5 до 100 вес.%, более предпочтительно от 10 до 100 вес.%, а еще более предпочтительно от 20 до 100 вес.%, а наиболее предпочтительно от 50 до 100 вес.% относительно веса лекарственного средства, составляющего 100%. В особенности, интервал от 50 до 100 вес.% значительно увеличивает адгезию. Более низкие величины улучшают адгезию, соответственно, в меньшей степени, то есть, чем больше антиоксиданта, тем лучшей является адгезия, что показывает корреляцию в предпочтительном диапазоне. Однако величины свыше 50% улучшают адгезию в большей степени, чем ожидается, с учетом линейной корреляции. Соотношение может также быть задано в молях: в предпочтительном варианте осуществления изобретения антиоксидант присутствует в количестве от 10 мол.% относительно лекарственного средства до 200 мол.%. Более высокие значения количества антиоксиданта могут быть полезными; они могут быть исключены только в том случае, если они проявляют свои собственные значительные фармакологические, профилактические или терапевтические эффекты относительно болезни, подлежащей лечению. Если используется более одного лекарственного средства, то в качестве основания для вычисления количества антиоксиданта служит общий вес лекарственных средств или общее количество молей лекарственных средств. Если используется более одного антиоксиданта, то в качестве основания для вычисления количества антиоксидантов служит общий вес антиоксидантов или общее количество молей антиоксидантов. Для дополнительного улучшения механических или фармацевтических свойств покрытия могут применяться другие добавки и/или эксципиенты с хорошей переносимостью и являющиеся одобренными. Предпочтительными являются бесполимерные составы покрытий. Особое преимущество составов из настоящего изобретения состоит в том, что для них не требуется использование полимеров для предотвращения преждевременного высвобождения лекарственного средства. Тем не менее, могут быть добавлены небольшие количества фармацевтически приемлемых полимеров, таких как, например, полиакриловые кислоты, например, для улучшения распределения лекарственного средства на баллончике или для улучшения адгезии сухого покрытия во время обращения с ним. Фраза "небольшие количества" означает, приблизительно, от 1 до 20 вес.% относительно веса лекарственного средства, составляющего 100%. При использовании полимеров предпочтительными являются вещества с молекулярной массой от низкой до умеренной, то есть от 2000 атомных единиц массы (а.е.м.) до 50000 а.е.м. Изделия медицинского назначения обычно покрывают лекарственными средствами и смесями лекарственных средств с добавками в виде жидких рецептур в летучих растворителях, согласно данному изобретению предпочтительно без добавления полимера, то есть бесполимерными. Выбор растворителя важен для структуры покрытия в сухом состоянии и для адгезии и высвобождения лекарственного сред-5 024750 ства с поверхности. Предпочтительными органическими растворителями являются ацетон, тетрагидрофуран и различные спирты, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт (изопропанол). Обычно добавляют от 1% до 30% воды (по объему). Лекарственное средство или лекарственные средства и антиоксидант могут быть нанесены одновременно, будучи растворенными в одном и том же растворителе или в одной и той же смеси растворителей. В альтернативном варианте они могут быть растворены по отдельности в одних и тех же или в различных растворителях и нанесены последовательно. В любом случае растворитель является бесполимерным (растворители являются бесполимерными). В предпочтительном варианте осуществления изобретения на изделие медицинского назначения было нанесено бесполимерное покрытие, по меньшей мере, из одного нечувствительного к окислению лекарственного средства и, по меньшей мере,одного липофильного антиоксиданта, оба из которых были растворены в тетрагидрофуране или в смеси растворителей, содержащей более 25% (по объему) тетрагидрофурана, или каждый из компонентов был растворен по отдельности, возможно, но не обязательно, путем выбора иного растворителя по меньшей мере для одного липофильного антиоксиданта. Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения основан на изделии медицинского назначения, на которое было нанесено бесполимерное покрытие, по меньшей мере, из одного нечувствительного к окислению лекарственного средства и по меньшей мере одного липофильного антиоксиданта, оба из которых растворены вместе в ацетоне или в смеси растворителей, содержащей более 25% (по объему) ацетона, или каждый из которых растворен по отдельности возможно, но не обязательно, путем выбора иного растворителя, по меньшей мере, для одного липофильного антиоксиданта. Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является изделие медицинского назначения, которое было покрыто по меньшей мере одним лекарственным средством и по меньшей мере одним липофильным антиоксидантом, оба из которых растворены вместе в изопропаноле или в смеси растворителей, содержащей более 25% (по объему) изопропанола, или каждый из которых растворен по отдельности, возможно, но не обязательно, путем выбора иного растворителя, по меньшей мере,для одного липофильного антиоксиданта. Возможно покрытие сухими частицами, такими как, например,микрочастицы или наночастицы, кристаллы, капсулы и т.д. или частицами, суспендированными в жидком препарате. Покрытию частицами может способствовать шероховатая или клейкая поверхность изделия медицинского назначения. Разнообразные процедуры нанесения покрытия обеспечивают более или менее однородные слои на изделиях медицинского назначения, что является известным из литературы и раскрыто в заявках на патенты. Они включают в себя простое погружение, распыление, и способы, обеспечивающие точные дозы и однородные распределения (см., например, публикацию заявкиWO 2009/018816). Покрытие может быть нанесено поэтапно либо как множество слоев одного и того же состава, либо как слои с различными составами, например, первым нанесено лекарственное средство, а вторым антиоксидант, или в обратном порядке. Все эти способы могут быть применены для рецептур из данного изобретения. Последовательное покрытие, например, (а) сначала лекарственным средством и (b) затем антиоксидантом, растворенным в растворителе, в котором лекарственное средство плохо растворяется, например, способом распыления приводит, по существу, к отдельным слоям. Этот способ является совершенно иным, чем способ нанесения антиоксидантов для химической защиты чувствительных к окислению лекарственных средств, в котором требуется гомогенное смешивание антиоксиданта с лекарственным средством. Таким образом, предпочтительным вариантом осуществления изобретения является изделие медицинского назначения, которое было последовательно покрыто способом нанесения бесполимерного покрытия, по меньшей мере, одним нечувствительным к окислению лекарственным средством и по меньшей мере одним липофильным антиоксидантом без гомогенного смешивания лекарственного средства и антиоксиданта. Кроме того изделия медицинского назначения с покрытием могут быть высушены в различных условиях, например, при различной температуре, в различных потоках воздуха, при различном составе газа и при различном давлении на различных этапах процесса изготовления. Они могут хранится в водонепроницаемых-паронепроницаемых герметичных упаковках с отдельно упакованным поглощающим воду веществом внутри герметичной упаковки. Предпочтительными изделиями медицинского назначения являются баллонные катетеры, например, катетеры для ангиопластики или для коронарной ангиопластики, за исключением процарапывающих или режущих баллонных катетеров. Наиболее предпочтительными изделиями медицинского назначения являются баллонные катетеры для кратковременного использования во время интервенционной терапии с визуальным контролем. Термин "кратковременное использование" означает, что изделие не имплантировано, но его удаляют из тела, когда процедура завершена, обычно в пределах менее 10 мин,но никогда не позднее, чем несколько, предпочтительно 5 ч после окончания процедуры. Катетеры могут содержать мембраны баллончиков, выполненные из различных полимеров и сополимеров, полиамидов(нейлона 12, пебакса), полиэтиленов, полиуретанов, различных поливинилов и т.п. Вне зависимости от типа материала, адгезия и характеристики высвобождения лекарственных средств улучшены за счет добавления липофильных антиоксидантов. Изделие медицинского назначения является носителем по меньшей мере одного лекарственного средства или лекарственного препарата и по меньшей мере одного липофильного антиоксиданта по меньшей мере на части его поверхности, которая предназначена для введения в плотное соприкосновение с тканью, подлежащей лечению, например, на баллончике в дистальной части стержня катетера. Это означает, что покрыто по меньшей мере 5%, предпочтительно более 50%, наиболее предпочтительно более 90% поверхности. Предпочтительно покрытие имеется, по меньшей мере, на той поверхности изделия, где оно имеет наибольший диаметр. Если покрытие имеет менее 100% поверхности изделия, то предпочтительно пропущены части, начиная с самого меньшего диаметра изделия. Однако, по существу,пропущены такие части, как, например, держатель/ручка или стержни. Баллончик как часть баллонного катетера, который является предпочтительным изделием медицинского назначения, имеет центральную цилиндрическую часть и два противоположных конических конца. Если покрытие имеет менее 100% поверхности баллонного катетера, то предпочтительным вариантом является нанесение покрытия на цилиндрическую часть, а без покрытия остаются, по меньшей мере, части конических концов или конические концы полностью. Другим вариантом осуществления изобретения является изделие медицинского назначения, являющееся носителем, по меньшей мере, на части его бесполимерной поверхности, по меньшей мере, одного лекарственного средства лимус (Limus) или лекарственного препарата лимус и, по меньшей мере,одного липофильного антиоксиданта, которым является нордигидрогваяретовая кислота или ресвератрол, предпочтительно ресвератрол, в соотношении от 3 до 100% по весу по меньшей мере одного антиоксиданта относительно веса лекарственного средства, составляющего 100%, при этом исключены процарапывающие или разрезающие баллончики как изделия медицинского назначения. Лекарственным средством лимус является ингибитор mTOR, предпочтительно выбранный из сиролимуса, эверолимуса,зотаролимуса, биолимуса и темсиролимуса, наиболее предпочтительно сиролимуса. Что касается предпочтительных способов реализации этого варианта осуществления изобретения, то к нему применимо то,что описано выше применительно к сочетанию нечувствительных к окислению лекарственных средств/лекарственных препаратов и липофильных антиоксидантов. Ниже приведено описание изобретения посредством примеров. Пример 1. Баллончики типа F для чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики были покрыты либо только одним паклитакселом или в сочетании с йопромидом (йодсодержащим контрастным веществом согласно публикации заявкиWO 02/076509) или бутилгидрокситолуолом (ВНТ) или нордигидрогваяретовой кислотой. Баллончики с покрытием были проверены на потери паклитаксела во время прохождения через гемостатический клапан, проводниковый катетер типа Medtronic Launcher JL 3.5 6F и в перемешанной крови (37 С) в течение одной минуты. Когда липофильные антиоксиданты подмешаны в достаточной концентрации к раствору покрытия, они улучшают адгезию паклитаксела. Пример 2. Мембраны типа Р были покрыты либо водорастворимым красителем без ресвератрола,либо в сочетании с ресвератролом. Мембраны с покрытием были проверены на потери красителя в течение 5 мин в перемешиваемом солевом растворе при 37 С. Ресвератрол значительно улучшил адгезию красителя, несмотря на его растворимость в воде. Пример 3. Баллончики типа F для чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики были покрыты в уже сложенном состоянии либо паклитакселом без какой-либо добавки, либо паклитакселом с различными добавками. Поскольку из примера 1 известно, что нордигидрогваяретовая кислота (NDGA) улучшает адгезию паклитаксела к баллончику, то ее влияние на распределение было неблагоприятным. Полиакриловая кислота (с молекулярной массой приблизительно 6000 а.е.м. (произведенная фирмой Polysciences Inc., США) и глицерин не привели ни к улучшению адгезии, ни к существенному изменению распределения лекарственного средства на баллончике. В сочетании с NDGA наблюдался благоприятный эффект относительно распределения паклитаксела на баллончике, в частности, относительно проникновения лекарственного средства под складки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Баллонный катетер, являющийся носителем, по меньшей мере на части его поверхности, паклитаксела и по меньшей мере одного липофильного антиоксиданта в количестве от 3 до 100 вес.% паклитаксела, выбранного из нордигидрогваяретовой кислоты, ресвератрола и пропилгаллата, и по меньшей мере одного липофильного антиоксиданта в количестве 100 вес.% паклитаксела, причем балонный катетер не является процарапывающим или разрезающим. 2. Баллонный катетер по п.1, который предназначен для ангиопластики, для кратковременного использования во время интервенционной процедуры с визуальным контролем. 3. Баллонный катетер по п.1 или 2, в котором липофильный антиоксидант содержится в соотношении от 5 до 100% относительно веса паклитаксела. 4. Баллонный катетер по любому из пп.1-3, в котором один липофильный антиоксидант содержится в соотношении от 10 до 100 вес.% относительно веса паклитаксела. 5. Баллонный катетер по любому из пп.1-4, в котором один липофильный антиоксидант содержится в соотношении от 20 до 100 вес.% относительно веса паклитаксела. 6. Баллонный катетер по любому из пп.1-5, в котором один липофильный антиоксидант содержится в количестве от 50 до 100 вес.% относительно веса паклитаксела. 7. Баллонный катетер по любому из пп.1-6, в котором количество антиоксиданта составляет до 10 мкг/мм 2 поверхности указанного катетера. 8. Баллонный катетер по любому из пп.1-7, в котором липофильным антиоксидантом является нордигидрогваяретовая кислота или ресвератрол. 9. Баллонный катетер по п.8, в котором липофильным антиоксидантом является ресвератрол. 10. Баллонный катетер по любому из пп.1-9, который был последовательно покрыт паклитакселом и по меньшей мере одним липофильным антиоксидантом без гомогенного смешивания паклитаксела и антиоксиданта.